JP2001526259A - Ａｃａｔ阻害剤としての１，３位二置換尿素およびその製造法 - Google Patents

Ａｃａｔ阻害剤としての１，３位二置換尿素およびその製造法

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JP2001526259A JP2000525374A JP2000525374A JP2001526259A JP 2001526259 A JP2001526259 A JP 2001526259A JP 2000525374 A JP2000525374 A JP 2000525374A JP 2000525374 A JP2000525374 A JP 2000525374A JP 2001526259 A JP2001526259 A JP 2001526259A
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ヴラジミール オレムス，
ヴェンデリーン シュマホフスキー，
ヴィエラ ファーベロヴァー，
イヴァン カカリーック，
リュッドミラ シュミッドヴァー，
マリアーン ズェマーネック，
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スロヴァコファルマ， エー． エス．
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Abstract

(57)【要約】 本発明は一般式（I） 【化１】 （式中、Ｒ1はアリル基、Ｒ2はニトロ基および／またはアミノ基であり、Ｘは酸素および／または硫黄である）の１，３位二置換尿素、および芳香環アミンをイソシアネートで処理することによってそれを製造する方法に関する。イソシアネートは反応系中で形成されてもよく、該反応はトルエン中８０°Ｃで行われる。ニトロ基が形成された場合には、パラジウム触媒の存在下で水素によりアミノ基に還元される。得られた１，３位二置換尿素は、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）酵素の活性の阻害剤であり、高コレステロール血症におけるコレステロールのエステル化及び吸収を阻害する目的で使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、その主要な特性がアシル補酵素Ａ：アシルトランスフェラーゼ（Ａ
ＣＡＴ）の阻害効果を含む化合物、およびそのような化合物の製造方法に関する
。
【０００２】
【従来の技術】
アシル補酵素Ａ：コレステロール O-アシルトランスフェラーゼ（EC2.3.1.26 ）（ＡＣＡＴ）酵素は、細胞内におけるコレステロールのエステル化の触媒作用
に携わっている。ＡＣＡＴは小腸、肝臓、動脈壁等ほとんどの組織において存在
している。この酵素は、アテローム性動脈硬化症の発症、食コレステロール吸収
、コレステロールエステルの蓄積、コレステロールエステルの肝臓から血漿中へ
のＶＬＤＬコレステロール型での分泌等多数の過程に携わっていると推定されて
いる。
【０００３】 これまでに、尿素タイプのいろいろな物質がＡＣＡＴを阻害すると報告されて
きた。本発明者らは、さらに１，３位二置換尿素がＡＣＡＴ酵素の阻害剤となる
幾つかの最近の例についてここに示す。ＥＰ５０６５３２、ＦＲ２６７４５２２
、ＪＰ９３０９７８０２、ＵＳ５２１９８５９の特許は、インドール誘導体をそ
の分子中に含む尿素について記載している。芳香族基と脂肪族基の組み合わせに
ついては、ＥＰ６６５２１６およびＪＰ９５２５８１９９に記載されている。１
，３ジオキソレン環の分子中への導入については、Bioorg.Med.Chem.Lett.1995,
5 (15): 1581 に報告されている。
【０００４】 本発明の１，３位二置換尿素については未だ、文献に報告されていない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
１，３位二置換尿素の一般式（Ｉ）
【化４】
【０００６】 （式中、Ｒ1は4-ニトロフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2
,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2
-クロロフェニル、4-クロロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフ ェニル、2,6-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル
、2-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,6-ジメチル
フェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,6-ジ（メチルエチル）フェニル、2-トリフ
ルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチル
フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-
アダマンチルであり、Ｒ2はニトロであり、ＸはＯまたはＳであり、そして、Ｒ1 が2,4-ジフルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2,
