CH578520A5 - Hypoglycaemic acylamino(alkyl)-benzenesulphonamides or - - sulphonylureas - by heating or irradiating the corresp nitrones - Google Patents

Hypoglycaemic acylamino(alkyl)-benzenesulphonamides or - - sulphonylureas - by heating or irradiating the corresp nitrones

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CH578520A5 CH496172A CH496172A CH578520A5 CH 578520 A5 CH578520 A5 CH 578520A5 CH 496172 A CH496172 A CH 496172A CH 496172 A CH496172 A CH 496172A CH 578520 A5 CH578520 A5 CH 578520A5
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Abstract

Cpds. of formula (I): (where R is H or CONHR1; R1 is H, alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, phenoxyalkyl, cycloalkyl(alkyl), or bicycloalkyl(alkyl) with 0-3 alkyl gps. on the cycloalkyl rings, or aryl or aralkyl with 0-3 alkyl, alkoxy, CF3 and/or halogen gps. on the benzene rings; X is aryl, furyl, thienyl or pyridyl with 0-3 alkyl, alkenyl, alkoxy, alkenyloxy, alkoxyalkoxy, CF3 and/or halogen gps. on the rings, or a heterocyclic gp. of formula: where R" and R"' are H, halogen, alkyl, aryl, aralkyl or cycloalkyl with 0-3 alkyl, alkoxy, CF3 and/or halogen gps. on the rings; Z is O, or N opt. substd. by alkyl or aryl or aralkyl with 0-3 alkyl, alkoxy, CF3 and/or halogen gps. on the ring; Y is equal to O (I.e. a direct bond) or is 1-8C alkylene; n = 0-4; all alkyl, alkoxy and alkenyl gps. are "lower") are prepd. by heating (pref. at 40 degrees C to the b.p. of the solvent) or irradiating (pref. with UV) cpds. (II): Cpds. (I) are hypoglycaemic agents.

Description

       

  
 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von Carbonsäureamiden, welche als hypoglykämische, d.h. den Blutzuckersenkende Mittel, nützlich sind.



   Die Bezeichnung  Cycloalkyl  in vorliegender Beschreibung stellt eine carbocyclische aliphatische Gruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, dar. Die Bezeichnung  Aryl  bedeutet eine aromatische Gruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl oder Naphthyl. Die Bezeichnung  Halogen  steht für Chlor, Brom, Jod und Fluor.



   Die genannten, erfindungsgemäss erzeugten Carbonsäureamide werden durch die folgende Formel I
EMI1.1     
 dargestellt, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Amidgruppe der Formel CONHR', in welcher R' für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Oxy(nieder)alkylgruppe, eine   Niederalko-      xy(nieder)alkylgruppe,    Cycloalkyl, Cycloalkyl(nieder)alkyl, Bicycloalkyl oder Bicycloalkyl(nieder)alkylgruppe, die   gegebenen-    falls am Cycloalkylring 1-3 Niederalkylresten oder ein Aryl trägt oder eine Ar(nieder)alkylgruppe, die gegebenenfalls am Benzolring 1-3 Niederalkyle, Niederalkoxygruppen,   Trifluormethylgrup-    pen und/oder Halogene trägt, steht, X eine Aryl-, Furyl-, Theinyloder Pyridylgruppe, die gegebenenfalls 1-3 Niederalkyle, Niederalkenylresten, Niederalkoxy, Niederalkenyloxy,

   Niederalkoxy(nieder)alkoxy, Trifluormethyl und/oder Halogene oder eine heterocyclische Gruppe der Formel
EMI1.2     
 worin R" und R"' jedes für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Ar(nieder)alkyl- oder Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls am Ring 1-3 Niederalkylreste, Niederalkoxygruppen, Trifluormethylgruppen undloder Halogene trägt und Z ein Sauerstoff-, Schwefel-, Stickstoffatom ist, die gegebenenfalls mit 1-3 Niederalkylresten, Niederalkoxygruppen, Trifluormethylgruppen und/oder Halogenen substituiert sind, oder eine Ar(nieder)alkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1-3 Niederalkylresten Niederalkoxygruppen, Trifluormethylgruppen und/oder Halogenen substituiert ist, steht, Y 0 oder eine gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen und n 0 oder eine ganze Zahl von 1-4 ist.



   Die erfindungsgemäss erzeugten Carbonsäureamide der Formel I und ihre Salze zeigen eine starke und lang andauernde hypoglykämische Wirksamkeit auf und sind deshalb als den Blutzuckersenkende Mittel. gemäss Angaben im Arzneim. Forsch.



  16, 1640   (1966),    nützlich.



   Erfindungsgemäss wird das oben beschriebene Carbonsäureamid der Formel I so erzeugt, dass man die entsprechende Nitronverbindung der Formel II
EMI1.3     
 worin R, X, Y und n die obige Bedeutung besitzen, durch Erhitzen umlagert.



   Die Erhitzungstemperatur kann von etwa 40 C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise von etwa   60-120"C,    betragen.



   Um die Reaktion glatt durchzuführen, wird mit Vorteil eine Base, z.B. Kaliumcarbonat, eine Persäure, z.B. Peressigsäure, ein Säureanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid, oder ähnliche, zum Reaktionssystem zugesetzt. Überdies ist gleichfalls die Verwendung eines inerten Lösungsmittels, z.B. Dioxan, Äthylenglykoldimethyläther im allgemeinen von Vorteil.



   Die oben genannte Nitronverbindung II ist neu und kann mit Hilfe verschiedener Methoden, von welchen einige typische Verfahren darstellen, erhalten werden.



   Verfahren A, gemäss Beispielen 1 und 2
EMI1.4     
 worin A ein Atom oder eine Gruppe ist, welche mit einer Hydroxyiminogruppe umgesetzt werden kann, unter Bildung einer Nitronstruktur, wie ein Halogenatom, ein Sulfonsäurerest oder ein quaternärer Ammoniumsalzrest und Y, X und n haben die obige Bedeutung.



