CZ299695B6 - 1,3-Disubstituované mocoviny jako inhibitory ACATa zpusob jejich prípravy - Google Patents

1,3-Disubstituované mocoviny jako inhibitory ACATa zpusob jejich prípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ299695B6
CZ299695B6 CZ20002297A CZ20002297A CZ299695B6 CZ 299695 B6 CZ299695 B6 CZ 299695B6 CZ 20002297 A CZ20002297 A CZ 20002297A CZ 20002297 A CZ20002297 A CZ 20002297A CZ 299695 B6 CZ299695 B6 CZ 299695B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
arom
urea
yield
analysis
Prior art date
Application number
CZ20002297A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20002297A3 (cs
Inventor
Oremus@Vladimír
Šmahovský@Vendelín
Fáberová@Viera
Kakalík@Ivan
Schmidtová@L'udmila
Zemánek@Marián
Original Assignee
Zentiva, A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A.S. filed Critical Zentiva, A.S.
Publication of CZ20002297A3 publication Critical patent/CZ20002297A3/cs
Publication of CZ299695B6 publication Critical patent/CZ299695B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Rešení se týká 1,3-disubstituovaných mocovin obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. má význam uvedený v nároku 1, R.sup.2.n. je nitro resp. amino a X je kyslík resp. síra, a zpusobu jejich prípravy, kterýspocívá v tom, že na amin obecného vzorce II se pusobí isokyanátem vzorce III. Vzniká-li isokyanát vzorce III z príslušných látek in situ, provádí sereakce v toluenu pri teplote 80 .degree.C. V prípade prípravy aminoskupiny se vzniklá nitroskupina zredukuje pusobením vodíku v prítomnosti palládiového katalyzátoru na aminoskupinu. Získané 1,3-disubstituované mocoviny jsou inhibitory aktivity enzymu acyl-koenzym A: cholesterol acyltransferázy (ACAT), a jsou využitelné k inhibici esterifikace a absorpce cholesterolu pri hypercholesterolemii.

Description

13-Disubstituované močoviny jako inhibitory ACAT a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
... ....
. Vynález se týká sloučenin, které se vyznačují tou vlastností, že inhibují aktivitu enzymu acylkoenzym A: cholesterol acyltransferázy (ACAT), a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Enzym acyl-koenzym A: cholesterol O-acyltransferáza (EC 2.3,1,26) (ACAT) je zodpovědný za katalýzu vnitrobuněčné esterifíkace cholesterolu. ACAT je přítomný ve většině tkání, jako střeva, játra a stěna artérií. Předpokládá se, že tento enzym účinkuje ve více procesech podmiňujících vznik aterosklerózy, absorpce dietámího cholesterolu, akumulace esterů cholesterolu, hepatická sekrece esterů cholesterolu do plazmy ve formě VLDL-cholesterolu.
Je popsáno množství látek typu močovin jako látek inhibujících ACAT. Uvádíme několik případů popisujících 1,3-disubstituované močoviny jako inhibitory enzymu ACAT za poslední obdo20 bí. Patenty EP 506 532, FR 2 674 522, JP 93 097802, US 5 219 859 popisují močoviny obsahující v molekule indolové deriváty. Spojení aromatické a alifatické části je popsáno v patentech EP 665 216, JP 95 258199. Zavedení 1,3-dioxolanového kruhu do molekuly je popsáno v publikaci Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(15): 1581.
Přestože určité 1,3-disubstituované močoviny podobné struktury byly popsány v patentu US 3 284 4333 jako antikokcidiální prostředky a jedna sloučenina podobné struktury je zmíněna v patentové přihlášce EP 0 709 255 jako prostředek pro vyvíjení barviv, 1,3-disubstituované močoviny podle tohoto vynálezu zatím nebyly literárně popsány.
. · ----- . . .
Podstata vynálezu
1,3-disubstituované močoviny obecného vzorce I
x=o, s (j)( R2 = NO2.NH2 kde R? je 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,3-dichlorfenyl,
2,6-dichlorfenyt, 2,6-dimethylfenyl, 2,6-di(methylethyl)fenyl, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2—pyridyl, 4-pyridyI, 1-naftyl, 2-naftyl, l-adamantyl a R2 je nitro a X = O;
kde R1 je 4-nitrofenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,6-di(methylethyl)fenyl, 2-trifluormethyl fenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4—pyridyl, 1-naftyl, 2-naftyl, l-adamantyl a R2 je nitro aX = S;
-1CZ 299695 B6 a pro R1 2,4-difluorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6-di(methylethyl)-fenyl je R2 amino a X = O, S.
Způsob přípravy uvedených sloučenin podle tohoto vynálezu je řešen tak, že reakcí isokyanátu 5 (připraveného in šitu, resp. komerčně dostupného) s aminem vznikají močoviny, resp. se ještě modifikují redukcí nitroskupiny na aminoskupinu. Takto připravené močoviny vykazují inhibiční účinek na enzym acyl-koenzym A: cholesterol acyltransferázu (ACAT).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l~(2-Fluorfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Roztok 2-fluorfenylisokyanátu (1,1 ekv.) v diethyletheru (20 ml) se při laboratorní teplotě přikape do roztoku 4 -nitrofenoxyanilinu (2,30 g, 0,01 mol) ve směsi diethyletheru (20 ml) atetrahydrofuranu (20 ml) a směs se míchá přes noc. Vysrážený produkt se odsaje a promyje diethyl20 etherem (20 ml). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu; eluent dichlormethanmethanol.
Analýza pro C19H14FN3O4
% C(vyp./štaň.) %N
62,11/62,09 3,84/3,88 11,44/11.29
Výtěžek: 48%. T.t: 253 až 255 °C.
