CZ20002297A3 - 1,3-Disubstituované močoviny jako inhibitory ACAT a způsob jejich přípravy - Google Patents

1,3-Disubstituované močoviny jako inhibitory ACAT a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ20002297A3
CZ20002297A3 CZ20002297A CZ20002297A CZ20002297A3 CZ 20002297 A3 CZ20002297 A3 CZ 20002297A3 CZ 20002297 A CZ20002297 A CZ 20002297A CZ 20002297 A CZ20002297 A CZ 20002297A CZ 20002297 A3 CZ20002297 A3 CZ 20002297A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
dichlorophenyl
urea
arom
yield
Prior art date
Application number
CZ20002297A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299695B6 (cs
Inventor
Vladimír Oremus
Vendelín Šmahovský
Viera Fáberová
Ivan Kakalík
L'udmila Schmidtová
Marián Zemánek
Original Assignee
Slovakofarma, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Slovakofarma, A. S. filed Critical Slovakofarma, A. S.
Publication of CZ20002297A3 publication Critical patent/CZ20002297A3/cs
Publication of CZ299695B6 publication Critical patent/CZ299695B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

1,3-Disubstitu ovane močoviny jako inhibitory ACAT a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které se vyznačují tou vlastností, že inhibují aktivitu enzymu acyl-koenzym A: cholesterol acyltransferázy (ACAT), a způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Enzym acyl-koenzym A: cholesterol O-acyltransferáza (EC 2.3,1,26) (ACAT) je zodpovědný za katalýzu vnitrobuněčné esterifikace cholesterolu. ACAT je přítomný ve většině tkání jako střeva, játra a stěna artérií. Předpokládá se, že tento enzym účinkuje ve více procesech podmiňujících vznik aterosklerózy, absorpce dietámího cholesterolu, akumulace esterů cholesterolu, hepatická sekrece esterů cholesterolu do plazmy ve formě VLDLcholesterolu.
Je popsáno množství látek typu močovin jako látek inhibujících ACAT. Uvádíme několik případů popisujících 1,3-disubstituované močoviny jako inhibitory enzymu ACAT za poslední období. Patenty EP 506532, FR 2674522, JP 93097802, US 5219859 popisují močoviny obsahující v molekule indolové deriváty. Spojení aromatické a alifatické časti je popsáno v patentech EP 665216, JP 95258199. Zavedení 1,3-dioxolanového kruhu do molekuly je popsáno v publikaci Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(15): 1581.
1,3-disubstituované močoviny podle tohoto vynálezu zatím nebyly literárně popsány.
Podstata vynálezu
1,3-disubstituované močoviny obecného vzorce I • · · · · · ·
NH NH
X= O, S R2 = NO2,NH2 kde R1 je 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-chlorfenyl, 2,3dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,4dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,6-di(methylethyl)fenyl, 2trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1-adamantyl a R2 je nitro a X = O;
kde R1 je 4-nitrofenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6difluorfenyl, 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl,
3,4-dichIorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2,6dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,6-di(methylethyl)fenyl, 2-trifluormethylfenyl, 3trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, l-naftyl, 2-naftyl, 1 -adamantyl a R2 je nitro a X = O, S;
a pro R1 2,4-difluorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6-di-(methylethyl)-fenyl je R2 amino a X - O, S.
Způsob přípravy uvedených sloučenin podle tohoto vynálezu je řešen tak, že reakcí isokyanátu (připraveného in sítu, resp. komerčně dostupného), s aminem vznikají močoviny, resp. se ještě modifikují redukcí nitroskupiny na aminoskupinu. Takto připravené močoviny vykazují inhibiční účinek na enzym acyl-koenzym A: cholesterol acyltransferázu (ACAT).
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
-(2-Fluorfenyl)-3 -((4‘ -nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Roztok 2-fluorfenylisokyanátu (1,1 ekv.) v diethyletheru (20 ml) se při laboratorní teplotě přikape do roztoku 4‘-nitrofenoxyanilinu (2,30 g, 0,01 mol) ve směsi diethyletheru (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) a směs se míchá přes noc. Vysrážený produkt se odsaje a promyje diethyletherem (20 ml). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu; eluent dichlormethan-methanol..
Analýza pro C19H14FN3O4
% C(vyp./stan.) %H % N
62,11/62,09 3,84/3,88 11,44/11,29
Výtěžek: 48 %. T.t: 253-255 °C.
Příklad 2
-(2,4-Difluorfenyl)-3 -((4 ‘ -nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,4-difluorfenylisokyanátu. ‘H-NMR (CDCI3): 6,98-7,18(m, 5H, H-arom.); 7,23-7,37(m, 1H, H-arom.); 7,56(d, 2H, Harom.); 8,03-8,16(m, 1H, H-arom.); 8,24(d, 2H, H-arom.); 8,50(s, 1H, NH); 9,13(s, 1H, NH). 13C-NMR (CDCI3): 103,72(CH-arom.); 110,96(CH-arom.); 116,73(CH-arom.); 119,88(CHarom.); 121,18(CH-arom.); 122,02(CH-arom.); 126,09(CH-arom.); 136,94, 141,91, 148,48, 152,27, 154,49,159,80(C-arom.); 163,46(00).
