JP2001500133A - トランスフェリン、アルブミン及びポリエチレングリコールの抗腫瘍性の複合体 - Google Patents
トランスフェリン、アルブミン及びポリエチレングリコールの抗腫瘍性の複合体Info
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Abstract
Description
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.細胞増殖抑制性化合物とマレインイミド基を有するスペーサ分子とからなる 誘導体化された細胞増殖抑制性化合物を、平均1〜30個のHS基を有するチオ ール化されたトランスフェリンもしくはアルブミン又は少なくとも1個のHSも しくはH2N基を有し、約5000及び200000Daの間の質量を有するポ リエチレングリコールと、誘導体化された細胞増殖抑制性化合物の約1〜30分 子がトランスフェリン、アルブミン又はポリエチレングリコールと結合するよう に、カップリングすることにより、 又は、細胞増殖抑制性化合物とN−ヒドロキシスクシンイミドエステル基を有す るスペーサ分子とからなる誘導体化された細胞増殖抑制性化合物を、平均1〜3 0個のHS基を有するチオール化されたトランスフェリンもしくはアルブミン又 は少なくとも1個のHOもしくはH2N基を有し、約5000及び200000 Daの間の質量を有するポリエチレングリコールと、誘導体化された細胞増殖抑 制性化合物の約1〜30分子がトランスフェリン、アルブミン又はポリエチレン グリコールの1つの分子と結合するように、カップリングすることにより得るこ とができるか、 或いは、チオール化アルブミンを、細胞増殖抑制性化合物とマレインイミド基を 有するスペーサ分子とからなる2〜30当量の誘導体化された細胞増殖抑制性化 合物と付加し、ビスマレインイミド化合物を介して、トランスフェリン又は腫瘍 関連抗原に対するモノクローナル抗体と複合化させることにより得ることができ る、 トランスフェリン、アルブミン及びポリエチレングリコール複合体。 2.アントラサイクリン類、ナイトロジェンマスタードガス誘導体、プリンもし くはピリミジンアンタゴニスト、葉酸アンタゴニスト、タキソイド類、カンプト テシン類、ポドフィロトキシン誘導体、ビンカアルカロイド又はシス−配位白金 (II)−錯体の各々の群からの細胞増殖抑制性化合物とマレインイミド基を有する スペーサ分子とからなる誘導体化された細胞増殖抑制牲化合物を、平均1〜30 個のHS基を有するチオール化されたトランスフェリンもしくはアルブミン又は 少なくとも1個のHSもしくはH2N基を有し、約5,000及び200,00 0Daの間の質量を有するポリエチレングリコールと、誘導体化された細胞増殖 抑制性化合物の約1〜30分子がトランスフェリン、アルブミン又はポリエチレ ングリコールの1つの分子と結合するように、カップリングする ことにより、 又は、アントラサイクリン類、ナイトロジェンマスタードガス誘導体、プリンも しくはピリミジンアンタゴニスト、葉酸アンタゴニスト、タキソイド類、カンプ トテシン類、ポドフィロトキシン誘導体、ビンカアルカロイド又はシス−配位白 金(II)−錯体の群からの細胞増殖抑制性化合物とN−ヒドロキシスクシンイミド エステル基を有するスペーサ分子とからなる誘導体化された細胞増殖抑制性化合 物を、平均1〜30個のHS基を有するチオール化トランスフェリンもしくはア ルブミン又は少なくとも1個のHOもしくはH2N基を有し、約5,000及び 200,000Daの間の質量を有するポリエチレングリコールと、誘導体化さ れた細胞増殖抑制性化合物の約1〜30分子がトランスフェリン、アルブミン又 はポリエチレングリコールと結合するように、カップリングすることにより、 或いは、チオール化アルブミンを、アントラサイクリン類、ナイトロジェンマス タードガス誘導体、プリンもしくはピリミジンアンタゴニスト、葉酸アンタゴニ スト、タキソイド類、カンプトテシン類、ポドフィロトキシン誘導体、ビンカア ルカロイド又はシス−配位白金(II)−錯体の各々の群からの細胞増殖抑制性化合 物とマレイン イミド基を有するスペーサ分子とからなる2〜30当量の誘導体化された細胞増 殖抑制性化合物に付加し、ビスマレインイミド化合物を介して、トランスフェリ ン又は腫瘍関連抗原に対するモノクローナル抗体と複合化させることにより得る ことができる、 請求項1に記載のトランスフェリン、アルブミン及びポリエチレングリコール複 合体。 3.a)ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキ サンドロン、クロラムブシル、メルファラン、5−フルオロウラシル、5’−デ スオキシ−5−フルオロウリジン、チオグアニン、メトトレキセート、パクリタ クセル(paclitaxel)、ドセタクセル(docetaxel)、トポテカン(topotecane)、9 −アミノカンプトテシン、エトポシド、テニポシド(teniposide)、ミトポドシド (mitopodoside)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンオレルビ ン(vinorelbine)又は一般式I,II,IIIもしくはIVの化合物 [式中、nは0〜6、Xは−NH2、−OH、−COOH、−O−CO−R−C OR*、−NH−CO−R−COR*を示す。