KR20050088380A - 성형 가능하며 고정 가능한 폴리머 뼈 복합재료 및 그 제조방법 - Google Patents

성형 가능하며 고정 가능한 폴리머 뼈 복합재료 및 그 제조방법 Download PDF

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오스테오테크, 인코포레이티드
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Abstract

복합재료 골이식재. 이 골이식재는 폴리머 및 뼈 유도 입자를 포함한다. 복합재료는 이식 동안에 또는 직전에 성형 가능하며 최종 외과적 배치 후에 고정되도록 순응되며(adapted) 구성된다.

Description

성형 가능하며 고정 가능한 폴리머 뼈 복합재료 및 그 제조 방법{FORMABLE AND SETTABLE POLYMER BONE COMPOSITE AND METHOD OF PRODUCTION THEREOF}
본 출원은 2002년 12월 12일에 출원된 미국 가출원 제 60/432, 968호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 폴리머-뼈 복합재료, 특히 현장(in situ)에서 또는 이식 직전에 성형될 수 있는 복합재료에 관련된다.
뼈는 순수하지 않은 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite), 콜라겐, 그리고 다양한 비-콜라겐성 단백질, 또한 묻혀있거나 부착된 세포들로 구성되는 복합재료 물질이다. 뼈는 예를 들면, 세포외 기질로 세포를 제거하도록 처리함으로써, 이인자형이식재(allograft)와 같은 이식 가능한 물질로 가공될 수 있다. 가공된 뼈 생체 물질은 적용된 특정한 가공 및 처리에 따라 다양한 성질을 가질 수 있으며, 다른 생체 적합 재료(biomaterials)와 함께 뼈 및 다른 생체 적합 재료의 특성을 편입하는 복합재료를 형성하도록 합병될 수 있다. 예를 들면, 뼈-유도 물질은 환자의 뼈를 지지하고 그것과 통합되는 부하-수용(load-bearing) 무기질 이식재로 가공되거나 또는 다른 방법으로는 세포 치료 반응을 유도하는 능력을 갖는 연성의, 주조 가능한(moldable) 또는 유동 가능한(flowable) 탈회 뼈 생체 적합 재료로 가공될 수 있다.
정형 외과 분야에서 뼈 이식재(grafts) 및 뼈 치환 물질의 사용은 널리 알려져 있다. 뼈의 손상은 상처 조직의 형성 없이 재생될 수 있으나, 골절 및 다른 정형 외과적 손상은 치유하는 데 상당한 시간을 소요하며, 이 동안 뼈는 물리적 부하를 지지하지 못한다. 금속 핀, 나사, 그리고 메쉬는 손상된 뼈의 기계적 기능을 대체하기 위하여 종종 필요하다. 그러나, 금속은 뼈보다 현저히 경직되어 있다. 금속 이식물의 사용은 응력 차단(stress shielding)에 의하여 이식 부위 주변의 뼈 밀도의 감소를 초래할 수 있다. 더욱이, 일부 금속 이식재는 영구적이며 생리학적 재구성(physiological remodeling)에 참여하지 못한다.
파골 세포(osteoclast)의 이식 재흡수와 조화되는 조골세포(ostoblast)의 뼈 조직 형성을 이용하는 뼈의 세포 치유 과정은 뼈 이식재 및 특정 뼈 치환 물질이 원래의 것과 거의 구별할 수 없는 내생적 뼈로 재구성하는 것을 허용한다. 그러나, 뼈 이식재의 사용은 입수 가능한 이식재의 형태 및 크기 그리고 기계적 강도 및 분해 속도 모두를 최적화 하고자 하는 요구에 의하여 제한된다. 환자 (및 공여자)에서의 뼈 크기 및 형태의 다양성 또한 뼈 이식재를 최적의 치환 물질이 되지 못하도록 만든다. 뼈 치환 물질 및 뼈의 칩(chips)은 신속하게 재구성(remodeled)되나 기계적 지지를 즉각적으로 제공하지는 못한다. 반면, 피질골 이식재는 생리학적 응력을 지지할 수 있으나 천천히 재구성된다.
따라서, 오로지 뼈로 부터 유도된 이식재보다 대량으로 제조될 수 있으며, 원래 조직의 형태에 의하여 제한되지 않으면서, 여러 형태들로 짜맞춰질 수 있는 구조적 이식재를 위한 뼈 치환 물질을 제공하는 것이 바람직하다.
또한, 이식 동안에 필요한 형태로 순응될 수 있는 뼈 치환 물질을 제공하는 것이 바람직하다.
<발명의 요약>
본 발명은 성형가능한 고형 이식물의 장점들을 조합한다. 복합재료는 단단한 상태로 고정된 직후에 중량 및 다른 기계적 부하를 견딜 수 있다. 이식 동안에, 복합재료는 이식 부위의 주변에 배치된 다공성 구조에 침투하여 기계적으로 맞물릴 수 있다. 성형가능 복합재료는 원치 않는 변형이나 이동 없이, 이식 부위에 단단한 상태로 고정되어 유지되면서도 인접 해부학적 및 외과적 구조(예컨대, 다른 부목, 플레이트, 그리고 외과 수술 동안에 사용되는 이식재)에 합치되도록 주조되거나 성형될 수 있다. 복합재료가 이식되고 경화된 후, 주변 조직의 표면에 이식재의 표면을 더욱 합치시키기 위하여 또는 부가적인 이식재 또는 장치의 삽입을 촉진하기 위하여 기계 가공될 수 있다. 또한, 복합재료는 물, 생리 식염수, 또는 다른 적절한 액체로 이식 전에, 이식 동안에 또는 이식 후에 최종 이식재의 형태를 변형하거나, 위치를 바꾸거나, 또는 부가적으로 변형함이 없이 관주(灌注:irrigated)될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 폴리머와 뼈-유도 입자를 포함하는 복합재료 골이식재이다. 이 복합재료는 이식 동안에 또는 이식 직전에 성형 가능하며 미리 결정된 조건 하에서 고정되도록 순응되며(adapted) 구성된다. 이 복합재료는 실내 온도에서 성형 가능하다. 다른 방법으로는, 이 복합재료는 약 40℃ 이상으로 가열되는 경우 성형 가능하나, 약 37℃에서는 성형 가능하지 않다. 예를 들면, 이 복합재료는 약 45℃, 50℃, 55℃, 60℃, 70℃, 80℃ 또는 90℃ 이상의 온도로 가열되는 경우 성형 가능하게 된다. 이 복합재료는 폴리머 성분의 가교 밀도를 증가시킴으로써 더 고정될 것이다. 이 복합재료는 모노머를 더 포함하며 모노머가 폴리머에 공유적으로 편입되는 경우 고정된다.
이 복합재료는 하나 또는 그 이상의 골수, 유생분자, 소분자, 생체활성 제제, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 그리고 세포를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 이 복합재료는 하나 또는 그 이상의 핵산 벡터, 중간엽 줄기세포, 골모세포, 파골세포, 및 섬유아세포를 포함할 수 있다. 핵산 벡터는 세포에 도입되는 경우 세포의 골형성 단백질을 증가시킬 수 있다. 골이식재는 실질적인 형태의 변화 없이 이식 후에 관주(灌注:irrigated)되도록 순응되고 구성될 수 있다. 뼈-유도 입자는 복합재료의 약 10중량% ~ 99중량%, 예를 들면, 약 25중량% ~ 50중량%이다.
뼈-유도 입자의 표면은 하나 또는 그 이상의 유생분자, 소분자, 생체활성 제제, 및 비-생물학적 활성 물질로 변형될 수 있다. 뼈-유도 입자 표면의 콜라겐 섬유는 노출될 수 있으며 선택적으로는 부분적으로 또는 완전히 서로 분리될 수 있다. 노출된 콜라겐 섬유는 하나 또는 그 이상의 유생분자, 소분자, 생체활성 제제, 및 비-생물학적 활성 물질로 유도될 수 있다. 폴리머는 생물 분해성 또는 비-생물 분해성일 수 있으며 생물 분해성 폴리머, 비-생물 분해성 폴리머, 또는 양자 모두의 코-폴리머 또는 혼합물일 수 있다.
골이식재는 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 접착제, 기계적 패스너, 및 초음파 접합으로 서로 연합된 복합재료의 다수 조각을 포함할 수 있다. 복합재료는 몰드 내에서 성형되도록 순응되고 구성될 수 있다.
복합재료 내의 뼈 입자의 분포는 하나 또는 그 이상의 부피 분율, 크기, 밀도, 크기 분포, 및 형태와 관련하여 복합재료들에서 변할 수 있다. 복합재료 내의 뼈-유도 입자의 적어도 일부는 연신(elongate)되며, 복합재료 내의 입자의 배열은 등방성 또는 이방성일 수 있다. 복합재료 내의 연신 뼈-유도 입자의 상대적 정렬은 복합재료의 제 1 부분, 제 2 부분, 및/또는 수반되는 부분에서 상이할 수 있다. 뼈-유도 입자와 폴리머는 실란 커플링제로 결합될 수 있다. 다른 측면에서, 본 발명은 골이식재의 제조방법이다. 이 방법은 뼈-유도 입자와 폴리머 포함하는 복합재료를 미리 결정된 형태로 성형하고 폴리머가 고정되도록 유도하는 단계를 포함한다. 이 방법은 복합재료를 자가이식 뼈를 포함하는 자가 조직과 합병하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
미리 결정된 형태는 뼈의 상처 부위의 형태이며 성형 단계는 복합재료로 상처 부위를 포장하는 단계를 더욱 포함한다. 복합재료를 성형하기 전에, 성형 가능한 온도로 가열할 수 있으며, 폴리머는 대기 온도 또는 체온으로 냉각되도록 함으로써 고정될 수 있다. 다른 방법으로는, 폴리머는 폴리머의 가교 밀도를 증가시킴으로써 고정될 수 있다. 골이식재는 기계적 패스너(fastner)를 더 포함할 수 있으며, 복합재료는 폴리머가 고정된 후에 기계적 패스너를 유지하도록 형성될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명은 골이식재를 제조하는 키트이다. 이 키트는 미리 결정된 조건 하에서 성형 가능하며 골이식재의 최종적인 외과적 배치 후 고정되도록 순응되고 구성된 폴리머와 뼈-유도 입자를 포함한다. 미리 결정된 조건 하에서, 폴리머와 뼈-유도 입자는 합병되고 미리 결정된 형태로 성형될 것이다. 미리 결정된 조건은 약 40 ℃ 이상의 온도를 포함한다. 폴리머는 미리 결정된 기간동안 에너지 원에 노출시킴으로써 고정될 수 있다. 골이식재는 형태가 실질적으로 변화되지 않으면서 이식 후에 관주(灌注:irrigated)되도록 순응되고 구성될 수 있다. 미리 결정된 형태는 몰드에 의하여 한정될 수 있다. 복합재료는 조직 부위 내에서 성형됨으로써 이식되도록 순응되고 구성될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 골이식재에 사용하기 위한 복합재료의 제조방법이다. 이 방법은 미리 결정된 제 1 조건 하에서 성형 가능하며 미리 결정된 제 2 조건 하에서 고정되도록 순응되고 구성된 폴리머를 제공하는 단계, 다수의 뼈-유도 입자를 제공하는 단계, 그리고 폴리머와 다수의 뼈-유도 입자를 미리 결정된 제 1 조건 하에서 합병하는 단계를 포함한다. 폴리머와 다수의 뼈-유도 입자는 자가 조직으로 더욱 합병될 수 있다. 합병 단계 전에, 폴리머는 성형 가능 온도로 가열될 수 있다. 합병 후, 복합재료는 대기 온도 또는 체온으로 냉각되도록 할 수 있다. 기계적 패스너가 복합재료 내로 편입될 수 있다.
이 방법은 제 2 복합재료를 형성하는 단계 및 이것을 고정하도록 유도하는 단계, 그 후 두 복합재료가 골이식재를 형성하도록 연합되는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 이 방법은 복합재료를 성형 단계 전에 또는 후에 또는 이들의 조합된 시기에 형태로 기계 가공하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
이 방법은 뼈-유도 입자 및 폴리머를 복합재료를 제조하기 위하여 합병하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 이 입자와 폴리머는 폴리머 및 뼈-유도 입자의 혼합물의 프레싱, 뼈-유도 입자를 성형가능 폴리머에 수동 혼합, 폴리머 가열, 폴리머 및 뼈-유도 입자의 용매 주형(solvent casting), 주입 성형(injection molding), 압출 성형(extrusion forming), 뼈-유도 입자의 코팅을 폴리머 시트에 프레싱, 그리고 폴리머를 용제로 합병함에 의하여 합병될 수 있다. 이 복합재료는 몰드 내의 복합재료로 부터 형태를 만들거나 복합재료를 조직 부위에 배열함으로써 성형될 수 있다.
이 복합재료는 뼈에서 상처 부위의 형태로 성형 가능하도록 또는 몰드에서 성형되도록 순응될 수 있다. 이 방법은 제 2 복합재료를 제공하고, 골이식재를 제공하기 위하여 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 접착제, 기계적 패스너, 및 초음파 접합으로 이 복합재료들을 연합하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
복합재료는 미리 결정된 조건 하에서 몰드 또는 조직의 형태로 성형되도록 순응되고 구성될 수 있다. 이 복합재료는 폴리머의 가교 밀도가 증가하기 때문에 고정될 수 있다. 모노머가 다수의 뼈 입자 및 폴리머와 합병될 수 있으며, 복합재료는 모노머가 폴리머에 편입되는 경우 고정될 수 있다. 이 복합재료는 폴리머가 폴리머의 성형가능 온도보다 낮은 온도로 되는 경우 고정될 수 있다. .
<용어의 정의>
"이방성(Anisotropic)" : 여기서 사용되는 "이방성"이라는 용어는 계측의 축에 따라 변화되는 물질의 특정을 설명한다.
"유생분자(Biomolecules)" : 여기서 사용되는 "유생분자"라는 용어는 분자 자체가 자연-발생적이거나 또는 (예컨대, 합성 재조합 방법에 의하여) 인공적으로 창조된 것이든, 세포 및 조직에서 흔히 발견되는 (예컨대, 단백질, 아미노산, 펩티드, 폴리뉴클레오타이드, 뉴클레오타이드, 탄수화물, 당, 지질, 뉴클레오프로테인, 글리코프로테인, 리포프로테인, 스테로이드, 등등.) 분자의 종류를 지시한다. 예를 들면, 유생분자는 다음에 제한되는 것은 아니나, 효소, 수용체, 신경전달물질, 호르몬, 사이토킨, 성장 인자 및 주화 인자와 같은 세포 반응 조절제, 항체, 백신, 합텐, 톡신, 인터페론, 리보자임, 안티-센스 물질(anti-sense agents), 플라스미드, DNA, 그리고 RNA를 포함한다.
"생체 적합성(Biocompatible)": 여기서 사용되는 "생체 적합성,"이라는 용어는 생체에 투여되어서 바람직하지 않은 장기적 효과를 유도하지 않는 물질을 설명하기 위하여 사용된다.
"생물 분해성(Biodegradable)" : 여기서 사용되는 "생물 분해성" 물질이라는 용어는 생리학적 조건 하에서 기관에 대한 손상 없이 대사되거나 배출될 수 있는 생성물을 형성하도록 분해되는 물질이다. 생물 분해성 물질은 반드시 가수분해적으로 분해될 필요는 없으며, 완전히 분해되기 위하여 효소 작용을 필요로 할 수 도 있다. 생물 분해성 물질은 또한 세포 내에서 붕괴되는 물질을 포함한다.
"복합재료(Composite)" : 여기서 사용되는 "복합재료"라는 용어는 둘 이상의 개별적 물질의 균일한 합병을 지시하기 위하여 사용된다.
