DE69811949T2 - 1,3-disubstituierte harnstoffe als acat-inhibitoren, sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

1,3-disubstituierte harnstoffe als acat-inhibitoren, sowie verfahren zu deren herstellung Download PDF

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    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms

Description

  • Die Erfindung betrifft Verbindungen, deren Hauptmerkmale die Hemmung des Enzyms Acyl-Coenzym A:Cholesterol Acyltransferase (ACAT) umfassen, sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.
  • Technischer Hintergrund
  • Das Enzym Acyl-Coenzym A:Cholesterol O-Acyltransferase (EC 2.3.1.26) (ACAT) ist verantwortlich für die Katalyse der intrazellulären Veresterung von Cholesterin. ACAT ist in den meisten Geweben vorhanden, so z. B. im Darm-, Leber- und Arterienwand-Gewebe. Es wird angenommen, dass das Enzym an einer Vielzahl von Prozessen beteiligt ist, die der Entstehung von Atherosclerose, der Resorption von mit der Nahrung aufgenommenem Cholesterin, der Akkumulation von Cholesterinestern und der hepatischen Sekretion von Cholesterinestern in das Blutserum in Form von VLDL-Cholesterin zugrunde liegen.
  • Eine Reihe von Substanzen des Harnstofftyps sind als ACAT-Inhibitoren beschrieben worden. Im Folgenden werden einige jüngere Beispiele genannt, in denen 1,3-disubstituierte Harnstoffe als ACAT-Enzyminhibitoren beschrieben werden. Die Patente EP 506532 , FR 2674522, JP 93097802, US 5219859 beschreiben Harnstoffe, die Indol-Derivate in ihren Molekülen enthalten. Eine Kombination von aromatischen und aliphatischen Komponenten wurde in den Patenten EP665216, JP 95258199 beschrieben. Über die Einführung eines 1,3-Dioxolanringes in das Molekül wurde in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5(15): 1581 berichtet.
  • Trotz der Tatsache, dass einige 1,3-disubstituierte Harnstoffe einer ähnlichen Struktur in dem US-Patent 3284433 als anticoccidiale Wirkstoffe beschrieben wurden und eine Verbindung von ähnlicher Struktur in der Patentanmeldung EP 0709225 als Farb entwickler erwähnt wird, wurden die 1,3-disubstituierten Harnstoffe der vorliegenden Erfindung bisher noch nicht in der Literatur beschrieben.
  • Offenbarung der Erfindung
  • 1,3-disubstituierte Harnstoffe der allgemeinen Formel 2
    Figure 00020001
    in der R1 eine 2-Fluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 2,5-Difluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 2,6-Di(methylethyl)phenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 2-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1-Adamantylgruppe, R2 eine Nitrogruppe, und X = O ist; in der R1 eine 4-Nitrophenyl-, 2-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 2,5-Difluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 2-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 3,5 Dimethylphenyl-, 2,6-Di(methylethyl)phenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1-Adamantylgruppe, R2 eine Nitrogruppe, und X = S ist; und, wenn R1 eine 2,4-Difluorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 2,6-Di(methylethyl)phenylgruppe bedeutet, R2 eine Aminogruppe, und X = O, S ist.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren für die Herstellung der oben genannten Harnstoffe besteht in der Umsetzung eines Isocyanats (in situ hergestellt oder auf dem Markt erhältlich) mit Amin, um einen Harnstoff zu erhalten, dessen Nitrogruppe anschließend zur Aminogruppe reduziert werden kann. In dieser Weise hergestellte Harnstoffe zeigen eine hemmende Wirkung auf das Acyl-Coenzym A:Cholesterol Acyltransferase (ACAT).
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • 1-(2-Fluorphenyl)-3-((4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Eine Lösung von 2-Fluorphenylisocyanat (1,1 Äquiv.) in Diethylether (20 ml) wird tropfenweise einer Lösung von 4'-Nitrophenoxyanilin (2,30 g, 0,01 mol) in einer Mischung von Diethylether (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) bei Labortemperatur zugegeben und die Mischung ein Nacht lang gerührt. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt und mit Diethylether (20 ml) gewaschen. Das Rohprodukt wird gereinigt mittels Chromatographie auf Silicagel, wobei mit Dichlormethan-Methanol eluiert wird.
  • Analyse auf C19H14FN3O4
    Figure 00030001
  • Beispiel 2
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-3-((4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,4-Difluorphenylisocyanat hergestellt, in einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen.