Analýza pro C19H13F2N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
59,22/59,20 3,40/3,53 10,91/10,89
Výtěžek: 85 %. T.t.: 223-224 °C.
Příklad 3 l-(2,5-Difluorfenyl)-3-((4‘-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,5-difluorfenylisokyanátu. ‘H-NMR (CDCI3): 6,73-6,88(m, 1H, H-arom.); 7,04-7,35(m, 5H, H-arom.); 7,56(d, 2H, Harom.); 7,98-8,1 l(m, 1H, H-arom.); 8,22(d, 2H, H-arom.); 8,75-9,30(br.s., 2H, NH).
13C-NMR (CDCI3); 106,56(CH-arom.); 107,75(CH-arom.); 115,67(CH-arom.); 116,74(CHarom.); 120,03(CH-arom.); 121,21(CH-arom.); 126,08(CH-arom.); 128,82, 136,62, 141,95,
148,73,151,95, 155,65, 160,38(C-arom.); 163,42(00).
• ·
Analýza pro C19H13F2N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
59,22/59,07 3,40/3,49 10,91/10,83
Výtěžek: 76 %. T.t.: 207-208 °C.
Příklad 4 l-(2,6-Difluorfenyl)-3-((4‘-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,6-difluorfenylisokyanátu. ‘H-NMR (CDCb): 6,95-7,26(m, 6H, H-arom.); 7,42-7,56(m, 2H, H-arom.); 8,01-8,23(m, 3H, H-arom.); 8,94-9,05(m, 2H, NH).
I3C-NMR (CDCI3): lll,77(CH-arom.); 116,82(CH-arom.); 120,06(CH-arom.); 121,18(CHarom.); 126,19(CH-arom.); 127,1 l(CH-arom.); 137,31, 141,99, 148,49, 152,61, 155,65, 160,57(C-arom.); 163,61(00).
Analýza pro C19H13F2N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
59,22/59,10 3,40/3,55 10,91/10,78
Výtěžek: 75 %. T.t.: 231-232 °C.
Příklad 5
-(2-Chlorfenyl)-3 -((4 ‘ -nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-chlorfenylisokyanátu. Analýza pro C19H14CIN3O4
% C(vyp./stan.) %H %N %C1
59,46/59,37 3,68/3,82 10,95/10,78 9,24/8,99
Výtěžek: 63 %. T.t.: 195-197 °C.
Příklad 6 l-(2,3-Dichlorfenyl)-3-((4‘-mtrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,3-dichlorfenylisokyanátu.
Analýza pro C19H13CI2N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N %C1
54,56/54,50 3,13/3,31 10,05/9,78 16,95/16,91
Výtěžek: 74 %. T.t.: 199-201 °C
Příklad 7 l-(2,6-Dichlorfenyl)-3-((4‘-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,6-dichlorfenylisokyanátu. Analýza pro C19H13CI2N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N %C1
54,56/54,39 3,13/3,20 10,05/9,92 16,95/16,81
Výtěžek: 68 %. T.t.: 195-198 °C.
Příklad 8 l-(3,5-Dichlorfenyl)-3-((4‘-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 3,5-dichlorfenylisokyanátu. Analýza pro C19H13CI2N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N % Cl
54,56/54,48 3,13/3,30 10,05/10,01 16,95/17,24
Výtěžek: 56 %. T.t: 213-216 °C.
Příklad 9
-(2-Methylfenyl)-3-((4‘-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2-methylfenylisokyanátu. Analýza pro C20H17N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
66,11/65,96 4,72/4,89 11,56/11,48
Výtěžek: 59 %. T.t.: 112-116 °C.
• • 4 4 • * 4
• • • 444 4 ♦ 4
··· · · · 4 · 4 ··
Příklad 10 l-(4-Methylfenyl)-3-((4‘-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 4-methylfenylisokyanátu. Analýza pro C20H17N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
66,11/66,02 4,72/4,87 11,56/11,40
Výtěžek: 64 %. T.t.: 168-170 °C.
Přikladli l-(2,4-Dimethylfenyl)-3-((4‘-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,4-dimethylfenylisokyanátu. Analýza pro C21H19N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
66,83/66,87 5,07/5,10 11,13/11,05
Výtěžek: 73 %. T.t.: 165-169 °C.
Příklad 12
-(2,6-Dimethylfenyl)-3-((4‘-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,6-dimethylfenylisokyanátu. ’Η-NMR (CDCI3): 2,22(s, 6H, CH3); 7,04-7,17(m, 7H, H-arom.); 7,57(m, 2H, H-arom.); 7,74(s, 1H, NH); 8,23(d, 2H, H-arom.); 8,87(s, 1H, NH).
l3C-NMR (CDCI3): 18,19(2x CH3); 116,61(CH-arom.); 119,54(CH-arom.); 121,08(CHarom.); 126,07(CH-arom.); 127,67(CH-arom.); 135,53(CH-arom.); 125,93, 135,51, 137,95, 141,82,147,87, 153,10(C-arom.); 163,64(C=O).
Analýza pro C21H19N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
66,83/66,67 5,07/5,18 11,13/10,98
Výtěžek: 68 %. T.t.: 249-250 °C.