6-ジ（メチルエチル）フェニルのとき、Ｒ2はアミノであり、ＸはＯまたはＳで ある）。
【０００７】 本発明に係る上記の化合物を製造する方法は、イソシアネート（反応系中で調
製されたものまたは市販されているもの）をアミンと反応させることにより、そ
のニトロ基が続いてアミノ基に還元される尿素を得る工程からなる。こうして調
製された尿素は、アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（
ＡＣＡＴ）に対して阻害効果を示す。
【０００８】
【発明の実施の形態】
【実施例】 〈実施例１〉 1-(4-ニトロフェニル)-3-((4'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 4-ニトロフェニルイソシアネートのジエチルエーテル（２０ ml）溶液を４'ニ
トロフェノキシアニリン（２．３０ g、０．０１ mol）のジエチルエーテル（２
０ ml）とテトラヒドロフラン（２０ ml）の混合液に滴下していき、実験室温で
その混合液を１６時間攪拌する。沈殿物を吸引法により採取し、ジエチルエーテ
ル（２０ ml）で洗浄する。粗生成物をシリカゲル上でジクロロメタン−メタノ ールを展開液として使い、クロマトグラフィーにより精製する。1 H-NMR (CDCl3): 7.11(d, 2H, H-arom.); 7.17(d, 2H, H-arom.); 7.59(d, 2H,
H-arom.); 7.70(d, 2H, H-arom.); 8.20(d, 2H, H-arom.); 7.25(d, 2H, H-arom
.); 9.05(s, 1H, NH); 9.46(s, 1H, NH).13 C-NMR (CDCl3): 116.80(CH-arom.); 117.46(CH-arom.); 120.46(CH-arom.); 1
21.13(CH-arom.); 125.07(CH-arom.); 126.11(CH-arom.); 136.50, 141.00, 141
.96, 146.26, 148.86, 151.95(C-arom.); 163.39(C=O).
【０００９】
【表１】
【００１０】 〈実施例２〉 １-(２-フルオロフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で２-フルオロフェニルイソシアネート から標記化合物を調製した。
【００１１】
【表２】
【００１２】 〈実施例３〉 １-(４-フルオロフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で４-フルオロフェニルイソシアネート から標記化合物を調製した。
【００１３】
【表３】
【００１４】 〈実施例４〉 １-(２,４-ジフルオロフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で２,４-ジフルオロフェニルイソシアネ
ートから標記化合物を調製した。1 H-NMR (CDCl3): 6.98-7.18(m, 5H, H-arom.); 7.23-7.37(m, 1H, H-arom.); 7.
56(d, 2H, H-arom.); 8.03-8.16(m, 1H, H-arom.); 8.24(d, 2H, H-arom.); 8.5
0(S, 1H, NH); 9.13(s, 1H, NH). 13 C-NMR (CDCl3): 103.72(CH-arom.); 110.96(CH-arom.); 116.73(CH-arom.); 1
19.88(CH-arom.); 121.18(CH-arom.); 122.02(CH-arom.); 126.09(CH-arom.); 1
36.94, 141.91, 148.48, 152.27, 154.49, 159.80(C-arom.); 163.46(C=O).
【００１５】
【表４】
【００１６】 〈実施例５〉 １-(２,５-ジフルオロフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で２,５-ジフルオロフェニルイソシアネ
ートから標記化合物を調製した。1 H-NMR (CDCl3): 6.73-6.88(m, 1H, H-arom.(; 7.04-7.35(m, 5H, H-arom.); 7.
56(d, 2H, H-arom.); 7.98-8.11(m, 1H, H-arom.); 8.22(d, 2H, H-arom.); 8.7
5-9.30(br.s., 2H, NH).13 C-NMR (CDCl3): 106.56(CH-arom.); 107.75(CH-arom.); 115.67(CH-arom.); 1
16.74(CH-arom.); 120.03(CH-arom.); 121.21(CH-arom.); 126.08(CH-arom.); 1
28.82, 136.62, 141.95, 148.73, 151.95, 155.65, 160.38(C-arom.); 163.42(C
=O).
【００１７】
【表５】
【００１８】 〈実施例６〉 １-(２,６-ジフルオロフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で２,６-ジフルオロフェニルイソシアネ
ートから標記化合物を調製した。1 H-NMR (CDCl3): 6.95-7.26(m, 6H, H-arom.); 7.42-7.56(m, 2H, H-arom.); 8.
