CZ299695B6 - 1,3-Disubstituované mocoviny jako inhibitory ACATa zpusob jejich prípravy - Google Patents
1,3-Disubstituované mocoviny jako inhibitory ACATa zpusob jejich prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299695B6 CZ299695B6 CZ20002297A CZ20002297A CZ299695B6 CZ 299695 B6 CZ299695 B6 CZ 299695B6 CZ 20002297 A CZ20002297 A CZ 20002297A CZ 20002297 A CZ20002297 A CZ 20002297A CZ 299695 B6 CZ299695 B6 CZ 299695B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- arom
- yield
- urea
- analysis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 55
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- -1 2,5-difluorophenyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710181187 Liver carboxylesterase 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 12
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 abstract description 2
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 abstract description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 50
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 41
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C=O HMVKMAMIRAVXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHDLKWTPVMIOH-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N=C=O YXHDLKWTPVMIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1N=C=O VZNCSZQPNIEEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatonaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(N=C=O)=CC=CC2=C1 BDQNKCYCTYYMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C(F)=C1 HNENEALJPWJWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 2
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- FQPCXNUGENTEKZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenoxy)aniline Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1ONC1=CC=CC=C1 FQPCXNUGENTEKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000006091 1,3-dioxolane group Chemical group 0.000 description 1
- SNHIIFOXCRYGGY-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluoro-2-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C(N=C=O)=C1 SNHIIFOXCRYGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=O NOHQUGRVHSJYMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUOBVYPFBJUOAJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2,4-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C(C)=C1 QUOBVYPFBJUOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZSGDHNHQAJZCO-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3,5-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(N=C=O)=C1 DZSGDHNHQAJZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C(Cl)=C1 OLBJNSPBWLCTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OESMBUMMTXSJRB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC(F)(F)F OESMBUMMTXSJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHWQFIPEVBFKT-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[cyclopropylmethyl(1,2-dihydroacenaphthylen-5-yl)amino]-3-methoxypyridine-2-carbonyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)CN(C=1C=C(C(=NC=1)C(=O)C1C(C1)C(=O)O)OC)C1=CC=C2CCC=3C=CC=C1C=32 FQHWQFIPEVBFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- FEUFNKALUGDEMQ-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-1,3-di(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N=C=O FEUFNKALUGDEMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQLRKXVEALTVCZ-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-1,3-dimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N=C=O YQLRKXVEALTVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorphenylisocyanate Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1Cl MFUVCHZWGSJKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQUYVFDFOHPQSW-UHFFFAOYSA-N 4-(fluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(CF)C=C1 GQUYVFDFOHPQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 4-tolyl isocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 MGYGFNQQGAQEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 244000017106 Bixa orellana Species 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N Oelsaeurecholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)C2 RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069201 VLDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012665 annatto Nutrition 0.000 description 1
- 239000010362 annatto Substances 0.000 description 1
- 229940124536 anticoccidial agent Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N cholesteryl oleate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C1 RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N 0.000 description 1
- 239000003224 coccidiostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- QSACPWSIIRFHHR-UHFFFAOYSA-N dimethylphenyl isocyanide Natural products CC1=CC=CC(C)=C1C#N QSACPWSIIRFHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N metergoline Chemical compound C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4N(C)C=C(C=34)C2)C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WZHJKEUHNJHDLS-QTGUNEKASA-N 0.000 description 1
- ULNQZHOCYKQRAK-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)sulfanylaniline Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1SNC1=CC=CC=C1 ULNQZHOCYKQRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- XDUHQPOXLUAVEE-BPMMELMSSA-N oleoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 XDUHQPOXLUAVEE-BPMMELMSSA-N 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Rešení se týká 1,3-disubstituovaných mocovin obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. má význam uvedený v nároku 1, R.sup.2.n. je nitro resp. amino a X je kyslík resp. síra, a zpusobu jejich prípravy, kterýspocívá v tom, že na amin obecného vzorce II se pusobí isokyanátem vzorce III. Vzniká-li isokyanát vzorce III z príslušných látek in situ, provádí sereakce v toluenu pri teplote 80 .degree.C. V prípade prípravy aminoskupiny se vzniklá nitroskupina zredukuje pusobením vodíku v prítomnosti palládiového katalyzátoru na aminoskupinu. Získané 1,3-disubstituované mocoviny jsou inhibitory aktivity enzymu acyl-koenzym A: cholesterol acyltransferázy (ACAT), a jsou využitelné k inhibici esterifikace a absorpce cholesterolu pri hypercholesterolemii.
Description
13-Disubstituované močoviny jako inhibitory ACAT a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
... ....
. Vynález se týká sloučenin, které se vyznačují tou vlastností, že inhibují aktivitu enzymu acylkoenzym A: cholesterol acyltransferázy (ACAT), a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Enzym acyl-koenzym A: cholesterol O-acyltransferáza (EC 2.3,1,26) (ACAT) je zodpovědný za katalýzu vnitrobuněčné esterifíkace cholesterolu. ACAT je přítomný ve většině tkání, jako střeva, játra a stěna artérií. Předpokládá se, že tento enzym účinkuje ve více procesech podmiňujících vznik aterosklerózy, absorpce dietámího cholesterolu, akumulace esterů cholesterolu, hepatická sekrece esterů cholesterolu do plazmy ve formě VLDL-cholesterolu.
Je popsáno množství látek typu močovin jako látek inhibujících ACAT. Uvádíme několik případů popisujících 1,3-disubstituované močoviny jako inhibitory enzymu ACAT za poslední obdo20 bí. Patenty EP 506 532, FR 2 674 522, JP 93 097802, US 5 219 859 popisují močoviny obsahující v molekule indolové deriváty. Spojení aromatické a alifatické části je popsáno v patentech EP 665 216, JP 95 258199. Zavedení 1,3-dioxolanového kruhu do molekuly je popsáno v publikaci Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(15): 1581.
Přestože určité 1,3-disubstituované močoviny podobné struktury byly popsány v patentu US 3 284 4333 jako antikokcidiální prostředky a jedna sloučenina podobné struktury je zmíněna v patentové přihlášce EP 0 709 255 jako prostředek pro vyvíjení barviv, 1,3-disubstituované močoviny podle tohoto vynálezu zatím nebyly literárně popsány.
. · ----- . . .