"성형가능(Formable)": 여기서 사용되는 "성형가능" 물질은 기계적 변형에 의하여 성형될 수 있는 물질들이다. 변형 방법의 예시는 다음에 한정되는 것은 아니나, 주입 성형(injection molding), 압출, 프레싱, 주조(casting), 롤링(rolling), 그리고 몰딩(molding)을 포함한다. 일 실시예에서, 성형 가능 물질은 예술가가 점토를 조작하듯이 손으로 또는 손에 잡은 도구를 사용하여 성형될 수 있다.
"유리 전이온도(Glass Transition)" : 여기서 사용되는 "유리 전이 온도" (Tg)라는 용어는 무정형 또는 부분적으로 무정형인 폴리머가 연화되고 가능하게는 유동화(flowable)되는 최저 온도를 지시한다. 여기서 참조되는 Tg의 값은 ASTM 표준 E1356-98 "Standard Test Method for Assignment of the Glass Transition Temperatures by Differential Scanning Calorimetry or Differential Thermal Analysis."에 따라 시차 열량계(Differential Calorimetry)를 사용하여 측정된다.
"등방성(Isotropic)" : 여기서 사용되는 "등방성"이라는 용어는 계측의 축에 따라 변하지 않는 물질의 성질을 설명하는데 사용된다.
"용융 온도" : 여기서 사용되는 "용융 온도" (Tm)라는 용어는 대기압 하에서 폴리머가 고체에서 액체 상태로 변화하는 온도로서 정의된다. 여기서 참조되는 Tm의 값은 ASTM Standard D3418-99 "Standard Test Method for Transition Temperatures of Polymers Differential Scanning Calorimetry."에 따라 측정되는 Tpml의 값이다.
"골 유도(Osteoinductive)" : 여기서 사용되는 "골 유도"라는 용어는 새로운 뼈를 형성하고 뼈 조직을 복구하기 위한 잠재력을 갖는 숙주 세포를 회복시키는 물질의 능력을 지시하는데 사용된다. 대부분의 골 유도 물질은 연 조직(soft tissue)에서 이소골(ectopic bone)의 형성을 촉진시킬 수 있다.
"골전도(Osteoconductive)" : 여기서 사용되는 "골전도"라는 용어는 뼈가 따라서 자라는 적절한 템플레이트 또는 기질로서 작용하는 비-골유도 물질의 능력을 지시하는데 사용된다.
"골이식재(Osteoimplant)" : 여기서 사용되는 "골이식재"라는 용어는 특정 백분율의 뼈를 함유하거나 또는 특정 형태, 크기, 배열 또는 용도를 갖는 이식재를 의미하는 것은 아니다.
"폴리뉴클레오타이드", "뉴클레익 애시드(핵산)" 또는 "올리고뉴클레오타이드": "폴리뉴클레오타이드", "뉴클레익 애시드(핵산)" 또는 "올리고뉴클레오타이드"라는 용어들은 뉴클레오타이드의 폴리머를 지시한다. "폴리뉴클레오타이드", "뉴클레익 애시드", 그리고 "올리고뉴클레오타이드"라는 용어들은 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 대체로, 폴리뉴클레오타이드는 적어도 셋 이상의 뉴클레오타이드를 포함한다. DNA 및 RNA는 폴리뉴클레오타이드이다. 이 폴리머는 천연 뉴클레오사이드(즉, 아데노신, 티미딘, 구아노신, 사이티딘, 유리딘, 데옥시아데노신 데옥시티미딘, 데옥시구아노신, 및 데옥시사이티딘), 뉴클레오사이드 아닐로그 (예컨대, 2-아미노아데노신, 2-치오티미딘, 이노신, 피롤로-피리미딘, 3- 메틸 아데노신, C5-프로피닐사이티딘, C5-프로피닐유리딘, C5-브로모유리딘, C5-플루오로유리딘, C5-아이오도유리딘, C5-메틸사이티딘, 7-디아자아데노신, 7-디아자구아노신, 8-옥소아데노신, 8-옥소구아노신, O(6)-메틸구아닌, 및 2- 치오사이티딘), 화학적으로 변형된 염기, 생물학적으로 변형된 염기 (예컨대, 메틸화된 염기), 인터칼레이트된 염기, 변형된 당 (예컨대, 2'-플루오로리보오스, 리보오스, 2'-데옥시리보오스, 아라비노오스, 그리고 헥소오스), 또는 변형된 포스페이트 그룹 (예컨대, 포스포로치오에이트 및 5'-N-포르포르아마다이트 결합체)를 포함한다.
"폴리펩티드", "펩티드", 또는 "프로테인" : 본원 발명에 따르면, "폴리펩티드,""펩티드," 또는 "프로테인"은 펩티드 결합에 의하여 서로 결합된 적어도 세개의 아미노산 가닥을 포함한다. "폴리펩티드","펩티드", 그리고 "프로테인"이라는 용어들은 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 펩티드는 개별적인 펩티드 또는 펩티드 집합을 지시할 수 있다. 발명의 펩티드는 바람직하게는 오직 천연 아미노산 만을 함유하나, 다른 방법으로는 비-천연 아미노산 (즉, 자연에 존재하지 않지만 폴리펩티드 사슬에 편입될 수 있는 화합물; 예를 들면, http://www. cco. caltech. edu/-dadgrp/Unnatstruct. gif 참조, 여기서는 기능적 이온 채널에 성공적으로 편입되는 비-천연 아미노산의 구조를 보여준다.) 및/또는 아미노산 아닐로그가 이 분야에 적용될 수 있다. 또한, 발명의 펩티드에 하나 또는 그 이상의 아미노산이 예를 들면, 탄수화물 그룹, 포스페이트 그룹, 파네실(farnesyl) 그룹, 이소파네실 그룹, 지방산 그룹, 공액을 위한 링커와 같은 화학적 본체의 삽입, 기능화(functionalization), 또는 다른 변형 등에 의하여 변형될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 펩티드의 변형은 보다 안정한 펩티드 (예컨대, 생체 내의 반감기가 증가된)를 유도한다. 이들 변형은 펩티드의 고리화, D-아미노산의 편입 등을 포함할 수 있다. 어떠한 변형도 필요한 펩티드의 생물학적 활성에 실질적으로 간섭해서는 안된다.
"다당류","탄수화물" 또는 "올리고당류" : "다당류,""탄수화물," 또는"올리고당류"라는 용어는 당의 폴리머를 지시한다. "다당류","탄수화물", 그리고 "올리고당류"라는 용어는 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 대체로, 다당류는 적어도 3개의 당을 포함한다. 이 폴리머는 천연 당 (예컨대, 글루코오스, 프록토오스, 갈락토오스, 만노오스, 아라비노오스, 리보오스, 그리고 실로오스) 및/또는 변형된 당 (예컨대, 2'-플루오로리보오스, 2'- 데옥시리보오스, 그리고 헥소오스)을 포함한다.
"고정 가능한" : 여기서 사용되는 "고정 가능한(Settable)"이라는 용어는 성형 가능 상태에 비하여 기계적 변형에 보다 저항성이 부여될 수 있는 물질을 지시한다.
"고정(Set)" : 여기서 사용되는 "고정(set)"이라는 용어는 성형가능 상태에 비하여 기계적 변형에 대하여 보다 저항성이 부여된 물질의 상태를 지시한다.
"소분자(Small molecule)" : 여기서 사용되는 "소분자"라는 용어는 자연-발생적이든 또는 인공적으로 창조되었든 (예컨대, 화학 합성을 통하여), 비교적 저분자량을 갖는 분자를 지시하는 데 사용된다. 대체로, 소분자는 약 5000 g/몰 이하의 분자량을 갖는다. 바람직한 소분자는 생물학적으로 활성이어서, 동물, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간에서 국소적 또는 전신적 효과를 생성한다. 일부 바람직한 실시예에서, 소분자는 약물이다. 바람직하게는, 비록 필수적인 것은 아니지만, 약물은 적절한 정부 기관 또는 기구에 의하여 사용이 안전하고 유효함이 이미 인정된 것이다. 예를 들면, 인간에 사용을 위한 약물은 FDA에 의하여 21 C. F. R. §§ 330.5, 331 ~ 361, 그리고 440 ~ 460에 따라; 수의용 약물은 FDA에 의하여 21 C. F. R. §§ 500 ~ 589에 따라 나열되어 있으며, 참조문헌으로서 여기에 편입되며, 이들 모두는 본원 발명에 따라 사용될 수 있는 것으로 생각된다.
"생체활성 제제(Bioactive agents)" : 여기서 사용되는 "생체활성 제제"라는 용어는 생물학적 또는 화학적 사건을 변경, 억제, 활성화, 또는 다른 방법으로 영향을 주는 화합물 또는 본체(entities)를 지시하기 위하여 사용된다. 예를 들면, 생체활성 제제는 다음에 한정되는 것은 아니나, 항-AIDS 물질, 항-암 물질, 항생제, 면역억제제, 항-바이러스 물질, 효소 억제제, 신경성 독소, 아편성 진통제, 수면제, 항-히스타민제, 윤활제(lubricants), 신경안정제(tranquilizers), 항-경련제, 근이완제 그리고 항-파킨스제, 진경제 및 채널 차단제를 포함하는 근 수축제, 축동제 및 항콜린제, 항-녹내장 화합물, 항-기생충제 및/또는 항-원생동물 화합물 , 세포 성장 억제제 및 항-부착 분자를 포함하는 세포-세포외 기질 상호작용 조절제, 혈관확장제, DNA, RNA 또는 단백질 합성 억제제, 항-고혈압제, 진통제, 해열제, 스테로이드성 비-스테로이드성 소염제, 항-혈관생성 인자, 항-분비 인자, 항응고제 및/또는 항트롬빈제, 국소 마취제, 눈병 치료제, 프로스타그란딘, 항-우울제, 항-정신병 약, 진토제, 그리고 영상제(imaging agents)를 포함한다. 일부 바람직한 실시예에서, 생체활성 제제는 약물이다.
생체활성 제제의 보다 완전한 리스트 및 본원 발명에의 사용에 적절한 특정 약물은 "Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications" by Axel Kleemann and Jurgen Engel, Thieme Medical Publishing, 1999; the "Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals", Edited by Susan Budavari et al., CRC Press, 1996; 그리고 미국 약전-25/National Formulary-20, published by the United States Pharmcopeial Convention, Inc., Rockville MD, 2001에서 찾을 수 있으며, 이들은 여기 참조문헌으로서 편입된다.
<바람직한 특정 실시예의 상세한 설명>
본원 발명은 복합재료를 성형하기 위하여 뼈 또는 다른 충전 물질 및 생체적합성(biocompatible) 폴리머를 제공하는 것을 포함한다. 복합재료는 순응되며(adapted), 특정 조건 에서 성형가능하도록 구성된다. 예를 들면, 복합재료는 미리 결정된 온도 또는 그 이상으로 가열된 후에 성형가능할 수도 있다. 성형된 후, 복합재료는 예를 들면, 냉각 또는 가교와 같이 덜 성형가능하도록 만들어진다.
복합재료는 외과의사 또는 다른 숙련된 시술자에 의하여 조직 부위로 이식 직전 또는 이식 동안에 및/또는 이식 후의 기간 동안에 성형될 수도 있다. 그러므로 외과의사는 외과적 수술에 앞서 조직 부위의 정확한 형태를 보유하는 이식조각을 제조하거나 또는 특정 이식조각 구성을 위한 부위를 제조해야만 하는 것은 아니다. 대신에, 이식조각은 현장에서 성형될 수도 있다.
뼈의 제조
본 발명의 뼈 입자-함유 조성물의 제조에 사용되는 뼈 입자는 자가기원, 동종기원, 형질전환기원, 및/또는 이종기원 일 수 있는 피질골, 해면골 및/또는 피질해면골에서 수득될 수 있다. 바람직하게는, 뼈 입자는 동종 기원의 피질골에서 수득된다. 특히 돼지뼈 및 소과의 뼈는 뼈 입자의 원료로서 합병하여 또는 개별적으로 사용될 수 있는 이종골 조직의 유리한 타입이다. 입자는 섬유를 제조하기 위하여 액체 질소에서 전체 뼈를 분쇄하고, 전체 뼈를 칩핑(chip)하고, 전체 뼈를 절단하고, 전체 뼈를 파쇄시킴으로써 또는 뼈 조직을 분해하는 다른 방법에 의하여 성형된다. 입자들은 특정 크기 범위의 입자를 제조하기 위하여 선택적으로 체로 쳐질 수 있다.
한 실시예에서, 뼈 입자는 복합재료 조작의 용이함을 최고로 활용하기 위하여, 약 50㎛ 및 약 lmm 사이, 예를 들면, 약 100pm 및 약 lmm 사이의 크기(즉, 가장 큰 치수)를 가진다. 또한 소형 및 대형 입자 모두 본원 발명의 복합재료에 사용될 수 있다. 예를 들면, 약 40 ㎛, 약 30 ㎛, 약 20 ㎛, 또는 약 lO ㎛보다 더 작은 최대 치수를 가진 뼈입자가 사용될 수 있다. 예컨대, 약 2 - 3 mm 또는 그보다 더 큰 입자 또한 사용될 수 있다. 필요한 입자 크기 및 분포는 이식 부위, 크기, 및 형태에 부분적으로 의존할 것이다. 큰 입자는 원하는 형태의 가능한 해결책(resolutiion)을 감소시킬 것이다. 예를 들면, 큰 입자를 가진 복합재료는 소형 누크(nooks) 또는 다른 상세한 사항을 보유하는 형태로 성형하기 어려울 수 있다. 또한 입자 크기는 입자 안에서 유지되는 열이 주위의 폴리머로 방출되는 속도에 영향을 미칠 것이다(이하 참조).
다른 방법으로 또는 합병으로, 일반적으로 연신(elongate)으로 특징지워지고, 평균 두께 비율에 대해 상대적으로 높은 평균 길이를 가지는 뼈 입자가 여기서 이용될 수 있다. 이러한 연신 입자는 예컨대, 전체 뼈 또는 상대적으로 큰 구역의 뼈 표면을 분쇄하거나 또는 깎는 등의 몇가지 방법 중의 하나에 의하여 용이하게 수득될 수 있다. 분쇄 기술을 사용하고, 선택적으로 길이, 직경, 또는 이들 모두에 관하여 분류 및/또는 분리하여, 우리는 약 2 ~ 200mm 또는 그 이상(예를 들면, 약 10 ~ 100mm)의 평균 길이, 약 0.05 ~ 2mm(예를 들면, 약 0.2 ~ l mm)의 평균 두께 및 약 lmm ~ 20mm (예를 들면, 약 2 ~ 5mm)의 평균 폭을 가지는 연신된 뼈 입자를 수득할 수 있다. 이러한 연신된 뼈 입자는 적어도 약 50: 1 내지 최고 500: 1 또는 그 이상(예를 들면, 약 50: 1 ~ 100: 1)의 평균 두께에 대한 평균 길이 비율을 가질 수 있으며, 약 10: 1 ~ 200 : 1 (예를 들면, 약 50:1 ~ 100:1)의 평균 폭에 대한 평균 길이 비율을 가질 수 있다. 분쇄 공정은 뼈 입자의 크기 및 크기 분포를 조정하기 위하여 최대한 활용될 수 있다. 이식조각의 기계적 강도, 탄성 계수, 및 이식조각의 이방성은 복합재료에 이용되는 뼈 입자의 다양한 형태(연신, 미립자 등)의 중량 백분율을 조정하여 맞출 수 있다. 연신되고 더욱 고르게 치수된 입자는 단독으로 또는 0% 와 100% 사이의 비율의 연신된 입자 혼합물로 사용될 수 있다.