6.
Příklad 13
-(3,5-Dimethylfenyl)-3-((4‘-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 3,5-dimethylfenylisokyanátu. Analýza pro C21H19N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
66,83/66,78 5,07/5,22 11,13/11,06
Výtěžek: 58 %. T.t.: 145-147 °C.
Příklad 14 l-(2,6-Di-(methylethyl)-fenyl)-3-((4‘-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 2,6-di (methylethyl)fenylisokyanátu.
1 H-NMR (CDCI3): 1,18(d, 6H, 2xCH3); 3,22(hept., 2H, 2xCH); 7,06-7,30(m, 7H, H-arom.); 7,56(d, 2H, H-arom.); 7,63(s, 1H, NH); 8,23(d, 2H, H-arom.); 8,78(s, 1H, NH).
13C-NMR (CDCb): 23,31(2x CH3); 27,86(2xCH); 116,58(CH-arom.); 119,44(CH-arom.); 120,86(CH-arom.); 122,72(CH-arom.); 125,87(CH-arom.); 146,53(CH-arom.); 127,08,
132,14,137,80, 141,83,147,89, 154,10(C-arom.); 163,46(C=O).
Analýza pro C25H27N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
69,27/69,13 6,28/6,34 9,69/9,56
Výtěžek: 88 %. T.t.: 208-210 °C.
Příklad 15 l-(2-Trifluormethylfenyl)-3-((4‘-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
4‘-nitrofenoxy-anilin (1,0 g, 4,3 mmol), trifosgen (0,43 g, 1,44 mmol), triethylamin (0,6 ml,
4,3 mmol) se zahřívá v toluenu (15 ml) v tlakové zkumavce na 80 °C po dobu 20 hodin.
Potom se přidá 2-trifluormethylanilin (0,53 ml, 4,3 mmol) a triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) v toluenu (10 ml). Směs se zahřívá na 80 °C po dobu 4 hodin, potom se zahustí a produkt se izoluje chromatografií na silikagelu, eluent dichlormethan - methanol.
Analýza pro C20H14F3N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
57,56/57,60 3,38/3,44 10,07/9,89
Výtěžek: 67 %. T.t.: 201-203 °C.
Příklad 16
-(3 -T rifluormethylfenyl)-3 -((4 ‘ -nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 15 z 3-trifluormethylanilinu. Analýza pro C20H14F3N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
57,56/57,66 3,38/3,45 10,07/9,96
Výtěžek: 72 %. T.t.: 208-211 °C.
Příklad 17
-(4-T rifluormethylfenyl)-3 -((4 ‘ -nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 15 z 4-trifluormethylanilinu Analýza pro C20H14F3N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
57,56/57,48 3,38/3,41 10,07/10,00
Výtěžek: 45 %. T.t.: 185-189 °C.
Příklad 18 l-(2-Pyridyl)-3-((4‘-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 15 z 2-pyridylaminu. Analýza proUisHul^C^
% C(vyp./stan.) %H %N
61,71/61,67 4,03/4,06 15,99/15,79
Výtěžek: 76 %. T.t.: 143-146 °C.
WSOigÍW
Příklad 19
-(3 -Pyridyl)-3 -((4 ‘ -nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 15 z 3-pyridylaminu. Analýza pro C18H14N4O4
% C(vyp./stan.) %H %N
61,71/61,58 4,03/4,21 15,99/15,87
Výtěžek: 69 %. T.t.: 177-179 °C.
Příklad 20
-(4-Pyridyl)-3-((4‘-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 15 z 4-pyridylaminu. Analýza pro C18H14N4O4
% C(vyp./stan.) %H %N
61,71/61,66 4,03/4,11 15,99/15,87
Výtěžek: 72 %. T.t.: 126-127 °C.
Příklad 21
-(1 -Naftyl)-3-((4‘ -nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 1 z 1-naftylisokyanátu. Analýza pro C23H17N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
69,17/69,23 4,29/4,41 10,52/10,46
Výtěžek: 82 %. T.t.: 117-119 °C.
Příklad 22 l-(2-Nafityl)-3-((4‘-nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 15 z 2-naftylaminu.
t
Analýza pro C23H17N3O4
% C(vyp./stan.) %H %N
69,17/69,09 4,29/4,36 10,52/10,38
Výtěžek: 69 %. T.t.: 103-106 °C.
Příklad 23
-(1 - Adamantyl)-3 -((4 ‘ -nitrofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 15 z 1-adamantylaminu. Analýza pro C23H25N3O4
% C(vyp./stan.) % H %N
67,80/67,65 6,18/6,23 10,31/10,16
Výtěžek: 61 %. T.t.: 143-146 °C.
Příklad 24 l-(4-Nitrofenyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Do roztoku 4‘-nitrofenylthio-anilinu (2,46 g, 0,01 mol) ve směsi diethylether (20 ml) a tetrahydrofuran (20 ml) se při laboratorní teplotě přikape roztok 4-nitrofenylisokyanátu v diethyletheru (20 ml), směs se míchá 16 hodin. Vypadlý produkt se odsaje, promyje diethyletherem (20 ml). Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu, eluent dichlormethan - methanol.