  • CDCl3): 6,98–7,18(m, 5H, H-arom.); 7,23–7,37 (m, 1H, H-arom.); 7,56(d, 2H, H-arom.); 8,03–8,16(m, 1H, H-arom.); 8, 24 (d, 2H, H-arom.); 8,50 (s, 1H, NH) ; 9,13 (s, 1H, NH) .
    CDCl3): 103,72(CH-arom.); 110,96(CH-arom.); 116,73(CH-arom.); 119,88(CH-arom.); 121,18(CH-arom.); 122,02(CH-arom.); 126,09(CH-arom.); 136,94, 141,91, 148,48, 152,27, 154,49, 159,80(C-arom.); 163,46(C=0).
  • Analyse auf C19H13F2N3O4
    Figure 00040001
  • Beispiel 3
  • 1-(2,5-Difluorphenyl)-3-((4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,5-Difluorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt.
  • 1H-NMR (CDCl3): 6,73–6,88 (m, 1H, H-arom.); 7,04–7,35 (m, 5H, H-arom.); 7,56(d, 2H, H-arom.); 7,98–8,11(m, 1H, H-arom.); 8,22(d, 2H, H-arom.); 8,75–9,30(br.s., 2H, NH).
    13C-NMR (CDCl3): 106,56(CH-arom.); 107,75(CH-arom.); 115,67(CH-arom.); 116,74(CH-arom.); 120,03(CH-arom.);121,21(CH-arom.); 126,08(CH-arom.); 128,82, 136,62, 141,95, 148,73, 151,95, 155,65, 160,38(C-arom.); 163,42(C=0).
  • Analyse auf C19H13F2N3O4
    Figure 00040002
  • Beispiel 4
  • 1-(2,6-Difluorphenyl)-3-((4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt.
  • 1H-NMR(CDCl3): 6,95–7,26(m, 6H, H-arom.); 7,42–7,56(m, 2H, H-arom.); 8,01–8,23(m, 3H, H-arom.); 8,94–9,05(m, 2H, NH). 13C-NMR (CDCl3): 111,77(CH-arom.); 116,82(CH-arom.); 120,06(CH-arom.); 121,18(CH-arom.); 126,19(CH-arom.); 127,11(CH-arom.); 137,31, 141,99, 148,49, 152,61, 155,65, 160,57 (C-arom.); 163,61(C=0).
  • Analyse auf C19H13F2N3O4
    Figure 00050001
  • Beispiel 5
  • 1-(2,3-Dichlorphenyl)-3-((4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,3-Dichlorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H13Cl2N3O4
    Figure 00050002
  • Beispiel 6
  • 1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-((4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,6-Dichlorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H13Cl2N3O4
    Figure 00050003
  • Beispiel 7
  • 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-((4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,6-Dimethylphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt.
  • CDCl3): 2,22(s, 6H, CH3); 7,04–7,17(m, 7H, H-arom.); 7,57(m, 2H, H-arom.); 7,74(s, 1H, NH); 8,23(d, 2H, H-arom.); 8,87 (s, 1H, NH).
    CDCl3): 18,19(2x CH3); 116,61(CH-arom.); 119,54(CH-arom.); 121,08(CH-arom.); 126,07(CH-arom.); 127,67(CH-arom.); 135,53(CH-arom.); 125,93, 135,51, 137,95, 141,82, 147,87, 153,10(CH-arom.); 163,64(C=0).
  • Analyse auf C21H19N3O4
    Figure 00060001
  • Beispiel 8
  • 1-(2,6-Di-(Methylethyl)-phenyl-3-((4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,6-Di-(methylethyl)phenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt.
  • 1H-NMR (CDCl13): 1,18(d, 6H, 2x(CH3); 3,22(hept., 2H, 2xCH; 7,06–7,30(m, 7H, H-arom.); 7,56(d, 2H, H-arom.); 7,63(x, 1H, NH); 8,23(d, 2H, H-arom.); 8,78(s, 1H, NH).
    13C-NMR (CDCl3): 23,31(2xCH3); 27,86(2xCH); 116,58(CH-arom.); 119,44(CH-arom.); 120,86(CH-arom.); 122,72(CH-arom.); 125,87 (CH-arom.); 146,53(CH-arom.); 127,08, 132,14, 137,80, 141,83, 147,89, 154,10(C-arom.); 163,46(C=0).
  • Analyse auf C25H27N3O4
    Figure 00060002
  • Beispiel 9
  • 1-(2-Trifluormethylphenyl)-3-((4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • 4'-Nitrophenoxyanilin (1,0 g, 4,3 mmol), Triphosgen (0,43 g, 1,44 mmol), Triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) werden in Toluol (15 ml) in einem Druckrohr 20 Stunden lang bei 80°C erhitzt. Dann werden 2-Trifluormethylanilin (0,53 ml, 4,3 mmol) und Triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) in Toluol (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wird bei 80°C 4 Stunden lang erhitzt, dann konzentriert, und das Produkt wird isoliert mittels Chromatographie auf Silicagel, wobei mit Dichlormethan-Methanol eluiert wird.