연신된 뼈 입자, 특히 뼈 조각에 유용한 최고 100 mm 길이의 뼈 입자를 수득하기 위한 또다른 과정은 미국 특허 5,607,269호에 통상적으로 기술된 뼈 가공 제분기인데, 그 내용은 본원에 참고문헌으로 첨부되어 있다. 이러한 뼈 제분기의 사용은 관형-유사한 뼈 입자를 제공하기 위하여, 빠르게 길게 말리는 길고, 얇은 단편을 제조하는 결과를 가져온다. 필요하다면, 연신된 뼈 입자는 존재할 수 있는 덜 바람직한 크기의 입자를 감소시키거나 제거하기 위하여 상이한 크기로 변화될 수 있다. 전체적인 외관면에서, 연신된 뼈 입자는 필라멘트, 섬유, 실, 가는 또는 좁은 단편 등으로 기술될 수 있다.
뼈 입자는 이들의 무기 광물 함량을 감소시키기 위하여, 공지된 전통적인 처리에 따라 선택적으로 탈회될 수 있다. 탈회(demineralization) 방법은 산 용액을 사용함으로써 뼈의 무기적 광물 성분을 제거한다. 이러한 방법은 당해 기술분야에 잘 알려져 있는데, 예를 들면, 본원에 참고 문헌으로 첨부된 Reddi et al., Proc. Nat. Acad. Sci. (1972) 69: 1601-1605를 참고할 수 있다. 산 용액의 강도, 뼈 입자의 형태 및 탈회 처리의 기간은 탈회 정도를 결정할 것이다. 이에 관한 참고문헌은 Lewandrowski et al., J Biomed Materials Res, (1996) 31: 365-372, 및 미국 특허 5,290,558호이며, 이들의 내용은 본원에 참고문헌으로 첨부되어 있다.
바람직한 탈회 처리에서, 뼈 입자는 산 탈회 단계를 수반하는 탈지/살균 단계로 들어가게 된다. 바람직한 탈지/살균 용액은 에탄올 수용액이다. 통상적으로, 적어도 약 10 ~ 40 중량%의 물 (즉, 약 60 ~ 90 중량 백분율의 알코올과 같은 탈지제)은 지방을 제거하기 위하여 탈지/살균 용액에 존재해야만 하며, 가장 짧은 시간 이내에 뼈 입자를 살균하여야 한다. 탈지 용액의 바람직한 농도 범위는 약 60 ~ 85 중량%의 알코올, 가장 바람직하게는 약 70 중량%의 알코올이다. 후속적인 탈지에서, 뼈 입자는 시간이 지나면서 산에 침적되어 탈회를 일으킨다. 산 용액은 또한 미생물과 바이러스를 죽임으로써 뼈를 살균시킨다. 이 단계에서 사용될 수 있는 산은 하이드로클로릭 애시드와 같은 무기산 및 퍼아세틱 애시드와 같은 유기산을 포함한다. 산 처리 후, 잔여량의 산을 제거하기 위하여 탈회뼈 입자를 멸균수로 헹군다. 연신된 뼈 입자가 사용되는 곳에서, 탈회뼈 입자의 얽힘이 일어날 것이다. 이후 탈회뼈 입자는 원하는 구조로 즉시 성형될 수 있으며, 이후 처리하는 시간동안, 무균 조건 하에서, 유리하게는 동결 건조된 상태로 보관될 수 있다. 무균 처리 및 보관에 대한 다른 방법으로서, 당해 기술분야의 당업자에게 공지된 적절한 방법을 사용하여 입자를 원하는 구조로 성형하고 멸균시킬 수 있다.
여기서 뼈 입자에 대하여 사용된 "인공 탈회된"이란 최초 무기 광물 함량의 90 중량% 이상을 가지는 뼈 입자를 의미한다. 인공 탈회는 광물을 함유한 코어를 함유하는 입자를 생성한다. 뼈 입자에 대하여 사용된 "부분적으로 탈회된"이란 최초 무기 광물 함량의 8 ~ 90 중량%를 가지는 뼈 입자를 의미하며, 뼈 입자에 대하여 사용된 "완전히 탈회된"이란 최초 무기 광물 함량의 약 8 중량% 미만, 바람직하게는 약 1 중량% 미만을 가지는 뼈 입자를 의미한다. 뼈 입자에 대하여 사용되는 수식되지 않은 용어인 "탈회된"이란 탈회뼈 입자의 전술한 타입 중 하나 또는 조합을 포함하고자 하는 것이다.
전술한 타입의 뼈 입자 중 하나 또는 그 이상의 혼합물 또는 합병이 사용될 수 있다. 예를 들면, 전술한 타입의 탈회뼈 입자 중 하나 또는 그 이상은 비탈회 뼈 입자, 즉, 탈회 처리를 거치지 않은 뼈 입자와 합병되어 사용될 수 있다. 또한 비탈회된 비-연신 뼈 입자는 복합재료의 압축 강도(compressive strength)를 증가시키는 세라믹 함유물과 매우 유사한 기능을 할 것이다. 부분적인 탈회뼈의 비탈회 부분을 포함하는 비탈회 뼈는 그 자체로 뼈 입자의 파열 전에 복합재료가 견딜 수 있는 휨응력(bending stress) 및 인장응력(tensile stress)을 증가시키는 섬유-보강된 복합재료이다.
또한 복합재료 내의 뼈 입자는 생물학적 역할을 한다. 비-탈회뼈 입자는 골전도에 의하여 새로운 뼈 성장을 일으킨다. 또한 탈회뼈 입자는 골유도에 의하여 새로운 뼈 성장을 일으키는데 있어서 생물학적 역할을 한다. 모든 뼈 입자의 타입은 점차적으로 재구성되고, 시간이 지나면서 복합재료의 분해가 진행됨에 따라 새로운 숙주(host) 뼈로 대체된다. 한편으로는 부분적 및 완전 탈회뼈 입자 그리고 다른 한편으로는 비탈회 및 인공 탈회뼈 입자들 사이의 상이한 강도, 골발생(osteogenicity) 및 그밖의 다른 특성들이 이용될 수 있다. 예를 들면, 비탈회 및/또는 표면 탈회뼈 입자는 이식 동안 및/또는 이식 이후에 직접적으로 부하될 골 이식재의 구역에서 농축될 수 있다. 골이식재의 압축 강도를 증가시키기 위하여, 부분 또는 완전 탈회뼈 입자에 대한 비탈회 및/또는 표면 탈회뼈 입자의 비율은 전자를 선호할 수 있으며, 역의 경우도 그렇다. 그러므로 다양한 타입의 뼈 입자의 사용은 전체적인 기계적 및 생물학적 특성, 즉, 골이식재의 강도, 골전도성 및/또는 골유도성 등을 제어하는데 사용될 수 있다.
사용된 뼈 입자의 각각의 개별적 타입의 양은 원하는 기계적 및 생물학적 특성에 따라 폭넓게 변화할 수 있다. 그러므로 다양한 형태, 크기, 및/또는 탈회 정도의 뼈 입자 혼합물은 복합재료의 원하는 기계적, 열적, 및 생물학적 특성에 기초하여 집합될 수 있다. 또한 또는 다른 방법으로, 복합재료는 단일 타입의 하나의 입자를 가지도록 성형되거나 또는 각각이 상이한 타입의 뼈 입자 또는 혼합물을 가진 여러개의 부분과 함께 성형될 수 있다. 입자 타입의 적절한 양은 관례적 실험에 기초하여 각 경우마다 당해 기술의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
만약 원한다면, 뼈 입자는 하나 또는 그 이상의 방법으로 변형될 수 있는데, 예컨대, 이들의 단백질 함량은 여기에 모두 참고문헌으로 첨부된 미국 특허 4,743, 259 및 4,902, 296에 기술된 바와 같이 증가되거나 변형될 수 있다.
폴리머의 선택
실제적으로 어떠한 생체적합성 폴리머라도 본원 발명의 복합재료에서 사용될 수 있다. 코-폴리머 및/또는 폴리머 혼합물도 또한 이용될 수 있다. 바람직하게는 선택된 폴리머는 특정한 조건하에서 성형가능 및 고정가능하여야 한다. 예를 들면, 복합재료는 특정 온도 또는 그 이상의 온도, 예를 들면, 폴리머 성분의 유리 전이 온도 또는 그 이상의 온도로 가열될 때 더욱 성형가능해 진다. 다른 방법으로는, 복합재료는 폴리머 성분이 특정 가교 밀도를 가질 때 더욱 성형가능할 수 있다. 복합재료를 원하는 형태로 성형한 후, 복합재료가 덜 성형가능하도록 만들기 위해 복합재료의 폴리머 성분의 가교 밀도를 증가시킨다. 또 다른 실시예에서, 소량의 모노머를 복합재료의 폴리머 성분 또는 뼈 성분과 혼합한다. UV와 같은 에너지원에 노출 시켰을 때, 모노머와 폴리머는 분자량, 가교 밀도, 또는 이들 모두를 증가시키면서 더욱 중합할 것이다.
만약 열이 복합재료 및/또는 복합재료의 폴리머 성분을 성형가능하도록 만드는데 사용될 때, 폴리머 성분의 유리 전이 온도 또는 용융 온도는 바람직하게는 예컨대, 40℃ 이상으로 정상적인 체온보다 더 높다. 예컨대, 45°, 50°, 또는 55°이상의 더 높은 온도에서 더욱 성형가능해지는 폴리머가 사용될 수 있다. 본원 발명과 함께 사용하기에 적합한 Tg를 가지는 대표적인 폴리머는 전분 폴리 (카프로락톤), 폴리 (카프로락톤), 폴리 (l-락티드), 폴리 (dl-락티드-co- 글리코라이드), 폴리 (l-락티드-co-dl-락티드), 및 코-폴리머, 혼합물, 및 이들의 거울상 이성질체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
모든 실시예에 대하여 폴리머의 유리 전이 온도가 체온보다 더 높아야 하는 것은 아니다. 비-부하 수용 및 몇몇 부하-수용 적용에서, 폴리머의 점성도는 복합재료가 이식 부위에서 흘러나오지 않을 정도로만 높으면 충분하다. 또 다른 실시예에서, 폴리머 성분은 결정질 및 비-결정질 부분을 가질 수 있다. 결정질 및 비-결정질 물질의 비율에 따라, 폴리머 성분은 유리 전이 온도 및 용융 온도 사이에서 상대적으로 단단한 채로 남아 있을 수 있다. 실제로, 몇몇 폴리머에 있어서, 용융 온도는 폴리머 성분이 성형가능해 질 때 결정될 것이다.
가열되는 생물학적 물질의 민감성(sensitivity)에도 불구하고, 복합재료는 이식 바로 직전에 성형가능하게 만들어 질 수 있기 때문에, 60℃ 보다 높은 유리 전이 온도 또는 용융 온도를 가진 폴리머 성분은 또한 본원 발명으로 사용하는데 적합할 수 있다. 뼈 및/또는 복합재료 내의 다른 물질에 대한 잠재적 손상은 온도 및 가공 시간 모두에 따라 달라진다. 폴리머 성분의 Tg 또는 Tm이 증가함에 따라, 복합재료는 생물학적 성분에 대한 손상을 최소화하기 위하여 더 단시간동안 가열되어야 한다.
폴리머의 Tg는 폴리머의 가교 밀도 및 분자량을 조정함으로써 조작될 수 있다. 따라서 폴리머의 유리 전이 온도가 충분히 높지 않기 때문에, 가교 밀도 또는 분자량을 증가시키는 것은 이러한 폴리머를 함유하는 복합재료가 성형가능해 지도록 가열될 수 있는 수준(level)으로 Tg를 증가시킬 수 있다. 다른 방법으로는, 폴리머는 폴리머의 유리 전이 온도 이상의 온도에서 폴리머의 경도(stiffness)를 증가시키는 결정질 영역과 합께 제조될 수 있다. 또한 폴리머 성분의 Tg는 결정질 성분의 백분율을 조정함으로써 변형될 수 있다. 결정질 영역의 부피 분율을 증가시키는 것은 Tg와 Tm 사이에서의 폴리머의 성형가능성을 감소시므로, 복합재료는 본원 발명으로 사용하기 위하여 충분히 성형가능한 녹는점 이상으로 가열되어야만 한다.
본원 발명에 따라 생체적합성 폴리머는 복합재료를 성형하는데 사용될 수 있다. 상기 기술한 바와 같이, 폴리머의 가교 밀도와 분자량은 필요할 때 폴리머를 성형하고 고정시키기 위하여 조작될 필요가 있을 수 있다. 수많은 생물 분해성 및 비-생물 분해성 생체적합성 폴리머는 폴리머 생체 적합 물질, 제어된 약물 방출 및 조직 공학(예를 들면, 미국 특허 5,804,178; 5,770,417; 5,736,372; 5,716,404 to Vacanti ; 6,095,148; 5,837,752 to Shastri; 5,902,599 to Anseth; 5,696,175; 5,514,378; 5,512,600 to Mikos ; 5,399,665 to Barrera ; 5,019,379 to Domb; 5,010,167 to Ron; 4,946,929 to d'Amore; and 4,806,621; 4,638,045 to Kohn ; Langer, Acc. Hem. Res. 33: 94,2000 ; Langer, J. Control Release 62:7,1999 ; 및 Uhrich et al., Chem. Rev. 99:3181,1999 참조, 이들의 내용 모두는 여기 참고문헌으로 첨부됨) 분야에 공지되어 있다.
바람직하게는, 폴리머 기질은 생물 분해성이다. 대표적인 생물 분해성 물질은 상기 나열한 것들 이외에도 폴리(아릴레이트), 폴리(안하이드라이드), 폴리(하이드록시 애시드), 폴리에스테르, 폴리(오르토 에스테르), 폴리카보네이트, 폴리(프로필렌 퓨머레이트), 폴리(아마이드 에스테르), 폴리(아마이드 카보네이트), 폴리아마이드, 폴리아미노 애시드, 폴리아세탈, 폴리락티드, 폴리글리코라이드, 폴리(디옥사논), 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발리레이트, 폴리(비닐 피롤리돈), 생물 분해성 폴리사이아노아크릴레이트, 생물 분해성 폴리우레탄, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리미노 카보네이트, 폴리에스테르 아마이드s, 폴리에스테르 이미드, 아미노 애시드 폴리아릴레이트, 아미노 애시드 폴리카보네이트, 및 폴리사카라이드를 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다. 폴리아릴레이트와 폴리카보네이트를 포함하고 이들에 제한되지 않는 티로신-기초 폴리머 또한 사용될 수 있다(Pulapura, et al.,"Tyrosine-derived polycarbonates :Backbone-modified "pseudo"-poly(amino acid) designed for biomedical applications", Biopolymers, 1992,32 : 411-417; Hooper, et al.,"Diphenolic monomers derived from the natural amino acid α-L-tyrosine: an evaluation of peptide coupling techniques", J. Bioactive and Compatible polymers, 1995,10 : 327- 340 참조, 이들 모두의 내용은 본원에 참고문헌으로 첨부됨).
또한 비-생물 분해성 폴리머가 사용될 수 있다. 예를 들면, 폴리피롤, 폴리아닐린, 폴리치오펜, 및 이들의 유도체는 내생적(endogenous) 뼈로부터 이식조각으로 전압을 전달할 수 있는 유용한 전기활성 폴리머이다. 그밖의 다른 비-생물 분해성, 생체적합성 폴리머는 폴리스티렌, 비-생물 분해성 폴리우레탄, 폴리유레아, 폴리(에틸렌 비닐 아세테이트), 폴리프로필렌, 폴리메티아크릴레이트, 폴리에틸렌, 및 폴리(에틸렌 옥사이드)를 포함한다.
이러한 폴리머를 제조하는데 사용되는 폴리머 및 모노머는 Polysciences, Sigma, 및 Scientific polymer Products 사와 같은 회사로부터 용이하게 구입할 수 있다. 당해 분야의 당업자는 이것이 생체내 적용에 적합한 폴리머의 종합적인 목록이 아니라 대표적인 목록임을 인지할 수 있을 것이다. 여기서 기술된 코-폴리머, 부가 생성물, 및/또는 폴리머의 혼합물은 또한 본원 발명의 실시에 사용될 수 있다.