Příklad 2 '
l-(2,4-Difluorfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,4-difluorfenylisokyanátu.
'H-NMR (CDCIj): 6,98-7,18 (m, 5H, H-arom.); 7,23-7,37 (m, IH, H-arom.); 7,56 (d, 2H, H-arom.); 8,03-8,16 (m, IH, H-arom.); 8,24 (d, 2H, H-arom.); 8,50 (s, IH, NH); 9,13 (s, IH, NH).
Λ l3C NMR(CDClj): 103,72 (CH-arom.); 110,96 (CH-arom.); 116,73 (CH-arom.); 119,88 (CH40 arom.); 121,18 (CH-arom.); 122,02 (CH-arom.); 126,09 (CH-arom.); 136,94, 141,91, 148,48, 152,27, 154,49, 159,80 (C-arom.); 163,46 (C=O).
Analýza pro C19H13F2N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
59,22/59,20 3,4073,53. 10,91/10,89
Výtěžek: 85 %, T.t: 223 až 224 °C.
-2CZ 299695 B6
Příklad 3 l-(2,5-Difluorfeny])-3-((4 -nitrofenoxy)-fenyl)-močovina ' 5.....
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu i z 2,5-difiuorfenyiisokyanátu.
'H-NMR (CDCIj): 6,73-6,88 (m, IH, H-arom.); 7,04-7,35 (m, 5H; H-arom); 7,56 (d, 2H, Harom.); 7,98-8,11 (m, IH, H-arom.); 8,22 (d, 2H, H-arom.); 8,75-9,30 (br.s., 2H, NH).
io 13C NMR (CDCIj): 106,56 (CH-arom.); 107,75 (CH-arom.); 115,67 (CH-arom.); 116,74 (CHarom.); 120,03 (CH-arom.); 121,21 (CH-arom.); 126,08 (CH-arom.); 128,82, 136,62, 141,95, 148,73, 151,95, 155,65, 160,38 (C-arom.); 163,42 (C=O).
»5 Analýza pro C19H13F2N3O4
% C(vyp./stari.) ;%h %N
59,22/59,07 ' 3,40/3,49 10,91/10,83
Výtěžek: 76 %. T.L: 207 až 208 °C.
Příklad 4 „
-(2,6-Difluorfeny l)-3-((4'-n itrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,6-difluorfenylísokyanátu.
'H-NMR (CDCIj): 6,95-7,26 (m, 6H, H-arom.); 7,42-7,56 (m, 2H, H-arom.); 8,01-8,23 (m, 3H, H-arom.); 8,94-9,05 (m, 2H, NH).
13C NMR (CDCb): 111,77 (CH-arom,); 116,82 (CH-arom.); 120,06 (CH-arom.); 121,18 (CHarom.); 126,19 (CH-arom.); 127,11 (CH-arom.); 137,31 141,99, 148,49, 152,61, 155,65, 160,57 (C-arom.); 163,61 (C=O).
Analýza pro CjgH^NsCb
% C(vyp./stan.) %H %N
59,22/59,10 3,40/3,55 /10,91/10,78
Výtěžek: 75 %. T.t.: 231 až 232 °C.
-3CZ 299695 B6
Příklad 5
-(2,3-Dichlorfenyl)-3-{(4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina , |
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 23-dichlorfenylisokyanátu.
Analýza pro C19H13CI2N3O4
% C(vyp./stan.): %H %Ň %Ct
54,56/54,50 3,13/3,31 10,05/9,78 16,95/16,91 '
Výtěžek: 74 %. T.t: 199 až 201 °C.
Příklad 6 l-(2,5-Dichlorfenyl)-3-{(4-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,6-dichlorfenylisokyanátu. Analýza pro C19H13CI2N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N %C1
54,56/54,39 3,13/3,20: 10,05/9,92 16,95/16,81
Výtěžek: 68 %. T.t: 195 až 198 °C.
Příklad 7 l-(2,6-Dimethylfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovÍna
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,6-dimethylfenylisokyanátu.
'H-NMR (CDC13): 2,22 (s, 6H, CH3); 7,04-7,17 (m, 7H, H-arom.); 7,57 (m, 2H, H-arom.); 7,74 (s, IH, NH); 8,23 (d, 2H, H-arotn.); 8,87 (s, IH, NH).
13C NMR (CDCl,): 18,19 (2x CH3); 116,61 (CH-arom.); 119,54 (CH-arom.); 121,08 (CH35 arom.); 126,07 (CH-arom.); 127,67 (CH-arom.); 135,53 (CH-arom); 125,93, 135,51, 137,95
141,82,147,87, 153,10 (C-arom.); 163,64 (C-O).
Analýza pro C21H19N3O4
% Č(vyp./stan,) , %N
66,83/66,67 5,07/5,18 11,13/10,98
Výtěžek: 68 %. T.t: 249 až 250 °C.
-4CZ 299695 B6
Přiklaď 8
-(2,6—Dí—(methy lethy l)-fenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,6-di-(methylethyl)fenylisokyanátu.
Ή-NMR (CDC13): 1,18 (d, 6H, 2xCH3); 3,22 (hept., 2H, 2xCH); 7,06-7,30 (m, 7H, H-arom.); 7,56 (d, 2H, H-arom.); 7,63 (s, 1H, NH); 8,23 (d, 2H, H-arom.); 8,78 (s, 1H, NH).
ío 13C NMR (CDC13): 23,31 (2x CH3); 27,86 (2xCH); 116,58 (CH-arom.); 119,44 (CH-arom.); 120,86 (CH-arom.); 122,72 (CH-arom.); 125,87 (CH-arom.); 146,53 (CH-arom); 127,08, 132,14, 137,80 141,83,147,89, 154,10 (C-arom.); 163,46 (C=O).