Podstata vynálezu
1,3-disubstituované močoviny obecného vzorce I
x=o, s (j)( R2 = NO2.NH2 kde R? je 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,3-dichlorfenyl,
2,6-dichlorfenyt, 2,6-dimethylfenyl, 2,6-di(methylethyl)fenyl, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2—pyridyl, 4-pyridyI, 1-naftyl, 2-naftyl, l-adamantyl a R2 je nitro a X = O;
kde R1 je 4-nitrofenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,6-di(methylethyl)fenyl, 2-trifluormethyl fenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4—pyridyl, 1-naftyl, 2-naftyl, l-adamantyl a R2 je nitro aX = S;
-1CZ 299695 B6 a pro R1 2,4-difluorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6-di(methylethyl)-fenyl je R2 amino a X = O, S.
Způsob přípravy uvedených sloučenin podle tohoto vynálezu je řešen tak, že reakcí isokyanátu 5 (připraveného in šitu, resp. komerčně dostupného) s aminem vznikají močoviny, resp. se ještě modifikují redukcí nitroskupiny na aminoskupinu. Takto připravené močoviny vykazují inhibiční účinek na enzym acyl-koenzym A: cholesterol acyltransferázu (ACAT).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l~(2-Fluorfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Roztok 2-fluorfenylisokyanátu (1,1 ekv.) v diethyletheru (20 ml) se při laboratorní teplotě přikape do roztoku 4 -nitrofenoxyanilinu (2,30 g, 0,01 mol) ve směsi diethyletheru (20 ml) atetrahydrofuranu (20 ml) a směs se míchá přes noc. Vysrážený produkt se odsaje a promyje diethyl20 etherem (20 ml). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu; eluent dichlormethanmethanol.
Analýza pro C19H14FN3O4
| % C(vyp./štaň.) | %N | |
| 62,11/62,09 | 3,84/3,88 | 11,44/11.29 |
Výtěžek: 48%. T.t: 253 až 255 °C.
Příklad 2 '
l-(2,4-Difluorfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,4-difluorfenylisokyanátu.
'H-NMR (CDCIj): 6,98-7,18 (m, 5H, H-arom.); 7,23-7,37 (m, IH, H-arom.); 7,56 (d, 2H, H-arom.); 8,03-8,16 (m, IH, H-arom.); 8,24 (d, 2H, H-arom.); 8,50 (s, IH, NH); 9,13 (s, IH, NH).
Λ l3C NMR(CDClj): 103,72 (CH-arom.); 110,96 (CH-arom.); 116,73 (CH-arom.); 119,88 (CH40 arom.); 121,18 (CH-arom.); 122,02 (CH-arom.); 126,09 (CH-arom.); 136,94, 141,91, 148,48, 152,27, 154,49, 159,80 (C-arom.); 163,46 (C=O).
Analýza pro C19H13F2N3O4
| % C(vyp./stan.) | %H | %N |
| 59,22/59,20 | 3,4073,53. | 10,91/10,89 |
Výtěžek: 85 %, T.t: 223 až 224 °C.
-2CZ 299695 B6
Příklad 3 l-(2,5-Difluorfeny])-3-((4 -nitrofenoxy)-fenyl)-močovina ' 5.....
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu i z 2,5-difiuorfenyiisokyanátu.
'H-NMR (CDCIj): 6,73-6,88 (m, IH, H-arom.); 7,04-7,35 (m, 5H; H-arom); 7,56 (d, 2H, Harom.); 7,98-8,11 (m, IH, H-arom.); 8,22 (d, 2H, H-arom.); 8,75-9,30 (br.s., 2H, NH).
io 13C NMR (CDCIj): 106,56 (CH-arom.); 107,75 (CH-arom.); 115,67 (CH-arom.); 116,74 (CHarom.); 120,03 (CH-arom.); 121,21 (CH-arom.); 126,08 (CH-arom.); 128,82, 136,62, 141,95, 148,73, 151,95, 155,65, 160,38 (C-arom.); 163,42 (C=O).
»5 Analýza pro C19H13F2N3O4
| % C(vyp./stari.) | ;%h | %N |
| 59,22/59,07 ' | 3,40/3,49 | 10,91/10,83 |
Výtěžek: 76 %. T.L: 207 až 208 °C.
Příklad 4 „
-(2,6-Difluorfeny l)-3-((4'-n itrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,6-difluorfenylísokyanátu.
'H-NMR (CDCIj): 6,95-7,26 (m, 6H, H-arom.); 7,42-7,56 (m, 2H, H-arom.); 8,01-8,23 (m, 3H, H-arom.); 8,94-9,05 (m, 2H, NH).
13C NMR (CDCb): 111,77 (CH-arom,); 116,82 (CH-arom.); 120,06 (CH-arom.); 121,18 (CHarom.); 126,19 (CH-arom.); 127,11 (CH-arom.); 137,31 141,99, 148,49, 152,61, 155,65, 160,57 (C-arom.); 163,61 (C=O).
Analýza pro CjgH^NsCb
| % C(vyp./stan.) | %H | %N |
| 59,22/59,10 | 3,40/3,55 | /10,91/10,78 |
Výtěžek: 75 %. T.t.: 231 až 232 °C.
-3CZ 299695 B6
Příklad 5
-(2,3-Dichlorfenyl)-3-{(4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina , |
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 23-dichlorfenylisokyanátu.
Analýza pro C19H13CI2N3O4
| % C(vyp./stan.): | %H | %Ň | %Ct |
| 54,56/54,50 | 3,13/3,31 | 10,05/9,78 | 16,95/16,91 ' |
Výtěžek: 74 %. T.t: 199 až 201 °C.
Příklad 6 l-(2,5-Dichlorfenyl)-3-{(4-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,6-dichlorfenylisokyanátu. Analýza pro C19H13CI2N3O4
| % C(vyp./stan.) | %H | %N | %C1 |
| 54,56/54,39 | 3,13/3,20: | 10,05/9,92 | 16,95/16,81 |
Výtěžek: 68 %. T.t: 195 až 198 °C.
Příklad 7 l-(2,6-Dimethylfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovÍna
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,6-dimethylfenylisokyanátu.
'H-NMR (CDC13): 2,22 (s, 6H, CH3); 7,04-7,17 (m, 7H, H-arom.); 7,57 (m, 2H, H-arom.); 7,74 (s, IH, NH); 8,23 (d, 2H, H-arotn.); 8,87 (s, IH, NH).
13C NMR (CDCl,): 18,19 (2x CH3); 116,61 (CH-arom.); 119,54 (CH-arom.); 121,08 (CH35 arom.); 126,07 (CH-arom.); 127,67 (CH-arom.); 135,53 (CH-arom); 125,93, 135,51, 137,95
141,82,147,87, 153,10 (C-arom.); 163,64 (C-O).