또다른 실시예에서, 복합재료는 성형가능한 폴리머로 제조되고, 이후 현장에서 단단해진다. 예를 들면, 폴리머의 가교 밀도는 폴리머를 UV 광 또는 다른 에너지원에 노출시킴으로써 증가될 수 있다. 다른 방법으로는, 광활성(photoactive) 가교제, 화학적 가교제, 추가적인 모노머, 또는 이들의 합병이 복합재료로 혼합될 수 있다. 복합재료가 이식 부위에 짜맞추어 진 후, UV 광에 대한 노출은 폴리머를 단단하게 하면서 분자량 또는 가교 밀도 또는 이들 모두를 증가시킬 것이다. 또한 복합재료의 폴리머 성분은 에탄올과 같은 용제에 의하여 연화될 수 있다. 만약 생체적합성 용제가 사용된다면, 폴리머는 현장 또는 현장 밖에서(예컨대, 몰딩 후) 단단해 질 수 있다. 복합재료가 단단해짐에 따라, 복합재료 물질을 떠나는 용제는 관주와 같은 바람직하지 않은 효과를 야기시키지 않고 주변 조직으로 방출되어야 한다. 만약 비-생체적합성 용제가 사용된다면, 진공, 분자량 측정, 및 화학적 표본화와 같은 표준 기술은 환자에게 이식하기 전에 충분한 양의 용제가 복합재료로부터 제거되었는지 여부를 결정하는데 사용될 수 있다.
폴리머와 뼈를 합병
폴리머와 뼈를 당해 분야의 당업자에게 공지된 방법으로 합병할 수 있다. 예를 들면, 균질의 폴리머 및 뼈 입자 혼합물을 쥬위의 온도 또는 상승된 온도에서 함께 압착(press)한다. 압착된 복합재료는 그 형태 및 상대적 입자 위치가 유지될 것이다. 또한 상승된 온도에서는, 압력 없이 가공될 수도 있다. 바람직하게는, 폴리머는 복합재료의 생물학적 성분에 대한 열적 손상을 막기 위하여 혼합하는 상당한 시간 동안 80℃ 보다 높은 온도에서 유지되지 않는다. 뼈 입자는 다양한 방법에 의하여 성형가능한 폴리머로 편입될 수 있다. 예를 들면, 뼈 입자는 또한 열 또는 용제에 의하여 연화된 폴리머로 혼합되거나 포개어 질 수 있다. 다른 방법으로는, 성형가능 폴리머는 이후 뼈 입자 층으로 커버되는 시트로 성형될 수 있다. 이후 뼈는 압력을 사용하여 폴리머 시트로 만들 수 있다. 또다른 실시예에서, 뼈 입자는 개별적으로 예를 들면, 대량의 폴리머와 혼합되기 이전에 회전기(tumbler), 분사 코팅기(spray coater), 또는 유동층(fluidized bed)을 사용하여 폴리머로 코팅될 수 있다. 이는 뼈 입자의 평평한 코팅을 촉진시키며, 뼈 입자와 폴리머의 융합을 개선시킨다.
또한 폴리머 가공 기술은 뼈 입자와 폴리머를 합병하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 폴리머를 가열하거나 용제를 사용하여 성형가능하게 만들 수 있으며, 주입 성형 또는 압출 성형에 의하여 뼈 입자와 합병 시킬 수 있다. 다른 방법으로는, 폴리머와 뼈 입자는 용제에서 혼합될 수 있으며, 압력을 가지고 또는 압력 없이 주형될 수 있다. 복합재료는 성형가능한 폴리머 및 단단한 폴리머 모두로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 압출 성형은 성형 가능한 폴리머 또는 단단한 폴리머를 조작하기 위하여 압력을 사용하여 수행될 수 있다. 일단 복합재료가 혼합되면, 상이한 밀도를 가지는 뼈 입자와 폴리머의 분리를 막기 위하여 고정된 압력을 제공하는 용기안에 복합재료를 보관하는 것이 바람직 할 것이다.
다른 방법으로, 폴리머와 뼈를 예컨대, 키트에서와 같이 개별적으로 제공할 수 있으며, 이식 직전 또는 주조시에 혼합할 수 있다. 키트는 특정 크기, 형태, 및 탈회 정도를 가지는 뼈-유도 입자의 미리 조절된 공급을 함유할 수 있다. 뼈-유도 입자의 표면은 여기 기술된 하나 이상의 기술을 사용하여 변형될 수 있다. 다른 방법으로, 키트는 크기, 형태, 및 탈회 정도가 변화하는 여러가지 상이한 타입의 뼈-유도 입자를 제공할 수 있으며, 키트는 상이한 방법으로 화학적으로 변형될 수 있다. 또한 외과 의사 또는 다른 전문가들은 키트 안에서 성분들을 외과적 처리를 하는 동안 유도된 자가 조직과 합병할 수 있다. 예를 들면, 외과 의사는 예컨대, 골 수 또는 이식부위를 제조하는 동안 생성된 뼈 부스러기와 같은 자가 조직을 복합재료안에 포함시키는 것을 원할 수 있다.
이러한 기술은 폭넓고 다양한 구조(configuration)를 가지는 복합재료를 제조하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 대부분의 복합재료 폴리머와 뼈의 균질의 혼합물을 사용할 것이지만, 뼈가 물질의 외부 또는 내부 부분에 더욱 고도로 농축된 복합재료를 성형하는 것이 바람직하다. 또한 복합재는 등방성일 필요는 없다. 복합재료는 복합재료의 상이한 부분에서 상이한 뼈 입자 크기, 형태 또는 부피 분율을 가지도록 성형될 것이다. 예를 들면, 복합재료는 외부 부분에 더 대형 입자, 및 내부 부분에서 더 소형 입자를 가지도록 또는 그 역으로 성형될 것이다. 복합재료는 입자 타입, 크기, 크기 분포, 형태, 밀도, 또는 부피 분율을 변화시키면서 성형될 수 있다. 입자들의 분포는 중심대칭일 수 있으며, 그밖의 다른 대칭 또는 비대칭을 나타낼 수 있다. 만약 복합재료가 입자의 상이한 배열, 밀도, 부피 분율 등을 가지는 구역에서 성형된다면, 예를 들어, 접착제 또는 기계적 패스너와 같이 다양한 폴리머 결합 기술은 단일 이식조각에 그 구역을 결합하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 초음파 접합은 조각 사이의 경계에서 입자 배열을 상당히 어지럽히지 않고 폴리머가 입자들과 혼합하는 것을 가능하게 할 것이다.
연신된 입자를 다양한 배열로 폴리머 안에 분포시킬 수 있다. 예를 들면, 연신된 입자를 복합재료를 통해 특정한 방향으로 정렬시킬 수 있다. 다른 방법으로, 복합재료를 층안에 집합(assemble) 시킬 수 있으며, 각 층에서의 연신된 입자들의 방향을 예컨대, 90° 또는 45°와 같은 각도로 회전시킬 수 있다. 나선형 패턴을 성형하기 위해서 더 작은 각도를 사용할 수 있다. 다른 방법으로 또는 또한, 복합재료의 한 부분에서는 연신된 뼈 입자를 사용하고, 다른 부분에서는 규칙적인 크기의 입자들을 사용할 수 있다.
연신된 입자들을 정렬시키기 위하여, 복합재료를 굴리고, 압출하고, 비틀거나 그렇지 않으면 기계적으로 정렬시킬 수 있다. 다른 방법으로, 연신된 입자들이 제조될 때, 연신된 입자들을 폴리머 안으로 침착(deposit)시킬 수 있다. 예를 들면, 갈아지거나(grated) 분쇄된(milled) 뼈 입자는 서로가 대강 정렬된 분쇄 장치를 빠져나오려는 경향이 있다. 집합되는 대신, 입자들은 분쇄기에서 연화된 폴리머로 직접 전달될 수 있는데, 여기서 입자들은 평면 강판을 통과한 치즈와 매우 유사하게 대강 동일한 방향으로 될 것이다. 뼈 입자에 제공되는 정전하는 또한 정렬을 촉진시킬 수 있다. 분쇄(만약 장치가 물-코팅되지 않았다면) 또는 체분리(sieving)되는 동안 생성된 마찰은 정렬을 일으키기에 충분할 수 있다. 다른 방법으로, 부가된 전하를 제공하기 위하여 체를 가로지르는 전기장을 생성할 수 있다. 임의로 방향된 입자를 제조하는 것은 다른 기술을 필요로 한다. 기계적 교반은 통상적으로 국소적 정렬 구역을 생성한다. 거품은 약간의 상향된 방향을 제공하지만, 입자들의 방향을 효과적으로 무작위화 시킬 수 있다. 또한 교반은 방향을 무작위화 시키는 효과적인 가공이 될 수 있다.
복합재료는 예를 들면, 약 5 중량% 폴리머 내지 약 90 중량% 폴리머와 같이 실질적으로 폴리머와 뼈의 어떠한 비율도 포함할 수 있다. 예를 들면, 복합재료는 약 25% ~ 30% 폴리머 또는 폴리머와 뼈를 거의 동일한 중량으로 포함할 수 있다. 폴리머와 뼈의 비율은 예를 들면, 복합재료의 약화율 및 분해율을 포함한 기계적 성질과 같은 복합재료의 다양한 특성에 영향을 미칠 수 있다. 또한 복합재료에 대한 세포 반응은 폴리머와 뼈의 비율에 따라 변화할 것이다. 당해 분야의 당업자는 원하는 적용을 위해 복합재료를 최대한 활용하기 위한 조성물의 범위에 대하여 이러한 특성들을 시험하는데 있어 표준 실험 기술을 사용할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 표준 기계적 시험 기구들은 복합재료의 압축 강도 및 경도를 시험하는데 사용될 수 있다.
세포를 적절한 시간 동안 복합재료에서 배양하여, 대사 산물과 증식량(예를 들어, 살포된 세포 수에 비교한 세포수)을 분석할 수 있다. 복합재료의 중량 변화를 식염수 또는 다른 액체에서 배양시킨 후 측정할 수 있다. 반복된 분석은 분해가 선형인지 아닌지를 나타낼 것이며, 배양된 물질의 기계적 시험은 복합재료가 분해에 따른 기계적 성질의 변화를 보여줄 것이다. 또한 이러한 시험은 복합재료의 효소적 및 비-효소적 분해를 비교하고, 효소적 분해 정도를 결정하는데 사용될 수 있다.
기계적 고려사항
바람직한 실시예에서, 복합재료의 폴리머 기질보다는 오히려 뼈 입자 복합재료가 사용되는 부하의 대부분을 운반하며, 폴리머 기질은 제 위치에서 입자들을 유지시킨다. 예를 들면, 뼈의 큰 조각들은 미리 결정된-형태로 서로의 상부에 쌓일 수 있고, 폴리머는 뼈 조각들 주위를 유동하고, 후속적으로 고정될 수 있다. 복합재료의 폴리머 성분은 조직 부위로 복합재료를 이식하기 위하여 성형가능하게 만들 수 있다. 예를 들면, 외과 의사는 외과적 처리를 하는 동안 특정한 질병 부위에 합치시키기 위하여 성형가능한 성분내에서 복합재료를 조작할 수 있다. 이는 불규칙적으로 성형된 뼈 조각들로부터 원하는 형태의 구조적 이식조각들을 제조하는 것을 가능하게 한다. 피질골은 상대적으로 높은 압축 강도를 가진다: 그러나 뼈 조각들 사이에 폴리머가 채워진 경계에서 생성된 힘은 전단 응력 성분을 가질 것이다.
또다른 실시예에서, 우리가 함께 공유하고, 그 내용이 본원에 참고문헌으로 첨부된 미국 특허 6,123,731호의 "골이식재 및 그 제조 방법"의 기술을 사용하여 뼈 입자의 표면을 탈회시키고, 인접한 뼈 입자의 노출된 콜라겐을 가교시킨다. 대표적인 가교 방법은 화학 반응, 방사(irradiation), 열 적용, 디하이드로열 처리(dehydrothermal treatment), 효소적 처리등을 포함한다. 다른 방법으로 또는 또한, 다양한 탈회 정도를 가지는 뼈 입자가 사용되는 경우, 뼈 입자는 탈회 입자의 노출된 콜라겐을 예를 들어, 실란 커플링제와 같은 커플링제를 사용하여 비-탈회뼈 입자의 무기 성분에 연결함으로써 서로 결합될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 입자 표면의 광물 함량은 예컨대, 5-50 부피% 용액에서 1 내지 15분간 인산으로 헹굼으로써 증진될 수 있다. 다른 방법으로, 뼈 입자는 하나 이상의 하이드록시아파타이트, 트리칼슘 포스페이트, 폴리결정질 칼슘, 칼슘 카보네이트, 산호말 칼슘, 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 칼슘 포스포실리케이트, 테트라베이식 칼슘 포스페이트, 소듐 콘드로이틴 설페이트, 소듐 숙시네이트 안하이드라이드, 칼슘 설페이트, 마그테슘 스테아레이트, 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 프로필렌 글리콜-코-푸마릭 애시드, 석회화된 폴리우레탄, 바리아-보로알루미노-실리케이트 유리의 침착, 및/또는 폴리락티드-코-글리코라이드 침착 및 노출된 콜라겐 섬유상의 결정 형성을 유도하기 위하여 처리된다. 폴리머는 접촉경계 영역을 증가시키고 복합재료의 습윤 강도를 개선시키는 섬유 주위에서 성형할 것이다.
부가 성분
부가 물질이 복합재료에 포함될 수 있다. 골수 및 뼈와 같은 자가 조직은 이식 바로 직전에 키트로부터 복합재료를 성형하기 위하여 이미 혼합된 복합재료와 함께 합병되거나 또는 폴리머와 뼈 입자와 혼합될 수 있다. 복합재료는 칼슘 포스페이트 및 칼슘 카보네이트와 같은 부가적인 칼슘-기초 세라믹스를 포함할 수 있다. 비-생물학적 활성 물질 또한 복합재료에 편입될 수 있다. 예를 들면, 방사선 불투과성(radiopaque), 발광(luminescent), 또는 자기적(magnetically) 활성 입자들은 실란 화합물 또는 예를 들어 지르코네이트 및 티타네이트와 같은 다른 커플링제를 사용하여 뼈 입자에 부착되거나, 또는 복합재료의 일부로서 폴리머로 혼합될 수 있다.
다른 방법으로 또는 또한, 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG)은 뼈 입자에 부착될 수 있다. 생물학적 활성 분자, 예를 들면, 소분자, 생체활성 제제, 및 지질과 같은 유생분자는 폴리시알릭 애시드 링커(linker)를 사용하여 실란 SAM을 통해(예를 들면, 미국 특허 5,846,951호 참조) 뼈 입자에 연결되거나 m-말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 베타-말레이미도프로피오닉 애시드 N-하이드록시숙신이미드 에스테르, 또는 숙시닉 안하이드라이드와 함께 뼈 입자에 연결될 수 있다. Equistar of Houston Texas 사는 폴리머 골격에 극성 안하이드라이드 작용기를 제공하기 위하여 화학적으로 변형되는 폴리올레핀인 INTEGRATE™ 수지를 제조한다. 극성 작용기는 이러한 산물이 유사하지 않은 물질을 혼합하는데 있어 커플링제로 기능하도록 하며, 폴리머 혼합물의 융화성을 증진시키고, 접착제 형성(formulation)에 있어서 개선된 결합을 제공하도록 한다. 커플링제는 복합재료의 뼈/폴리머 경계면에서 결합을 증진시키기 위하여 뼈와 폴리머 성분 사이에 사용될 수 있다. 예를 들면, 실란 그룹은 중합화 이후 부사슬로서 또는 폴리머를 변형시킴으로써 폴리머로 편입될 수 있다. 이후 실란 그룹은 뼈 입자에 부착될 수 있다. 다른 방법으로, 반응성 말단 그룹을 가지는 커플링제를 뼈 입자에 부착하고, 이후 폴리머와 반응시킬 수 있다.