   Die Reaktion kann in Gegenwart eines säureausscheidenden Mittels, wie einer organischen oder anorganischen Base, z.B.



  Natriumhydrid, Pyridin, ein basisches Ionenaustauschharz, gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Methanol, Äthanol, Aceton, Benzol, Dimethylformamid, bei einer Temperatur von   Oi    C bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, bewerkstelligt werden.
EMI1.5     




  worin X, Y, R' und n die obige Bedeutung haben.



   Die Reaktion kann mittels an sich üblichem Verfahren unter Verwendung eines Isocyanats durchgeführt werden.



   Verfahren B, gemäss Beispielen 3 und 12
EMI1.6     
  worin Y und R' die obige Bedeutung besitzen.



   Die Reaktion kann in Gegenwart einer Säure oder einer Base in einem wässrigen Medium durchgeführt werden.
EMI2.1     




  worin X, Y, R' und n die obige Bedeutung besitzen.



   Die Reaktion kann gewöhnlich in einem Lösungsmittel, z.B.



  Wasser, Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, bei einer Temperatur von   150 C    bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.



   Verfahren C gemäss Beispielen 4, 5, 8, 9 und 10
EMI2.2     
 worin X, Y und n die obige Bedeutung besitzen.



   Die Reaktion kann auf im wesentlichen dieselbe Weise wie im Verfahren B (2) durchgeführt werden.
EMI2.3     




  worin X, Y, R' und n die obige Bedeutung besitzen.



   Die Reaktion erfolgt auf im wesentlichen dieselbe Art wie im Verfahren A (2).



   Verfahren D gemäss Beispielen 6 und 7
EMI2.4     
 worin B eine Niederalkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist und X, Y und n die obige Bedeutung haben.
Die Reaktion kann gewöhnlich in Gegenwart eines säureausscheidenden Mittels, gemäss an und für sich üblichen Verfahren,
EMI2.5     
 worin X, Y, R', B und n die obige Bedeutung haben.



   Die Reaktion kann gemäss an sich für die Aminolyse von Carbaminsäureestern üblichen Verfahren druchgeführt werden.



   Die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen II werden im nachfolgenden durch einige praktische und gegenwärtig bevorzugte Herstellungen näher erörtert, an welche sich Beispiele des erfindungsgemässen Verfahrens anschliessen.



  Herstellung 1:
2,9 g (0,027 Mol) anti-Benzaldoxim werden in 50 ml absolutem Äthanol, das 1,9 g (0,027 Mol) Natriumäthoxid enthält, unter Rühren gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung werden 5,3 g (0,02 Mol) p-(P-Bromäthyl)-benzolsulfonamid zugesetzt und das so erhaltene Gemisch wird während etwa sieben Stunden gerührt, um es leicht alkalisch zu machen. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rest wird zu 50 ml Eiswasser zugesetzt. Das Gemisch wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure bis zu einer leicht sauren oder neutralen Reaktion versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und man erhält 5,1 g   a.-Phenyl-N{pQp-sulfomoyl-    phenyl) äthyl]-nitron in Form weisser Kristalle und mit F = 205   -208    C. Ausbeute 84%.



  Herstellung 2: 9.0 g (0,03 Mol)   a-Phenyl-N-[ss-sulfamoylphenyl)-äthyl]-nitron    werden zu 150 ml absolutem Aceton zugegeben und es werden hernach 10,3 g (0.075 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat hinzugefügt. Das so erhaltene Gemisch wird unter Rühren während 2,5 h bei Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von 5,6 g (0,045 Mol) Cyclohexylisocyanat wird das so erhaltene Gemisch während 7 h bei Rückfluss erhitzt. Dann wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der weisse Rückstand wird zu Eiswasser zugefügt und das unlösliche Material wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Säure leicht angesäuert oder neutral gemacht und es ergeben sich 11,6 g    -Phenyl-N-[p-(p-cyclohexylcarbamoyl-    sulfamoylpheny )-äthyl]-nitron mit F=   92-96    C. Ausbeute 93%.

 

  Herstellung 3:
17,2 g (0,1 Mol) 5-Chlor-2-methoxybenzaldehyd und 37,9 g (0,1 Mol) N-[p-(   p-Hydroxyaminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-    cyclohexylharnstoffhydrochlorid werden zu 700 ml absolutem Äthanol zugefügt und das so erhaltene Gemisch wird während 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird der Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Kühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit absolutem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 46,4 g    -(5-Chlor-2-      methoxyphenyl)-n-[ > (cyclohexylcarbamoylsulfamoylphenyl)-    äthyl]-nitron in Form von weissen Kristallen mit   F=90,8-96,0"C.   



  Ausbeute 95,5%.



  Herstellung 4:
34,3 g (0,2 Mol) 5-Chlor-2-methoxybenzaldehyd und 65,5 g (0,2 Mol)   p-( Hydroxyaminoäthyl)-benzolsul1onamidhydrochlo-     rid werden in 700 ml absolutem Äthanol gelöst und das so erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 5 h gerührt.



  Danach wird der Äthanol aus dem Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck, bis zu einem Volumen von etwa 180 ml abdestilliert. Nach Kühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet; man erhält 64,6 g, in   85,0%iger    Ausbeute,   z-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-N-      [ss-(p-sulfamoylphenyl)-äthyl]-nitron    mit   F=224,0-225,5'C.   



  Herstellung 5:
36,8 g (0,1 Mol)    45-Chlor-2-methoxyphenyl)-N{ss4p-sulfa-    moylphenyl)-äthyl]-nitron werden zu 500 ml absolutem Aceton zugefügt und hernach werden 31 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wird unter Rühren während 2,5 h bei Rückfluss behandelt. Nach Zugabe von 15,0 g (0,12 Mol) Cyclohexylisocyanat wird das so erhaltene Gemisch unter Rückfluss und unter kräftigem Rühren während 7 h erhitzt.