  • Analyse auf C20H14F3N3O4
    Figure 00070001
  • Beispiel 10
  • 1-(3-Trifluormethylphenyl)-3-((4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 3-Trifluormethylanilin hergestellt, und zwar in einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 9 beschriebenen.
  • Analyse auf C20H14F3N3O4
    Figure 00070002
  • Beispiel 11
  • 1-(4-Trifluormethylphenyl)-3-((4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 4-Trifluormethylanilin hergestellt, und zwar in einem Verfahren analog zu dem in Beispiel 9 beschriebenen.
  • Analyse auf C20H14F3N3O4
    Figure 00070003
  • Beispiel 12
  • 1-(2-Pyridyl)-3-(4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2-Pyridylamin mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 9 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C18H14N4O4
    Figure 00080001
  • Beispiel 13
  • 1-(4-Pyridyl)-3-(4'-nitrophenoxy)-phenyl-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 4-Pyridylamin mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 9 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C18H14N4O4
    Figure 00080002
  • Beispiel 14
  • 1-(1-Naphthyl)-3-(4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 1-Napthylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C23H17N3O4
    Figure 00080003
  • Beispiel 15
  • 1-(2-Naphthyl)-3-(4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2-Naphthylamin mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 9 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C23H17N3O4
    Figure 00090001
  • Beispiel 16
  • 1-(1-Adamantyl)-3-(4'-nitrophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 1-Adamantylamin mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 9 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C23H25N3O4
    Figure 00090002
  • Beispiel 17
  • 1-(4-Nitrophenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)-harnstoff
  • Eine Lösung von 4-Nitrophenylisocyanat in Diethylether (20 ml) wird tropfenweise einer Lösung von 4'-Nitrophenylthioanilin (2,46 g, 0,01 mol) in einer Mischung von Diethylether (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) bei Labortemperatur zugegeben und die Mischung 16 Stunden lang gerührt. Das erhaltene Produkt wird abgesaugt und mit Diethylether (20 ml) gewaschen. Das Rohprodukt wird mittels Chromatographie auf Silicagel gereinigt, die Elution erfolgt mit Dichlormethan und Methanol.
  • Analyse auf C19H14N4O5S
    Figure 00090003
  • Beispiel 18
  • 1-(2-Fluorphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2-Fluorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H14FN3O3S
    Figure 00100001
  • Beispiel 19
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-(4'-nitrophenylthio)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 4-Fluorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H14FN3O3S
    Figure 00100002
  • Beispiel 20
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,4-Difluorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H13F2N3O3S
    Figure 00100003
  • Beispiel 21
  • 1-(2,5-Difluorphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,5-Difluorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H13F2N3O3S
    Figure 00110001
  • Beispiel 22
  • (1-(2,6-Difluorphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,6-Difluorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H13F2N3O3S
    Figure 00110002
  • Beispiel 23
  • (1-(2-Chlorphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2-Chlorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H14ClN3O3S
    Figure 00110003
  • Beispiel 24
  • (1-(4-Chlorphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 4-Chlorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H14ClN3O3S
    Figure 00120001
  • Beispiel 25
  • (1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,4-Dichlorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H13Cl2N3O3S
    Figure 00120002
  • Beispiel 26
  • (1-(2,6-Dichlorphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,6-Dichlorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H13Cl2N3O3S
    Figure 00120003
  • Beispiel 27
  • (1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 3,4-Dichlorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H13Cl2N3O3S
    Figure 00130001
  • Beispiel 28
  • (1-(2-Methylphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2-Methylphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C20H17N3O3S
    Figure 00130002
  • Beispiel 29
  • (1-(4-Methylphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 4-Methylphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C20H17N3O3S
    Figure 00130003
  • Beispiel 30
  • (1-(2,4-Dimethylphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,4-Dimethylphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C21H19N3O3S
    Figure 00140001
  • Beispiel 31
  • (1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,6-Dimethylphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C21H19N3O3S
    Figure 00140002
  • Beispiel 32
  • (1-(3,5-Dimethylphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 3,5-Dimethylphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C2 1H19N3O3S
    Figure 00140003
  • Beispiel 33
  • (1-(2,6-Di-(methylethyl)-phenyl-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2,6-(Methylethyl)phenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C25H2N3O3S
    Figure 00150001
  • Beispiel 34
  • 1-(2-Trifluormethylphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • 4'-Nitrophenylthioanilin (1,06 g, 4,3 mmol), Triphosgen (0,43 g, 1,44 mmol), Triethylamin (0,6 g, 4,3 mmol) in Toluol (15 ml) werden in einem Druckrohr bei 80°C 20 Stunden lang erhitzt. Anschließend werden 2-Trifluormethylanilin (0,53 ml, 4,3 mmol) und Triethylamin (0,6 ml, 4,3 mmol) in Toluol (10 ml) hinzugefügt. Die Mischung wird bei 80°C 4 Stunden lang erhitzt, dann konzentriert und das Produkt durch Chromatographie auf Silicagel abgetrennt, wobei die Elution mit Dichlormethan-Methanol erfolgt.