또한 유생분자, 소분자, 및 생체활성 제제를 포함하는 생물학적 활성 물질은 예를 들면, 특정한 물질대사적 기능, 보강 세포(recruit cell)를 자극시키기 위하여 또는 염증을 감소시키기 위하여 폴리머 및 뼈와 함께 합병될 수 있다. 예를 들면, 환자의 세포 안으로 유도되어 골형성 단백질과 같은 성장 인자의 생성을 야기시키는 플라스미드와 바이러스 벡터를 포함하는 핵산 벡터가 복합재료에 포함될 수 있다. RNAi, 안티-센스 RNA 또는 그밖의 다른 과학 기술이 다양한 인자의 생성을 감소시키는데 사용될 수 있다.
이러한 물질은 복합재료 성분에 공유적으로 결합될 필요가 없다. 물질은 상기 기술된 층상화 기술(layering technique)을 사용하여 복합재료의 표면 위에 또는 표면 근처에 선택적으로 분포될 수 있다. 복합재료가 이식 부위에서 조작될 때 복합재료의 표면은 어느 정도 혼합될 것이지만, 표면층의 두께는 복합재료의 표면층의 적어도 일부가 이식조각의 표면에 남도록 할 것이다. 다른 방법으로는 또는 또한, 생물학적 활성 성분은 폴리머와 합병되기 이전에 뼈 입자에 공유적으로 연결될 수 있다. 예를 들면, 아민, 카르복실, 하이드록실, 또는 메르캡토 그룹을 가지는 실란 커플링제는 실란을 통해 뼈 입자에 부착될 수 있으며, 이후 유생분자, 소분자, 또는 생체활성 제제 상의 반응성 그룹에 부착될 수 있다.
또한 복합재료는 세포와 함께 살포될 수 있다. 예를 들면, 환자 자신의 세포 를 채취하고 팽창시켜 복합재료와 혼합시킬 수 있다. 다른 방법으로는, 줄기 세포 또는 외인성(exogenous) 세포를 사용할 수 있다. 본원 발명과 함께 사용하기 위한 대표적인 세포는 골모세포, 파골세포, 섬유아세포를 포함하여 중간엽 줄기세포 및 연결성 조직 세포를 포함한다.
전형적으로 탈회에 의하여 노출된 콜라겐 섬유는 상대적으로 화학적 불활성을 띤다. 콜라겐은 콜라겐의 삼중 나선 구조를 부분적으로 풀리게 하거나 완전히 각각의 콜라겐 가닥으로 서로 분리시킴으로써 더욱 반응성이 되도록 만들어 질 수 있다. 알칼리 용액에서 부분적 탈회뼈 입자를 헹구는 것은 콜라겐 세섬유를 풀리게 할 것이다. 예를 들면, 뼈 입자는 용액을 중화시킨 후, 약 pH 8에서 약 8시간 동안 물과 혼합될 수 있다. 당해 분야의 당업자는 풀림의 정도를 변형시키기 위하여, pH, 시간 기간 또는 이들 모두를 조정할 수 있음을 인지하고 있을 것이다. 예를 들면, 초음파 수조에서의 교반은 가공 시간을 감소시킬 수 있을 것이다. 다른 방법으로, 입자들은 물, 계면활성제, 알콜, 또는 이들의 몇몇 합병을 가지고 초음파 처리될 수 있다. 풀어지거나 풀어지지않은 콜라겐 섬유 모두는 유생분자, 소분자, 생체 활성 분자, 생물학적 불활성 화합물 또는 이들의 몇몇 합병을 가지고 유도될 수 있다. 이러한 물질은 리신, 아르기닌, 하이드록시리신, 프롤린, 및 하이드록시프롤린과 같은 콜라겐 섬유 상의 반응성 아미노 애시드를 통하여, 노출된 콜라겐 가닥에 공유적으로 또는 비-공유적으로 연결될 수 있다.
복합재료의 이식
복합재료는 조직 부위에 직접 이식되거나 또는 이식 직전에 및/또는 이식 후한 동안 성형될 수 있다. 다른 방법으로는, 또는 추가적으로, 복합재료의 형태는 이식 전에, 이식 동안에 또는 이식 후 한동안 조작될 수 있다. "직전의(immediately prior)"라는 용어는 외과적 절차의 일부로서 필요한 형태가 확인되고, 복합재료가 그 형태로 성형되고, 성형된 복합재료가 환자에게 이식되는 것을 지시한다.
이 복합재료가 현장(in situ)에서 성형되고 조작될 수 있기 때문에, 외과의는 충전하기 위한 계획 절차 전에 이식 부위의 정확한 크기 또는 형태를 알 필요는 없다. 또한, 외과의는 이식 전에 이식 부위를 준비하기 위하여 부가적 절차 또는 연장된 수술을 계획할 필요가 없다. 그 보다는, 이식 부위의 특성이 일단 알려지면, 복합재료가 그것에 매치되도록 성형된다.
일 실시예에서, 특정의 뼈 또는 뼈 부분의 일련의 몰드가 수술 동안에 사용 가능하다. 이식 부위의 차원을 측정한 후, 외과의는 복합재료를 적절한 몰드에서 성형하고, 복합재료가 경화되도록 하고, 환자에게 새로이 성형된 이식재를 이식한다. 전술한 바와 같이, 복합재료는 부드러운 상태의 폴리머 또는 성형 직전에 사용자에 의하여 연화된 폴리머로 제조될 수 있다. 사용자는 그 후 복합재료가 성형된 후 고정을 개시할 것이다. 일 실시예에서, 외과의는 성형 가능 복합재료의 포장을 개봉하고 수술하는 동안에 환자 부위의 정확한 형태로 성형한다.
다른 실시예에서, 연화된(softened) 복합재료는 이식 부위에서 성형된다. 예를 들면, 뼈 결손이 성형가능 복합재료에 의하여 충전될 수 있다. 복합재료는 손상된 부위에 압착되어 그 부위의 모든 작은 공간을 충전하도록 한다. 만약 복합재료가 이식 부위에서의 성형을 위하여 사용자에 의하여 연화되는 경우, 열이나 또는 다른 에너지에 의하여 연화되는 것이 바람직하나, 생체 적합성 용제 또한 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 성형 가능하도록 하기 위하여 특정 파장의 빛을 적용함에 의하여 폴리머는 배좌 변화(conformational change)를 수행한다. 폴리머는 단순히 시간에 지남에 따라 고정되도록 완화(relax)되거나 또는 상이한 파장의 빛에 노출됨으로써 고정될 수 있다.
폴리머 성분이 가열되는 경우 성형 가능하게 되는 일 실시예에서, 복합재료 내의 뼈 입자에 의하여 흡수된 열은 복합재료의 냉각 시작을 증가시켜, 복합재료의 이식재로의 성형에 사용되는 시간을 연장할 수 있다. 뼈 및 폴리머 성분의 비열용량 및 뼈 입자의 크기에 따라, 뼈는 폴리머만 냉각되는 시간 경과 후에도 연속적으로 주위의 폴리머로 열을 방출할 것이다. 복합재료 내의 뼈 입자의 크기 및 밀도는 이식 동안에 그리고 이식 후에 골이식재의 부분으로 방출되는 열의 용량을 조정하기 위하여 최적화 될 수 있다.
복합재료는 다양한 형태로 성형되고, 기계 가공(machined)되거나, 또는 양자 모두의 처리가 될 수 있다. 예시적인 형태에는, 다음에 한정되는 것은 아니나,
시트(sheet), 플레이트(plate), 입자(particle), 구(sphere), 반구 가닥(hemisphere strand), 코일된 가닥(coiled strand), 모세혈관망(capillary network), 필름(film), 섬유(fiber), 메쉬(mesh), 디스크(disk), 콘(cone), 콘의 부분(portion of cone), 핀(pin), 나사(screw), 튜브(tube), 컵(cup), 치상 돌기(tooth), 치근(tooth root), 부목(strut), 쐐기(wedge), 쐐기의 부분, 원주(cylinder), 가느다란 원주(threaded cylinder), 막대(rod), 경첩(hinge), 리베트(rivet), 앵커(anchor), 구(spheroid), 타원(ellipsoid), 편원(oblate) 구, 장형의(prolate) 타원, 또는 쌍곡선의 포물선면(hyperbolic paraboloid)을 포함한다. 일 실시예에서, 복합재료 필요한 이식재의 형태를 갖는 몰드 내에서 성형된다. 예를 들면, 몰드는 뼈의 일부분 또는 교체되는 뼈의 전체로 성형될 수 있다. 본 발명의 기술을 사용하여 교체되는 예시적인 뼈에는 벌집뼈(ethmoid), 전두골(frontal), 비골(nasal), 이마뼈(occipital), 마루뼈(parietal), 관자뼈(temporal), 아래턱뼈(mandible), 위턱뼈(maxilla), 광대뼈(zygomatic), 경추골(cervical vertebra), 흉추골(thoracic vertebra), 요추골(lumbar vertebra), 천골(sacrum), 갈비뼈(rib), 복장뼈(sternum), 쇄골(clavicle), 견갑골(scapula), 상완골(humerus), 요골(radius), 팔뚝뼈(ulna), 수근골(carpal bone), 중수골(metacarpal), 족지골(phalanges), 모루뼈(incus), 망치뼈(malleus), 고리뼈(stapes), 장골(ilium), 좌골(ischium), 두덩뼈(pubis), 대퇴골(femur), 정강뼈(tibia), 종아리뼈(fibula), 슬개골(patella), 종골(calcaneus), 족글골(tarsal) 그리고 중족골(metatarsal bones)을 포함한다. 다른 실시예에서, 복합재료는 뼈 사이 결손을 위한 치상 돌기 사이에 배치될 I-형태, 단일 부위에 사용하기 위한 초승달 모양 덮개(crescent aprone), 구강의 그리고 혀의 치조(lingual alveolar) 융기 모두를 포함하는 결손을 위한 직사각형 방호구, 중립 플레이트, 스푼 플레이트, 악관절(condylar) 플레이트, 클로버 잎 플레이트, 압축(compression) 플레이트, 브리지 플레이트, 웨이브 플레이트, 등등을 포함하며, 그러나 이에 한정되지 않는 플레이트 또는 유사한 지지체로서 성형된다. 부분적 관형 및 평평한 플레이트가 본 발명의 복합재료를 사용하여 조립될 수 있다. 다른 방법으로는, 복합재료 요구되는 형태로 기계 가공되는 블록(block)일 수도 있다. 복합재료는 고정 조건 또는 성형 가능 조건에서 기계 가공될 수 있다. 그러한 기계 가공은 복합재료가 성형가능 조건에 있는 경우, 외과의와 같은 사용자 측에서 보다 간단할 것이다.
만약 필요한 경우, 나사, 리베트, 또는 봉합사와 같은 기계적 패스너가 이식재의 보유를 개선하기 위하여 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 이식재에 패스너를 고정하기 위하여 구멍을 내는 것(drilling)은 불필요하다. 그보다는, 패스너가 복합재료가 아직 유연하거나 또는 폴리머 및 뼈 입자가 혼합되는 동안 복합재료 내로 삽입된다. 물론, 필요한 경우 단단한 복합재료에 구멍을 낼 수도 있다. 만약 최종 이식재의 형태가 다소 부정확한 경우, 복합재료는 재 가열에 의하여 연화되고 형태가 재조정될 수 있다.
<실시예>
전분 폴리(카프로락톤)의 폴리머 펠렛이 전자렌지(microwave oven)에 배치되고 대략 130°F (54.4℃)로 가열되었다. 이 펠렛은 그 후 폴리머의 보다 큰 매스(mass)를 형성하기 위하여 손으로 함께 압착(pressed)되었다. 폴리머가 냉각되기 전에, 부분적으로 탈회된 소의 뼈 입자가 대략 50중량%의 뼈 입자가 함유될 때까지 폴리머에 첨가되었다. 이 복합재료는 그 후 가열되고 요구되는 최종 형태로 성형되었다. 정상 체온으로 냉각 후, 이 복합재료는 요구되는 형태의 단단한 구조물을 형성하도록 고정되었다. 이 복합재료는 반복적으로 가열되고 재성형될 수 있었다. 일단 성형된 후, 이 복합재료는 가시적인 취급 및 고정 성질의 퇴화 없이 대략 10 가열/냉각 사이클에 도입되었다.
본 발명의 다른 실시예는 여기에 개시된 발명의 실시 또는 상세한 설명으로 부터 고려하여 이분야의 당업자에게 자명할 것이다. 상세한 설명 및 실시예는 오직 예시로서 고려되어야 하며, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 첨부되는 청구의 범위에 의하여 지시된다.