  Danach wird der Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert.



  Es wird dann Eiswasser zum weissen Rückstand zugegeben und das unlösliche Material wird durch Filtrieren getrennt. Das Filtrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure leicht angesäuert. Der sich gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 43,1 g, in   9l,0%iger    Ausbeute,    -(5-       Chlor-2-methoxyphenyl)-Niss4p-cyclohexylcarbamoylsulfamoyl-    phenyl)   äthyl]-nitron    mit   F=92,6-96,8 C.   



     Herstellung    6:
30,4 g   (0,1    Mol)    -Phenyl-N4 (p-sulfamoylphenyl)-äthyl]-    nitron werden zu 500 ml absolutem Methyläthylketon zugegeben und dieses Gemisch wird dann mit 27,6 g (0,2 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird unter Rühren während 1 h bei Rückfluss behandelt. Nach Kühlen werden zum Gemisch 28,4 g (0,3 Mol) Methylchloroformiat zugesetzt, und dieses Gemisch wird hernach allmählich auf Rückfluss während 5 h erhitzt. Der sich gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Methyläthylketon gewaschen und in Wasser gelöst.



  Die so erhaltene Lösung wird filtriert und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure leicht angesäuert. Der Niederschlag wird dann filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 29,3 g, in   81,0%iger    Ausbeute,   x-Phenyl-N-[ss-(p-methoxycarbonyl-      sulfamoylphenyl)-äthyl]-nitron.   



  Herstellung 7:
36,2 g (0,1 Mol)   z-Phenyl-N-[(p-methoxycarbonylsulfamoyl-    phenyl)-   äthyl]-nitron    werden in 700 ml absolutem Methanol zugegeben und das Gemisch wird dann mit 12 g (0,11 Mol) Cyclohexylamin versetzt. Aus dem so erhaltenen Gemisch wird der Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird bei   115-120     C während I h erhitzt. Nach Kühlen wird der sich ergebende weisse Feststoff verkleinert, mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man erhielt 32,7 g   x-Phenyl-N-[ss-(p-cyclohexylcarba-    moylsulfamoylphenyl -äthyl]-nitron als weisses Pulver mit F= 92   96 C.    Ausbeute 78,0%.



  Herstellung 8:
29,5 g (0,1 Mol)    -(5-Methylisoxazolyl-(3))-N-[ss-(p-sulfamoyl-    phenyl)-äthyl]-nitron werden zu 500 ml absolutem Aceton zugesetzt und anschliessend werden 31,0 g (0,22 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat zugefügt. Das so erhaltene Gemisch wird unter Rühren während 3 h bei Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe 13,3 g (0,12 Mol) Cyclopentylisocyanat wurde das Gemisch unter Rühren während 6 h bei Rückfluss behandelt. Dann wird der Aceton unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und das unlösliche Material wird abfiltriert.

  Das Filtrat wird anschliessend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der farblose Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält 28,1 g    -(5-Methylisoxazolyl-(3))-N-[ss-(p-cyclopentylcarba-    moylsulfamoylphenyl   -äthyl]-nitron    als farbloses Pulver; Ausbeute 83,0%.



  Herstellung 9:
12,6 g (0,05 Mol)   p-(ss-Hydroxyaminoäthyl)-benzolsulfona-    midhydrochlorid werden in 500 ml absolutem Äthanol gelöst und es werden hernach 9,6 g (0,055 Mol) 3,4-Dichlor benzaldehyd zugefügt. Das so erhaltene Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 8 h gerührt und dann durch Abdampfen des Äthanols eingeengt. Nach Kühlen werden die niedergeschlagenen Kristalle filtriert, mit einer kleinen Menge kaltem Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält
14,6 g    -(3,4-Dichlorphenyl)-N-[ss-(p-sulfamoylphenyl)-äthyl]-    nitron mit   F=210-2129C.    Ausbeute   78%.   



  Herstellung 10:
5 g (0,013 Mol)   s(-(3 ,4-Dichlorphenyl)-N-[ e(p-sulfamoylphe-    nyl)-äthyl]-nitron werden in 250 ml absolutem Aceton gelöst und es werden 5 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugefügt. Das so erhaltene Gemisch wird während 2 h bei Rückfluss behandelt.



  Nach Zugabe von 3 g (0,024 Mol) Cyclohexylisocyanat wird das so erhaltene Gemisch noch weiter während 6 h bei Rückfluss behandelt. Nach Abdestillieren unter vermindertem Druck von Aceton wird der Rückstand in Wasser gelöst und das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure leicht angesäuert und der sich gebildete Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält 4,8 g    -(3,4-Dichlorphenyl)-N-[ss-      (p-cyclohexylcarbamoylsulfamoylphenyl)-äthyl]-nitron    mit F= 90   92    C. Ausbeute 74%.



  Beispiel 1:
4,2 g (0,01 Mol)   r-Phenyl-N-[P(p-cyclohexylcarbamoylsulfa      moylphenyl)-äthyij-nitron    werden zu 15 ml eines   1:1-Gemisches    von Eisessigsäure und Essigsäureanhydrid zugefügt und das so erhaltene Gemisch wird bei   90-959C    unter Rühren während mehreren Minuten erhitzt. Nach sofortigem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in 150 ml Eiswasser geschüttet. Die niedergeschlagenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 3,7 g, in 87%iger Ausbeute,   N{p4ss-Benzamidoäthyl)-benzol-      sulfonylj-N'-cyclo exylharnstoff mit F= 189-190 C.   