Analýza pro C21H19N3O4
| % Č(vyp./stan,) , | %N | |
| 66,83/66,67 | 5,07/5,18 | 11,13/10,98 |
Výtěžek: 68 %. T.t: 249 až 250 °C.
-4CZ 299695 B6
Přiklaď 8
-(2,6—Dí—(methy lethy l)-fenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,6-di-(methylethyl)fenylisokyanátu.
Ή-NMR (CDC13): 1,18 (d, 6H, 2xCH3); 3,22 (hept., 2H, 2xCH); 7,06-7,30 (m, 7H, H-arom.); 7,56 (d, 2H, H-arom.); 7,63 (s, 1H, NH); 8,23 (d, 2H, H-arom.); 8,78 (s, 1H, NH).
ío 13C NMR (CDC13): 23,31 (2x CH3); 27,86 (2xCH); 116,58 (CH-arom.); 119,44 (CH-arom.); 120,86 (CH-arom.); 122,72 (CH-arom.); 125,87 (CH-arom.); 146,53 (CH-arom); 127,08, 132,14, 137,80 141,83,147,89, 154,10 (C-arom.); 163,46 (C=O).
Analýza pro C25H27N3O4
| % ,C(yyp./stam) | %H | %N |
| 69,27/69,13 | 6,28/6,34 | 9,69/9,56 |
Výtěžek: 88 %. T.t.: 208 až 210 °C.
Příklad 9 l-(2-Trifluormethylfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
4-nitrofenoxy-anilin (1,0 g, 4,3 mmol), trifosgen (0,43 g, 1,44 mmol), triethylamin (0,6 ml, 25 4,3 mmol) se zahřívá v toluenu (15 ml) v tlakové zkumavce na 80 °C po dobu 20 hodin. Potom se přidá 2-trifluormethylanilin (0,53 ml, 4,3 mmol) a triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) v toluenu (10 ml). Směs se zahřívá na 80 °C po dobu 4 hodin^ potom se zahustí a produkt se izoluje chromatografií na sílikagelu, eluent dichlormethan - methanol.
Analýza pro C20H14F3N3O4
| % C(vyp./stan.) | % H | |
| 57,56/57,60: | 3,38/3,44 | 10,07/9,89, |
Výtěžek: 67 %. T.t.: 201 až 203 °C.
Příklad 10 l-(3-Trifluormethylfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovÍna 40 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 9 z 3-trifluormethylanilinu.
Analýza pro C20H14F3N3O4
| % C(vyp./stan.) | %H | %N................ ' |
| 57,56/57,66 | 3,38/3,45 | (0,07/9,96 |
Výtěžek: 72 %. T.t.: 208 až 211 °C.
-5CZ 299695 B6
Příklad 11 l-(4-Trifluormethylfěnyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 9 z 4-írifluormethyianiiinu. Analýza pro C20H14F3N3O4
| %.C(vyp./stan.) | %H | %N |
| 57,56/57,48 | 3,38/3,41 | 10,07/10,00 |
Výtěžek: 45 %. T.t: 185 až 189 °C.
Příklad 12 l-(2-Pyridyl)-3-((4-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v přikladu 9 z 2-pyridylaminu.
Analýza pro Ci8H14N4O4
| % C(vyp./stan.) | %N | |
| 61,71/61,67 | 4,03/4,06 | 15,99/15,79 |
Výtěžek: 76 %. T.t: 143 až 146 °C.
Příklad 13 l-(4-Pyridyl)-3-((4f-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina 30 Byla připravena analogickým postupemjako v příkladu 9 z 4-pyridy laminu.
Analýza pro CI8Hi4N4O4
| ’% C(vyp./stan.) | %.H | %N |
| 61,71/61,66 | 4,03/4,11 ’ | 15,99/15.87 |
Výtěžek: 72 %. T.t.: 126 až 127 °C.
Příklad 14
1 -(1 -Nafty 1)-3-((4 -nitrofenoxy)-fenyl)-moěovina
Byla připravena analogickým postupemjako v příkladu 1 z 1-naftylisokyanátu.
-6CZ 299695 B6
Analýza pro Č23H17N3O4
| % C(vyp./stan.) | %H | %N |
| 69,17/69,23 | 4,29/4,41 | 10,52/1.0,46; |
Výtěžek: 82 %. T.t.: 117 až 119 °C.
Příklad 15
1. —(2—N aftyl )-3-((4 '—n itrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 9 z 2-naftylaminu. Analýza pro C23H17N3O4
| % Č(vyp./stan.) | %Ή | %-N |
| 69,17/69,09 | 4,29/4,36 | 10,52710,38 1 |
Výtěžek: 69 %. T.t.: 103 až 106 °C.
Příklad 16 l-( 1 -Adamantyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 9 z 1-adamantylaminu. . Analýza pro C23H25N3O4
| % Cjyýp./stán,) | %H | %N |
| 67,80/67,65' . | 6,18/6,23 | io,3i/id;i6 |
Výtěžek: 61 %. T.t.: 143 až 146 °C.
Příklad 17
1-(4-Nitrofeny 1)-3-((4-nítrofenylthio)-fenyl)-močovina
Do roztoku 4'-nitrofenylthio-anilinu (2,46 g, 0,01 mol) ve směsi diethylether (20 ml) a tetrahydrofuran (20 ml) se při laboratorní teplotě přikape roztok 4-nitrofenylisokyanátu v diethyletheru (20 ml), směs se míchá 16 hodin. Vypadlý produkt se odsaje, promyje diethyletherem (20 ml). Surový produkt se přečistí chromatografií na silíkagelu, eluent dichlormethan - methanol.
-7CZ 299695 B6
Analýza pro C19H14N4O5S
| % Č(vyp./stan.), | %.H | %'N. | %s; |
| 55,61/55,52 ' - | 3,44/3^49 ' | 1-3,65/13,59 | 7,81/7,67 |
Výtěžek: 56 %. T.t: 164 až 167 °C.
Příklad 18 l-(2-Fluorfeny 1)-3-((4 -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2-fluorfenylisokyanátu.
Analýza pro C[9H]4FN3O3S
| % C(vyp./sťan.) ; | %H | %N | %Š |
| 59,52/59,41 | 3,68/3,77 | 10,96/11,04 | 8,36/8,41 |
Výtěžek: 61 %. T.t.: 274 až 277 °C.