01-8.23(m, 3H, H-arom.); 8.94-9.05(m, 2H, NH).13 C-NMR (CDCl3): 111.77(CH-arom.); 116.82(CH-arom.); 120.06(CH-arom.); 1
21.18(CH-arom.); 126.19(CH-arom.); 127.11(CH-arom.); 137.31, 141.99, 148
.49, 152.61, 155.65, 160.57(C-arom.); 163.61(C=O).
【００１９】
【表６】
【００２０】 〈実施例７〉 １-(２-クロロフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で２-クロロフェニルイソシアネートか ら標記化合物を調製した。
【００２１】
【表７】
【００２２】 〈実施例８〉 １-(４-クロロフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で４-クロロフェニルイソシアネートか ら標記化合物を調製した。
【００２３】
【表８】
【００２４】 〈実施例９〉 １-(２,３-ジクロロフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で２,３-ジクロロフェニルイソシアネー
トから標記化合物を調製した。
【００２５】
【表９】
【００２６】 〈実施例１０〉 １-(２,４-ジクロロフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で２,４-ジクロロフェニルイソシアネー
トから標記化合物を調製した。
【００２７】
【表１０】
【００２８】 〈実施例１１〉 １-(２,６-ジクロロフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で２,６-ジクロロフェニルイソシアネー
トから標記化合物を調製した。
【００２９】
【表１１】
【００３０】 〈実施例１２〉 １-(３,４-ジクロロフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で３,４-ジクロロフェニルイソシアネー
トから標記化合物を調製した。
【００３１】
【表１２】
【００３２】 〈実施例１３〉 １-(３,５-ジクロロフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で３,５-ジクロロフェニルイソシアネー
トから標記化合物を調製した。
【００３３】
【表１３】
【００３４】 〈実施例１４〉 １-(２-メチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で２-メチルフェニルイソシアネートか ら標記化合物を調製した。
【００３５】
【表１４】
【００３６】 〈実施例１５〉 １-(４-メチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で４-メチルフェニルイソシアネートか ら標記化合物を調製した。
【００３７】
【表１５】
【００３８】 〈実施例１６〉 １-(２,４-ジメチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で２,４-ジメチルフェニルイソシアネー
トから標記化合物を調製した。
【００３９】
【表１６】
【００４０】 〈実施例１７〉 １-(２,６-ジメチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で２,６-ジメチルフェニルイソシアネー
トから標記化合物を調製した。1 H-NMR (CDCl3): 2.22(s, 6H, CH3); 7.04-7.17(m, 7H, H-arom.); 7.57(m, 2H,
H-arom.); 7.74(s, 1H, NH); 8.23(d, 2H, H-arom.); 8.87(s, 1H, NH).13 C-NMR (CDCl3): 18.19(2x CH3); 116.61(CH-arom.); 119.54(CH-arom.); 121.
08(CH-arom.); 126.07(CH-arom.); 127.67(CH-arom.); 135.53(CH-arom.); 125.
93, 135.51, 137,95, 141.82, 147,87, 153.10(CH-arom.); 163.64(C=O).
【００４１】
【表１７】
【００４２】 〈実施例１８〉 １-(３,５-ジメチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で３,５-ジメチルフェニルイソシアネー
トから標記化合物を調製した。
【００４３】
【表１８】
【００４４】 〈実施例１９〉 １-(２,６-ジ(メチルエチル)フェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)
-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で２,６-ジ(メチルエチル)フェニルイソ
シアネートから標記化合物を調製した。1 H-NMR (CDCl3): 1.18(d, 6H, 2xCH3); 3.22(hept., 2H, 2xCH); 7.06-7.30(m,
7H, H-arom.); 7.56(d, 2H, H-arom.); 7.63(s, 1H, NH); 8.23(d, 2H, H-arom.
); 8.78(s, 1H, NH).13 C-NMR (CDCl3): 23.31(2xCH3); 27.86(2xCH); 116.58(CH-arom.); 119.44(CH-
arom.); 120.86(CH-arom.); 122.72(CH-arom.); 125.87(CH-arom.); 146.53(CH-
arom.); 127.08, 132.14, 137.80, 141.83, 147.89, 154.10(C-arom.); 163.46(
C=O).