   Auf ähnliche Weise werden die folgenden Verbindungen erzeugt:   N-[p-(2-Thienylcarbonylamidoäffiyl)-benwlsulfonyW    N'-cyclohexylharnstoff, mit F=   191-193'C    und   75%iger Aus-    beute;   N-[p-(ss-2-Furoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-isobutyl-      harnstoff mit F = 189-192C C und 82%Der Ausbeute.   



  Beispiel 2:
9,5 g (0,02 Mol)    -(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-N)[ss-(p-cyclo-    hexycarbamoylsulfamoylphenyl)-äthyl]-nitron werden zu 30 ml eines   1:1-Gemisches    von Essigsäure und Essigsäureanhydrid gegeben und das so erhaltene Gemisch wird dann bei 70 C unter Rühren während 8 min erhitzt. Nach Kühlen wird das Gemisch zu 300 ml Eiswasser unter Rühren zugegeben. Die nidergeschlagenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol ergeben sich 8,4 g   N-[p-(ss-(5-Chlor-2-methoxybenzamido)-äthyl3-    benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff als weisse Kristalle mit F= 168-170 C; Ausbeute 88,2%.

 

  Beispiel 3:
36,9 g (0,1 Mol)   x-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-N-[ss-(p-sulfa-    moylphenyl)äthyl]-nitron werden zu 80 ml eines   1:1-Gemisches    von Eisessigsäure und Essigsäureanhydrid zugegeben und das so erhaltene Gemisch wird bei 90-95 C unter Rühren während 5 min erhitzt. Nach sofortiger Kühlung wird das Reaktionsgemisch in   Eiswasser geschüttet. Die niedergeschlagenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und aus Methanol umkristallisiert; man erhielt 33,5 g, in   91,0%iger    Ausbeute, p-[2-(5-Chlor-2-methoxybenzamid)-äthyl]benzolsulfonamid in Form weisser Kristalle und mit F=213   216" C.   



  Beispiel 4:
39,9 g (0,1 Mol    -(5-Methylisoxazol-(3))-N-[ > (p-cyclope    1   carbamoylsulfamoylphenyl)-äthyl3-nitron    werden zu 120 ml   emes      1:1-Gemisches    Eisessigsäure und Essigsäureanhydrid zugefügt, worauf das so erhaltene Gemisch bei   70-75 C    unter Rühren während mehreren Minuten erhitzt wird. Dieses Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und zu 1000 ml Eiswasser, um das Essigsäureanhydrid zu zersetzen, zugegeben.

  Nach Rühren während einer Weile wird der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält 34,6 g, in   89,0%oder    Ausbeute,   N-[p- I P-(5- Methylisoxazolyl-(3)-      carbonylamido)-äthyl -benzolsulfonyl]-N'-cyclopentylharnstoff,    in Form eines farblosen kristallinen Pulvers mit F =   207-209    C.

 

   Auf ähnliche Art werden die folgenden Verbindungen erzeugt:   N-[p-(3-Methylisoxazolyl-(5)-carbonylamidomethyl)-benzolSulfo-      nyl]-N'-cyclohexylharnstoff    mit F =   193-195"C;      N-[ p-,    1,5   Dimethylpyrazolyy      3)-carbonylamido)-äthyl)      -benzolsulfonyl3     N'-cyclohexylharnstoff mit   F=204-207 C.   



     Beispiel 5:   
Auf die in Beispiel 11 beschriebene Weise wird   S(3.4-Dichlor-      phenyl)-N-[ P pcyclohexylcarbamoylsullamoylphenyl)-äthyl3 -    nitron in   N-[p-I    ss-(3,4-Dichlorbenzamido)-äthyl }-benzolsulfonyl] N'-cyclohexylharnstoff mit F=   186-189 C,    umgewandelt. 



  
 



   The present invention relates to a new process for the preparation of carboxamides, which are known as hypoglycemic, i.e. blood sugar lowering agents, are useful.



   The term cycloalkyl in the present description represents a carbocyclic aliphatic group with at most 12 carbon atoms, such as cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. The term aryl means an aromatic group with at most 12 carbon atoms, such as phenyl or naphthyl. The term halogen stands for chlorine, bromine, iodine and fluorine.



   The mentioned carboxamides produced according to the invention are represented by the following formula I
EMI1.1
 where R is a hydrogen atom or an amide group of the formula CONHR ', in which R' is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an oxy (lower) alkyl group, a lower alkoxy (lower) alkyl group, cycloalkyl, cycloalkyl (lower) alkyl, bicycloalkyl or a bicycloalkyl (lower) alkyl group which optionally carries 1-3 lower alkyl radicals or an aryl on the cycloalkyl ring or an ar (lower) alkyl group which optionally carries 1-3 lower alkyls, lower alkoxy groups, trifluoromethyl groups and / or halogens on the benzene ring , X is an aryl, furyl, theinyl or pyridyl group, optionally containing 1-3 lower alkyls, lower alkenyl radicals, lower alkoxy, lower alkenyloxy,

   Lower alkoxy (lower) alkoxy, trifluoromethyl and / or halogens or a heterocyclic group of the formula
EMI1.2
 where R "and R" 'each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, an ar (lower) alkyl or cycloalkyl group, which optionally carries 1-3 lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, trifluoromethyl groups and / or halogens on the ring and Z is oxygen -, sulfur, nitrogen atom, which are optionally substituted with 1-3 lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, trifluoromethyl groups and / or halogens, or an ar (lower) alkyl group which is optionally substituted with 1-3 lower alkyl radicals lower alkoxy groups, trifluoromethyl groups and / or halogens , Y is 0 or a straight or branched lower alkylene group having 1-8 carbon atoms and n is 0 or an integer from 1-4.



   The carboxamides of the formula I produced according to the invention and their salts show a strong and long-lasting hypoglycemic activity and are therefore used as blood sugar-lowering agents. according to information in the medicinal product. Research



  16, 1640 (1966) useful.