Příklad 19 ~(4-Fluorfenyl)-3-((4 -nitrofenylthio)-fenyl>-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 4-fluorfenylisokyanátu. 25 Analýza pro C19H14FN3O3S
| %C(vyp./stán.) | %N | %'S | |
| 59,52/59,46 | 3,68/3,71 | 10,96/10,87 | 8,36/8,18 |
Výtěžek: 59 %. T.t: 287 až 290 °C.
Příklad 20 l-(2,4-Difluorfenyl)-3-((4-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina 35 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,4-difluorfenylisokyanátu.
Analýza pro C19H13F2N3O3S
| % C(vyp./stan.) | ;%N | %s | |
| 56,86/56,78 | 3,26/3,39 | 10,47/10,41 | 7,99/7,86 |
Výtěžek: 57 %. T.t: 268 až 271 °C.
-8CZ 299695 B6
Přiklaď 21
1-(2.5-Difluorfenyl)-3-((4-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina 5 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,5-difluorfenylisokyanátu.
Analýza pro C19H13F2N7O3S
| % C(vyp./stan.) | °/0 ;H | % N | %s |
| 56,86/56,76. | 3,26/3,37' | : 10,47/10,35 | 7,99/8,05 |
Výtěžek: 64 %. T.t.: 259 až 261 °C.
Příklad 22 l-(2,ó-DifluorfenyI)-3-((4-nitrofenylthio)-fenyl)-moěovÍna
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,6-difluorfenylisokyanátu. Analýza pro C19HBF2N3O3S
| % C(vyp./stan.) | ,%;H | %N | %S |
| 56,86/56,69 | 3,26/3,34 | 10,47/16,43 | 7,99/7,81....... |
' Výtěžek; 68 %. T.t.: 263 až 265 °C. ' ;
Příklad 23
-(2-Chlorfenyl)-3-((4 -nitrofenylthio)-fenyl)-moěov i na
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2-chlorfenylisokyanátu. 30 .........
Analýza pro C19H14CIN3O3S
| % C(vyp./stan.) , | % H | %N' | %G1 | %s |
| 57,07/57,01 | 3,5373,62 | 10,51/10,46 | 8,87/8,65 | 8,02/7,95 |
Výtěžek: 65 %. T.t.: 231 až 233 °C.
Příklad 24 l-(4-Chlorfenyl)-3-((4'-nitrofenylthÍo)-fenyl}-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu i 7 z 4-chlorfenylisokyanátu.
-9CZ 299695 B6
Analýza pro Č]9Hi4ČlN3O3S
| % C(vyp./stan.) | %H | %N | % ČI | %S- |
| 57,07/56,97: | 3,53/3,57 | 16,5.1/10,45 | .8,87/8,81 ......... | 8,02/7,86 |
Výtěžek: 63 %. T.t.: 206 až 209 °C.
Příklad 25 l-(2,4-Dichlorfenyl)-3-((4ř-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,4-dichlorfenylisokyanátu. Analýza pro CÚqH^CUN-XLS
| % C(výp./stan.) | %H. | %ct | %'S | |
| 52,65/52,57 | 3,02/3,21 | 9,68/9,54· | , 16,33/16,35 | 7^38/7428;; |
Výtěžek; 57 %. T.t.: 174 až 178 °C.
Příklad 26 l-(2,6-Dichlorfenyl)-3~{(4'-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,6-dichlorfenylisokyanátu.
* Analýza pro Ci9Hi3CI2N3O3S
| % C(’vyp./stáii.)' | ?%H | %N | %CÍ | %S |
| 52,55/52,51 | 3,02/3,07 | .9,68/9,73 | 16,33/16,25 | 7,38/7,19 |
Výtěžek: 83 %. T.t.: 164 až 167 °C.
Příklad 27 l-(3J4-DichIorfenyl)-3-((4,-nitrofenylthio)“fenyl)-močovina 35 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 3,4-dichlorfenylisokyanátu.
Analýza pro C)9Hi3C12N3O3S
| % Č(vyp./stan.) | %:H | %N | %C1 | %S; |
| 52,55/52,47 | 3.02/3,14....... | 9,68/9,57 | 16,33‘/Í6ip9 | 7,38/7,24 |
Výtěžek: 57 %. T.t.: 238 až 240 °C.
-10CZ 299695 B6
Příklad 28 l-(2-Methylfenyl)“3-((4'-nÍtrofenylthio)-feny1)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2-metnyifenyÍisokyanátu. Analýza pro C2oH]7N303S
| % C(vyp./stan.) | %H | %N‘ | % S |
| 63,31/63,22 | 4,52/4,66 | 11,07/1079 | 8,45/8,34 |
Výtěžek: 78 %. T.t.: 229 až 234 °C.
Příklad 29 ,
l-(4-Methylfeny 1)-3-((4 -nitrofenylthio)-fenyl)-moěovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 4-methylfenylisokyanátu. 20 Analýza pro C2oHi7N303S
| | % .C(vyp./stán.) | %N | .% s..... | |
| 63,31/63,25 | 4,52/4,63 | 11,07/11,12 | 8,45/8,35 |
Výtěžek: .73 %. T.t.: 163 až 166 °C,
Příklad 30
-(2,4-Dimethyl feny 1)-3-((4 -nitro feny lthío)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,4-ďimethylfenylisokyanátu, Analýza pro C2iHi9N3O3S
| % C(vyp./start) | %H | %N | %s |
| 64,11/64,08 | 4,87/4,83 | 10,68/1.0,59 | 845/7,95 |
Výtěžek: 65 %. T.t: 209 až 213 °C.
-11CZ 299695 B6
Příklad 31
1-(2,6-D imethy 1 feny I )-3-((4-11 itrofeny lth io)-fenyl)-močov i na 5 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,6—dimethy 1 feny li soky anátu.
Analýza pro C21H19N3O3S
| % C(vyp./stan:) | %H | %N | %S |
| 64,11/63,97 | 4,-87/4,83..... | 10,68/10,47 | 8,15/8,01 |
Výtěžek: 72 %. T.t.: 264 až 267 °C.
Příklad 32 l-(3,5-Dimethylfenyl)-3-((4'-nitrofenylthio)-fenyt)-mocovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 3,5-dÍmethylfenylisokyanátu. Analýza pro C21H19N3O3S
| % C(vyp./stan.) | %H | % n | •%s. |
| 64,11/64,04 | 4,87/4,99 | 1.0,68/10,63 | 8,15/8,01 |
Výtěžek: 68 %. T.t.: 194 až 196 °C.