Claims (121)

  1. 다음을 포함하는 복합재료 골이식재(osteoimplant):
    폴리머; 그리고
    뼈-유도 입자,
    여기서 복합재료는 이식 동안에 또는 이식 직전에 성형가능하며 그리고 미리 결정된 조건 하에서 고정되도록 순응되고(adapted) 구성됨.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 복합재료는 실내 온도에서 성형 가능한 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 복합재료는 37℃에서 성형 가능하지 않으며, 그리고 상기 복합재료는 40℃ 이상의 온도로 가열되는 경우 성형 가능하게 되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 복합재료는 45℃ 이상의 온도로 가열되는 경우 성형 가능하게 되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 복합재료는 50℃ 이상의 온도로 가열되는 경우 성형 가능하게 되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 복합재료는 55℃ 이상의 온도로 가열되는 경우 성형 가능하게 되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 복합재료는 60℃ 이상의 온도로 가열되는 경우 성형 가능하게 되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 복합재료는 70℃ 이상의 온도로 가열되는 경우 성형 가능하게 되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 복합재료는 80℃ 이상의 온도로 가열되는 경우 성형 가능하게 되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 복합재료는 90℃ 이상의 온도로 가열되는 경우 성형 가능하게 되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 복합재료는 폴리머 성분의 가교 밀도(cross-link density)를 증가시킴으로써 고정되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 복합재료는 모노머를 더욱 포함하며, 모노머가 폴리머에 공유적으로 편입되는 경우 상기 복합재료가 고정되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 복합재료가 골수, 유생분자(biomolecule), 소분자(small molecule), 생체활성 제제(bioactive agent), 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 그리고 세포 중에서 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 복합재료가 핵산 벡터, 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cells), 골모세포(osteoblasts), 파골세포(osteoclasts), 그리고 섬유아세포(fibroblasts) 중에서 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 핵산 벡터는 세포에 도입되는 경우 세포의 골형성 단백질(bone morphogenetic proteins) 생산을 증가시키는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  16. 제 1항에 있어서, 상기 골이식재는 이식 후에 실질적인 형태의 변화 없이 관주(灌注:irrigated) 되도록 순응되고 구성되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  17. 제 1항에 있어서, 상기 뼈-유도 입자는 비탈회(nondemineralized) 뼈 입자, 부분 탈회 뼈 입자, 표면 탈회뼈 입자, 완전 탈회 뼈 입자 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  18. 제 1항에 있어서, 상기 뼈-유도 입자는 피질골(cortical bone), 해면골(cancellous bone), 피질-해면골(cortico-cancellous bone), 그리고 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 뼈-유도 입자는 자가골(autogenous bone), 동종골(Allogenic bone), 이종골(xenogeneic bone), 형질전환골(transgenic bone), 그리고 그들의 혼합물 중에서 얻어지는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  20. 제 1항에 있어서, 상기 뼈-유도 입자는 복합 재료의 10중량% ~ 99중량%인 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 뼈-유도 입자는 복합재료의 25중량% ~ 50중량%인 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  22. 제 1항에 있어서, 상기 뼈-유도 입자의 표면은 유생분자, 소분자, 생체활성 제제, 비-생물학적 활성 물질(비-생물학적 활성 물질), 그리고 이들의 조합 중에서 선택된 성분으로 변형되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 성분은 상기 표면에 커플링제(coupling agent)에 의하여 결합되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  24. 제 1항에 있어서, 상기 뼈-유도 입자의 적어도 일부는 서로 공유적으로 결합되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  25. 제 1항에 있어서, 뼈-유도 입자의 표면에서 콜라겐 섬유가 노출되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 노출된 콜라겐 섬유는 부분적으로 또는 완전히 서로 분리되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  27. 제 25항에 있어서, 상기 노출된 콜라겐 섬유는 유생분자, 소분자, 생체활성 제제, 비-생물학적 활성 물질(non-biologically active material), 그리고 이들의 조합 중에서 선택된 성분(moiety)으로 유도되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  28. 제 1항에 있어서, 상기 폴리머는 생물 분해성 폴리머, 비-생물 분해성 폴리머, 생물 분해성 폴리머의 코-폴리머, 비-생물 분해성 폴리머의 코-폴리머, 생물 분해성 및 비-생물 분해성 폴리머의 코-폴리머, 그리고 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  29. 제 25항에 있어서, 상기 폴리머는 전분 폴리(카프로락톤), 폴리(카프로락톤), 폴리(l-락티드), 폴리(dl-락티드-co-글리코라이드), 폴리(l-락티드-co-dl-락티드), 이들의 거울상 이성질체, 이들의 코-폴리머, 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  30. 제 1항에 있어서, 상기 폴리머는 폴리(아릴레이트), 폴리(안하이드라이드), 폴리(하이드록시 애시드), 폴리에스테르, 폴리(오르토 에스테르), 폴리카보네이트, 폴리(프로필렌 퓨머레이트), 폴리(아마이드 에스테르), 폴리(아마이드 카보네이트), 폴리(카프로락톤), 폴리아마이드, 폴리아미노산, 폴리아세탈, 폴리락티드, 폴리글리코라이드, 폴리(디옥사논), 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발리레이트, 폴리(비닐 피롤리돈), 생물 분해성 폴리사이아노아크릴레이트, 생물 분해성 폴리우레탄, 폴리사카라이드, 티로신-기초 폴리머, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리미노 카보네이트, 폴리에스테르 아마이드, 폴리에스테르 이미드, 아미노산 폴리아릴레이트, 아미노산 폴리카보네이트, 폴리(피롤), 폴리(아닐린), 폴리(치오펜), 폴리스티렌, 비-생물 분해성 폴리우레탄, 폴리유레아, 폴리(에틸렌 비닐 아세테이트), 폴리프로필렌, 폴리메티아크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌 옥사이드), 상기 물질들의 코-폴리머, 상기 물질들의 부가 생성물, 그리고 상기 물질들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  31. 제 1항에 있어서, 상기 뼈 유도 입자 및 상기 폴리머는 커플링제로 결합되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  32. 제 1항에 있어서, 상기 골이식재는 뼈, 뼈의 단편, 시트(sheet), 플레이트(plate), 입자(particle), 구(sphere), 반구 가닥(hemisphere strand), 코일된 가닥(coiled strand), 모세혈관망(capillary network), 필름(film), 섬유(fiber), 메쉬(mesh), 디스크(disk), 콘(cone), 콘의 부분(portion of cone), 핀(pin), 나사(screw), 튜브(tube), 컵(cup), 치상 돌기(tooth), 치근(tooth root), 부목(strut), 쐐기(wedge), 쐐기의 부분, 원주(cylinder), 가느다란 원주(threaded cylinder), 막대(rod), 경첩(hinge), 리베트(rivet), 앵커(anchor), 구(spheroid), 타원(ellipsoid), 편원(oblate) 구, 장형의(prolate) 타원, 또는 쌍곡선의 포물선면(hyperbolic paraboloid)으로 구성되는 그룹에서 선택되는 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  33. 제 1항에 있어서, 상기 골이식재는 복합재료의 다수의 조각을 포함하며, 여기서 상기 조각은 서로 연결되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 조각은 접착제, 기계적 패스너(fastener), 초음파 접합(ultrasonic bonding), 그리고 이들의 조합 중에서 선택된 성분으로 연결되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 복합재료 몰드(mold) 내에서 형성되도록 순응되고 구성되는 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  36. 제 1항에 있어서, 상기 복합재료 내의 뼈-유도 입자의 분포는 부피 분율(volume fraction), 크기, 밀도, 형태, 크기 분포, 및 이들의 조합의 요소와 관련하여 균일하지 않은 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  37. 제 1항에 있어서, 상기 복합재료 내의 뼈-유도 입자의 적어도 일부는 연신되며(elongate), 여기서 복합재료 내의 뼈-유도 입자의 배열은 등방성(isotropic) 또는 이방성(anisotropic)인 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  38. 제 1항에 있어서, 상기 복합재료 내의 뼈-유도 입자의 적어도 일부는 연신되며(elongate), 여기서 복합재료의 제 1 부분에서의 뼈-유도 입자의 상대적 정렬은 복합재료의 제 2부분에서의 뼈-유도 입자의 상대적 정렬과 상이한 것을 특징으로 하는 복합재료 골이식재.
  39. 다음을 포함하는 골이식재 제조방법:
    뼈-유도 입자와 폴리머를 포함하는 복합재료를 미리 결정된 형태로 성형하는 단계; 그리고
    폴리머가 고정되도록 유도하는 단계.
  40. 제 39항에 있어서, 상기 복합재료를 자가 조직(autogenous tissue)과 합병하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  41. 제 39항에 있어서, 상기 미리 결정된 형태는 뼈의 상처 부위이며 성형 단계는 상처 부위를 복합 재료로 포장(packing)하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  42. 제 39항에 있어서, 성형 단계 전에 복합재료를 보다 성형이 용이한 온도로 가열하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 유도 단계는 상기 복합재료를 대기 온도로 냉각되도록 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  44. 제 43항에 있어서, 상기 유도 단계는 상기 복합재료를 체온으로 냉각되도록 하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  45. 제 39항에 있어서, 상기 유도 단계는 상기 폴리머의 가교 밀도를 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  46. 제 39항에 있어서, 골이식재에 기계적 패스너를 첨가하는 단계를 더 포함하며, 여기서 상기 성형 단계는 상기 유도 단계 후에 기계적 패스너가 유지되도록 복합재료를 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  47. 제 39항에 있어서, 상기 뼈 입자는 복합재료의 10중량% ~ 99중량%인 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  48. 제 39항에 있어서, 상기 복합재료는 골수, 유생분자, 소분자, 생체활성 분자(bioactive molecule), 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 그리고 세포 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  49. 제 48항에 있어서, 상기 복합재료는 핵산 벡터, 중간엽 줄기세포, 골모세포, 파골세포, 및 섬유아세포 중에서 선택된 성분을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 핵산 벡터는 세포에 도입되는 경우 세포의 골형성 단백질 생산을 증가시키는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  51. 제 39항에 있어서, 상기 폴리머는 생물 분해성 폴리머, 비-생물 분해성 폴리머, 생물 분해성 폴리머의 코-폴리머, 비-생물 분해성 폴리머의 코-폴리머, 생물 분해성 및 비-생물 분해성 폴리머의 코-폴리머로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  52. 제 51항에 있어서, 상기 폴리머는 전분 폴리(카프로락톤), 폴리(카프로락톤), 폴리(l-락티드), 폴리(dl-락티드-co-글리코라이드), 폴리(l-락티드-co-dl-락티드), 상기 물질들의 거울상 이성질체, 상기 물질들의 코-폴리머, 그리고 상기 물질들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  53. 제 39항에 있어서, 상기 뼈 유도 입자 및 폴리머는 커플링제로 결합되는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  54. 제 39항에 있어서, 상기 미리 결정된 형태는 뼈, 뼈의 단편, 시트(sheet), 플레이트(plate), 입자(particle), 구(sphere), 반구 가닥(hemisphere strand), 코일된 가닥(coiled strand), 모세혈관망(capillary network), 필름(film), 섬유(fiber), 메쉬(mesh), 디스크(disk), 콘(cone), 콘의 부분(portion of cone), 핀(pin), 나사(screw), 튜브(tube), 컵(cup), 치상 돌기(tooth), 치근(tooth root), 부목(strut), 쐐기(wedge), 쐐기의 부분, 원주(cylinder), 가느다란 원주(threaded cylinder), 막대(rod), 경첩(hinge), 리베트(rivet), 앵커(anchor), 구(spheroid), 타원(ellipsoid), 편원(oblate) 구, 장형의(prolate) 타원, 또는 쌍곡선의 포물선면(hyperbolic paraboloid)으로 구성되는 그룹에서 선택되는 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  55. 제 39항에 있어서, 폴리머가 제 2 복합재료 내에서 고정되도록 유도하는 적어도 제 2 복합재료를 성형하는 단계, 그리고 골이식재롤 형성하도록 상기 복합재료를 연합하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  56. 제 39항에 있어서, 상기 복합재료의 형태를 기계 가공하는 단계(machining)를 더 포함하며, 여기서 상기 기계 가공 단계는 성형 단계 전에, 성형 단계 후에, 유도 단계 전에, 유도 단계 후에, 또는 이들이 조합된 시기에 수행되는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  57. 제 39항에 있어서, 복합재료를 형성하도록 뼈-유도 입자와 폴리머를 합병하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  58. 제 57항에 있어서, 상기 합병 단계는 폴리머 및 뼈-유도 입자의 혼합물의 프레싱, 뼈-유도 입자를 성형가능 폴리머에 수동 혼합, 폴리머 가열, 폴리머 및 뼈-유도 입자의 용매 주형(solvent casting), 주입 성형(injection molding), 압출 성형(extrusion forming), 뼈-유도 입자의 코팅을 폴리머 시트에 프레싱, 그리고 폴리머를 용제로 합병 중에서 선택된 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  59. 제 39항에 있어서, 상기 성형 단계는 복합재료를 몰드 내에서 성형하고 조직 부위에 상기 복합재료를 배열하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  60. 제 39항에 있어서, 상기 복합 재료 내의 적어도 일부의 뼈-유도 입자는 연신되며, 여기서 복합재료 내의 뼈- 유도 입자의 배열은 등방성 또는 이방성인 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  61. 제 39항에 있어서, 상기 복합재료 내의 뼈-유도 입자의 적어도 일부는 연신되며, 여기서 복합재료의 제 1 부분 내의 뼈-유도 입자의 상대적 정렬은 복합재료의 제 2 부분의 뼈 입자의 상대적 정렬과 상이한 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  62. 제 39항에 있어서, 뼈-유도 입자의 적어도 일부는 서로 공유적으로 결합되는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조방법.
  63. 다음을 포함하는 골이식재 제조용 키트:
    미리 결정된 제 1 조건 하에서 성형 가능하며, 미리 결정된 제 2 조건 하에서 고정되도록 순응되고 구성된 폴리머; 그리고
    뼈-유도 입자,
    여기서 미리 결정된 제 1 조건 하에서 폴리머 및 뼈-유도 입자는 미리 결정된 형태로 합병되고 형성됨.
  64. 제 63항에 있어서, 상기 미리 결정된 조건들은 40℃ 이상의 온도인 것을 특징으로 하는 골이식재 제조용 키트.
  65. 제 63항에 있어서, 상기 폴리머는 미리 결정된 기간 동안 에너지 원에 노출시킴으로써 고정되는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조용 키트.
  66. 제 63항에 있어서, 상기 골이식재는 이식 후 실질적인 형태의 변화 없이 관주(灌注:irrigated) 되도록 순응되고 구성되는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조용 키트.
  67. 제 63항에 있어서, 상기 뼈 입자는 복합재료의 10중량% ~ 99중량%인 것을 특징으로 하는 골이식재 제조용 키트.
  68. 제 63항에 있어서, 상기 복합재료는 골수, 유생분자, 소분자, 생체활성 분자(bioactive molecule), 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 및 세포 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조용 키트.
  69. 제 63항에 있어서, 상기 복합재료는 핵산 벡터, 중간엽 줄기세포, 골모세포, 파골세포, 그리고 섬유아세포 중에서 선택된 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조용 키트.
  70. 제 68항에 있어서, 상기 핵산 벡터는 세포에 도입되는 경우 세포의 골형성 단백질의 생산을 증가시키는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조용 키트.
  71. 제 63항에 있어서, 상기 폴리머는 생물 분해성 폴리머, 비-생물 분해성 폴리머, 생물 분해성 폴리머의 코-폴리머, 비-생물 분해성 폴리머의 코-폴리머, 생물 분해성 및 비-생물 분해성 폴리머의 코-폴리머로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조용 키트.
  72. 제 68항에 있어서, 상기 폴리머는 전분 폴리(카프로락톤), 폴리(카프로락톤), 폴리(l-락티드), 폴리(dl-락티드-co-글리코라이드), 폴리(l-락티드-co-dl-락티드), 상기 물질들의 거울상 이성질체 , 상기 물질들의 코-폴리머, 그리고 상기 물질들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조용 키트.
  73. 제 63항에 있어서, 상기 뼈 유도 입자 및 폴리머는 커플링제로 결합되는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조용 키트.
  74. 제 63항에 있어서, 상기 골이식재는 뼈, 뼈의 단편, 시트(sheet), 플레이트(plate), 입자(particle), 구(sphere), 반구 가닥(hemisphere strand), 코일된 가닥(coiled strand), 모세혈관망(capillary network), 필름(film), 섬유(fiber), 메쉬(mesh), 디스크(disk), 콘(cone), 콘의 부분(portion of cone), 핀(pin), 나사(screw), 튜브(tube), 컵(cup), 치상 돌기(tooth), 치근(tooth root), 부목(strut), 쐐기(wedge), 쐐기의 부분, 원주(cylinder), 가느다란 원주(threaded cylinder), 막대(rod), 경첩(hinge), 리베트(rivet), 앵커(anchor), 구(spheroid), 타원(ellipsoid), 편원(oblate) 구, 장형의(prolate) 타원, 또는 쌍곡선의 포물선면(hyperbolic paraboloid)으로 구성되는 그룹에서 선택되는 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조용 키트.
  75. 제 63항에 있어서, 상기 미리 결정된 형태는 몰드에 의하여 한정되는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조용 키트.
  76. 제 63항에 있어서, 상기 복합재료는 조직 부위 내에서 성형함으로써 이식되도록 순응되고 구성되는 것을 특징으로 하는 골이식재 제조용 키트.