Analýza pro C19H14N4O5S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
55,61/55,52 3,44/3,49 13,65/13,59 7,81/7,67
Výtěžek: 56 %. T.t.: 164-167 °C.
Příklad 25 l-(2-Fluorfenyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 2-fluorfenylisokyanátu.
• ·· ·· ·· · · ·· ·· · · · » · · « © · ·· · · · · · · · · · · • ©···· ·· ··· ·· · • · ···· ···· ··· ·© ·· ·· ·· ©·
Analýza pro C19H14FN3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
59,52/59,41 3,68/3,77 10,96/11,04 8,36/8,41
Výtěžek: 61 %. T.t: 274-277 °C.
Příklad 26
-(4-Fluorfenyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 4-fluorfenylisokyanátu. Analýza pro C19H14FN3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
59,52/59,46 3,68/3,71 10,96/10,87 8,36/8,18
Výtěžek: 59 %. T.t.: 287-290 °C.
Příklad 27 l-(2,4-Difluorfenyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 2,4-difluorfenýlisokyanátu. Analýza pro C19H13F2N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
56,86/56,78 3,26/3,39 10,47/10,41 7,99/7,86
Výtěžek: 57 %. T.t.: 268-271 °C.
Příklad 28
-(2,5-Difluorfenyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 2,5-difluorfenylisokyanátu. Analýza pro C19H13F2N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N
56,86/56,76 3,26/3,37 10,47/10,35
Výtěžek: 64 %. T.t.: 259-26 1°C.
• ·· 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 · · · · · · · φ · 9
999 99 99 999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
Příklad 29
1-(2,6-Difluorfenyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močo vina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 2,6-difluorfenylisokyanátu. Analýza pro C19H13F2N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
56,86/56,69 3,26/3,34 10,47/10,43 7,99/7,81
Výtěžek: 68 %. T.t.: 263-265 °C.
Příklad 30
-(2-Chlorfenyl)-3 -((4‘ -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 2-chlorfenylisokyanátu, Analýza pro C19H14CIN3O3S
% C(vyp./stan.) % H %N % Cl %S
57,07/57,01 3,53/3,62 10,51/10,46 8,87/8,65 8,02/7,95
Výtěžek: 65 %. T.t.: 231-233 °C.
Příklad 31
-(4-Chlorfenyl)-3 -((4 ‘ -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 4-chlorfenylisokyanátu. Analýza pro C19H14CIN3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N % Cl %S
57,07/56,97 3,53/3,57 10,51/10,45 8,87/8,81 8,02/7,86
Výtěžek: 63 %. T.t.: 206-209 °C.
Příklad 32
-(2,3 -Dichlorfenyl)-3 -((4 ‘ -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 2,3-dichlorfenylisokyanátu.
000 *· 0« ·· «>· • · * 0 0 0 0 • 0 0 0« · ·· 0 • · ·· 0 0 0 » · 0 « 00·· ·00·
Analýza pro C19H13CI2N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %C1 %S
52,55/52,46 3,02/3,07 9,68/9,62 16,33/16,27 7,38/7,50
Výtěžek: 75 %. T.t.: 157-159 °C.
Příklad 33
-(2,4-Dichlorfenyl)-3 -((4‘ -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 2,4-dichlorfenylisokyanátu. Analýza pro C19H13CI2N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %C1 %S
52,55/52,57 3,02/3,21 9,68/9,54 16,33/16,35 7,38/7,28
Výtěžek: 57 %. T.t.: 174-178 °C.
Příklad 34 l-(2,6-Dichlorfenyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 2,6-dichlorfenylisokyanátu. Analýza pro C49H13CI2N3O3S
I % C(vyp./stan.) %H %N %ei %S
52,55/52,51 3,02/3,07 9,68/9,73 16,33/16,25 _ 7,38/7,19
Výtěžek: 83 %. T.t: 164-167 °C.
Příklad 35 l-(3,4-Dichlorfenyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 3,4-dichlorfenylisokyanátu. Analýza pro C19H13CI2N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %C1 %S
52,55/52,47 3,02/3,14 9,68/9,57 16,33/16,09 7,38/7,24
Výtěžek: 57 %. T.t.: 238-240 °C.
Příklad 36
-(3,5-Dichlorfenyl)-3 -((4 ‘ -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 3,5-dichlorfenylisokyanátu. Analýza pro C19H13CI2N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %C1 %S
52,55/52,47 3,02/3,11 9,68/9,59 16,33/16,21 7,38/7,41
Výtěžek; 67 %. T.t.: 185-188 °C.
Příklad 37
-(2-Methylfenyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 2-methylfenylisokyanátu. Analýza pro C20H17N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
63,31/63,22 4,52/4,66 11,07/10,79 8,45/8,34
Výtěžek: 78 %. T.t.: 229-234 °C.
Příklad 38
-(4-Methylfenyl)-3 -((4 ‘ -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 4-methylfenylisokyanátu. Analýza pro C20H17N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
63,31/63,25 4,52/4,63 11,07/11,12 8,45/8,35
Výtěžek: 73 %. T.t.: 163-166 °C.
Příklad 39 l-(2,4-Dimethylfenyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 2,4-dimethylfenylisokyanátu.