   According to the invention, the above-described carboxamide of the formula I is produced in such a way that the corresponding nitrone compound of the formula II
EMI1.3
 wherein R, X, Y and n have the above meaning, rearranged by heating.



   The heating temperature can be from about 40.degree. C. to the boiling point of the reaction mixture, preferably from about 60-120.degree.



   In order to carry out the reaction smoothly, a base, e.g. Potassium carbonate, a peracid e.g. Peracetic acid, an acid anhydride, e.g. Acetic anhydride or the like is added to the reaction system. In addition, the use of an inert solvent, e.g. Dioxane, ethylene glycol dimethyl ether are generally advantageous.



   The above-mentioned nitrone compound II is new and can be obtained by various methods, some of which are typical methods.



   Method A, according to Examples 1 and 2
EMI1.4
 wherein A is an atom or a group which can be reacted with a hydroxyimino group to form a nitrone structure such as a halogen atom, a sulfonic acid residue or a quaternary ammonium salt residue, and Y, X and n are as defined above.



   The reaction can be carried out in the presence of an acid releasing agent such as an organic or inorganic base, e.g.



  Sodium hydride, pyridine, a basic ion exchange resin, usually in the presence of a solvent, e.g. Methanol, ethanol, acetone, benzene, dimethylformamide, at a temperature from Oi C to the boiling point of the solvent, can be accomplished.
EMI1.5




  where X, Y, R 'and n have the above meanings.



   The reaction can be carried out by a conventional method using an isocyanate.



   Method B, according to Examples 3 and 12
EMI1.6
  where Y and R 'are as defined above.



   The reaction can be carried out in the presence of an acid or a base in an aqueous medium.
EMI2.1




  wherein X, Y, R 'and n are as defined above.



   The reaction can usually be carried out in a solvent, e.g.



  Water, methanol, ethanol, benzene, toluene, dimethylformamide, at a temperature of 150 ° C. to the boiling point of the solvent.



   Method C according to Examples 4, 5, 8, 9 and 10
EMI2.2
 wherein X, Y and n have the above meanings.



   The reaction can be carried out in substantially the same manner as in Process B (2).
EMI2.3




  wherein X, Y, R 'and n are as defined above.



   The reaction is carried out in essentially the same manner as in Process A (2).



   Method D according to Examples 6 and 7
EMI2.4
 wherein B is a lower alkyl group or a phenyl group and X, Y and n are as defined above.
The reaction can usually be carried out in the presence of an acid-releasing agent, according to processes which are customary per se,
EMI2.5
 wherein X, Y, R ', B and n have the above meanings.



   The reaction can be carried out according to methods which are customary per se for the aminolysis of carbamic acid esters.



   The processes described above for the preparation of the starting compounds II are discussed in more detail below by some practical and currently preferred preparations, which are followed by examples of the process according to the invention.



  Manufacturing 1:
2.9 g (0.027 mol) of anti-benzaldoxime are dissolved in 50 ml of absolute ethanol containing 1.9 g (0.027 mol) of sodium ethoxide, with stirring. To the solution thus obtained, 5.3 g (0.02 mol) of p- (P-bromoethyl) -benzenesulfonamide are added and the mixture thus obtained is stirred for about seven hours in order to make it slightly alkaline. The ethanol is distilled off under reduced pressure and the residue is added to 50 ml of ice water. Dilute hydrochloric acid is then added to the mixture until it is slightly acidic or neutral. The precipitate is filtered off, washed with water and dried, and 5.1 g of a.-phenyl-N {pQp-sulfomoyl-phenyl) -ethyl] -nitrone are obtained in the form of white crystals with a melting point of 205-208 C. Yield 84% .



  Preparation 2: 9.0 g (0.03 mol) of a-phenyl-N- [ss-sulfamoylphenyl) ethyl] -nitrone are added to 150 ml of absolute acetone and then 10.3 g (0.075 mol) of anhydrous potassium carbonate are added. The mixture thus obtained is refluxed with stirring for 2.5 hours. After adding 5.6 g (0.045 mol) of cyclohexyl isocyanate, the resulting mixture is refluxed for 7 hours. Then the acetone is distilled off under reduced pressure. The white residue is added to ice water and the insoluble material is filtered off. The filtrate is made slightly acidic or neutral with dilute acid and 11.6 g of -phenyl-N- [p- (p-cyclohexylcarbamoyl-sulfamoylpheny) -ethyl] -nitrone are obtained with a melting point of 92-96 C. Yield 93% .

 

  Manufacturing 3:
17.2 g (0.1 mol) of 5-chloro-2-methoxybenzaldehyde and 37.9 g (0.1 mol) of N- [p- (p-hydroxyaminoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea hydrochloride are added to 700 ml added absolute ethanol and the resulting mixture is stirred for 3 h at room temperature. The ethanol is then distilled off under reduced pressure. After cooling, the precipitated crystals are filtered off, washed with absolute ethanol and dried. 46.4 g of - (5-chloro-2-methoxyphenyl) -n- [> (cyclohexylcarbamoylsulfamoylphenyl) ethyl] -nitrone are obtained in the form of white crystals with F = 90.8-96.0 "C.



  Yield 95.5%.



  Manufacturing 4:
34.3 g (0.2 mol) of 5-chloro-2-methoxybenzaldehyde and 65.5 g (0.2 mol) of p- (hydroxyaminoethyl) -benzenesulfonamide hydrochloride are dissolved in 700 ml of absolute ethanol and the mixture thus obtained is stirred at room temperature for 5 h.



  The ethanol is then distilled off from the reaction mixture under reduced pressure to a volume of about 180 ml. After cooling, the precipitated crystals are filtered off, washed with ethanol and dried; 64.6 g are obtained in 85.0% yield of z- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -N- [ss- (p-sulfamoylphenyl) ethyl] -nitrone with a melting point of 224.0-225 , 5'C.