  • Analyse auf C20H14F3N3O3S
    Figure 00150002
  • Beispiel 35
  • 1-(3-Trifluormethylphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 3-Trifluorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 34 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C20H14N3O3S
    Figure 00150003
  • Beispiel 36
  • 1-(4-Trifluormethylphenyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 4-Trifluorphenylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 34 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C20H14F3N3O3S
    Figure 00160001
  • Beispiel 37
  • (1-(2-Pyridyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2-Pyridylamin mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 34 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C18H14N4O3S
    Figure 00160002
  • Beispiel 38
  • (1-(3-Pyridyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 3-Pyridylamin mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 34 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C18H14N4O3S
    Figure 00160003
  • Beispiel 39
  • (1-(4-Pyridyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 4-Pyridylamin mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 34 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C18H14N4O3S
    Figure 00170001
  • Beispiel 40
  • (1-(1-Naphthyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 1-Napthylisocyanat mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 17 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C2 3H17N3O3S
    Figure 00170002
  • Beispiel 41
  • (1-(2-Naphthyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 2-Napthylamin mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 34 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C23H17N3O3S
    Figure 00170003
  • Beispiel 42
  • (1-(1-Adamantyl)-3-((4'-nitrophenylthio)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit 1-Adamantylamin mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 34 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C23H25N3O3S
    Figure 00170004
  • Beispiel 43
  • (1-(2,4-Difluorphenyl)-3-((4'-aminophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Ein Gramm der Verbindung 2 wird in Methanol (20 ml) gelöst und 0,1 g von 10% Palladium auf Kohle wird hinzugefügt. Die Mischung wird in Wasserstoffatmosphäre (bei Luftdruck) 20 Stunden lang gerührt. Anschließend werden 100 ml Methanol zugegeben und der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Produkt wird dann durch Konzentrieren der Methanollösung erhalten.
  • Analyse auf C19H15F2N3O2
    Figure 00180001
  • Beispiel 44
  • (1-(2,3-Dichlorphenyl)-3-((4'-aminophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit der Verbindung 6 mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 43 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H15Cl2N3O2
    Figure 00180002
  • Beispiel 45
  • (1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-((4'-aminophenoxy)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit der Verbindung 12 mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 43 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C21H21N3O2
    Figure 00180003
  • Beispiel 46
  • (1-(2,6-Di(methylethyl)-phenyl-3-((4'-aminophenoxy)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit der Verbindung 14 mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 43 beschriebenen hergestellt.
  • CDCl3): 1,15(d, 6H, 2xCH3); 3,15(hept., 2H, 2xCH); 4,86(s, 2H, NH); 6,57(d, 2H, H-arom.); 6,72(d, 2H, H-arom.); 6,81(d, 2H, H-arom.); 7,10–1,28(m, 3H, H-arom.); 7,36(d, 2H, H-arom.); 7,56(s, 1H, HN); 8,58(br.s., 1H, NH).
  • 13C-NMR (CDCl3) : 23,43 (2xCH3); 27,93 (2xCH); 114,63 (CH-arom.); 117,55(CH-arom.); 119,09(CH-arom.); 199,43(CH-arom.); 122,79(CH-arom.); 127,11(CH-arom.); 127,11(CH-arom.); 132,40, 134,86, 144,77, 146,61, 146,89, 152,88(C-arom.); 154,36(C=0).