【００４５】
【表１９】
【００４６】 〈実施例２０〉 １-(２-トリフルオロメチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-
尿素 ４'-ニトロフェノキシアニリン（１．０ g、 ４．３ mmol）、トリホスゲン（ ０．４３ g、 １．４４ mmol）、トリエチルアミン(０．６ ml, ４．３ mmol)を 圧力チューブに入ったトルエン(１５ ml)中で８０℃で２０時間加熱する。その 後、2-トリフルオロメチルアニリン（０．５３ ｍｌ、 ４．３ mmol）とトリエチ
ルアミン（０．６ ｍｌ、 ４．３ mmol）のトルエン溶液（１０ ml）を加える。 さらに、混合物を８０℃で４時間加熱し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でジク
ロロメタン−メタノールを展開液として使い、クロマトグラフィーにより単離す
る。
【００４７】
【表２０】
【００４８】 〈実施例２１〉 １-(３-トリフルオロメチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-
尿素 実施例２０に記載した手順と類似の方法で３-トリフルオロメチルアニリンか ら標記化合物を調製した。
【００４９】
【表２１】
【００５０】 〈実施例２２〉 １-(４-トリフルオロメチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-
尿素 実施例２０に記載した手順と類似の方法で４-トリフルオロメチルアニリンか ら標記化合物を調製した。
【００５１】
【表２２】
【００５２】 〈実施例２３〉 １-(２-ピリジル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例２０に記載した手順と類似の方法で２-ピリジルアミンから標記化合物 を調製した。
【００５３】
【表２３】
【００５４】 〈実施例２４〉 １-(３-ピリジル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例２０に記載した手順と類似の方法で３-ピリジルアミンから標記化合物 を調製した。
【００５５】
【表２４】
【００５６】 〈実施例２５〉 １-(４-ピリジル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例２０に記載した手順と類似の方法で４-ピリジルアミンから標記化合物 を調製した。
【００５７】
【表２５】
【００５８】 〈実施例２６〉 １-(１-ナフチル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例１に記載した手順と類似の方法で１-ナフチルイソシアネートから標記 化合物を調製した。
【００５９】
【表２６】
【００６０】 〈実施例２７〉 １-(２-ナフチル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例２０に記載した手順と類似の方法で１-ナフチルアミンから標記化合物 を調製した。
【００６１】
【表２７】
【００６２】 〈実施例２８〉 １-(１-アダマンチル)-３-((４'-ニトロフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例２０に記載した手順と類似の方法で１-アダマンチルアミンから標記化 合物を調製した。
【００６３】
【表２８】
【００６４】 〈実施例２９〉 １-(４-ニトロフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 ４-ニトロフェニルイソシアネートのジエチルエーテル溶液(２０ ml)を４'-ニ
トロフェニルチオアニリン(２．４６ g、 ０．０１ mol)のジエチルエーテル(２ ０ ml)とテトラヒドロフラン(２０ ml)の混合液に滴下していき、実験室温でそ の混合物を１６時間攪拌する。得られた生成物を吸引し、ジエチルエーテル溶液
(２０ ml)で洗浄する。組生成物をシリカゲル上でジクロロメタン−メタノール を展開液として使い、クロマトグラフィーにより精製する。
【００６５】
【表２９】
【００６６】 〈実施例３０〉 １-(２-フルオロフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 施例２９に記載した手順と類似の方法で２-フルオロフェニルイソシアネート から標記化合物を調製した。
【００６７】
【表３０】
【００６８】 〈実施例３１〉 １-(４-フルオロフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で４-フルオロフェニルイソシアネー トから標記化合物を調製した。
【００６９】
【表３１】
【００７０】 〈実施例３２〉 １-(２,４-ジフルオロフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿 素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で２,４-ジフルオロフェニルイソシア
ネートから標記化合物を調製した。
【００７１】
【表３２】