Rは1〜6の炭素原子を有する脂肪 族炭素鎖又は置換もしくは非置換のフェニレン基を示す。R*はH、フェニル、 1〜6の炭素原子を有するアルキルを示す。アミン官能基は、tert−ブチルオキ シカルボニル保護基等の保護基を有している。]で表される化合物を、 一般式V,VIもしくはVII [式中、Rが1〜6の炭素原子を有する脂肪族炭素鎖を示す場合、Yは−OH、 −COOH、−COCl、−CONH−(CH2)n−OH、−COO−(CH2 )n−NH2、−COO−(CH2)n−NHNH2、−SO3H、−SO3Cl、− SO2−NHNH2、−O−COCl、−CHO、COR*を示す。nは1〜6、 R*はH、フェニル、1〜6の炭素原子を有するアルキルである。Rが置換もし くは非置換のベンジル基又は置換もしくは非置換のフェニレン基を示す場合、Y は−OH、−COOH、−COCl、−CONH−(CH2)n−OH、−COO −(CH2)n−NH2、−COO−(CH2)n−NHNH2、 −SO3H、−SO3Cl、−SO2−NHNH2、−O−COCl、−CHO、C OR*、−CO−NHNH2を示す。nは1〜6、R*はH、フェニル、1〜6の 炭素原予を有するアルキルである。]で表されるマレインイミド化合物と反応さ せることにより、 又は一般式VIII,IXもしくはX[式中、Rは置換もしくは非置換のフェニレン基を示す。Yは−OH、−NH2 、−NHNH2、−COOH、−COCl、−COO−(CH2)n−OH、−C ONH−(CH2)n−NH2、−COO−(CH2)n−NHNH2、−SO3H、 −SO3Cl、−SO2−NHNH2、−O− COCl、−CHO、COR*、−CO−NHNH2を示す。nは1〜6、R*は H、フェニル、1〜6の炭素原子を有するアルキルである。] で表されるN−ヒドロキシスクインイミド化合物と反応させることにより得るこ とができ、 上記一般式I,II又はIIIの化合物から得られる誘導体においては、保護基を除去 し、斯くして得られるアミンをテトラクロロプラチネート塩と反応させて対応す るシス−配位白金(II)−錯体を得、 上記一般式IVの化合物から得られる誘導体を、シス−[PtA2B](A=ハロ ゲン、B=(NH3)2、エチレンジアミン、ブロパンジアミン、1,2−ジアミ ノシクロヘキサン)と反応させて対応する白金(II)−錯体を得、その結果、細胞 増殖抑制性化合物とマレインイミド化合物もしくはN−ヒドロキシスクシンイミ ド化合物との間の化学結合は、それぞれアミド、エステル、イミン、ヒドラゾン 、カルボキシルヒドラゾン、オキシカルボニル、アセタール又はケタール結合を 通じで生ずる細胞増殖抑制性化合物のマレインイミド誘導体又はN−ヒドロキシ スクシンイミドエステル誘導体が供給され、及び b)斯くして得られるマレインイミド誘導体は、平均1〜30個のHS基を有する チオール化されたトランスフェリンもしくはアルブミンに、又は少なくとも1個 のHSもしくはH2N基を有し、約5,000及び200,000Daの間の質 量を有するポリエチレングリコールに、工程a)で得られるマレインイミド誘導体 の約1〜30分子がトランスフェリン、アルブミン又はポリエチレングリコール の1分子に結合するようにカップリングされ、又は、斯くして得られるN−ヒド ロキシスクシンイミドエステル誘導体は、トランスフェリン又はアルブミンに、 又は少なくとも1個のHOもしくはH2N基を有し、約5,000及び200, 000Daの間の質量を有するポリエチレングリコールに、工程a)で得られるN −ヒドロキシスクシンイミド誘導体の約1〜30分子がトランスフェリン、アル ブミン又はポリエチレングリコールの1分子に結合するようにカップリングされ 、 又は、チオール化アルブミンを、工程a)で得られるマレインイミド誘導体の2〜 30当量に付加し、一般式XI [Zは−CO−NH−(CH2)n−NH−CO−、−CO−O−(CH2)n−O −CO−、−C=NH−(CH2)n−NH=C−、−C=N−NH−(CH2)n −NH−N=C、−C=N−NH−CO−:(CH2)n−CO−NH−N=C− を示す。nは2〜12を示す。] で表されるビスマレインイミド化合物を介して、トランスフェリン又は腫瘍関連 抗原に対するモノクローナル抗体と複合体化させることにより得ることができる 上記請求項のいずれかに記載のトランスフェリン、アルブミン及びポリエチレン グリコール複合体。 