  77. 다음을 포함하는 골이식용 복합재료 제조방법 :
    미리 결정된 제 1 조건 하에서 성형 가능하고 미리 결정된 제 2 조건 하에서 고정되도록 순응되고 구성된 폴리머를 제공하는 단계 ;
    다수의 뼈-유도 입자를 제공하는 단계; 그리고
    폴리머 및 다수의 뼈-유도 입자를 미리 결정된 제 1 조건하에서 합병하는 단계,
  78. 제 77항에 있어서, 상기 합병 단계는 폴리머 및 다수의 뼈-유도 입자를 자가 조직으로 합병하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  79. 제 77항에 있어서, 상기 합병 단계 전에 폴라머를 성형 가능한 온도로 가열하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  80. 제 79항에 있어서, 상기 온도는 40℃이상인 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  81. 제 80항에 있어서, 상기 온도는 45℃이상인 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  82. 제 81항에 있어서, 상기 온도는 50℃이상인 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  83. 제 82항에 있어서, 상기 온도는 55℃이상인 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  84. 제 83항에 있어서, 상기 온도는 60℃이상인 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  85. 제 84항에 있어서, 상기 온도는 70℃이상인 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  86. 제 85항에 있어서, 상기 온도는 80℃이상인 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  87. 제 86항에 있어서, 상기 온도는 90℃이상인 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  88. 제 79항에 있어서, 상기 합병 단계 후에 복합재료를 대기 온도로 냉각되도록 하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  89. 제 79항에 있어서, 상기 합병 단계 후에 복합재료를 체온으로 냉각되도록 하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  90. 제 77항에 있어서, 기계적 패스너를 상기 복합재료에 편입하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  91. 제 77항에 있어서, 상기 뼈-유도 입자는 비탈회 뼈 입자, 부분 탈회뼈 입자, 표면 탈회뼈 입자, 완전 탈회뼈 입자 및그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  92. 제 77항에 있어서, 상기 뼈-유도 입자는 피질골, 해면골, 피질-해면골, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것으로 부터 얻어지는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  93. 제 77항에 있어서, 상기 뼈-유도 입자는 자가골, 동종골, 이종골, 형질전환골, 및 그들의 혼합물로 구성되는 그룹에서 선택되는 것으로 부터 얻어지는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  94. 제 77항에 있어서, 상기 뼈-유도 입자는 복합재료의 10중량% ~ 99중량%인 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  95. 제 77항에 있어서, 상기 뼈-유도 입자는 복합재료의 25중량% ~ 50중량%인 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  96. 제 77항에 있어서, 상기 뼈- 유도 입자의 표면을 유생분자, 소분자, 생체활성 제제, 비-생물학적 활성 물질, 그리고 이들의 조합으로 부터 선택되는 성분으로 변형시키는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  97. 제 77항에 있어서, 유생분자, 소분자, 생체활성 제제, 비-생물학적 활성 물질, 및 이들의 조합에서 선택된 성분을 커플링제로 뼈-유도 입자의 표면에 결합시키는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  98. 제 77항에 있어서, 뼈-유도 입자의 적어도 일부를 서로 공유적으로 결합시키는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  99. 제 77항에 있어서, 상기 합병 단계는 뼈-유도 입자와 폴리머를 골수, 유생분자, 소분자, 생체활성 분자, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 그리고 세포에서 선택된 하나 이상의 성분과 함께 합병하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  100. 제 98항에 있어서, 상기 합병 단계는 뼈-유도 입자와 폴리머를 핵산 벡터, 중간엽 줄기세포, 골모세포, 파골세포, 그리고 섬유아세포 중에서 선택된 하나 이상의 성분과 함께 합병하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  101. 제 100항에 있어서, 상기 핵산 벡터는 세포에 도입되는 경우 세포의 골형성 단백질의 생산을 증가시키는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  102. 제 77항에 있어서, 상기 뼈 입자 표면의 콜라겐 섬유를 노출시키는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  103. 제 102항에 있어서, 상기 노출된 콜라겐 섬유의 단부를 서로 부분적으로 또는 완전히 분리하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  104. 제 102항에 있어서, 상기 노출된 콜라겐 섬유를 유생분자, 소분자, 생체활성 제제, 비-생물학적 활성 물질, 및 이들의 조합으로 구성되는 그룹에서 선택되는 성분(moiety)으로 유도하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  105. 제 77항에 있어서, 상기 폴리머 생물 분해성, 비-생물 분해성, 생물 분해성 폴리머의 코-폴리머, 비-생물 분해성 폴리머의 코-폴리머, 그리고 생물 분해성 및 비-생물 분해성 폴리머의 코-폴리머로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  106. 제 105항에 있어서, 상기 폴리머는 전분 폴리(카프로락톤), 폴리(카프로락톤), 폴리(l-락티드), 폴리(dl-락티드-co-글리코라이드), 폴리(l-락티드-co-dl-락티드), 상기 성분들의 거울상 이성질체 , 상기 성분들의 코-폴리머, 그리고 상기 성분들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  107. 제 105항에 있어서, 상기 폴리머는 폴리(아릴레이트), 폴리(안하이드라이드), 폴리(하이드록시 애시드), 폴리에스테르, 폴리(오르토 에스테르), 폴리카보네이트, 폴리(프로필렌 퓨머레이트), 폴리(아마이드 에스테르), 폴리(아마이드 카보네이트), 폴리(카프로락톤), 폴리아마이드, 폴리아미노산, 폴리아세탈, 폴리락티드, 폴리글리코라이드, 폴리(디옥사논), 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발리레이트, 폴리(비닐 피롤리돈), 생물 분해성 폴리사이아노아크릴레이트, 생물 분해성 폴리우레탄, 폴리사카라이드, 티로신-기초 폴리머, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리미노 카보네이트, 폴리에스테르 아마이드, 폴리에스테르 이미드, 아미노산 폴리아릴레이트, 아미노산 폴리카보네이트, 폴리(피롤), 폴리(아닐린), 폴리(치오펜), 폴리스티렌, 비-생물 분해성 폴리우레탄, 폴리유레아, 폴리(에틸렌 비닐 아세테이트), 폴리프로필렌, 폴리메티아크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌 옥사이드), 상기 물질들의 코-폴리머, 상기 물질들의 부가 생성물, 그리고 상기 물질들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  108. 제 77항에 있어서, 상기 뼈 유도 입자와 폴리머는 커플링제로 결합되는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  109. 제 77항에 있어서, 상기 복합재료는 뼈, 뼈의 단편, 시트(sheet), 플레이트(plate), 입자(particle), 구(sphere), 반구 가닥(hemisphere strand), 코일된 가닥(coiled strand), 모세혈관망(capillary network), 필름(film), 섬유(fiber), 메쉬(mesh), 디스크(disk), 콘(cone), 콘의 부분(portion of cone), 핀(pin), 나사(screw), 튜브(tube), 컵(cup), 치상 돌기(tooth), 치근(tooth root), 부목(strut), 쐐기(wedge), 쐐기의 부분, 원주(cylinder), 가느다란 원주(threaded cylinder), 막대(rod), 경첩(hinge), 리베트(rivet), 앵커(anchor), 구(spheroid), 타원(ellipsoid), 편원(oblate) 구, 장형의(prolate) 타원, 또는 쌍곡선의 포물선면(hyperbolic paraboloid)으로 구성되는 그룹에서 선택되는 형태로 성형 가능하도록 순응되고 구성되는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  110. 제 77항에 있어서, 상기 복합재료는 뼈의 상처 부위 형태로 성형 가능하도록 순응되고 구성되는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  111. 제 77항에 있어서, 상기 복합재료는 몰드 내에서 성형되도록 순응되고 구성되는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  112. 제 77항에 있어서, 적어도 제 2 복합재료를 제조하고 골이식재를 성형하기 위하여 상기 복합재료를 연합하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  113. 제 112항에 있어서, 상기 복합재료들은 접착제, 기계적 패스너, 초음파 접합, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 것으로 연합되는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  114. 제 77항에 있어서, 복합재료의 형태를 기계 가공하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  115. 제 77항에 있어서, 상기 합병 단계는 폴리머 및 뼈-유도 입자의 혼합물의 프레싱, 뼈-유도 입자를 성형가능 폴리머에 수동 혼합, 폴리머 가열, 폴리머 및 뼈-유도 입자의 용매 주형(solvent casting), 주입 성형(injection molding), 압출 성형(extrusion forming), 뼈-유도 입자의 코팅을 폴리머 시트에 프레싱, 그리고 폴리머를 용제로 합병 중에서 선택된 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  116. 제 77항에 있어서, 상기 복합재료는 미리 결정된 조건 하에서 몰드 및 조직 부위의 형태로 성형되도록 순응되고 구성되는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  117. 제 77항에 있어서, 상기 복합재료는 폴리머의 가교 밀도가 증가하기 때문에 고정되는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  118. 제 77항에 있어서, 상기 합병 단계는 모노머를 다수의 뼈-유도 입자 및 폴리머와 합병하는 단계를 포함하며, 모노머가 폴리머로 편입되는 경우 복합재료가 고정되는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  119. 제 77항에 있어서, 상기 복합재료는 폴리머가 폴리머 성형 가능 온도 이하의 온도로 되는 경우 고정되는 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  120. 제 77항에 있어서, 상기 복합재료 내의 뼈 입자의 적어도 일부는 연신되며, 여기서 상기 복합재료 내의 뼈-유도 입자의 배열은 등방성 또는 이방성인 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
  121. 제 77항에 있어서, 상기 복합재료 내의 뼈-유도 입자의 적어도 일부는 연신되며, 여기서 상기 복합재료의 제 1 부분 내의 뼈-유도 입자의 상대적 정렬은 상기 복합재 료 내의 제 2 부분의 뼈-유도 입자의 상대적 정렬과 상이한 것을 특징으로 하는 골이식용 복합재료 제조방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101139660B1 (ko) * 2009-06-15 2012-05-14 한스바이오메드 주식회사 탈회골(ｄｂｍ)을 포함하는 골 충진재의 제조방법

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010032017A1 (en) * 1999-12-30 2001-10-18 Alfaro Arthur A. Intervertebral implants
US20030120274A1 (en) * 2000-10-20 2003-06-26 Morris John W. Implant retaining device
ES2326467T3 (es) * 2000-12-08 2009-10-13 Osteotech, Inc. Implante para aplicaciones ortopedicas.
GB0116341D0 (en) * 2001-07-04 2001-08-29 Smith & Nephew Biodegradable polymer systems
US6855167B2 (en) * 2001-12-05 2005-02-15 Osteotech, Inc. Spinal intervertebral implant, interconnections for such implant and processes for making
GB0202233D0 (en) * 2002-01-31 2002-03-20 Smith & Nephew Bioresorbable polymers
US20040127563A1 (en) * 2002-03-22 2004-07-01 Deslauriers Richard J. Methods of performing medical procedures which promote bone growth, compositions which promote bone growth, and methods of making such compositions
SG145565A1 (en) * 2002-08-12 2008-09-29 Osteotech Inc Synthesis of a bone-polymer composite material
CN101632843A (zh) * 2002-08-20 2010-01-27 精密技术公司 骨生长诱导材料的携带和输送用组合物以及生产和应用该组合物的方法
US7291345B2 (en) * 2002-12-12 2007-11-06 Osteotech, Inc. Formable and settable polymer bone composite and method of production thereof
US20050251267A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-10 John Winterbottom Cell permeable structural implant
US7985414B2 (en) * 2003-02-04 2011-07-26 Warsaw Orthopedic, Inc. Polyurethanes for osteoimplants
AU2004209554B2 (en) 2003-02-04 2010-08-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Polyurethanes for osteoimplants
EP1596765A2 (en) * 2003-02-10 2005-11-23 Smith & Nephew, Inc. Resorbable devices
US7887544B2 (en) * 2003-03-10 2011-02-15 Tornier Sas Ancillary tool for positioning a glenoid implant
FR2859099B1 (fr) * 2003-08-25 2006-01-06 Tornier Sa Composant glenoidien de prothese d'epaule et prothese totale d'epaule incorporant un tel composant
US7141354B2 (en) * 2003-09-30 2006-11-28 Dai Nippon Printing Co., Ltd. Photo radical generator, photo sensitive resin composition and article
FR2863865B1 (fr) * 2003-12-19 2006-10-06 Tornier Sa Prothese d'epaule ou de hanche et son procede de montage
WO2005062868A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 Osteotech, Inc. Tissue-derived mesh for orthopedic regeneration
GB0329654D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Smith & Nephew Tunable segmented polyacetal
WO2005065396A2 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Osteotech, Inc. Improved bone matrix compositions and methods
US20070231788A1 (en) * 2003-12-31 2007-10-04 Keyvan Behnam Method for In Vitro Assay of Demineralized Bone Matrix
US8012210B2 (en) 2004-01-16 2011-09-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Implant frames for use with settable materials and related methods of use
NZ579516A (en) 2004-01-27 2011-01-28 Osteotech Inc Stabilized bone graft
JP2007519492A (ja) * 2004-01-30 2007-07-19 オステオテック，インコーポレイテッド 脊椎融合のための積み重ねインプラント
CA2575740A1 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 Doctor's Research Group, Inc. Methods of performing medical procedures that promote bone growth, methods of making compositions that promote bone growth, and apparatus for use in such methods
FR2871371B1 (fr) * 2004-06-15 2007-04-06 Tornier Sas Composant glenoidien de prothese d'epaule, jeu d'elements constitutifs d'un tel composant et prothese totale d'epaule incorporant un tel composant
US8303665B2 (en) 2004-06-15 2012-11-06 Tornier Sas Glenoidal component, set of such components and shoulder prosthesis incorporating such a glenoidal component
US7678150B2 (en) 2004-06-15 2010-03-16 Tornier Sas Total shoulder prosthesis of an inverted type
CA2619571A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Smith & Nephew, Plc High strength devices and composites
WO2007030752A2 (en) * 2005-09-09 2007-03-15 University Of Arkansas At Little Rock System and method for tissue generation and bone regeneration
US8936805B2 (en) 2005-09-09 2015-01-20 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Bone regeneration using biodegradable polymeric nanocomposite materials and applications of the same
US9763788B2 (en) 2005-09-09 2017-09-19 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Bone regeneration using biodegradable polymeric nanocomposite materials and applications of the same
US8911759B2 (en) * 2005-11-01 2014-12-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Bone matrix compositions and methods
AU2006321914B2 (en) * 2005-12-06 2012-01-19 Covidien Lp Bioabsorbable compounds and compositions containing them
WO2007084725A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osteotech, Inc. Injectable and moldable bone substitute materials
US9034356B2 (en) 2006-01-19 2015-05-19 Warsaw Orthopedic, Inc. Porous osteoimplant
WO2007103276A2 (en) 2006-03-03 2007-09-13 Smith & Nephew, Inc. Systems and methods for delivering a medicament
US20070207182A1 (en) 2006-03-06 2007-09-06 Jan Weber Medical devices having electrically aligned elongated particles
US9474619B2 (en) * 2006-03-21 2016-10-25 Tornier, Inc. Glenoid component with improved fixation stability
US20070225821A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Axiom Orthopaedics, Inc. Femoral and humeral stem geometry and implantation method for orthopedic joint reconstruction
WO2007109291A2 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Axiom Orthopaedics, Inc. Non-spherical articulating surfaces in shoulder and hip prosthesis
US20070269544A1 (en) * 2006-03-29 2007-11-22 Sdgi Holdings, Inc. Devices and methods for contouring a shape of an implant that is positioned within a patient
WO2007115123A2 (en) * 2006-03-30 2007-10-11 Mark Clarke Mineralized three-dimensional bone constructs
FR2899790B1 (fr) * 2006-04-13 2008-06-13 Tornier Sas Composant glenoidien pour prothese totale d'epaule, jeu de tels composants, et prothese totale d'epaule comprenant un tel composant
FR2900045B1 (fr) * 2006-04-21 2009-01-16 Tornier Sas Prothese d'epaule ou de hanche
US8506983B2 (en) * 2006-05-01 2013-08-13 Warsaw Orthopedic, Inc. Bone filler material
US20100209470A1 (en) * 2006-05-01 2010-08-19 Warsaw Orthopedic, Inc. An Indiana Corporation Demineralized bone matrix devices
US7846361B2 (en) 2006-07-20 2010-12-07 Orbusneich Medical, Inc. Bioabsorbable polymeric composition for a medical device
US8637064B2 (en) * 2006-09-20 2014-01-28 Warsaw Orthopedic, Inc. Compression molding method for making biomaterial composites
US7959942B2 (en) 2006-10-20 2011-06-14 Orbusneich Medical, Inc. Bioabsorbable medical device with coating
CN101631513B (zh) 2006-10-20 2013-06-05 奥巴斯尼茨医学公司 可生物吸收的聚合物组合物和医疗设备
CN101594831B (zh) * 2006-11-30 2011-09-14 史密夫和内修有限公司 纤维增强的复合材料
FR2911773B1 (fr) * 2007-01-30 2009-03-27 Tornier Sas Methode et ensemble d'instrumentation chirurgicale pour poser une prothese totale d'epaule inversee,et prothese correspondante
US20090287309A1 (en) 2007-01-30 2009-11-19 Tornier Sas Intra-articular joint replacement
EP2114310B1 (en) * 2007-02-12 2016-01-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Joint revision implant
EP2142353A1 (en) 2007-04-18 2010-01-13 Smith &amp; Nephew PLC Expansion moulding of shape memory polymers