Analýza pro C25H27N3O4
% ,C(yyp./stam) %H %N
69,27/69,13 6,28/6,34 9,69/9,56
Výtěžek: 88 %. T.t.: 208 až 210 °C.
Příklad 9 l-(2-Trifluormethylfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
4-nitrofenoxy-anilin (1,0 g, 4,3 mmol), trifosgen (0,43 g, 1,44 mmol), triethylamin (0,6 ml, 25 4,3 mmol) se zahřívá v toluenu (15 ml) v tlakové zkumavce na 80 °C po dobu 20 hodin. Potom se přidá 2-trifluormethylanilin (0,53 ml, 4,3 mmol) a triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) v toluenu (10 ml). Směs se zahřívá na 80 °C po dobu 4 hodin^ potom se zahustí a produkt se izoluje chromatografií na sílikagelu, eluent dichlormethan - methanol.
Analýza pro C20H14F3N3O4
% C(vyp./stan.) % H
57,56/57,60: 3,38/3,44 10,07/9,89,
Výtěžek: 67 %. T.t.: 201 až 203 °C.
Příklad 10 l-(3-Trifluormethylfenyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovÍna 40 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 9 z 3-trifluormethylanilinu.
Analýza pro C20H14F3N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N................ '
57,56/57,66 3,38/3,45 (0,07/9,96
Výtěžek: 72 %. T.t.: 208 až 211 °C.
-5CZ 299695 B6
Příklad 11 l-(4-Trifluormethylfěnyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 9 z 4-írifluormethyianiiinu. Analýza pro C20H14F3N3O4
%.C(vyp./stan.) %H %N
57,56/57,48 3,38/3,41 10,07/10,00
Výtěžek: 45 %. T.t: 185 až 189 °C.
Příklad 12 l-(2-Pyridyl)-3-((4-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v přikladu 9 z 2-pyridylaminu.
Analýza pro Ci8H14N4O4
% C(vyp./stan.) %N
61,71/61,67 4,03/4,06 15,99/15,79
Výtěžek: 76 %. T.t: 143 až 146 °C.
Příklad 13 l-(4-Pyridyl)-3-((4f-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina 30 Byla připravena analogickým postupemjako v příkladu 9 z 4-pyridy laminu.
Analýza pro CI8Hi4N4O4
’% C(vyp./stan.) %.H %N
61,71/61,66 4,03/4,11 ’ 15,99/15.87
Výtěžek: 72 %. T.t.: 126 až 127 °C.
Příklad 14
1 -(1 -Nafty 1)-3-((4 -nitrofenoxy)-fenyl)-moěovina
Byla připravena analogickým postupemjako v příkladu 1 z 1-naftylisokyanátu.
-6CZ 299695 B6
Analýza pro Č23H17N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
69,17/69,23 4,29/4,41 10,52/1.0,46;
Výtěžek: 82 %. T.t.: 117 až 119 °C.
Příklad 15
1. —(2—N aftyl )-3-((4 '—n itrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 9 z 2-naftylaminu. Analýza pro C23H17N3O4
% Č(vyp./stan.) %Ή %-N
69,17/69,09 4,29/4,36 10,52710,38 1
Výtěžek: 69 %. T.t.: 103 až 106 °C.
Příklad 16 l-( 1 -Adamantyl)-3-((4'-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 9 z 1-adamantylaminu. . Analýza pro C23H25N3O4
% Cjyýp./stán,) %H %N
67,80/67,65' . 6,18/6,23 io,3i/id;i6
Výtěžek: 61 %. T.t.: 143 až 146 °C.
Příklad 17
1-(4-Nitrofeny 1)-3-((4-nítrofenylthio)-fenyl)-močovina
Do roztoku 4'-nitrofenylthio-anilinu (2,46 g, 0,01 mol) ve směsi diethylether (20 ml) a tetrahydrofuran (20 ml) se při laboratorní teplotě přikape roztok 4-nitrofenylisokyanátu v diethyletheru (20 ml), směs se míchá 16 hodin. Vypadlý produkt se odsaje, promyje diethyletherem (20 ml). Surový produkt se přečistí chromatografií na silíkagelu, eluent dichlormethan - methanol.
-7CZ 299695 B6
Analýza pro C19H14N4O5S
% Č(vyp./stan.), %.H %'N. %s;
55,61/55,52 ' - 3,44/3^49 ' 1-3,65/13,59 7,81/7,67
Výtěžek: 56 %. T.t: 164 až 167 °C.
Příklad 18 l-(2-Fluorfeny 1)-3-((4 -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2-fluorfenylisokyanátu.
Analýza pro C[9H]4FN3O3S
% C(vyp./sťan.) ; %H %N %Š
59,52/59,41 3,68/3,77 10,96/11,04 8,36/8,41
Výtěžek: 61 %. T.t.: 274 až 277 °C.
Příklad 19 ~(4-Fluorfenyl)-3-((4 -nitrofenylthio)-fenyl>-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 4-fluorfenylisokyanátu. 25 Analýza pro C19H14FN3O3S
%C(vyp./stán.) %N %'S
59,52/59,46 3,68/3,71 10,96/10,87 8,36/8,18
Výtěžek: 59 %. T.t: 287 až 290 °C.
Příklad 20 l-(2,4-Difluorfenyl)-3-((4-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina 35 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,4-difluorfenylisokyanátu.
Analýza pro C19H13F2N3O3S
% C(vyp./stan.) ;%N %s
56,86/56,78 3,26/3,39 10,47/10,41 7,99/7,86
Výtěžek: 57 %. T.t: 268 až 271 °C.
-8CZ 299695 B6
Přiklaď 21
1-(2.5-Difluorfenyl)-3-((4-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina 5 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,5-difluorfenylisokyanátu.