4. a)ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミト キサンドロン、クロラムブシル、メルファラン、5−フルオロウラシル、5’− デスオキシ−5−フルオロウリジン、チオグアニン、メトトレキセート、パクリ タクセル、ドセタクセル、トポテカン、9−アミノカンプトテシン、エトポシド 、テニポシド、ミトポドシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、 ビノレルビンまたは一般式I、II、III若しくは IV [式中、n=0-6、X=-NH2,-OH,-COOH,-O-CO-R-COR*,-NH-CO-R-COR*、Rは1-6の 炭素原子を有する脂肪族炭素鎖または置換成いは非置換のフェニレン基であり、 R*はH、フェニル、1-6の炭素原子を有するアルキルであり、アミン基はtert-ブ トキシカルボニル保護基のような保護基を有している。]の化合物を、 一般式V、VIまたはVII[式中、Rが1-6の炭素原子を有する脂肪族炭素鎖の場合には、Y=-OH,-COOH,-C OCl,-CONH-(CH2)n-OH,-COO-(CH2)n-NH2,-COO-(CH2)n-NHNH2,-SO3H,-SO3Cl ,-SO2-NHNH2,-O-COCl,-CHO,-COR*である場合n=1-6、R*=H、フェニル、1-6の 炭素原子を有するアルキルである。また、Rが置換若しくは非置換のベンジル基 または置換若しくは非置換のフェニレン基の場合には、Y=-OH,-COOH,-COCl,- CONH-(CH2)n-OH,-COO-(CH2)n-NH2,-COO-(CH2)n-NHNH2,-SO3H,-SO3Cl,-SO2- NHNH2,-O-COCl,-CHO,-COR*においてn=1-6であって、R*=H、フェニル、1-6の 炭素原子を有するアルキルである。] のマレインイミド化合物と反応させるか、 または、一般式VIII,IX若しくはX [式中、Rは置換されたまたは非置換のフェニレン基、Y=-OH,-NH2,-NHNH2,-CO OH,-COCl,-COO-(CH2)n-OH,-CONH-(CH2)n-NH2,-COO-(CH2)n-NHNH2,-SO3H,-SO 3Cl,-SO2-NHNH2,-O-COCl,-CHO,-COR*,-CO-NHNH2においてn=1-6であって、R* =H、フェニル、1-6の炭素原子を有するアルキルである。] で表されるN-ヒドロキシスクシンイミド化合物とを反応させ、 上記一般式I、IIまたはIIIの化合物から得られる誘導体 においては、保護基を除去し、さらに、この様にして得られるアミンを、テトラ クロロ白金塩と反応させて、対応するcis-記位の白金(II)錯体を得、また 上記一般式IVの化合物から得られる誘導体を、cis-[PtA2B](A=ハロゲン、B=(NH3 )2,エチレンジアミン、プロパンジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキザン)と反 応させて、対応する白金(II)錯体を得、 その結果、細胞増殖抑制性化合物のマレインイミド誘導体またはN-ヒドロキシス クシンイミドエステル誘導体が供給され、化学的結合が、アミド、エステル、イ ミン、ヒドラゾン、カルボキシルヒドラゾン、オキシカルボニル、アセタールま たはケタール結合を通じて、細胞増殖抑制性化合物とマレインイミド化合物また はN-ヒドロキシスクシンイミド化合物との間に生じ、さらに b)この様にして得られるマレインイミド誘導体を、平均1〜30個のHS基を有す るチオール化されたトランスフェリン若しくはアルブミン、または少なくとも1 個のHS若しくはH2N基を有し、且つ約5,000〜200,000Daの間の質量を有するポリ エチレングリコールと、工程a)において得られるマレインイミド誘導体の約1〜3 0分子が、トラン スフェリン、アノレブミンまたはポリエチレングリコールの1分子に結合される ようにカップリングされ、 または、この様にして得られるN-ヒドロキシスクシンイミドエステル誘導体を、 トランスフューリンもしくはアルブミンまたは少なくとも1個のHOまたはH2N基 を有し、且つ約5,000と200,000Daの間の質量を有するポリエチレングリコールと 、工程a)において得られるN-ヒドロキシスクシンイミド誘導体の約1〜30分子が 、トランスフェリン、アルブミンまたはポリエチレングリコールの1分子と結合 されるように、カップリングされ、 または、チオール化されたアルブミンを、工程a)において得られるマレインイミ ド誘導体の2〜30当量に付加し、トランスフェリンまたは一般式XI [式中、Z=-CO-NH-(CH2)n-NH-CO-,-CO-O-(CH2)n-O-CO-,-C=NH-(CH2)n-NH=C-,-C =N-NH-(CH2)n-NH-N=C-,-C=N-NH-CO-(CH2)n-CO-NH-N=C-,n=2-12]のビスマレイ ンイミド化合物を介して、腫瘍関連抗原に対しするモノクロナール抗体と複合体 化されることを特徴とする前記請求項のいずれかに記載のトランスフェリン、ア ルブミンおよびポリエチレングリコール複合体の製造方法。 5.必要に応じて通常の担体および補助剤と一緒に、請求項1から3のいずれか に記載の化合物を含む薬学的組成物。 6.ガン疾患の処置における請求項1から3のいずれかに記載のトランスフェリ ン、アルブミンおよびポリエチレングリコール複合体の使用。
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