Příklad 33 l-(2,ó-Di-(methylethyl)-fenyl)-3-((4'-nitrofenytthÍo)-fenyl)-moěovÍna
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,6-(methylethyl)fenylisokyanátu.
Analýza pro C23H27N3O3S
| % C(vyp./stan.) | %H | %N | %s |
| 66,79/66.72 | 6,06/6,17 | 9,35/9,2/7 · | 7,12/6,96 |
Výtěžek: 72 %. T.t.: 175 až 177 °C.
Příklad 34 l-(2-Trifluormethylfenyl)-3-((4 -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
4-nitrofenylthio-anilin (1,06 g, 4,3 mmol), trifosgen (0,43 g, 1,44 mmol), triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) se zahřívá v toluenu (15 ml) v tlakové zkumavce na 80 ĎC po dobu 20 hodin. Potom se přidá 2-trifluorrnethylanilin (0,53 ml, 4,3 mmol) a triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) v toluenu
-12CZ 299695 B6 (10 ml). Směs se zahřívá na 80 °C po dobu 4 hodin, potom se zahustí a produkt se izoluje chromatografu na silikagelu, eluent dichlormethanem - methanol.
Analýza pro C2oH]4F3N303S
| % C(vyp./stanj | % N. ''' | %.S | |
| 55,43/55,38 | 3,26/3, 39 | 9,70/9,71 ' | 7,40/7,35 |
Výtěžek: 52 %. T.t: 257 až 261 °C.
io Příklad 35 —(3—Trifl uormethylfeny 1)-3-((4 ~nitrofenylthio)~fenyl)-močovina.'
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 34 z 3-trifluorfenylÍsokyanátu.
Analýza pro C20Hi4F3N3O3S
| % C(vyp./stan.) | %H | %ň | %S |
| 55,43/55,21 | 3,26/3,38 | 9,70/9,53 | 7,40/7,31 |
Výtěžek: 65 %. T.t.: 241 až 244 °C.
Příklad36
1-(4-Trifluormethy Ifeny 1)-3-((4-nitro feny lthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 34 z 4-tr i fluorfeny lisokyanátu. Analýza pro C2oH14F3N303S
| % C(vyp./sťáň.) | %N | %S ..... | |
| 55,43/55,37 | 3,26/3,33 | 9,70/9,81 | 7,40/7,28 |
Výtěžek: 51 %. T.t.: 254 až 257 °C.
-13CZ 299695 B6
Příklad 37 í-(2-Pyridyl)-3-((4'-nitrofenylthío)-fenyl)-močovina . 5 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 34 z 2-pyridylaminu.
Analýza pro C13H1ÍN4O3S
| % C(vyp./stan.) i | %H | %N | |
| 59,01/58,86 | 3;85/3,91 | 15^29/15,23 | 8,75/8,80' |
Výtěžek: 48 %. T.t: 278 až 281 °C.
Příklad 38 l-(3-Pyridvl)-3-((4'-nitrofcnylthÍo)-ťenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 34 z 3-pyridylaminu. Analýza pro CigHuN^S
| % C(vyp./stan.) | %H | %N | %s ' ; |
| 59,01/58,99 | 3,85/3,99 | 15,29/15,25; | 8,75/8,49 |
Výtěžek; 63 %. T.t.: 261 až 264 °C.
Příklad 39
1—(4—Ryridyl)—3—((4 -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 34 z 4-pyridylaminu.
Analýza pro C18H14N4O3S
| % C(vyp.7stan.) | %H | %.N | %S |
| 59,01/58,92 | 3,85/3,76 | 15,29/15,32 | 8,75/8,67 - |
Výtěžek: 69 %. T.t.: 190 až 192 °C.
-14CZ 299695 B6
Příklad 40 —(1 —N afty 1)-3-((4 -n itrofeny Ith io)-feny l)-mocovina 5 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 1-naftylisokyanátu.
Analýza pro C23H17N3O3S
| '% C(vyp./stan.) | %H | %.N | %s |
| 66,49/66,53 | 4,13/4,21 | ,10,12/10,17 | 770/7,54. |
Výtěžek: 56 %. T.t.: 164 až 168 °C.
Příklad 41 l-(2-Naftyl)-3-((4'-nitrofenyIthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 34 z 2-naftyIaminu. Analýza pro C23H17N3O3S
| % C(vvp,/stan.) | %H | °/oN | %S |
| 66,49/66,47 | 4,13/4,25 | 10,12/10^06 | 7,70/7,57 |
- Výtěžek: 69%. T.t.: 142 až 147 °C. - - 25 Příklad 42
-(1 -Adamanty 1)-3-((4 -nitrofeny lthio)~fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 34 z 1-adamantylaminu. 30 ' ’ · · . · - -
Analýza pro CLHjjNaCbS
| % Č(vyp./stan.) | %.H | %N | :°/ó s> |
| 65,22/65,17 | 5,95/6,03 | 9,93/10,02 | 7,56/7,38 |
Výtěžek: 52 %. T.t.: 264 až 267 °C,
-15CZ Z99695 B6
Příklad 43 l~(2)4-Difluorfenyl)-3-((4,-amínofenoxy)-fenyl)-močovina g sloučeniny 2 se rozpustí v· methanolu (20 ml) a přidá se 0,1-g 10% palladia na aktivním uhlí;
Směs se tú lehá pud aiíTiusíeiuti vodíku (atmosférický tlak) 20 liouiir Potom se přidá 100 mi methanolu a odfiltruje se katalyzátor. Produkt se získá zahuštěním methanolického roztoku.
Analýza pro C19H15F2N3O2
| % C(vyp./stan..j | % H | %N í |
| 64,22/64,09 | 4,25/4,29- | 11,83/12,01 |
Výtěžek: 88 %. T.t.: 248 až 251 °C.
Příklad 44 l-(2,3-Dichlorfenyl)-3-((4'-aminofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 ze sloučeniny 6. 20
Analýza pro
| % C(vyp./stan.) | %H | %N | %C1 |
| 58,78/58,45 | 3,89/3,94 | 10,82/10,78. | 18,26/18,11 |
Výtěžek: 91 %. T.t.: 201 až 204 °C.
‘
Příklad 45 l-(2.6-Dimethyllcnyl)-3-((4,-aminofenoxy)-fenyl)“močovina .....
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 ze sloučeniny 12. Analýza pro C21H21N3O2
| % C(vyp./stan.) | %H | %.N |
| 72,60/72,45 | 6,09/6,13 | 12,10/12,02 |
Výtěžek: 85 %. T.t: 225 až 227 °C.