• · • · • ·<·
Analýza pro C21H19N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
64,11/64,08 4,87/4,83 10,68/10,59 8,15/7,95
Výtěžek: 65 %. T.t.: 209-213 °C.
Příklad 40 l-(2,6-Dimethylfenyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 2,6-dimethylfenylisokyanátu. Analýza pro C21H19N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
64,11/63,97 4,87/4,83 10,68/10,47 8,15/8,01
Výtěžek: 72 %. T.t.; 264-267 °C.
Příklad 41
-(3,5-Dimethylfenyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 3,5-dimethylfenylisokyanátu. Analýza pro C21H19N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
64,11/64,04 4,87/4,99 10,68/10,63 8,15/8,01
Výtěžek: 68 %. T.t.: 194-196 °C.
Příklad 42 l-(2,6-Di-(methylethyl)-fenyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 2,6-(methylethyl)fenylisokyanátu.
Analýza pro C25H27N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %s
66,79/66,72 6,06/6,17 9,35/9,27 7,12/6,96
Výtěžek: 72 %. T.t.: 175-177 °C.
• · • · · ·
Příklad 43
-(2-T rifluormethy lfenyl)- 3 -((4 ‘ -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
4‘-nitrofenylthio-anilin (1,06 g, 4,3 mmol), trifosgen (0,43 g, 1,44 mmol), triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) se zahřívá v toluenu (15 ml) v tlakové zkumavce na 80 °C po dobu 20 hodin. Potom se přidá 2-trifluormethylanilin (0,53 ml, 4,3 mmol) a triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) v toluenu (10 ml). Směs se zahřívá na 80 °C po dobu 4 hodin, potom se zahustí a produkt se izoluje chromatografií na silikagelu, eluent dichlormethan - methanol.
Analýza pro C20H14F3N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
55,43/55,38 3,26/3,39 9,70/9,71 7,40/7,35
Výtěžek: 52 %. T.t.: 257-261 °C.
Příklad 44
-(3 -T rifluormethylfenyl)-3 -((4 ‘ -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 z 3-trifluorfenylisokyanátu. Analýza pro C20H14F3N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
55,43/55,21 3,26/3,38 9,70/9,53 7,40/7,31
Výtěžek: 65 %. T.t.: 241-244° C.
Příklad 45
-(4-Trifluormethylfenyl)-3-((4‘ -nitro fenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 z 4-trifluorfenylisokyanátu. Analýza pro C20H14F3N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
55,43/55,37 3,26/3,33 9,70/9,81 7,40/7,28
Výtěžek: 51 %. T.t: 254-257 °C.
• ft · ftftftft · · · * • ftftftft ftftftft
Příklad 46 l-(2-Pyridyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 z 2-pyridylaminu. Analýza pro C18H14N4O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
59,01/58,86 3,85/3,91 15,29/15,23 8,75/8,80
Výtěžek: 48 %. T.t.: 278-281 °C.
Příklad 47
-(3 -Pyridyl)-3 -((4‘ -nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 z 3-pyridylaminu. Analýza pro C18H14N4O3S
% C(vyp./stan.) %H % N %S
59,01/58,99 3,85/3,99 15,29/15,25 8,75/8,49
Výtěžek: 63 %. T.t.: 261-264 °C.
Příklad 48
-(4-Pyridyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-moěovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 z 4-pyridylaminu. Analýza pro C18H14N4O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
59,01/58,92 3,85/3,76 15,29/15,32 8,75/8,67
Výtěžek: 69 %. T.t.: 190-192 °C.
Příklad 49 l-(l-Naftyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 24 z 1-nafitylisokyanátu.
• 9 9' · · « • 999 '9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · • · · · ·· ·
9 9 · ·' · 9
Analýza pro C23H17N3O3S
% C(vyp./stan.) %H %N %S
66,49/66,53 4,13/4,21 10,12/10,17 7,70/7,54
Výtěžek: 56 %. T.t.: 164-168 °C.
Příklad 50 l-(2-Naftyl)-3-((4‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 z 2-naftylaminu. Analýza pro C23Hi7N3O3S
% C(vyp./stan.) % H %N %S
66,49/66,47 4,13/4,25 10,12/10,06 7,70/7,57
Výtěžek: 69 %. T.t.: 142-147 °C.
Příklad 51
1-(1 - Adamantyl)-3-((4 ‘-nitrofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 43 z 1-adamantylaminu. Analýza pro C23H25N3O3S
% C(vyp./stan.) % H %N %S
65,22/65,17 5,95/6,03 9,93/10,02 7,56/7,38
Výtěžek: 52 %. T.t.: 264-267 °C.
Příklad 52
-(2,4-Difluorfenyl)-3-((4‘-aminofenoxy)-fenyl)-močovina g sloučeniny 4 se rozpustí v methanole (20 ml) a přidá se 0,1 g 10% paládia na aktivním uhlí. Směs se míchá pod atmosférou vodíku (atmosférický tlak) 20 hodin. Potom se přidá 100 ml methanolu a odfiltruje se katalyzátor. Produkt se získá zahuštěním methanolického roztoku.
Analýza pro C19H15F2N3O2
% C(vyp./stan.) %H %N
64,22/64,09 4,25/4,29 11,83/12,01
Výtěžek: 88 %. T.t.: 248-251 °C.