Analýza pro C19H13F2N7O3S
% C(vyp./stan.) °/0 ;H % N %s
56,86/56,76. 3,26/3,37' : 10,47/10,35 7,99/8,05
Výtěžek: 64 %. T.t.: 259 až 261 °C.
Příklad 22 l-(2,ó-DifluorfenyI)-3-((4-nitrofenylthio)-fenyl)-moěovÍna
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,6-difluorfenylisokyanátu. Analýza pro C19HBF2N3O3S
% C(vyp./stan.) ,%;H %N %S
56,86/56,69 3,26/3,34 10,47/16,43 7,99/7,81.......
' Výtěžek; 68 %. T.t.: 263 až 265 °C. ' ;
Příklad 23
-(2-Chlorfenyl)-3-((4 -nitrofenylthio)-fenyl)-moěov i na
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2-chlorfenylisokyanátu. 30 .........
Analýza pro C19H14CIN3O3S
% C(vyp./stan.) , % H %N' %G1 %s
57,07/57,01 3,5373,62 10,51/10,46 8,87/8,65 8,02/7,95
Výtěžek: 65 %. T.t.: 231 až 233 °C.
Příklad 24 l-(4-Chlorfenyl)-3-((4'-nitrofenylthÍo)-fenyl}-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu i 7 z 4-chlorfenylisokyanátu.
-9CZ 299695 B6
Analýza pro Č]9Hi4ČlN3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N % ČI %S-
57,07/56,97: 3,53/3,57 16,5.1/10,45 .8,87/8,81 ......... 8,02/7,86
Výtěžek: 63 %. T.t.: 206 až 209 °C.
Příklad 25 l-(2,4-Dichlorfenyl)-3-((4ř-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,4-dichlorfenylisokyanátu. Analýza pro CÚqH^CUN-XLS
% C(výp./stan.) %H. %ct %'S
52,65/52,57 3,02/3,21 9,68/9,54· , 16,33/16,35 7^38/7428;;
Výtěžek; 57 %. T.t.: 174 až 178 °C.
Příklad 26 l-(2,6-Dichlorfenyl)-3~{(4'-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,6-dichlorfenylisokyanátu.
* Analýza pro Ci9Hi3CI2N3O3S
% C(’vyp./stáii.)' ?%H %N %CÍ %S
52,55/52,51 3,02/3,07 .9,68/9,73 16,33/16,25 7,38/7,19
Výtěžek: 83 %. T.t.: 164 až 167 °C.
Příklad 27 l-(3J4-DichIorfenyl)-3-((4,-nitrofenylthio)“fenyl)-močovina 35 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 3,4-dichlorfenylisokyanátu.
Analýza pro C)9Hi3C12N3O3S
% Č(vyp./stan.) %:H %N %C1 %S;
52,55/52,47 3.02/3,14....... 9,68/9,57 16,33‘/Í6ip9 7,38/7,24
Výtěžek: 57 %. T.t.: 238 až 240 °C.
-10CZ 299695 B6
Příklad 28 l-(2-Methylfenyl)“3-((4'-nÍtrofenylthio)-feny1)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2-metnyifenyÍisokyanátu. Analýza pro C2oH]7N303S
% C(vyp./stan.) %H %N‘ % S
63,31/63,22 4,52/4,66 11,07/1079 8,45/8,34
Výtěžek: 78 %. T.t.: 229 až 234 °C.
Příklad 29 ,
l-(4-Methylfeny 1)-3-((4 -nitrofenylthio)-fenyl)-moěovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 4-methylfenylisokyanátu. 20 Analýza pro C2oHi7N303S
| % .C(vyp./stán.) %N .% s.....
63,31/63,25 4,52/4,63 11,07/11,12 8,45/8,35
Výtěžek: .73 %. T.t.: 163 až 166 °C,
Příklad 30
-(2,4-Dimethyl feny 1)-3-((4 -nitro feny lthío)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,4-ďimethylfenylisokyanátu, Analýza pro C2iHi9N3O3S
% C(vyp./start) %H %N %s
64,11/64,08 4,87/4,83 10,68/1.0,59 845/7,95
Výtěžek: 65 %. T.t: 209 až 213 °C.
-11CZ 299695 B6
Příklad 31
1-(2,6-D imethy 1 feny I )-3-((4-11 itrofeny lth io)-fenyl)-močov i na 5 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,6—dimethy 1 feny li soky anátu.
Analýza pro C21H19N3O3S
% C(vyp./stan:) %H %N %S
64,11/63,97 4,-87/4,83..... 10,68/10,47 8,15/8,01
Výtěžek: 72 %. T.t.: 264 až 267 °C.
Příklad 32 l-(3,5-Dimethylfenyl)-3-((4'-nitrofenylthio)-fenyt)-mocovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 3,5-dÍmethylfenylisokyanátu. Analýza pro C21H19N3O3S
% C(vyp./stan.) %H % n •%s.
64,11/64,04 4,87/4,99 1.0,68/10,63 8,15/8,01
Výtěžek: 68 %. T.t.: 194 až 196 °C.
Příklad 33 l-(2,ó-Di-(methylethyl)-fenyl)-3-((4'-nitrofenytthÍo)-fenyl)-moěovÍna
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 2,6-(methylethyl)fenylisokyanátu.
Analýza pro C23H27N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %s
66,79/66.72 6,06/6,17 9,35/9,2/7 · 7,12/6,96
Výtěžek: 72 %. T.t.: 175 až 177 °C.