  Manufacturing 5:
36.8 g (0.1 mol) of 45-chloro-2-methoxyphenyl) -N {ss4p-sulfamoylphenyl) -ethyl] -nitrone are added to 500 ml of absolute acetone and then 31 g of anhydrous potassium carbonate are added. The mixture thus obtained is treated at reflux with stirring for 2.5 hours. After adding 15.0 g (0.12 mol) of cyclohexyl isocyanate, the mixture thus obtained is heated under reflux and with vigorous stirring for 7 hours.



  The acetone is then distilled off under reduced pressure.



  Ice water is then added to the white residue and the insoluble material is separated by filtration. The filtrate is made slightly acidic with dilute hydrochloric acid. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried; 43.1 g are obtained, in 91.0% yield, - (5-chloro-2-methoxyphenyl) -Niss4p-cyclohexylcarbamoylsulfamoylphenyl) ethyl] nitrone with a melting point of 92.6-96.8 ° C.



     Manufacturing 6:
30.4 g (0.1 mol) -phenyl-N4 (p-sulfamoylphenyl) -ethyl] - nitrone are added to 500 ml of absolute methyl ethyl ketone and this mixture is then mixed with 27.6 g (0.2 mol) of anhydrous potassium carbonate . The mixture thus obtained is treated at reflux with stirring for 1 hour. After cooling, 28.4 g (0.3 mol) of methyl chloroformate are added to the mixture, and this mixture is then gradually heated to reflux for 5 hours. The precipitate formed is filtered off, washed with methyl ethyl ketone and dissolved in water.



  The resulting solution is filtered and made slightly acidic with dilute hydrochloric acid. The precipitate is then filtered off, washed with water and dried; 29.3 g of x-phenyl-N- [ss- (p-methoxycarbonyl-sulfamoylphenyl) -ethyl] -nitrone are obtained in 81.0% yield.



  Manufacturing 7:
36.2 g (0.1 mol) of z-phenyl-N - [(p-methoxycarbonylsulfamoyl-phenyl) -ethyl] -nitrone are added in 700 ml of absolute methanol and the mixture is then mixed with 12 g (0.11 mol) Cyclohexylamine added. The methanol is evaporated from the mixture thus obtained under reduced pressure. The residue is heated at 115-120 ° C. for 1 h. After cooling, the resulting white solid is reduced in size, washed with a small amount of methanol, and dried under reduced pressure; 32.7 g of x-phenyl-N- [ss- (p-cyclohexylcarba- moylsulfamoylphenyl-ethyl] -nitrone were obtained as a white powder with a melting point of 92 96 ° C. Yield 78.0%.



  Manufacturing 8:
29.5 g (0.1 mol) - (5-methylisoxazolyl- (3)) - N- [ss- (p-sulfamoyl-phenyl) -ethyl] -nitrone are added to 500 ml of absolute acetone and then 31, 0 g (0.22 mol) of anhydrous potassium carbonate was added. The mixture thus obtained is refluxed with stirring for 3 hours. After the addition of 13.3 g (0.12 mol) of cyclopentyl isocyanate, the mixture was treated at reflux with stirring for 6 hours. The acetone is then evaporated off under reduced pressure. The residue is dissolved in water and the insoluble material is filtered off.

  The filtrate is then acidified with dilute hydrochloric acid and the colorless precipitate is filtered, washed with water and dried under reduced pressure; 28.1 g of - (5-methylisoxazolyl- (3)) - N- [ss- (p-cyclopentylcarba- moylsulfamoylphenyl-ethyl] -nitrone are obtained as a colorless powder; yield 83.0%.



  Manufacturing 9:
12.6 g (0.05 mol) of p- (β-hydroxyaminoethyl) -benzenesulphonamide hydrochloride are dissolved in 500 ml of absolute ethanol and 9.6 g (0.055 mol) of 3,4-dichlorobenzaldehyde are then added. The mixture thus obtained is stirred at room temperature for 8 hours and then concentrated by evaporating off the ethanol. After cooling, the precipitated crystals are filtered, washed with a small amount of cold methanol and dried under reduced pressure; you get
14.6 g - (3,4-dichlorophenyl) -N- [ss- (p-sulfamoylphenyl) ethyl] - nitrone with F = 210-2129C. Yield 78%.



  Manufacturing 10:
5 g (0.013 mol) of s (- (3, 4-dichlorophenyl) -N- [e (p-sulfamoylphenyl) ethyl] -nitrone are dissolved in 250 ml of absolute acetone and 5 g of anhydrous potassium carbonate are added mixture thus obtained is refluxed for 2 h.



  After adding 3 g (0.024 mol) of cyclohexyl isocyanate, the mixture thus obtained is treated at reflux for a further 6 hours. After acetone has been distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in water and the insoluble material is filtered off. The filtrate is made slightly acidic with dilute hydrochloric acid and the precipitate that forms is filtered, washed with water and dried under reduced pressure; 4.8 g of - (3,4-dichlorophenyl) -N- [ss- (p-cyclohexylcarbamoylsulfamoylphenyl) ethyl] nitrone with a melting point of 90 92 ° C. are obtained. Yield 74%.



  Example 1:
4.2 g (0.01 mol) of r-phenyl-N- [P (p-cyclohexylcarbamoylsulfa moylphenyl) -äthyij-nitron are added to 15 ml of a 1: 1 mixture of glacial acetic acid and acetic anhydride and the mixture thus obtained is at 90-959C heated with stirring for several minutes. After cooling immediately, the reaction mixture is poured into 150 ml of ice water. The precipitated crystals are filtered, washed with water and dried. Recrystallization from methanol gives 3.7 g, in 87% yield, of N {p4ss-benzamidoethyl) -benzenesulfonylj-N'-cyclo exylurea with a melting point of 189-190 C.