-16CZ 299695 B6
Příklad 46 J l-(2J6-Dí-(methyíethyl)-feny1)-3-((4-aminofenoxy)-fenyl)-močovÍna &
Aa!
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 ze sloučeniny 14. yj 'H-NMR (CDCIj); 1,15 (d, 6H, 2xCH3); 3,15 (hept., 2H, 2xCH); 4,86 (s, 2H, NH); 6,57 (d, 2H, |
H-arom.); 6,72 (d, 2H, H-arom.); 6,81 (d, 2H, H-arom.); 7,10-7,28 (m, 3H, H-arom.); 7,36 1 (d, 2H, H-arom.); 7,56 (s, IH, NH); 8,58 (br.s., 1 Η, NH). | ío 7 13C-NMR (CDCh): 23,43 (2xCH3); 27,93 (2xCH); 114,63 (CH-arom.); 117,55 (CH-arom.);
119,09 (CH-arom.); 119,43 (CH-arom.); 122,79 (CH-arom.); 1-27,11 (CH-arom.); 132,40,
134,86, 144,77,146,61, 146,89, 152,88 (C-arom,); 154,36 (C=O).
Analýza pro C25H29N3O2
| % C(výp./stan.) | %H | %N |
| 74,41/74,54 | 7,24/7,33 | 10,41/10,34 |
Výtěžek: 90 %. T.t.: 219 až 221 °C.
Příklad 47
-(2,4-Di fluorfeny 1)-3-((4 -am inofenylth io)-fenyl)-močovina 25 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 ze sloučeniny 27.
Analýza pro Ct9Hi5F2N3OS
| % C(vyp./stán.) | %H | %N | % S . ...... |
| 61,44/61,56 | 4,07/4,18 | li,3;l/TÍ,15 | 8,63/8,51 |
' Výtěžek: 79 %. T.t.: nad 300 °C.
Příklad 48 l-(2,3-Dichlorfeny1)-3-((4'-aminofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupemjako v příkladu 43 ze sloučeniny 32. Analýza pro Ci9Hi5C12N3OS
| % C(vyp./stan.) | % H | %N | ,% Cl | °/óŠ; |
| 56,44/56,35’ | 3,74/3,80- | 10,39/10,41 | 17,54/17,57 | 7,93/739 |
Výtěžek: 88 %. T.t.: 259 až 261 °C.
- 17CZ 299695 B6
Příklad 49 l-(2,6~Dimethylfenyl)-3-((4'-aminofenylthio)-feny1)-rnočovina
Byia připravena analogickým postupem jako v přikladu 43 ze sloučeniny 40.
Analýza pro C21H21N3OS
| % C(vyp./stan.) | %H | %N | %S |
| 69,39/69,32 | 5,82/5,93 | 11,56/11,49 | 8,82/8,54. |
Výtěžek: 94 %. T.t.: 198 až 202 °C.
Příklad 50 15
1—(2,6—Di—(methylethyl)—fenyl)—3—((4 -amínofenylthio)-fenyl)-močovina Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 ze sloučeniny 42.
Analýza pro C25H29N3OS
| % C(vyp./stan.) | %H | %N | %S |
| 71,56/71,55 | 6,97/6,89 | 10,01/10,11 | 7,6:4/7,58 |
Výtěžek: 83 %. T.t.: 267 až 271 °C.
Testy
Biologická účinnost látek se hodnotila inhibici specifické aktivity acyl CoA: cholesterol acyltransferázy (ACAT) in vitro. Zdrojem enzymu byla mikrosomální frakce buněk jater potkanů a sliznice tenkého střeva králíků, kteří byli krmeni cholesterolem. Enzymová reakce probíhala se substřáty exógenriím oíeoyl koenzymem Á a endogenním cholesterolem. Sledovala se konverze I4C-oleoyl koenzymu A na I4C-cholesteryl oleát. Cholesteiyl oleát byl ze směsi extrahovaných lipidů separován tenkovrstvou chromatografíí a kvantifikován radiometricky. Specifická aktivita ACAT byla vyjádřena množstvím cholesteryl oleátu za minutu na mg mikrosomálních bílkovin.
V tabulce 1 jsou uvedena procenta inhibice aktivity ACAT v játrech potkana a sliznici tenkého střeva králíka při určité koncentraci testovaných látek. Účinnost je vypočítána oproti hodnotě aktivity enzymu naměřené v přítomnosti 1 % dimethylsulfoxidu, který byl použit jako rozpouštědlo látek.
-18CZ 299695 B6
Tabulka 1
Inhibiční účinek na ÁČ AT v j átrech potkana a slizníči tenkého střeva, králíka.
| Číslo | Účinnost | Koncentrace | Číslo | Účinnost | Koncentrace | ||
| játra- | sližnice | (μΜ) | játra | sližnice | (μΜ) | ||
| 1 | 15 | 32 | 2 | 76' | 15 | 21 | 2 |
| 2 | 37 | 55 | 2 | 27' | 0. | 20 | 2 |
| 3 | 49 | 58 | 2 ,, | 28 | 27' | 31. | 2 |
| 4 | 0 | 42 | 2 . | 29. | 21 | '32 | 2 |
| 5 | 58, | 51 | 2 | 30 | .19........... | 71'............. | 2...... |
| 6 | 20 | 25 | 2 | 31 | 23: | 34 | 2 |
| 41 | 65 | 2 ' | 32 | 18 | 27 | 2 | |
| 8 | 50. | 67 | 2.....” | 33 | •88 | 71 | 2 |
| 9 | 46: | 42 | 2 | 34 | 25. | 38 | 2 ’ . . |
| 40- | 38 | 45 | 2 | 35 | '34 | 45 | 2.......... |
| Ϊ1 | 25 ; | 18 | 2 | 36— | ;2Í | 25. | 2 |
| 12 | 26' | 34 | 2 | 37 | 48 | 46 | 2 |
| 13' | Ji | 17 | 2 | 3S | 45. | 36 | 7 |
| 14 | 14 | 22 | .2 | 39 | -537' | 35........... | 2.................. |
| /5 | ,0 | 12 | AÓ | 74 ... | 36 | 7, . | |
| Í6 | 43 | 58 | l2> : | 42 | 16 | 31 | 2 |
| 17 | 0 | 34· | v | 47 | 45 | 56 ‘ | 2' ': |
| 18 | Ó | 23 | 2 | 43 | 53 | 64 | 2 |
| 19 | 25 ' | 27 | 2’ | 44 | 55 | 46 | 2. |
| 20 | 16 | 23 | 2 | .45 | 38 | 62 | 2_ |
| 21 | 0 | 16 | 2 | 46. | 68 | 64· | 2 |
| 22 | ti | 25 | 2· | 47 | 22 ; | .23 | 2 |
| 23 | 20 | 26 | 2 | 48 | 15 | 26 | 2 |
| 24 | 12 | 21 | 2 | 4? | 21 | 29 | 2 |
| 25 | 12 | 16 | 2 | 50 | 56 | 67 | 2 |
Průmyslová využitelnost i
Sloučeniny podle vynálezu a způsob jejich přípravy mohou být využity ve farmaceutické výrobě pro výrobu preparátů majících inhibiční účinek na enzym acyl-koenzym A: cholesterol acyltrans- ;
ferázu (ACAT) a na absorpci cholesterolu při hypercholesterolemii. i
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 .....i. i ,3-d i substituované močoviny obecného vzorce T x=o. s iVh R2NÓ2.NH2 kde R1 je 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2.3~dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,6-d i methyl feny 1, 2,6-di(methylethyl)fenyí, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluor10 methylfenyl, 4-trifluormethylfenvL 2—pyridyl, 4—pyridyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-adamantyl a R2 je nitro a X = O;kde R1 je 4-nitrofenyl, 2-fluorfenyl, 4-lluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-chlorfenyl, 4-chlorfényl, 2,4-dichlorfenyl, 2,6~dichlorfenyl, 3,4-díchlorfenyl, 215 methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,4-dimethyIfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,6-di(methylethyl)fenyl, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluoimethylfenyl, 4-triťluormethylfenyl, 2pyridyl, 3—pyridyl, 4—pyridyl, 1-naftyl, 2-naftyl, l-adamantyl a R2 je nitro a X = S;a pro R1 2,4-difluorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6-di(methylethyl)-fenyI je R220 amino aX = O,S. _ .....