【００７２】 〈実施例３３〉 １-(２,５-ジフルオロフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿 素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で２,５-ジフルオロフェニルイソシア
ネートから標記化合物を調製した。
【００７３】
【表３３】
【００７４】 〈実施例３４〉 １-(２,６-ジフルオロフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿 素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で２,６-ジフルオロフェニルイソシア
ネートから標記化合物を調製した。
【００７５】
【表３４】
【００７６】 〈実施例３５〉 １-(２-クロロフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で２-クロロフェニルイソシアネート から標記化合物を調製した。
【００７７】
【表３５】
【００７８】 〈実施例３６〉 １-(４-クロロフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で４-クロロフェニルイソシアネート から標記化合物を調製した。
【００７９】
【表３６】
【００８０】 〈実施例３７〉 １-(２,３-ジクロロフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で２,３-ジクロロフェニルイソシアネ
ートから標記化合物を調製した。
【００８１】
【表３７】
【００８２】 〈実施例３８〉 １-(２,４-ジクロロフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で２,４-ジクロロフェニルイソシアネ
ートから標記化合物を調製した。
【００８３】
【表３８】
【００８４】 〈実施例３９〉 １-(２,６-ジクロロフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で２,６-ジクロロフェニルイソシアネ
ートから標記化合物を調製した。
【００８５】
【表３９】
【００８６】 〈実施例４０〉 １-(３,４-ジクロロフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で３,４-ジクロロフェニルイソシアネ
ートから標記化合物を調製した。
【００８７】
【表４０】
【００８８】 〈実施例４１〉 １-(３,５-ジクロロフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で３,５-ジクロロフェニルイソシアネ
ートから標記化合物を調製した。
【００８９】
【表４１】
【００９０】 〈実施例４２〉 １-(２-メチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で２-メチルフェニルイソシアネート から標記化合物を調製した。
【００９１】
【表４２】
【００９２】 〈実施例４３〉 １-(４-メチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で4-メチルフェニルイソシアネートか
ら標記化合物を調製した。
【００９３】
【表４３】
【００９４】 〈実施例４４〉 １-(２,４-ジメチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で２,４-ジメチルフェニルイソシアネ
ートから標記化合物を調製した。
【００９５】
【表４４】
【００９６】 〈実施例４５〉 １-(２,６-ジメチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で２,６-ジメチルフェニルイソシアネ
ートから標記化合物を調製した。
【００９７】
【表４５】
【００９８】 〈実施例４６〉 １-(３,５-ジメチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で３,５-ジメチルフェニルイソシアネ
ートから標記化合物を調製した。
【００９９】
【表４６】
【０１００】 〈実施例４７〉 １-(２,６-ジ(メチルエチル)フェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニ ル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で２,６-ジ(メチルエチル)フェニルイ
ソシアネートから標記化合物を調製した。
【０１０１】
【表４７】
【０１０２】 〈実施例４８〉 １-(２-トリフルオロメチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル
)-尿素 ４'-ニトロフェニルチオアニリン（１．０６ g、 ４．３ mmol）、トリホスゲ ン（０．４３ g、 １．４４ mmol）、トリエチルアミン(０．６ ｇ, ４．３ mmol
)を圧力チューブに入ったトルエン(１５ ml)中で８０℃で２０時間加熱する。続