   The following compounds are produced in a similar manner: N- [p- (2-Thienylcarbonylamidoafiyl) -benwlsulfonyW N'-cyclohexylurea, with F = 191-193'C and 75% yield; N- [p- (ss-2-furoylamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-isobutyl urea with F = 189-192C C and 82% of the yield.



  Example 2:
9.5 g (0.02 mol) - (5-chloro-2-methoxyphenyl) -N) [ss- (p-cyclohexycarbamoylsulfamoylphenyl) ethyl] nitrone are added to 30 ml of a 1: 1 mixture of acetic acid and acetic anhydride are added and the resulting mixture is then heated at 70 ° C. with stirring for 8 minutes. After cooling, the mixture is added to 300 ml of ice water with stirring. The precipitated crystals are filtered, washed with water and dried. Recrystallization from methanol gives 8.4 g of N- [p- (ss- (5-chloro-2-methoxybenzamido) -ethyl3-benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea as white crystals with mp = 168-170 ° C.; yield 88 , 2%.

 

  Example 3:
36.9 g (0.1 mol) of x- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -N- [ss- (p-sulfamolyphenyl) ethyl] -nitrone are added to 80 ml of a 1: 1 mixture of glacial acetic acid and acetic anhydride are added and the mixture thus obtained is heated at 90-95 ° C. with stirring for 5 minutes. After immediate cooling, the reaction mixture is poured into ice water. The precipitated crystals are filtered, washed with water, dried under reduced pressure and recrystallized from methanol; 33.5 g were obtained, in 91.0% yield, of p- [2- (5-chloro-2-methoxybenzamide) ethyl] benzenesulphonamide in the form of white crystals and with an F = 213 216 "C.



  Example 4:
39.9 g (0.1 mol - (5-methylisoxazole- (3)) - N- [> (p-cyclope 1 carbamoylsulfamoylphenyl) -ethyl3-nitrone are added to 120 ml of a 1: 1 mixture of glacial acetic acid and acetic anhydride, whereupon the resulting mixture is heated with stirring for several minutes at 70-75 ° C. This reaction mixture is then cooled and added to 1000 ml of ice water in order to decompose the acetic anhydride.

  After stirring for a while, the precipitate is filtered off, washed with water and dried under reduced pressure; 34.6 g are obtained, in 89.0% or yield, of N- [p- I P- (5-methylisoxazolyl- (3) -carbonylamido) -ethylbenzenesulfonyl] -N'-cyclopentylurea, in the form of a colorless crystalline Powder with F = 207-209 C.

 

   The following compounds are produced in a similar manner: N- [p- (3-methylisoxazolyl- (5) -carbonylamidomethyl) -benzene-sulfonyl] -N'-cyclohexylurea with F = 193-195 "C; N- [p-, 1,5 Dimethylpyrazolyy 3) -carbonylamido) -äthyl) -benzenesulfonyl3 N'-cyclohexylurea with F = 204-207 C.



     Example 5:
In the manner described in Example 11, S (3,4-dichlorophenyl) -N- [P pcyclohexylcarbamoylsullamoylphenyl) -ethyl3-nitrone in N- [pI ss- (3,4-dichlorobenzamido) ethyl} -benzenesulfonyl] N'- cyclohexylurea with F = 186-189 ° C.

Claims (1)