DE602008006181D1 (de) 2007-04-19 2011-05-26 Smith & Nephew Inc Graft-fixierung
JP5520814B2 (ja) 2007-04-19 2014-06-11 スミス アンド ネフュー インコーポレーテッド マルチモーダル形状記憶ポリマー
US8642061B2 (en) * 2007-06-15 2014-02-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Method of treating bone tissue
WO2008157495A2 (en) 2007-06-15 2008-12-24 Osteotech, Inc. Bone matrix compositions and methods
WO2008157492A2 (en) 2007-06-15 2008-12-24 Osteotech, Inc. Osteoinductive demineralized cancellous bone
US9554920B2 (en) * 2007-06-15 2017-01-31 Warsaw Orthopedic, Inc. Bone matrix compositions having nanoscale textured surfaces
US9492278B2 (en) * 2007-07-10 2016-11-15 Warsaw Orthopedic, Inc. Delivery system
US20110054408A1 (en) * 2007-07-10 2011-03-03 Guobao Wei Delivery systems, devices, tools, and methods of use
WO2009033082A2 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Boston Scientific Limited Medical devices containing silicate and carbon particles
ES2446544T3 (es) 2007-10-19 2014-03-10 Warsaw Orthopedic, Inc. Composiciones de matrices óseas desmineralizadas y métodos
WO2009073068A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 The Govt. Of U.S.A. As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bone scaffolds, injectable bone repair materials and methods for bone repair
GB2457756A (en) * 2008-01-09 2009-09-02 Univ Aberdeen Bioceramic calcium phosphosilicate compositions
US8685432B2 (en) * 2008-03-25 2014-04-01 University Of Utah Research Foundation Controlled release tissue graft combination biomaterials
CA2719798A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Osteotech, Inc. Bone anchors for orthopedic applications
JP2012506733A (ja) 2008-10-24 2012-03-22 ウォーソー・オーソペディック・インコーポレーテッド 骨形成を促進するための組成物および方法
WO2012134540A2 (en) 2010-10-22 2012-10-04 Vanderbilt University Injectable synthetic pur composite
US9333276B2 (en) * 2008-10-30 2016-05-10 Vanderbilt University Bone/polyurethane composites and methods thereof
US9101475B2 (en) * 2009-02-12 2015-08-11 Warsaw Orthopedic, Inc. Segmented delivery system
ES2809999T3 (es) * 2010-03-25 2021-03-08 Lifecell Corp Preparación de supercóntigos de tejido regenerativo
US20110243913A1 (en) * 2010-04-06 2011-10-06 Orthovita, Inc. Biomaterial Compositions and Methods of Use
US9408652B2 (en) 2010-04-27 2016-08-09 Tornier Sas Intra-articular joint replacement and method
EP3597226A1 (en) * 2010-08-10 2020-01-22 Lifecell Corporation Regenerative tissue scaffolds
CA2809606C (en) 2010-08-26 2020-12-01 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treating bone defects
FR2966343B1 (fr) 2010-10-22 2012-12-07 Tornier Sa Jeu de composants glenoidiens d'une prothese d'epaule
US8926710B2 (en) 2010-10-25 2015-01-06 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoinductive bone graft injectable cement
WO2012062360A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Stryker Trauma Gmbh Polymeric bone foam composition and method
US8637067B1 (en) 2011-03-10 2014-01-28 Lifecell Corporation Elastic tissue matrix derived hydrogel
EP2753371B1 (en) 2011-09-09 2021-08-04 Abyrx, Inc. Absorbable multi-putty bone cements and hemostatic compositions and methods of use
US9833543B2 (en) 2011-10-14 2017-12-05 Innovative Surface Technologies, Inc. Implantable scaffolds and methods of use
EP2793964B1 (en) 2011-12-20 2019-03-20 LifeCell Corporation Sheet tissue products
DK3501558T3 (da) 2011-12-20 2021-03-01 Lifecell Corp Flydbare vævsprodukter
US9271821B2 (en) 2012-01-24 2016-03-01 Lifecell Corporation Elongated tissue matrices
WO2013162997A1 (en) 2012-04-24 2013-10-31 Lifecell Corporation Functionalized tissue matrices
US10207027B2 (en) 2012-06-11 2019-02-19 Globus Medical, Inc. Bioactive bone graft substitutes
US9889235B2 (en) 2013-02-05 2018-02-13 University Of Utah Research Foundation Implantable devices for bone or joint defects
WO2014144370A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cook Biotech Incorporated Ecm implant compositions and methods
AU2014331971B2 (en) 2013-10-08 2018-07-19 Vivorte, Inc. Processed bone particle compositions and related methods
US9486483B2 (en) 2013-10-18 2016-11-08 Globus Medical, Inc. Bone grafts including osteogenic stem cells, and methods relating to the same
US9539286B2 (en) 2013-10-18 2017-01-10 Globus Medical, Inc. Bone grafts including osteogenic stem cells, and methods relating to the same
US9827349B1 (en) 2013-11-26 2017-11-28 Abyrx Inc. Settable surgical implants and their packaging
US9579421B2 (en) 2014-02-07 2017-02-28 Globus Medical Inc. Bone grafts and methods of making and using bone grafts
US9463264B2 (en) 2014-02-11 2016-10-11 Globus Medical, Inc. Bone grafts and methods of making and using bone grafts
CA2986702C (en) 2015-05-21 2023-04-04 David Wang Modified demineralized cortical bone fibers
US10016529B2 (en) 2015-06-10 2018-07-10 Globus Medical, Inc. Biomaterial compositions, implants, and methods of making the same
US11426489B2 (en) 2015-06-10 2022-08-30 Globus Medical, Inc. Biomaterial compositions, implants, and methods of making the same
US10549011B2 (en) * 2015-10-26 2020-02-04 Osteolife Biomedical, Llc Bone putty and gel systems and methods
US20170128633A1 (en) 2015-11-10 2017-05-11 Theodore Malinin Bioactive Implants and Methods of Making and Using
DE102016107223B4 (de) * 2016-04-19 2018-05-24 Karl Leibinger Medizintechnik Gmbh & Co. Kg Hybridimplantat aus einem Kompositmaterial
WO2017218545A1 (en) 2016-06-13 2017-12-21 Lifenet Health Demineralized bone fibers and preparation thereof
FR3053239B1 (fr) 2016-06-30 2022-02-25 Teknimed Susbtitut osseux et systeme d'injection autonome
US10743996B2 (en) 2017-03-24 2020-08-18 Robert L. Bundy Amnion putty for cartilage repair
WO2021035795A1 (zh) * 2019-08-31 2021-03-04 深圳市立心科学有限公司 可塑形的人工骨复合材料及其制备方法
US11896736B2 (en) 2020-07-13 2024-02-13 Globus Medical, Inc Biomaterial implants and methods of making the same

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3919773A (en) * 1973-12-20 1975-11-18 Sybron Corp Direct moldable implant material
US3892649A (en) * 1974-05-13 1975-07-01 Us Navy Electrodeposition of bone within a plastic matrix
US3949073A (en) * 1974-11-18 1976-04-06 The Board Of Trustees Of Leland Stanford Junior University Process for augmenting connective mammalian tissue with in situ polymerizable native collagen solution
US4183874A (en) * 1976-04-30 1980-01-15 Union Carbide Corporation Silane end-capped polyarylene shaped articles and mixed resins
NL8304066A (nl) 1983-11-28 1985-06-17 Hoogovens Groep Bv Werkwijze voor het bereiden van kooks.
US4551156A (en) * 1984-01-16 1985-11-05 Standard Oil Company Permselective membrane compositions for gas separations and process for the separation of gases therewith
US4637931A (en) * 1984-10-09 1987-01-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Polyactic-polyglycolic acid copolymer combined with decalcified freeze-dried bone for use as a bone repair material
US4595713A (en) 1985-01-22 1986-06-17 Hexcel Corporation Medical putty for tissue augmentation
US4645503A (en) * 1985-08-27 1987-02-24 Orthomatrix Inc. Moldable bone-implant material
US4783504A (en) * 1986-02-28 1988-11-08 Shell Oil Company Hot melt adhesive containing a silane grafted hydrogenated block polymer
US6311690B1 (en) * 1986-03-27 2001-11-06 Gensci Orthobiologics, Inc. Bone repair material and delayed drug delivery system
US5736372A (en) * 1986-11-20 1998-04-07 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable synthetic polymeric fibrous matrix containing chondrocyte for in vivo production of a cartilaginous structure
US5306311A (en) * 1987-07-20 1994-04-26 Regen Corporation Prosthetic articular cartilage
US5162445A (en) * 1988-05-27 1992-11-10 Exxon Chemical Patents Inc. Para-alkylstyrene/isoolefin copolymers and functionalized copolymers thereof
DE3826915A1 (de) * 1988-08-09 1990-02-15 Henkel Kgaa Neue werkstoffe fuer den knochenersatz und knochen- bzw. prothesenverbund
US5246782A (en) * 1990-12-10 1993-09-21 The Dow Chemical Company Laminates of polymers having perfluorocyclobutane rings and polymers containing perfluorocyclobutane rings
US5324519A (en) * 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
JP2683442B2 (ja) * 1990-08-21 1997-11-26 ポリプラスチックス株式会社 ポリアリーレンサルファイド樹脂組成物及びその製造法
US5333626A (en) * 1991-12-31 1994-08-02 Cryolife, Inc. Preparation of bone for transplantation
US5513662A (en) * 1991-12-31 1996-05-07 Osteotech, Inc. Preparation of bone for transplantation
US5468544A (en) * 1993-11-15 1995-11-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Composite materials using bone bioactive glass and ceramic fibers
US5626861A (en) * 1994-04-01 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymeric-hydroxyapatite bone composite
AU3795395A (en) 1994-11-30 1996-06-06 Ethicon Inc. Hard tissue bone cements and substitutes
US6376573B1 (en) * 1994-12-21 2002-04-23 Interpore International Porous biomaterials and methods for their manufacture
US5606000A (en) * 1995-02-06 1997-02-25 National Chemical Laboratory Silicon containing polyarylates
CA2270599C (en) 1996-11-05 2005-06-14 Challenge Bioproducts Co., Ltd. Chemical modification of biomedical materials with genipin
US20020098222A1 (en) * 1997-03-13 2002-07-25 John F. Wironen Bone paste
US5948386A (en) * 1997-03-14 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Conjugate and method for forming aminomethyl phosphorus conjugates
US5846484A (en) * 1997-03-20 1998-12-08 Osteotech, Inc. Pressure flow system and method for treating a fluid permeable workpiece such as a bone
US5837752A (en) * 1997-07-17 1998-11-17 Massachusetts Institute Of Technology Semi-interpenetrating polymer networks
US5910315A (en) * 1997-07-18 1999-06-08 Stevenson; Sharon Allograft tissue material for filling spinal fusion cages or related surgical spaces
US6309659B1 (en) * 1997-09-02 2001-10-30 Gensci Orthobiologics, Inc. Reverse phase connective tissue repair composition
US6399693B1 (en) * 1997-10-23 2002-06-04 Univ. Of Florida Research Foundation Bioactive composites comprising silane functionalized polyaryl polymers
US6027744A (en) * 1998-04-24 2000-02-22 University Of Massachusetts Medical Center Guided development and support of hydrogel-cell compositions
US6406498B1 (en) * 1998-09-04 2002-06-18 Bionx Implants Oy Bioactive, bioabsorbable surgical composite material
US6132468A (en) * 1998-09-10 2000-10-17 Mansmann; Kevin A. Arthroscopic replacement of cartilage using flexible inflatable envelopes
US6165486A (en) * 1998-11-19 2000-12-26 Carnegie Mellon University Biocompatible compositions and methods of using same
US6294187B1 (en) 1999-02-23 2001-09-25 Osteotech, Inc. Load-bearing osteoimplant, method for its manufacture and method of repairing bone using same
US6696073B2 (en) * 1999-02-23 2004-02-24 Osteotech, Inc. Shaped load-bearing osteoimplant and methods of making same
DE60035403T2 (de) * 1999-08-17 2008-03-06 Taki Chemical Co., Ltd., Kakogawa Biologische materialien
US6352667B1 (en) * 1999-08-24 2002-03-05 Absorbable Polymer Technologies, Inc. Method of making biodegradable polymeric implants
US6183498B1 (en) * 1999-09-20 2001-02-06 Devore Dale P. Methods and products for sealing a fluid leak in a tissue
EP1142596A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-10 Universiteit Gent Compositions of crosslinkable prepolymers for use in therapeutically active biodegradable implants
US6340477B1 (en) * 2000-04-27 2002-01-22 Lifenet Bone matrix composition and methods for making and using same
WO2002002156A2 (en) * 2000-07-03 2002-01-10 Osteotech, Inc. Osteogenic implants derived from bone
US6432436B1 (en) * 2000-10-03 2002-08-13 Musculoskeletal Transplant Foundation Partially demineralized cortical bone constructs
ES2326467T3 (es) * 2000-12-08 2009-10-13 Osteotech, Inc. Implante para aplicaciones ortopedicas.
US20030045942A1 (en) * 2001-09-05 2003-03-06 Lai Wen-Fu T. Regenerative bone implants
US20030180344A1 (en) * 2002-02-05 2003-09-25 Cambridge Scientific, Inc. Bioresorbable osteoconductive compositions for bone regeneration
WO2003073912A2 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 Wm. Marsh Rice University Pre-fabricated tissue-engineered plug
US7166133B2 (en) * 2002-06-13 2007-01-23 Kensey Nash Corporation Devices and methods for treating defects in the tissue of a living being
AU2002950340A0 (en) * 2002-07-23 2002-09-12 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Biodegradable polyurethane/urea compositions
SG145565A1 (en) * 2002-08-12 2008-09-29 Osteotech Inc Synthesis of a bone-polymer composite material
AU2003277325A1 (en) 2002-10-08 2004-05-04 Osteotech, Inc. Coupling agents for orthopedic biomaterials
US7291345B2 (en) * 2002-12-12 2007-11-06 Osteotech, Inc. Formable and settable polymer bone composite and method of production thereof
US20050281856A1 (en) * 2004-05-10 2005-12-22 Mcglohorn Jonathan Implantable biostructure comprising an osteoconductive member and an osteoinductive material

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101139660B1 (ko) * 2009-06-15 2012-05-14 한스바이오메드 주식회사 탈회골(ｄｂｍ)을 포함하는 골 충진재의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004053112A1 (en) 2004-06-24
CA2510420A1 (en) 2004-06-24
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AU2003297929B2 (en) 2009-02-12
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US20080063684A1 (en) 2008-03-13
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US7291345B2 (en) 2007-11-06
AU2003297929A1 (en) 2004-06-30
US20050008672A1 (en) 2005-01-13
NZ540697A (en) 2008-05-30

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KR20050088380A (ko) 성형 가능하며 고정 가능한 폴리머 뼈 복합재료 및 그 제조방법
JP2006509539A5 (ko)
US10080661B2 (en) Injectable and moldable bone substitute materials
US8771719B2 (en) Synthesis of a bone-polymer composite material
US20100082072A1 (en) Bone anchors for orthopedic applications
US9168327B2 (en) Bone/collagen composites and uses thereof
WO2005062868A2 (en) Tissue-derived mesh for orthopedic regeneration

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