Příklad 53
-(2,4-Dichlorfenyl)-3 -((4‘ -aminofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 52 ze sloučeniny 6. Analýza pro C19H15CI2N3O2
1 % C(vyp./stan.) %H %N %C1
58,78/58,45 3,89/3,94 10,82/10,78 18,26/18,11
Výtěžek: 91 %. T.t.: 201-204 °C.
Příklad 54
-(2,6-Dimethylfenyl)-3-((4‘-aminofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 52 ze sloučeniny 12. Analýza pro C21H21N3O2
% C(vyp./stan.) %H %N
72,60/72,45 6,09/6,13 12,10/12,02
Výtěžek: 85 %. T.t.: 225-227 °C.
Příklad 55 l-(2,6-Di-(methylethyl)-fenyl)-3-((4‘-aminofenoxy)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 52 ze sloučeniny 14.
'H-NMR (CDCb): 1,15(d, 6H, 2xCH3); 3,15(hept., 2H, 2xCH); 4,86(s, 2H, NH); 6,57(d, 2H,
H-arom.); 6,72(d, 2H, H-arom.); 6,81(d, 2H, H-arom.); 7,10-7,28(m, 3H, H-arom.); 7,36(d,
2H, H-arom.); 7,56(s, 1H, NH); 8,58(br.s., 1H, NH).
a:
13C-NMR (CDCla): 23,43(2x CH3); 27,93(2xCH); 114,63(CH-arom.); 117,55(CH-arom.); 119,09(CH-arom.); 119,43(CH-arom.); 122,79(CH-arom.); 127,1 l(CH-arom.); 132,40, 134,86, 144,77, 146,61, 146,89, 152.88(C-arom.); 154,36(C=O).
Analýza pro C25H29N3O2
% C(vyp./stan.) %H %N
74,41/74,54 7,24/7,33 10,41/10,34
Výtěžek: 90 %. T.t.: 219-221 °C.
Příklad 56
-(2,4-Difluorfenyl)-3 -((4 ‘ -aminofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 52 ze sloučeniny 27. Analýza pro C19H15F2N3OS
% C(vyp./stan.) %H %N %S
61,44/61,56 4,07/4,18 11,31/11,15 8,63/8,51
Výtěžek: 79 %. T.t.: nad 300 °C.
Příklad 57
-(2,3 -Dichlorfenyl)-3 -((4‘ -aminofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 52 ze sloučeniny 32. Analýza pro C19H15CI2N3OS
% C(vyp./stan.) %H %N %C1 %S
56,44/56,35 3,74/3,80 10,39/10,41 17,54/17,57 7,93/7,59
Výtěžek: 88 %. T.t.: 259-261 °C.
Příklad 58
1-(2,6-Dimethylfenyl)-3-((4‘-aminofenylthio)-fenyl)-močovina
Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 52 ze sloučeniny 40.
• ···
Analýza pro C21H21N3OS
% C(vyp./stan.) %H %N %S
69,39/69,32 5,82/5,93 11,56/11,49 8,82/8,54
Výtěžek: 94 %. T.t.: 198-202 °C.
Příklad 59
-(2,6-Di-(methylethyl)-fenyl)-3 -((4 ‘ -aminofenylthio)-fenyl)-močovina Byla připravena analogickým postupem jako v příkladu 52 ze sloučeniny 42. Analýza pro C25H29N3OS
% C(vyp./stan.) %H %N %S
71,56/71,55 6,97/6,89 10,01/10,11 7,64/7,58
Výtěžek: 83 %. T.t.: 267-271 °C.
Testy
Biologická účinnost látek se hodnotila inhibicí specifické aktivity acyl Co A: cholesterol acyltransferázy (ACAT) in vitro. Zdrojem enzymu byla mikrosomální frakce buněk jater potkanů a sliznice tenkého střeva králíků, kteří byli krmeni cholesterolem. Enzymová reakce probíhala se substráty exogenním oleoyl koenzymem A a endogenním cholesterolem. Sledovala se konverze 14C-oleoyl koenzymu A na 14C-cholesteryl oleát. Cholesteryl oleát byl ze směsi extrahovaných lipidů separován tenkovrstvou chromatografií a kvantifikován radiometricky. Specifická aktivita ACAT byla vyjádřena množstvím cholesteryl oleátu za minutu na mg mikrosomálních bílkovin.
V tabulce 1 jsou uvedena procenta inhibice aktivity ACAT v játrech potkana a sliznici tenkého střeva králíka při určité koncentraci testovaných látek. Účinnost je vypočítána oproti hodnotě aktivity enzymu naměřené v přítomnosti 1 % dimethylsulfoxidu, který byl použit jako rozpouštědlo látek.
··· · · • · ·· 4
Tabulka 1
Inhibiční účinek na AC AT v játrech potkana a sliznicí tenkého střeva králíka.