けて、2-トリフルオロメチルアニリン（０．５３ ｍl、 ４．３ mmol）とトリエ チルアミン（０．６ ｍl、 ４．３ mmol）のトルエン溶液（１０ ml）を加える。
さらに、混合物を８０℃で４時間加熱し、濃縮し、生成物をシリカゲル上でジク
ロロメタン−メタノールを展開液として使い、クロマトグラフィーにより単離す
る。
【０１０３】
【表４８】
【０１０４】 〈実施例４９〉 １-(３-トリフルオロメチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル
)-尿素 実施例４８に記載した手順と類似の方法で３-トリフルオロフェニルイソシア ネートから標記化合物を調製した。
【０１０５】
【表４９】
【０１０６】 〈実施例５０〉 １-(４-トリフルオロメチルフェニル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル
)-尿素 実施例４８に記載した手順と類似の方法で４-トリフルオロフェニルイソシア ネートから標記化合物を調製した。
【０１０７】
【表５０】
【０１０８】 〈実施例５１〉 １-(２-ピリジル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例４８に記載した手順と類似の方法で２-ピリジルアミンから標記化合物 を調製した。
【０１０９】
【表５１】
【０１１０】 〈実施例５２〉 １-(３-ピリジル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例４８に記載した手順と類似の方法で３-ピリジルアミンから標記化合物 を調製した。
【０１１１】
【表５２】
【０１１２】 〈実施例５３〉 １-(４-ピリジル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例４８に記載した手順と類似の方法で４-ピリジルアミンから標記化合物 を調製した。
【０１１３】
【表５３】
【０１１４】 〈実施例５４〉 １-(１-ナフチル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例２９に記載した手順と類似の方法で１-ナフチルイソシアネートから標 記化合物を調製した。
【０１１５】
【表５４】
【０１１６】 〈実施例５５〉 １-(２-ナフチル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例４８に記載した手順と類似の方法で２-ナフチルアミンから標記化合物 を調製した。
【０１１７】
【表５５】
【０１１８】 〈実施例５６〉 １-(１-アダマンチル)-３-((４'-ニトロフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例４８に記載した手順と類似の方法で１-アダマンチルアミンから標記化 合物を調製した。
【０１１９】
【表５６】
【０１２０】 〈実施例５７〉 １-(２,４-ジフルオロフェニル)-３-((４'-アミノフェノキシ)-フェニル)-尿素 化合物４をメタノール２０ mlに1 g溶かし、１０％パラジウム−炭素を０．１
ｇ加える。混合物を水素雰囲気下（大気圧）で２０時間攪拌する。続けて、メ タノールを１００ ml加へ、触媒をフィルター処理により取り除く。生成物をメ タノール溶液を濃縮することにより得る。
【０１２１】
【表５７】
【０１２２】 〈実施例５８〉 １-(２,５-ジクロロフェニル)-３-((４'-アミノフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例５７に記載した手順と類似の方法で化合物９から標記化合物を調製した
。
【０１２３】
【表５８】
【０１２４】 〈実施例５９〉 １-(２,６-ジメチルフェニル)-３-((４'-アミノフェノキシ)-フェニル)-尿素 実施例５７に記載した手順と類似の方法で化合物１７から標記化合物を調製し
た。
【０１２５】
【表５９】
【０１２６】 〈実施例６０〉 １-(２,６-ジ(メチルエチル)フェニル)-３-((４'-アミノフェノキシ)-フェニル)
-尿素 実施例５７に記載した手順と類似の方法で化合物１９から標記化合物を調製し
た。1 H-NMR (CDCl3): 1.15(d, 6H, 2xCH3); 3.15(hept., 2H, 2xCH); 4.86(s, 2H, N
H); 6.57(d, 2H, H-arom.); 6.72(d, 2H, H-arom.); 6.81(d, 2H, H-arom.); 7.
10-1.28(m, 3H, H-arom.); 7.36(d, 2H, H-arom.); 7.56(s, 1H, HN); 8.58(br.
s., 1H, NH).13 C-NMR (CDCl3): 23.43(2xCH3); 27.93(2xCH); 114.63(CH-arom.); 117.55(CH-
arom.); 119.09(CH-arom.); 199.43(CH-arom.); 122.79(CH-arom.); 127.11(CH-
arom.); 127.11(CH-arom.); 132.40, 134.86, 144.77, 146.61, 146.89, 152.88
(C-arom.); 154.36(C=O).