Příklad 34 l-(2-Trifluormethylfenyl)-3-((4 -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
4-nitrofenylthio-anilin (1,06 g, 4,3 mmol), trifosgen (0,43 g, 1,44 mmol), triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) se zahřívá v toluenu (15 ml) v tlakové zkumavce na 80 ĎC po dobu 20 hodin. Potom se přidá 2-trifluorrnethylanilin (0,53 ml, 4,3 mmol) a triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) v toluenu
-12CZ 299695 B6 (10 ml). Směs se zahřívá na 80 °C po dobu 4 hodin, potom se zahustí a produkt se izoluje chromatografu na silikagelu, eluent dichlormethanem - methanol.
Analýza pro C2oH]4F3N303S
% C(vyp./stanj % N. ''' %.S
55,43/55,38 3,26/3, 39 9,70/9,71 ' 7,40/7,35
Výtěžek: 52 %. T.t: 257 až 261 °C.
io Příklad 35 —(3—Trifl uormethylfeny 1)-3-((4 ~nitrofenylthio)~fenyl)-močovina.'
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 34 z 3-trifluorfenylÍsokyanátu.
Analýza pro C20Hi4F3N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %ň %S
55,43/55,21 3,26/3,38 9,70/9,53 7,40/7,31
Výtěžek: 65 %. T.t.: 241 až 244 °C.
Příklad36
1-(4-Trifluormethy Ifeny 1)-3-((4-nitro feny lthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 34 z 4-tr i fluorfeny lisokyanátu. Analýza pro C2oH14F3N303S
% C(vyp./sťáň.) %N %S .....
55,43/55,37 3,26/3,33 9,70/9,81 7,40/7,28
Výtěžek: 51 %. T.t.: 254 až 257 °C.
-13CZ 299695 B6
Příklad 37 í-(2-Pyridyl)-3-((4'-nitrofenylthío)-fenyl)-močovina . 5 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 34 z 2-pyridylaminu.
Analýza pro C13H1ÍN4O3S
% C(vyp./stan.) i %H %N
59,01/58,86 3;85/3,91 15^29/15,23 8,75/8,80'
Výtěžek: 48 %. T.t: 278 až 281 °C.
Příklad 38 l-(3-Pyridvl)-3-((4'-nitrofcnylthÍo)-ťenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 34 z 3-pyridylaminu. Analýza pro CigHuN^S
% C(vyp./stan.) %H %N %s ' ;
59,01/58,99 3,85/3,99 15,29/15,25; 8,75/8,49
Výtěžek; 63 %. T.t.: 261 až 264 °C.
Příklad 39
1—(4—Ryridyl)—3—((4 -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 34 z 4-pyridylaminu.
Analýza pro C18H14N4O3S
% C(vyp.7stan.) %H %.N %S
59,01/58,92 3,85/3,76 15,29/15,32 8,75/8,67 -
Výtěžek: 69 %. T.t.: 190 až 192 °C.
-14CZ 299695 B6
Příklad 40 —(1 —N afty 1)-3-((4 -n itrofeny Ith io)-feny l)-mocovina 5 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 17 z 1-naftylisokyanátu.
Analýza pro C23H17N3O3S
'% C(vyp./stan.) %H %.N %s
66,49/66,53 4,13/4,21 ,10,12/10,17 770/7,54.
Výtěžek: 56 %. T.t.: 164 až 168 °C.
Příklad 41 l-(2-Naftyl)-3-((4'-nitrofenyIthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 34 z 2-naftyIaminu. Analýza pro C23H17N3O3S
% C(vvp,/stan.) %H °/oN %S
66,49/66,47 4,13/4,25 10,12/10^06 7,70/7,57
- Výtěžek: 69%. T.t.: 142 až 147 °C. - - 25 Příklad 42
-(1 -Adamanty 1)-3-((4 -nitrofeny lthio)~fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 34 z 1-adamantylaminu. 30 ' ’ · · . · - -
Analýza pro CLHjjNaCbS
% Č(vyp./stan.) %.H %N :°/ó s>
65,22/65,17 5,95/6,03 9,93/10,02 7,56/7,38
Výtěžek: 52 %. T.t.: 264 až 267 °C,
-15CZ Z99695 B6
Příklad 43 l~(2)4-Difluorfenyl)-3-((4,-amínofenoxy)-fenyl)-močovina g sloučeniny 2 se rozpustí v· methanolu (20 ml) a přidá se 0,1-g 10% palladia na aktivním uhlí;
Směs se tú lehá pud aiíTiusíeiuti vodíku (atmosférický tlak) 20 liouiir Potom se přidá 100 mi methanolu a odfiltruje se katalyzátor. Produkt se získá zahuštěním methanolického roztoku.
Analýza pro C19H15F2N3O2
% C(vyp./stan..j % H %N í
64,22/64,09 4,25/4,29- 11,83/12,01
Výtěžek: 88 %. T.t.: 248 až 251 °C.
Příklad 44 l-(2,3-Dichlorfenyl)-3-((4'-aminofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 ze sloučeniny 6. 20
Analýza pro
% C(vyp./stan.) %H %N %C1
58,78/58,45 3,89/3,94 10,82/10,78. 18,26/18,11
Výtěžek: 91 %. T.t.: 201 až 204 °C.
‘
Příklad 45 l-(2.6-Dimethyllcnyl)-3-((4,-aminofenoxy)-fenyl)“močovina .....
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 ze sloučeniny 12. Analýza pro C21H21N3O2
% C(vyp./stan.) %H %.N
72,60/72,45 6,09/6,13 12,10/12,02
Výtěžek: 85 %. T.t: 225 až 227 °C.
-16CZ 299695 B6
Příklad 46 J l-(2J6-Dí-(methyíethyl)-feny1)-3-((4-aminofenoxy)-fenyl)-močovÍna &
Aa!