Číslo Účinnost (%) Koncentrace Číslo Účinnost (%) Koncentrace
játra sliznice (μΜ) játra sliznice (μΜ)
1 15 32 2 33 12 16 2
2 37 55 2 34 15 21 2
3 49 58 2 35 0 20 2
4 0 42 2 36 0 0 2
5 0 0 2 37 27 31 2
6 58 51 2 38 21 32 2
7 20 25 2 39 19 31 2
8 0 0 2 40 23 34 2
9 0 0 2 41 18 27 2
10 0 0 2 42 88 71 2
11 0 0 2 43 25 38 2
12 41 65 2 44 34 45 2
13 0 0 2 45 23 25 2
14 50 67 2 46 48 46 2
15 46 42 2 47 45 36 2
16 38 45 2 48 53 35 2
17 25 18 2 49 24 36 2
18 26 34 2 50 16 31 2
19 0 0 2 51 45 56 2
20 11 17 2 52 53 64 2
21 14 22 2 53 55 46 2
22 0 12 2 54 38 62 2
23 43 58 2 55 68 64 2
24 0 34 2 56 22 25 2
25 0 23 2 57 15 26 2
26 25 27 2 58 21 29 2
27 16 23 2 59 56 67 2
• · · · · · ' · · · * ····· ·· ·· · 0 ··
28 0 16 2
29 11 25 2
30 20 26 2
31 12 21 2
32 0 0 2
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu a způsob jejich přípravy mohou být využity ve farmaceutické výrobě pro výrobu preparátů majících inhibiční účinek na enzym acyl-koenzym A: cholesterol acyltransferázu (ACAT) a na absorpci cholesterolu při hypercholesterolemii.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 1,3-disubstituované močoviny obecného vzorce I x= O, s
    I R2 = NO2,NH2 / kde R1 je 2-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-chlorfenyl, 2,3dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,4dimethylfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,6-di(methylethyl)fenyl, 2trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4pyridyl, 1 -naftyl, 2-naftyl, 1 -adamantyl a R2 je nitro a X = O;
    kde R1 je 4-nitrofenyl, 2-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,6difluorfenyl, 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,6-dichlorfenyl,
    3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,4-dimethylfenyl, 2,6dimethylfenyl, 3,5-dimethylfenyl, 2,6-di(methylethyl)fenyl, 2-trifluormethylfenyl, 3trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 1-naftyl, 2-naftyl, 1 -adamantyl a R2 je nitro a X = O, S;
    a pro R1 2,4-difluorfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2,6-di-(methylethyl)-fenyl je R2 amino a X = O, S.
  2. 2. Způsob přípravy 1,3-disubstituováných močovin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že na amin obecného vzorce II • ·· ·♦ ·· • · · · · · • · · · · ··· • · • · • · · · · ' · · · · • · ·· fcfc · · ··
    2 , , kde R a X mají význam uvedený v nároku 1, se působí isokyanátem obecného vzorce III R1-N = C = O (III), kde R1 má význam uvedený v nároku 1, přičemž tento isokyanát popřípadě vzniká z příslušných reakčních složek in šitu, čímž se získají výše uvedené 1,3-disubstituované močoviny.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že pokud isokyanát vzniká in sítu, provádí se reakce v toluenu při asi 80 °C.
  4. 4. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že na získanou 1,3disbustituovanou močovinu obecného vzorce I, kde R2 znamená nitro, se působí vodíkem v přítomnosti paládiového katalyzátoru, přičemž se nitroskupina zredukuje na aminoskupinu.
  5. 5. 1,3-Disubstituované močoviny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo připravené způsobem podle nároku 2 až 4, vyznačující se tím, že mají inhibiční účinek na enzym acylkoenzym A: cholesterol acyltransferázu (ACAT).
CZ20002297A 1997-12-19 1998-12-16 1,3-Disubstituované mocoviny jako inhibitory ACATa zpusob jejich prípravy CZ299695B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SK1751-97A SK282727B6 (sk) 1997-12-19 1997-12-19 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20002297A3 true CZ20002297A3 (cs) 2000-11-15
CZ299695B6 CZ299695B6 (cs) 2008-10-22

Family

ID=20434795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002297A CZ299695B6 (cs) 1997-12-19 1998-12-16 1,3-Disubstituované mocoviny jako inhibitory ACATa zpusob jejich prípravy

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6444691B1 (cs)
EP (1) EP1042278B1 (cs)
JP (1) JP2001526259A (cs)
AT (1) ATE233727T1 (cs)
AU (1) AU1697699A (cs)
BG (1) BG104537A (cs)
CZ (1) CZ299695B6 (cs)
DE (1) DE69811949T2 (cs)
DK (1) DK1042278T3 (cs)
ES (1) ES2194379T3 (cs)
HR (1) HRP20000351B1 (cs)
HU (1) HUP0004332A3 (cs)
PL (1) PL341235A1 (cs)
PT (1) PT1042278E (cs)
RU (1) RU2216536C2 (cs)
SK (1) SK282727B6 (cs)
WO (1) WO1999032437A1 (cs)
YU (1) YU35100A (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
CA2520763A1 (en) 2003-04-03 2004-10-21 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
PT1636585E (pt) 2003-05-20 2008-03-27 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias com actividade inibidora de cinase
US8637553B2 (en) 2003-07-23 2014-01-28 Bayer Healthcare Llc Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