- 2. Způsob přípravy 1,3-disubstituovaných močovin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že na amin obecného vzorce ll (Π),25 kde R2 a X mají význam uvedený v nároku i, se působí isokyanátem obecného vzorce IH R1-N = C = O (III), kde R1 má význam uvedený v nároku 1, přičemž tento isokyanát popřípadě vzniká z příslušných 30 reakčních složek in sítu, čímž se získají výše uvedené 1,3-d i substituované močoviny.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že pokud isokyanát vzniká in sítu, 35 provádí se reakce v toluenu při asi 80 °C.-20CZ 299695 B6
- 4, Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, žena získanou 1,3-disubstituovanou močovinu obecného vzorce I, kde R2 znamená nitro, se působí vodíkem v přítomností palladiového katalyzátoru, přičemž se nitroskupina zredukuje na aminoskupinu.
- 5 *5. i,3-Disubstituované močoviny obecného vzorce Ϊ podle nároku í pro použití jako inhibitory enzymu acyl-koenzym A: cholesterol acyltransferázy (ACAT).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SK1751-97A SK282727B6 (sk) | 1997-12-19 | 1997-12-19 | 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002297A3 CZ20002297A3 (cs) | 2000-11-15 |
| CZ299695B6 true CZ299695B6 (cs) | 2008-10-22 |
Family
ID=20434795
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002297A CZ299695B6 (cs) | 1997-12-19 | 1998-12-16 | 1,3-Disubstituované mocoviny jako inhibitory ACATa zpusob jejich prípravy |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6444691B1 (cs) |
| EP (1) | EP1042278B1 (cs) |
| JP (1) | JP2001526259A (cs) |
| AT (1) | ATE233727T1 (cs) |
| AU (1) | AU1697699A (cs) |
| BG (1) | BG104537A (cs) |
| CZ (1) | CZ299695B6 (cs) |
| DE (1) | DE69811949T2 (cs) |
| DK (1) | DK1042278T3 (cs) |
| ES (1) | ES2194379T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20000351B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0004332A3 (cs) |
| PL (1) | PL341235A1 (cs) |
| PT (1) | PT1042278E (cs) |
| RU (1) | RU2216536C2 (cs) |
| SK (1) | SK282727B6 (cs) |
| WO (1) | WO1999032437A1 (cs) |
| YU (1) | YU35100A (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
| JP2002534468A (ja) | 1999-01-13 | 2002-10-15 | バイエル コーポレイション | ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素 |
| US7928239B2 (en) * | 1999-01-13 | 2011-04-19 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
| AU2003209118A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-09-04 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas as kinase inhibitors |
| WO2003068228A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
| US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
| CA2520763A1 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-21 | The Regents Of The University Of California | Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
| PT1636585E (pt) | 2003-05-20 | 2008-03-27 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diarilureias com actividade inibidora de cinase |
| US8637553B2 (en) | 2003-07-23 | 2014-01-28 | Bayer Healthcare Llc | Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions |
| WO2005068420A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Esperion Therapeutics, Inc. | Urea and thiourea compounds and compositions for cholesterol management and related uses |
| JP2007532484A (ja) | 2004-03-16 | 2007-11-15 | ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア | 可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤およびエポキシエイコサノイドを用いて腎症を緩和する方法 |
| EP1814875A4 (en) | 2004-10-20 | 2010-02-17 | Univ California | IMPROVED INHIBITORS OF SOLUBLE HYDROLASE EPOXYDE |
| SK287385B6 (sk) | 2007-11-27 | 2010-08-09 | Hameln-Rds, A. S. | 1,3-Disubstituované močoviny, spôsob ich prípravy a použitia |
| HRP20090186A2 (hr) | 2009-03-31 | 2010-10-31 | Institut Ruđer Bošković | Adamantanski bisureidni derivati, metoda priprave i primjena u detekciji aniona |
| US8912184B1 (en) | 2010-03-01 | 2014-12-16 | Alzheimer's Institute Of America, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods |
| CA2791680A1 (en) * | 2010-03-01 | 2011-09-09 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutic uses thereof |
| RU2486893C1 (ru) * | 2012-06-13 | 2013-07-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Способ получения бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин |
| CN107417478B (zh) * | 2017-06-05 | 2020-05-05 | 南京师范大学 | 一种催化氧化羰基化合成不对称二取代脲的方法 |
| CN115677660B (zh) * | 2022-10-27 | 2024-05-03 | 中国药科大学 | 苯基脲类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3284433A (en) * | 1963-07-17 | 1966-11-08 | Merck & Co Inc | 4-phenoxy-carbanilides |
| EP0709225A1 (en) * | 1994-10-27 | 1996-05-01 | Nippon Paper Industries Co., Ltd. | Reversible multi-color thermal recording medium |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1593586A (cs) * | 1967-10-17 | 1970-06-01 | ||
| DE2246109A1 (de) * | 1972-09-20 | 1974-03-28 | Bayer Ag | 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JP2720053B2 (ja) * | 1988-11-09 | 1998-02-25 | チッソ株式会社 | 新規なジアミノ化合物、ジニトロ化合物、ジオール化合物および製造方法 |
| FR2674522B1 (fr) | 1991-03-26 | 1993-07-16 | Lipha | Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| US5576335A (en) | 1994-02-01 | 1996-11-19 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors |
| JP3668266B2 (ja) | 1994-02-01 | 2005-07-06 | 株式会社日清製粉グループ本社 | 尿素誘導体 |