PATENTANSPRÜCHE PATENT CLAIMS 1. Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden der Formel I EMI4.1 worin R ein Wasserstoffatom oder eine Amidgruppe der Formel CONHR', in welcher R' für ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl gruppe, eine Hydroxy(nieder)alkylgruppe, Niederalkoxy( nieder)- alkylgruppe Phenoxy(nieder)alkylgruppe. eine Cycloalkyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl, Bicycloalkyl- oder Bicycloalkyl(nieder)alkylgruppe, die gegebenenfalls am Cycloalkylring 1-3 Niederalkyle trägt, oder ein Aryl oder Ar(nieder)alkylgruppe mit gegebenen falls 1-3 Niederalkylresten am Benzolring, Niederalkoxygruppen. 1. Process for the preparation of sulfonamides of the formula I. EMI4.1 wherein R is a hydrogen atom or an amide group of the formula CONHR ', in which R' represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy (lower) alkyl group, lower alkoxy (lower) alkyl group, phenoxy (lower) alkyl group. a cycloalkyl, Cycloalkyl (lower) alkyl, bicycloalkyl or bicycloalkyl (lower) alkyl, which optionally carries 1-3 lower alkyls on the cycloalkyl ring, or an aryl or ar (lower) alkyl group with optionally 1-3 lower alkyl radicals on the benzene ring, lower alkoxy groups. Trifluormethylgruppen und/oder Halogene steht, X eine Aryl-, Furyl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe mit gegebenenfalls 1-3 Nieder alkylresten. Niederalkenylresten, Niederalkoxygruppen, Nieder alkenyloxygruppen, Niederalkoxy(nieder)alkoxygruppen. Trifluor methylgruppen und/oder Halogenen, oder eine heterocyclische (;rinne der Formel: EMI4.2 in welcher R" und R"' jedes für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe, ein Aryl, ein Ar(nieder)alkyl oder Cycloalkyl mit gegebenenfalls 1-3 Niederalkylresten, Niederalkoxygruppen, Trifluormethylgruppen und/oder Halogenen im Ring steht. und Z ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom. die gegebenenfalls eine Niederalkylgruppe, eine gegebenenfalls mit 1-3 Niederalkylresten substituierte Arylgruppe, Niederalkoxygruppen. Trifluoromethyl groups and / or halogens, X is an aryl, Furyl, thienyl or pyridyl group with optionally 1-3 lower alkyl radicals. Lower alkenyl radicals, lower alkoxy groups, lower alkenyloxy groups, lower alkoxy (lower) alkoxy groups. Trifluoromethyl groups and / or halogens, or a heterocyclic (; channel of the formula: EMI4.2 in which R "and R" 'each stand for a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an aryl, an ar (lower) alkyl or cycloalkyl with optionally 1-3 lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, trifluoromethyl groups and / or halogens in the ring. and Z is an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom. the optionally a lower alkyl group, an aryl group optionally substituted by 1-3 lower alkyl radicals, lower alkoxy groups. Trifluormethylgruppen und/oder Halogene tragen, oder eine Ar(nieder)alkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1-3 Niederalkylresten, Niederalkoxygruppen, Trifluormethylgruppen und/oder Halogenen substituiert ist, Y 0 oder eine gerade oder verzweigte Niederalkylengruppe mit 18 Kohlenstoffatomen und n 0 oder eine ganze Zahl von 1-4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechende Nitronverbindung der Formel II ? EMI4.3 worin R, X, Y und n die obige Bedeutung besitzen, durch Erhitzen umlagert. Carry trifluoromethyl groups and / or halogens, or an ar (lower) alkyl group which is optionally substituted by 1-3 lower alkyl radicals, lower alkoxy groups, trifluoromethyl groups and / or halogens, Y 0 or a straight or branched lower alkylene group with 18 carbon atoms and n 0 or a whole Number from 1-4, characterized in that the corresponding nitrone compound of the formula II? EMI4.3 wherein R, X, Y and n have the above meaning, rearranged by heating. II. Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel ITT EMI4.4 worin R und Y die obige Bedeutung besitzen oder dessen Salz mit einer Verbindung der Formel IV X-(CH2)n-CHO IV worin X und n die obige Bedeutung besitzen, unter Anlagerung und nachfolgender Dehydratisierung erhältlich ist, einsetzt. II. Use of the process according to claim I for the preparation of compounds of the formula I, characterized in that a compound of the formula II which is obtained by reacting a compound of the formula ITT EMI4.4 wherein R and Y have the above meaning or its salt with a compound of the formula IV X- (CH2) n-CHO IV in which X and n have the above meaning, can be obtained with addition and subsequent dehydration, is used. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zu einer Temperatur von 40"C zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches erhitzt wird. SUBCLAIMS 1. The method according to claim 1, characterized in that at a temperature of 40 "C to the boiling point of the Reaction mixture is heated. 2. Verfahren nach Patentanspruch I dadurch gekennzeichnet, dass man von Y-Phenyl-N-[ss-(p-cyclohexylcarbamoylsulfamoylphenyl)- äthyl]-nitron, a-Thienyl-N- ss-(p-cyclohexylcarbamoylsulfamoylphenyl) äthyl]-nitron oder -Furyl-N-[ss-(p-isobutylcarbamoylsulfamoylphenyl)- äthyl]-nitron ausgeht. 2. The method according to claim I, characterized in that one of Y-phenyl-N- [ss- (p-cyclohexylcarbamoylsulfamoylphenyl) - ethyl] nitrone, a-thienyl-N- ss- (p-cyclohexylcarbamoylsulfamoylphenyl) ethyl] nitrone or -Furyl-N- [ss- (p-isobutylcarbamoylsulfamoylphenyl) ethyl] nitrone goes out. 3. Verfahren nach Patentanspruch I dadurch gekennzeichnet, dass man von x 5-Chlor-2-methoxyphenyl)-N-[ sst p-eyelohexylearbamoyl- sulfamoylphenyl)-äthyl] -nitron, x-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-N-[ss-(p-sulfamoylphenyl)- äthyl]-nitron oder α-(5-Methylisoxyzolyl-(3))-N-[ ss(p-cyclopentylcarbamoylsulfa- moylphenyl)-äthylj-nitron ausgeht. 3. The method according to claim I, characterized in that one of x is 5-chloro-2-methoxyphenyl) -N- [sst p-eyelohexylearbamoyl- sulfamoylphenyl) ethyl] -nitrone, x- (5-chloro-2-methoxyphenyl) - N- [ss- (p-sulfamoylphenyl) -ethyl] -nitrone or α- (5-methylisoxyzolyl- (3)) - N- [ss (p-cyclopentylcarbamoylsulfamylphenyl) -ethylj-nitrone. 4. Verfahren nach Patentanspruch I dadurch gekennzeichnet. 4. The method according to claim I characterized. dass man von x{ 3-MethylisoxazolylX 5))-Nt B p-eyelohexylcarbamoylsulfamoyl phenyl)-methyl]-nitron, α-(1,5-Dimethylpyrazolyl-(3))-N-[ ss-(p-cyclohexylcarbamoyl- sulfamoylphenyl)-äthylj-nitron oder N-(3,4-Diehlorphenyl)-N-[ss-(p-eyelohexylearbamoylsulfamoyl- phenyl)-äthyl]-nitron ausgeht. that from x {3-methylisoxazolylX 5)) - Nt B p-eyelohexylcarbamoylsulfamoyl phenyl) methyl] nitrone, α- (1,5-dimethylpyrazolyl- (3)) - N- [ss- (p-cyclohexylcarbamoyl- sulfamoylphenyl) -ethylj-nitrone or N- (3,4-diehlophenyl) -N- [ss- (p-eyelohexylearbamoylsulfamoyl-phenyl) -ethyl] -nitrone. 5. Verfahren nach Patentanspruch I dadurch gekennzeichnet, dass man von x-Phenyl-N-[ss-(p-sulfamoylphenyl)-äthyl]-nitron oder Y-(3,4-Dichlorphenyl)-N-[ss-(p-sulfamoylphenyl)-äthyl]- nitron ausgeht. 5. The method according to claim I, characterized in that one of x-phenyl-N- [ss- (p-sulfamoylphenyl) -ethyl] -nitrone or Y- (3,4-dichlorophenyl) -N- [ss- (p- sulfamoylphenyl) ethyl] - nitrone runs out.
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