WO2005068420A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-28 Esperion Therapeutics, Inc. Urea and thiourea compounds and compositions for cholesterol management and related uses
JP2007532484A (ja) 2004-03-16 2007-11-15 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤およびエポキシエイコサノイドを用いて腎症を緩和する方法
EP1814875A4 (en) 2004-10-20 2010-02-17 Univ California IMPROVED INHIBITORS OF SOLUBLE HYDROLASE EPOXYDE
SK287385B6 (sk) 2007-11-27 2010-08-09 Hameln-Rds, A. S. 1,3-Disubstituované močoviny, spôsob ich prípravy a použitia
HRP20090186A2 (hr) 2009-03-31 2010-10-31 Institut Ruđer Bošković Adamantanski bisureidni derivati, metoda priprave i primjena u detekciji aniona
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
CA2791680A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-09 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
RU2486893C1 (ru) * 2012-06-13 2013-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) Способ получения бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин
CN107417478B (zh) * 2017-06-05 2020-05-05 南京师范大学 一种催化氧化羰基化合成不对称二取代脲的方法
CN115677660B (zh) * 2022-10-27 2024-05-03 中国药科大学 苯基脲类化合物及其制备方法、用途和药物组合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3284433A (en) * 1963-07-17 1966-11-08 Merck & Co Inc 4-phenoxy-carbanilides
FR1593586A (cs) * 1967-10-17 1970-06-01
DE2246109A1 (de) * 1972-09-20 1974-03-28 Bayer Ag 1-(4-phenoxy-phenyl)-1,3,5-triazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JP2720053B2 (ja) * 1988-11-09 1998-02-25 チッソ株式会社 新規なジアミノ化合物、ジニトロ化合物、ジオール化合物および製造方法
FR2674522B1 (fr) 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5576335A (en) 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
JP3668266B2 (ja) 1994-02-01 2005-07-06 株式会社日清製粉グループ本社 尿素誘導体
CA2161376C (en) 1994-10-27 2005-01-11 Toshiaki Minami Reversible multi-color thermal recording medium

Also Published As

Publication number Publication date
AU1697699A (en) 1999-07-12
HRP20000351B1 (en) 2003-10-31
HUP0004332A3 (en) 2002-11-28
RU2216536C2 (ru) 2003-11-20
DK1042278T3 (da) 2003-06-30
US6444691B1 (en) 2002-09-03
DE69811949D1 (de) 2003-04-10
EP1042278B1 (en) 2003-03-05
CZ299695B6 (cs) 2008-10-22
BG104537A (en) 2000-12-29
PL341235A1 (en) 2001-03-26
SK175197A3 (en) 1999-07-12
HUP0004332A2 (hu) 2001-05-28
WO1999032437A1 (en) 1999-07-01
DE69811949T2 (de) 2004-03-04
HRP20000351A2 (en) 2000-12-31
SK282727B6 (sk) 2002-11-06
PT1042278E (pt) 2003-07-31
YU35100A (sh) 2002-10-18
JP2001526259A (ja) 2001-12-18
EP1042278A1 (en) 2000-10-11
ES2194379T3 (es) 2003-11-16
ATE233727T1 (de) 2003-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20002297A3 (cs) 1,3-Disubstituované močoviny jako inhibitory ACAT a způsob jejich přípravy
RU2237661C2 (ru) N-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата
SU1333234A3 (ru) Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей
PL165357B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych mocznika PL PL
CN113121521B (zh) 6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用
US4017629A (en) Certain 1,4-dihydro-3-sulfinyl or sulfonyl-pyridines
JP2790926B2 (ja) スルホンアミド誘導体
EP0366006B1 (en) Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it
JPS6348250A (ja) ２−アシロキシプロピルアミン誘導体、その製造方法、およびそれらを含有する薬学的組成物
JPS642593B2 (cs)
Salvagnini et al. Synthesis and evaluation of a small library of graftable thrombin inhibitors derived from (L)-arginine
EP0257306A1 (en) Diselenobis benzoic acid amides of primary heterocyclic amines, process for producing the same and pharmaceutical compounds comprising the same
Mechouche et al. Synthesis and evaluation of the pharmacological activity of open analogues of cromakalim carrying urea and thiourea moieties
EP1757586B1 (fr) Nouveaux composés 1,1-pyridinylaminocyclopropanamines polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques yui les contiennent
JPH0459754A (ja) アミド誘導体
US5693844A (en) 2-cyano-3-hydroxy-propenamides
NO166280B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n,n&#39;-disubstituerte ureaer.
NZ544482A (en) 2,4-BIS(trifluoroethoxy)pyridine compound and medicine containing the same
JPS61161278A (ja) ３‐置換インドールの調製方法
JPS5946511B2 (ja) １−（ｎ−ヒドロキシアルキルカルバモイル）−５−フルオロウラシル類およびその製造法
KR100479019B1 (ko) 캐테콜히드라존유도체,이의제조방법및그를함유한약제학적조성물
CA1175430A (en) Sulphimines, the salts thereof and preparation thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
BE899457R (fr) 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorines, procede pour leur fabrication et preparations pharmaceutiques contenant celles-ci.
JPH0219356A (ja) アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法
IE44999B1 (en) Hydrazinopyridazine dervatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19981216