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 ze sloučeniny 14. yj 'H-NMR (CDCIj); 1,15 (d, 6H, 2xCH3); 3,15 (hept., 2H, 2xCH); 4,86 (s, 2H, NH); 6,57 (d, 2H, |
H-arom.); 6,72 (d, 2H, H-arom.); 6,81 (d, 2H, H-arom.); 7,10-7,28 (m, 3H, H-arom.); 7,36 1 (d, 2H, H-arom.); 7,56 (s, IH, NH); 8,58 (br.s., 1 Η, NH). | ío 7 13C-NMR (CDCh): 23,43 (2xCH3); 27,93 (2xCH); 114,63 (CH-arom.); 117,55 (CH-arom.);
119,09 (CH-arom.); 119,43 (CH-arom.); 122,79 (CH-arom.); 1-27,11 (CH-arom.); 132,40,
134,86, 144,77,146,61, 146,89, 152,88 (C-arom,); 154,36 (C=O).
Analýza pro C25H29N3O2
% C(výp./stan.) %H %N
74,41/74,54 7,24/7,33 10,41/10,34
Výtěžek: 90 %. T.t.: 219 až 221 °C.
Příklad 47
-(2,4-Di fluorfeny 1)-3-((4 -am inofenylth io)-fenyl)-močovina 25 Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 ze sloučeniny 27.
Analýza pro Ct9Hi5F2N3OS
% C(vyp./stán.) %H %N % S . ......
61,44/61,56 4,07/4,18 li,3;l/TÍ,15 8,63/8,51
' Výtěžek: 79 %. T.t.: nad 300 °C.
Příklad 48 l-(2,3-Dichlorfeny1)-3-((4'-aminofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupemjako v příkladu 43 ze sloučeniny 32. Analýza pro Ci9Hi5C12N3OS
% C(vyp./stan.) % H %N ,% Cl °/óŠ;
56,44/56,35’ 3,74/3,80- 10,39/10,41 17,54/17,57 7,93/739
Výtěžek: 88 %. T.t.: 259 až 261 °C.
- 17CZ 299695 B6
Příklad 49 l-(2,6~Dimethylfenyl)-3-((4'-aminofenylthio)-feny1)-rnočovina
Byia připravena analogickým postupem jako v přikladu 43 ze sloučeniny 40.
Analýza pro C21H21N3OS
% C(vyp./stan.) %H %N %S
69,39/69,32 5,82/5,93 11,56/11,49 8,82/8,54.
Výtěžek: 94 %. T.t.: 198 až 202 °C.
Příklad 50 15
1—(2,6—Di—(methylethyl)—fenyl)—3—((4 -amínofenylthio)-fenyl)-močovina Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 ze sloučeniny 42.
Analýza pro C25H29N3OS
% C(vyp./stan.) %H %N %S
71,56/71,55 6,97/6,89 10,01/10,11 7,6:4/7,58
Výtěžek: 83 %. T.t.: 267 až 271 °C.
Testy
Biologická účinnost látek se hodnotila inhibici specifické aktivity acyl CoA: cholesterol acyltransferázy (ACAT) in vitro. Zdrojem enzymu byla mikrosomální frakce buněk jater potkanů a sliznice tenkého střeva králíků, kteří byli krmeni cholesterolem. Enzymová reakce probíhala se substřáty exógenriím oíeoyl koenzymem Á a endogenním cholesterolem. Sledovala se konverze I4C-oleoyl koenzymu A na I4C-cholesteryl oleát. Cholesteiyl oleát byl ze směsi extrahovaných lipidů separován tenkovrstvou chromatografíí a kvantifikován radiometricky. Specifická aktivita ACAT byla vyjádřena množstvím cholesteryl oleátu za minutu na mg mikrosomálních bílkovin.
V tabulce 1 jsou uvedena procenta inhibice aktivity ACAT v játrech potkana a sliznici tenkého střeva králíka při určité koncentraci testovaných látek. Účinnost je vypočítána oproti hodnotě aktivity enzymu naměřené v přítomnosti 1 % dimethylsulfoxidu, který byl použit jako rozpouštědlo látek.
-18CZ 299695 B6
Tabulka 1
Inhibiční účinek na ÁČ AT v j átrech potkana a slizníči tenkého střeva, králíka.
Číslo Účinnost Koncentrace Číslo Účinnost Koncentrace
játra- sližnice (μΜ) játra sližnice (μΜ)
1 15 32 2 76' 15 21 2
2 37 55 2 27' 0. 20 2
3 49 58 2 ,, 28 27' 31. 2
4 0 42 2 . 29. 21 '32 2
5 58, 51 2 30 .19........... 71'............. 2......
6 20 25 2 31 23: 34 2
41 65 2 ' 32 18 27 2
8 50. 67 2.....” 33 •88 71 2
9 46: 42 2 34 25. 38 2 ’ . .
40- 38 45 2 35 '34 45 2..........
Ϊ1 25 ; 18 2 36— ;2Í 25. 2
12 26' 34 2 37 48 46 2
13' Ji 17 2 3S 45. 36 7
14 14 22 .2 39 -537' 35........... 2..................
/5 ,0 12 AÓ 74 ... 36 7, .
Í6 43 58 l2> : 42 16 31 2
17 0 34· v 47 45 56 ‘ 2' ':
18 Ó 23 2 43 53 64 2
19 25 ' 27 2’ 44 55 46 2.