-
1997
- 1997-12-19 SK SK1751-97A patent/SK282727B6/sk unknown
-
1998
- 1998-12-16 PT PT98961715T patent/PT1042278E/pt unknown
- 1998-12-16 ES ES98961715T patent/ES2194379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 CZ CZ20002297A patent/CZ299695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 HU HU0004332A patent/HUP0004332A3/hu unknown
- 1998-12-16 AU AU16976/99A patent/AU1697699A/en not_active Abandoned
- 1998-12-16 WO PCT/SK1998/000019 patent/WO1999032437A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-16 JP JP2000525374A patent/JP2001526259A/ja active Pending
- 1998-12-16 DK DK98961715T patent/DK1042278T3/da active
- 1998-12-16 PL PL98341235A patent/PL341235A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 EP EP98961715A patent/EP1042278B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-16 RU RU2000119612/04A patent/RU2216536C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 YU YU35100A patent/YU35100A/sh unknown
- 1998-12-16 DE DE69811949T patent/DE69811949T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-16 AT AT98961715T patent/ATE233727T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 US US09/581,821 patent/US6444691B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-26 HR HR20000351A patent/HRP20000351B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 BG BG104537A patent/BG104537A/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3284433A (en) * | 1963-07-17 | 1966-11-08 | Merck & Co Inc | 4-phenoxy-carbanilides |
| EP0709225A1 (en) * | 1994-10-27 | 1996-05-01 | Nippon Paper Industries Co., Ltd. | Reversible multi-color thermal recording medium |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1697699A (en) | 1999-07-12 |
| HRP20000351B1 (en) | 2003-10-31 |
| HUP0004332A3 (en) | 2002-11-28 |
| RU2216536C2 (ru) | 2003-11-20 |
| DK1042278T3 (da) | 2003-06-30 |
| US6444691B1 (en) | 2002-09-03 |
| DE69811949D1 (de) | 2003-04-10 |
| EP1042278B1 (en) | 2003-03-05 |
| BG104537A (en) | 2000-12-29 |
| PL341235A1 (en) | 2001-03-26 |
| SK175197A3 (en) | 1999-07-12 |
| HUP0004332A2 (hu) | 2001-05-28 |
| WO1999032437A1 (en) | 1999-07-01 |
| CZ20002297A3 (cs) | 2000-11-15 |
| DE69811949T2 (de) | 2004-03-04 |
| HRP20000351A2 (en) | 2000-12-31 |
| SK282727B6 (sk) | 2002-11-06 |
| PT1042278E (pt) | 2003-07-31 |
| YU35100A (sh) | 2002-10-18 |
| JP2001526259A (ja) | 2001-12-18 |
| EP1042278A1 (en) | 2000-10-11 |
| ES2194379T3 (es) | 2003-11-16 |
| ATE233727T1 (de) | 2003-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299695B6 (cs) | 1,3-Disubstituované mocoviny jako inhibitory ACATa zpusob jejich prípravy | |
| Collins et al. | N-Phenylamidines as selective inhibitors of human neuronal nitric oxide synthase: structure− activity studies and demonstration of in vivo activity | |
| EP1064274B1 (en) | Benzenesulfonamide derivatives and their use as medicaments | |
| CA2904985C (en) | Pyrazole-amide compound and medicinal uses therefor | |
| Johnson et al. | Synthesis of 1-arylimidazoles, a new class of steroid hydroxylation inhibitors | |
| Renodon-Cornière et al. | N-Aryl N ‘-hydroxyguanidines, a new class of NO-donors after selective oxidation by nitric oxide synthases: structure− activity relationship | |
| Pavić et al. | Novel semicarbazides and ureas of primaquine with bulky aryl or hydroxyalkyl substituents: Synthesis, cytostatic and antioxidative activity | |
| US5424447A (en) | Heme binding compounds and use thereof | |
| US11591301B2 (en) | Indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
| TW474931B (en) | 3-amidochromanylsulfonyl(thio)ureas, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| Scozzafava et al. | Carbonic anhydrase activators: part 24. High affinity isozymes I, II and IV activators, derivatives of 4-(4-chlorophenylsulfonylureido-amino acyl) ethyl-1H-imidazole | |
| EP0210140B1 (en) | Inhibitors of benzylaminoxidases, selective with respect to other aminoxidases | |
| RU2260005C2 (ru) | Производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция | |
| WO2012149093A1 (en) | 2-guanidino-4-oxo-imidazoline derivatives as antimalarial agents, synthesis and methods of use thereof | |
| US20040110954A1 (en) | Methods of synthesizing phenol-contining compounds | |
| Glas et al. | Development of hetero-triaryls as a new chemotype for subtype-selective and potent Sirt5 inhibition | |
| Conway et al. | Diethylcarbamoylating/Nitroxylating Agents as Dual Action Inhibitors of Aldehyde Dehydrogenase: A Disulfiram− Cyanamide Merger | |
| Soyer et al. | Synthesis of Some 2 (3H)‐Benzoxazolone Derivatives and their in‐vitro Effects on Human Leukocyte Myeloperoxidase Activity | |
| Pannek et al. | Specific Inhibitors of Mitochondrial Deacylase Sirtuin 4 Endowed with Cellular Activity | |
| EP2448931B1 (fr) | Dérivés de benzène-sulfonamide, leur procédé de synthèse et leur utilisation en médecine | |
| US7196084B2 (en) | Cdc25 phosphatase inhibitors | |
| US4929736A (en) | Latent isocynate derivatives useful for deactivating enzymes | |
| JPH0446148A (ja) | ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤 | |
| JPH02124867A (ja) | 駆虫方法及びそのための組成物 | |
| Robello et al. | Prodrug Strategy Extends the Use of Anti-HIV Sulfanylbenzamides for Application In Vivo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19981216 |