  • Analyse auf C25H29N3O2
    Figure 00190001
  • Beispiel 47
  • 1-(2,4-Difluorphenyl)-3-((4'-aminophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit der Verbindung 27 mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 43 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H15F2N3OS
    Figure 00190002
  • Beispiel 48
  • 1-(2,3-Dichlorphenyl)-3-((4'-aminophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit der Verbindung 32 mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 43 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C19H15Cl2N3OS
    Figure 00200001
  • Beispiel 49
  • 1-(2,6-Dimethylphenyl)-3-((4'-aminophenylthio)-phenyl)harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit der Verbindung 40 mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 43 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C21H2lN3OS
    Figure 00200002
  • Beispiel 50
  • 1-(2,6-Di-(methylethyl)-phenyl-3-((4'-aminophenylthio)-phenyl)-harnstoff
  • Die im Titel genannte Verbindung wurde mit der Verbindung 42 mittels eines Verfahrens analog dem in Beispiel 43 beschriebenen hergestellt.
  • Analyse auf C25H29N3OS
    Figure 00200003
  • Versuche
  • Die biologische Aktivität der Substanzen wurde auf der Basis der in-vitro-Inhibierung der Aktivität von AcylCo A:Chol esterol Acyltransferase (ACAT) bewertet. Das Enzym wurde erhalten aus der Microsomenfraktion von Rattenleberzellen und Kaninchendarmschleimhaut mit Cholesterin gefütterter Tiere. Die Substrate für die Enzymreaktion umfassten exogenes Oleoyl-Coenzym A und endogenes Cholesterin. Die Umwandlung von 14C-Oleoyl-Coenzym A in 14C-Cholesterinoleat wurde überwacht. Aus der Mischung extrahierter Lipide wurde Cholesterinoleat mittels Dünnschichtchromatographie separiert und radiometrisch quantifiziert. Die ACAT-spezifische Aktivität wurde als die Menge Cholesterinoleat ausgedrückt, welche sich pro Minute pro mg mikrosomalem Protein bildete.
  • Tabelle 1 zeigt die Prozentanteile der ACAT-Hemmung in der Rattenleber und der Kaninchendarmschleimhaut bei verschiedenen Konzentrationen der getesteten Substanzen. Die Wirksamkeit wurde im Vergleich zur gemessenen Enzymaktivität in Gegenwart von 1% Dimethylsulfoxid berechnet, das als Lösungsmittel zur Herstellung der Lösungen der getesteten Substanzen verwendet wurde.
  • Tabelle 1 Inhibitorische Wirkung der Verbindungen auf die ACAT-Aktivität von Rattenleber und Kaninchendarmschleimhaut
    Figure 00220001
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und das Verfahren zu deren Herstellung können in der pharmazeutischen Produktion verwendet werden, um Zubereitungen herzustellten, welche eine inhibitorische Wirkung auf das Enzym Acylcoenzym A und auf die Cholesterolabsorption bei Hypercholesterinämie haben.

Claims (5)

1,3-disubstituierte Harnstoffe der allgemeinen Formel 2
Figure 00230001
in der R1 eine 2-Fluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 2,5-Difluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 2,6-Di(methylethyl)phenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 2-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1-Adamantylgruppe, R2 eine Nitrogruppe, und X = 0 ist; in der R1 eine 4-Nitrophenyl-, 2-Fluorphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 2,4-Difluorphenyl-, 2,5-Difluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, 3,4-Dichlorphenyl-, 2-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 2,4-Dimethylphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 3,5 Dimethylphenyl-, 2,6-Di(methylethyl)phenyl-, 2-Trifluormethylphenyl-, 3-Trifluormethylphenyl-, 4-Trifluormethylphenyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 1-Adamantylgruppe, R2 eine Nitrogruppe, und X = S ist; und, wenn R1 eine 2,4-Difluorphenyl-, 2,3-Dichlorphenyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 2,6-Di(methylethyl)phenylgruppe bedeutet, R2 eine Aminogruppe, und X = 0, S ist.
Verfahren zur Herstellung von 1,3-disubstituierten Harnstoffen der allgemeinen Formel I entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Amin der allgemeinen Formel II,
Figure 00240001
in der R2 und X die oben definierten Bedeutungen besitzen, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel III behandelt wird, R1 – N = C = 0 III in der R1 die oben definierte Bedeutung besitzt, wobei das Isocyanat wahlweise in situ aus geeigneten Ausgangsstoffen gebildet wird, und so den oben definierten Harnstoff ergibt.
Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn das Isocyanat in situ gebildet wird, die Reaktion in Toluol bei 80°C durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der erhaltene 1,3-disubstituierte Harnstoff der allgemeinen Formel I, in der R2 eine Nitrogruppe ist, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators mit Wasserstoff behandelt wird, um die Nitrogruppe zur Aminogruppe zu reduzieren.
1,3-disubstituierte Harnstoffe der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung bei der Hemmung des Enzyms Acyl-Coenzym A:Cholesterol O-Acyltransferase (ACAT).
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