20 16 23 2 .45 38 62 2_
21 0 16 2 46. 68 64· 2
22 ti 25 2· 47 22 ; .23 2
23 20 26 2 48 15 26 2
24 12 21 2 4? 21 29 2
25 12 16 2 50 56 67 2
Průmyslová využitelnost i
Sloučeniny podle vynálezu a způsob jejich přípravy mohou být využity ve farmaceutické výrobě pro výrobu preparátů majících inhibiční účinek na enzym acyl-koenzym A: cholesterol acyltrans- ;
ferázu (ACAT) a na absorpci cholesterolu při hypercholesterolemii. i

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 .....
    i. i ,3-d i substituované močoviny obecného vzorce T x=o. s iVh R2NÓ2.NH2 kde R1 je 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2.3~dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,6-d i methyl feny 1, 2,6-di(methylethyl)fenyí, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluor10 methylfenyl, 4-trifluormethylfenvL 2—pyridyl, 4—pyridyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-adamantyl a R2 je nitro a X = O;
    kde R1 je 4-nitrofenyl, 2-fluorfenyl, 4-lluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-chlorfenyl, 4-chlorfényl, 2,4-dichlorfenyl, 2,6~dichlorfenyl, 3,4-díchlorfenyl, 215 methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,4-dimethyIfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,6-di(methylethyl)fenyl, 2-trifluormethylfenyl, 3-trifluoimethylfenyl, 4-triťluormethylfenyl, 2pyridyl, 3—pyridyl, 4—pyridyl, 1-naftyl, 2-naftyl, l-adamantyl a R2 je nitro a X = S;
    a pro R1 2,4-difluorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6-di(methylethyl)-fenyI je R2
    20 amino aX = O,S. _ .....
  2. 2. Způsob přípravy 1,3-disubstituovaných močovin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že na amin obecného vzorce ll (Π),
    25 kde R2 a X mají význam uvedený v nároku i, se působí isokyanátem obecného vzorce IH R1-N = C = O (III), kde R1 má význam uvedený v nároku 1, přičemž tento isokyanát popřípadě vzniká z příslušných 30 reakčních složek in sítu, čímž se získají výše uvedené 1,3-d i substituované močoviny.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že pokud isokyanát vzniká in sítu, 35 provádí se reakce v toluenu při asi 80 °C.
    -20CZ 299695 B6
  4. 4, Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, žena získanou 1,3-disubstituovanou močovinu obecného vzorce I, kde R2 znamená nitro, se působí vodíkem v přítomností palladiového katalyzátoru, přičemž se nitroskupina zredukuje na aminoskupinu.
  5. 5 *
    5. i,3-Disubstituované močoviny obecného vzorce Ϊ podle nároku í pro použití jako inhibitory enzymu acyl-koenzym A: cholesterol acyltransferázy (ACAT).
CZ20002297A 1997-12-19 1998-12-16 1,3-Disubstituované mocoviny jako inhibitory ACATa zpusob jejich prípravy CZ299695B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK1751-97A SK282727B6 (sk) 1997-12-19 1997-12-19 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002297A3 CZ20002297A3 (cs) 2000-11-15
CZ299695B6 true CZ299695B6 (cs) 2008-10-22

Family

ID=20434795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002297A CZ299695B6 (cs) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-Disubstituované mocoviny jako inhibitory ACATa zpusob jejich prípravy

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6444691B1 (cs)
EP (1) EP1042278B1 (cs)
JP (1) JP2001526259A (cs)
AT (1) ATE233727T1 (cs)
AU (1) AU1697699A (cs)
BG (1) BG104537A (cs)
CZ (1) CZ299695B6 (cs)
DE (1) DE69811949T2 (cs)
DK (1) DK1042278T3 (cs)
ES (1) ES2194379T3 (cs)
HR (1) HRP20000351B1 (cs)
HU (1) HUP0004332A3 (cs)
PL (1) PL341235A1 (cs)
PT (1) PT1042278E (cs)
RU (1) RU2216536C2 (cs)
SK (1) SK282727B6 (cs)
WO (1) WO1999032437A1 (cs)
YU (1) YU35100A (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
IL144144A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
DK1580188T3 (da) 2002-02-11 2012-02-06 Bayer Healthcare Llc Forbindelser af arylurea som kinaseinhibitorer
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
WO2005089380A2 (en) 2004-03-16 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids
CA2520763A1 (en) 2003-04-03 2004-10-21 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
CA2526617C (en) 2003-05-20 2015-04-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Diaryl ureas with kinase inhibiting activity
CN102816113B (zh) 2003-07-23 2015-05-13 拜耳医药保健有限责任公司 用于治疗和预防疾病和疾病症状的氟代ω-羧芳基二苯基脲
WO2005068420A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-28 Esperion Therapeutics, Inc. Urea and thiourea compounds and compositions for cholesterol management and related uses
TWI324926B (en) * 2004-04-23 2010-05-21 Bristol Myers Squibb Co Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
JP2008517072A (ja) * 2004-10-20 2008-05-22 ザ レジェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア 可溶性エポキシド加水分解酵素の改良された阻害剤
SK287385B6 (sk) 2007-11-27 2010-08-09 Hameln-Rds, A. S. 1,3-Disubstituované močoviny, spôsob ich prípravy a použitia
HRP20090186A2 (hr) 2009-03-31 2010-10-31 Institut Ruđer Bošković Adamantanski bisureidni derivati, metoda priprave i primjena u detekciji aniona
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
NZ601788A (en) * 2010-03-01 2014-11-28 Myrexis Inc Inhibitors of nicotinamide phosphoribosyltransferase and therapeutic uses thereof
RU2486893C1 (ru) * 2012-06-13 2013-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин
CN107417478B (zh) * 2017-06-05 2020-05-05 南京师范大学 一种催化氧化羰基化合成不对称二取代脲的方法