【０１２７】
【表６０】
【０１２８】 〈実施例６１〉 １-(２,４-ジフルオロフェニル)-３-((４'-アミノフェニルチオ)-フェニル)-尿 素 実施例５７に記載した手順と類似の方法で化合物３２から標記化合物を調製し
た。
【０１２９】
【表６１】
【０１３０】 〈実施例６２〉 １-(２,３-ジクロロフェニル)-３-((４'-アミノフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例５７に記載した手順と類似の方法で化合物３７から標記化合物を調製し
た。
【０１３１】
【表６２】
【０１３２】 〈実施例６３〉 １-(２,６-ジメチルフェニル)-３-((４'-アミノフェニルチオ)-フェニル)-尿素 実施例５７に記載した手順と類似の方法で化合物４５から標記化合物を調製し
た。
【０１３３】
【表６３】
【０１３４】 〈実施例６４〉 １-(２,６-ジ(メチルエチル)フェニル)-３-((４'-アミノフェニルチオ)-フェニ ル)-尿素 実施例５７に記載した手順と類似の方法で化合物４７から標記化合物を調製し
た。
【０１３５】
【表６４】
【０１３６】 〈試験〉 アシル補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）活性
のインビトロ阻害を基にして、本物質の生物活性を評価した。酵素は、コレステ
ロール食を採ったラットの肝細胞のミクロソーム画分とウサギの小腸の粘膜から
採取した。酵素反応に使う基質として、外因性のオレイル補酵素Ａと内因性のコ
レステロールを含めた。14Ｃ-オレイル補酵素Ａの14Ｃ-コレステリルオレイン酸
エステルへの転換をモニターした。抽出した脂質の混合物から、薄層クロマトグ
ラフィーを使ってコレステリルオレイン酸エステルを分離し、ラジオメトリーに
より定量した。ＡＣＡＴの特異的活性は、ミクロソーム蛋白質の１ mgあたりか ら１分間に生成されるコレステリルオレイン酸エステルの量を指標に表現した。
【０１３７】 表１はラット肝臓とウサギ小腸粘膜において、いろいろな濃度で調べた試験物
質のＡＣＡＴ阻害を百分率で表わしている。効率は、試験物質溶液の調製に溶媒
として使用した１％ジメチルスルホキシドの存在中で測定された酵素活性と比較
して計算した。
【０１３８】
【表６５】
【０１３９】
【発明の効果】
本発明に係る化合物およびそれを製造する方法は、アシル補酵素Ａおよび高コ
レステロール血症のコレステロール吸収に阻害効果を有する薬品を製造するのに
使用され得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4402 Ａ６１Ｋ 31/4402 31/4409 31/4409 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 カカリーック， イヴァン スロヴァキア， 900 81 シェンクヴィ ツェ， （番地なし) (72)発明者 シュミッドヴァー， リュッドミラ スロヴァキア， 900 01 モドラ， コ メンスケーホ 10 (72)発明者 ズェマーネック， マリアーン スロヴァキア， 811 03 ブラチスラヴ ァ， ゾホヴァ 16 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA02 BA53 BB17 CA01 CA02 CA53 CB17 DA01 DA53 DB17 FA11 FA32 FA37 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC17 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC20 ZC33 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 HA30 JA49 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZC20 ZC33 4H006 AA01 AA02 AB23 AC11 AC52 AC57

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）の１，３位二置換尿素 【化１】 （式中、Ｒ1は4-ニトロフェニル、2-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2
    ,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2
    -クロロフェニル、4-クロロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフ ェニル、2,6-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル
    、2-メチルフェニル、4-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,6-ジメチル
    フェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,6-ジ（メチルエチル）フェニル、2-トリフ
    ルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチル
    フェニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-
    アダマンチルであり、Ｒ2はニトロであり、ＸはＯまたはＳであり、そして、Ｒ1 が2,4-ジフルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,6-ジメチルフェニル、2,
    6-ジ（メチルエチル）フェニルであるとき、Ｒ2はアミノであり、ＸはＯまたは Ｓである）。
  2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ）のアミン 【化２】 （式中、Ｒ2およびＸは、上記と同じ定義を表わす）が一般式（ＩＩＩ）のイソ シアネート 【化３】 （式中、Ｒ1は上記と同じ定義を表わす）で処理され、該イソシアネートは適当 な反応物から反応系中に形成されてもよく、上記で定義する尿素を提供すること
    を特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の１，３位二置換尿素を製造する
    方法。
  3. 【請求項３】 前記イソシアネートが反応系中で形成されるとき、該反応が
    トルエン中、約８０℃で実施されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 得られた一般式（Ｉ）の１，３位二置換尿素（式中、Ｒ2は ニトロ基を意味する）をパラジウム触媒下、水素で処理してニトロ基をアミノ基
    に還元することを特徴とする、前記いづれか１項に記載の方法。
  5. 【請求項５】 アシル補酵素Ａ：アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）酵
    素に対し阻害効果を有することを特徴とする、請求項１に記載の、または請求項
    ２ないし４の方法により製造された一般式（Ｉ）の１，３位二置換尿素。
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