CN115677660B (zh) * 2022-10-27 2024-05-03 中国药科大学 苯基脲类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
WO2025083280A1 (en) * 2023-10-19 2025-04-24 Universitat De Barcelona Sorafenib analogs for use in the treatment of cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3284433A (en) * 1963-07-17 1966-11-08 Merck & Co Inc 4-phenoxy-carbanilides
EP0709225A1 (en) * 1994-10-27 1996-05-01 Nippon Paper Industries Co., Ltd. Reversible multi-color thermal recording medium

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1593586A (cs) * 1967-10-17 1970-06-01
DE2246109A1 (de) * 1972-09-20 1974-03-28 Bayer Ag 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JP2720053B2 (ja) * 1988-11-09 1998-02-25 チッソ株式会社 新規なジアミノ化合物、ジニトロ化合物、ジオール化合物および製造方法
GB8827152D0 (en) * 1988-11-21 1988-12-29 Wellcome Found Anti-atherosclerotic diaryl compounds
FR2674522B1 (fr) 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
JP3668266B2 (ja) 1994-02-01 2005-07-06 株式会社日清製粉グループ本社 尿素誘導体
US5576335A (en) 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3284433A (en) * 1963-07-17 1966-11-08 Merck & Co Inc 4-phenoxy-carbanilides
EP0709225A1 (en) * 1994-10-27 1996-05-01 Nippon Paper Industries Co., Ltd. Reversible multi-color thermal recording medium

Also Published As

Publication number Publication date
SK175197A3 (en) 1999-07-12
JP2001526259A (ja) 2001-12-18
BG104537A (en) 2000-12-29
ES2194379T3 (es) 2003-11-16
CZ20002297A3 (cs) 2000-11-15
WO1999032437A1 (en) 1999-07-01
ATE233727T1 (de) 2003-03-15
DK1042278T3 (da) 2003-06-30
YU35100A (sh) 2002-10-18
US6444691B1 (en) 2002-09-03
SK282727B6 (sk) 2002-11-06
RU2216536C2 (ru) 2003-11-20
HRP20000351B1 (en) 2003-10-31
EP1042278A1 (en) 2000-10-11
HRP20000351A2 (en) 2000-12-31
HUP0004332A3 (en) 2002-11-28
PT1042278E (pt) 2003-07-31
HUP0004332A2 (hu) 2001-05-28
DE69811949T2 (de) 2004-03-04
AU1697699A (en) 1999-07-12
DE69811949D1 (de) 2003-04-10
EP1042278B1 (en) 2003-03-05
PL341235A1 (en) 2001-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299695B6 (cs) 1,3-Disubstituované mocoviny jako inhibitory ACATa zpusob jejich prípravy
Collins et al. N-Phenylamidines as selective inhibitors of human neuronal nitric oxide synthase: structure− activity studies and demonstration of in vivo activity
Pinard et al. Selective GlyT1 inhibitors: discovery of [4-(3-fluoro-5-trifluoromethylpyridin-2-yl) piperazin-1-yl][5-methanesulfonyl-2-((S)-2, 2, 2-trifluoro-1-methylethoxy) phenyl] methanone (RG1678), a promising novel medicine to treat schizophrenia
EP1064274B1 (en) Benzenesulfonamide derivatives and their use as medicaments
Renodon-Cornière et al. N-Aryl N ‘-hydroxyguanidines, a new class of NO-donors after selective oxidation by nitric oxide synthases: structure− activity relationship
Glas et al. Identification of the subtype-selective Sirt5 inhibitor balsalazide through systematic SAR analysis and rationalization via theoretical investigations
Glas et al. Development of hetero-triaryls as a new chemotype for subtype-selective and potent Sirt5 inhibition
Pannek et al. Specific inhibitors of mitochondrial deacylase sirtuin 4 endowed with cellular activity
Abdoli et al. 4-Cyanamido-substituted benzenesulfonamides act as dual carbonic anhydrase and cathepsin inhibitors
TW474931B (en) 3-amidochromanylsulfonyl(thio)ureas, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them
RU2260005C2 (ru) Производные липоевой кислоты, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция
Rydberg et al. Applicability of a modified Edman procedure for measurement of protein adducts: mechanisms of formation and degradation of phenylthiohydantoins
US11591301B2 (en) Indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, preparation method therefor and use thereof
Mutlib et al. P450-Mediated Metabolism of 1-[3-(Aminomethyl) phenyl]-N-[3-fluoro-2 ‘-(methylsulfonyl)-[1, 1 ‘-biphenyl]-4-yl]-3-(trifluoromethyl)-1 H-pyrazole-5-carboxamide (DPC 423) and Its Analogues to Aldoximes. Characterization of Glutathione Conjugates of Postulated Intermediates Derived from Aldoximes
Conway et al. Diethylcarbamoylating/Nitroxylating Agents as Dual Action Inhibitors of Aldehyde Dehydrogenase: A Disulfiram− Cyanamide Merger
Lown et al. Novel antitumor nitrosoureas and related compounds and their reactions with DNA
US7196084B2 (en) Cdc25 phosphatase inhibitors
Dijols et al. First non-α-amino acid guanidines acting as efficient NO precursors upon oxidation by NO-synthase II or activated mouse macrophages
WO2012149093A1 (en) 2-guanidino-4-oxo-imidazoline derivatives as antimalarial agents, synthesis and methods of use thereof
Atkinson et al. Asymmetric synthesis of conformationally restricted L-arginine analogues as active site probes of nitric oxide synthase
US20040110954A1 (en) Methods of synthesizing phenol-contining compounds
WO2018077898A1 (en) N,n'-diarylurea, n,n'-diarylthiourea and n,n'-diarylguanidino compounds for use in treatment and prevention of inflammatory disease
US4929736A (en) Latent isocynate derivatives useful for deactivating enzymes
Soyer et al. Synthesis of Some 2 (3H)‐Benzoxazolone Derivatives and their in‐vitro Effects on Human Leukocyte Myeloperoxidase Activity
WO2023114366A2 (en) Sulfonamide derivatives and their use as soluble epoxide hydrolase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19981216