JP2000204090A - ポリマ―樹脂カラムを用いる工業用分取低圧クロマトグラフィ―によるパクリタキセルおよび他の関連タキサンの分離および精製 - Google Patents

ポリマ―樹脂カラムを用いる工業用分取低圧クロマトグラフィ―によるパクリタキセルおよび他の関連タキサンの分離および精製

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JP2000204090A JP2000000798A JP2000000798A JP2000204090A JP 2000204090 A JP2000204090 A JP 2000204090A JP 2000000798 A JP2000000798 A JP 2000000798A JP 2000000798 A JP2000000798 A JP 2000000798A JP 2000204090 A JP2000204090 A JP 2000204090A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 タキサン含有原料からタキサン類似体を高収
率および高純度で得る方法を、従来の複雑で高価な分離
・精製法に代わるものとして提供する。 【解決手段】 ポリマー樹脂を用いて低圧カラムクロマ
トグラフィーを行う。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、分離方法、とりわ
けパクリタキセル（paclitaxel）および関連タキサン
（taxanes）の分離方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】パクリタキセルは、種々の転移癌を処置
するための、よく知られた化学療法剤である。パクリタ
キセルを卵巣癌および乳癌の処置に使用することが、Ｆ
ＤＡおよびＨＰＢにより承認されている。パクリタキセ
ルは天然物で、主としてＰacific yew tree（イチイ）
であるＴaxus brevifoliaの樹皮から抽出され、Ｔ．ba
ccata、Ｔ．walichiana、Ｔ．yunnanensisおよびＴ．ca
nadensisにも存在する。
【０００３】種々の原料中のパクリタキセル濃度は通例
低く、例えばＰacific yew樹皮中では０．０００４〜
０．０１％（ｗ／ｗ）のオーダーである。そのように低
濃度である故に、該化合物を原料から抽出・精製して医
薬品級とすることは非常に困難であり、そのため工業的
規模では実際的でない。原料の粗抽出物からパクリタキ
セルを精製するために、様々な順相クロマトグラフィ
ー、逆相クロマトグラフィー並びに低圧および高圧カラ
ムクロマトグラフィーの方法が開発されている。
【０００４】低圧クロマトグラフィーの有効性は、カラ
ムの性質に大きく依存する。シリカゲルおよび三酸化ア
ルミナ（それらはいずれも分配系の固定相の従来の保持
体である）を用いると、種々の問題が生じる。それらは
多くの溶媒系と安定な固定相を形成するが、強力な吸収
剤であって、クロマトグラフ性およびサンプル回収性に
影響するほど分離法に関与することがある。
【０００５】分析および分取の点から、種々のＴaxus種
からパクリタキセルを検出および分離するクロマトグラ
フ法が開発されている。そのような分離法は主に実験室
小規模で行われ、低い選択性、回収性および高い製造コ
ストが問題となる。そこで、貴重な抗腫瘍化合物のパク
リタキセルを、その近縁化合物セファロマニン（cephal
omanine）および他の近縁タキサンから分離するため
の、工業的に実用性のある方法が必要とされている。
【０００６】パクリタキセルおよび関連タキサンを分離
するための従来法は、各種クロマトグラフ法の利用を開
示している。これには、シリカゲルまたは結合型シリカ
ゲルカラムを用いる順相および逆相クロマトグラフィー
が包含される。そのような従来法によって達成される収
率は低く、製造コストは高く、複数の分離工程を要する
ので、工業的な大規模製造にスケールアップすることが
困難である。
【０００７】そのような従来法は、１９９７年４月１５
日発行のＨoffmanらの米国特許第５６２０８７５号に記
載されている。該特許によると、複数のヘキサン抽出工
程と、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）とに
よって、パクリタキセルおよび他のタキサンを分離す
る。この方法は労力を要し、所望の化合物を中程度の収
率でしか得ることができない。
【０００８】１９９７年９月２３日発行のＲａｏの米国
特許第５６７０６７３号には、タキソールおよびその類
似体の分離および精製が記載されている。この方法は、
Ｃ１８吸着剤を用いて逆相液体クロマトグラフィーを行
い、吸着した類似体を溶離することを含んで成る。この
方法は、操作メリットはあるが、得られる化合物の生産
性および純度に関して制限がある。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来法のよ
うな制限のない、ポリマー樹脂カラムを用いる簡便な分
離法を提供する。すなわち、本発明の課題は、貴重なタ
キサン、例えば１３−アセチル−９−ジヒドロバッカチ
ンＩＩＩ、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ、バッカ
チン（baccatin）ＩＩＩ、セファロマニンおよびパクリ
タキセルを経済的に分離および精製するための、簡単か
つより安価な方法を提供することである。
【００１０】パクリタキセル、１３−アセチル−９−ジ
ヒドロバッカチンＩＩＩおよびバッカチンＩＩＩを包含
するタキサンを分離する従来法は通例、原料からアルコ
ール性溶媒でタキサンを抽出し、抽出物を脱脂し、各タ
キサンをクロマトグラフィーにより分離・精製すること
を含んで成る。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、タキサン含有
原料からタキサン類似体を分離および精製する方法であ
って、タキサン原料を有機抽出溶媒で抽出し；その抽出
溶媒で作用吸収剤媒体を被覆し、該媒体をカラムに導入
し、該カラムは吸収剤を含有し；１０〜２０ｐｓｉの圧
力下に有機溶媒混合物で第一の溶出を行って、タキサン
化合物含有フラクションを形成し；該フラクションを結
晶化して、固体タキサン化合物および母液とし、母液を
濃縮し；および該母液を、ポリマー樹脂からの極性溶媒
混合物による第二の溶出に付して、少なくとも第二のタ
キサン化合物を得ることを含んで成る方法に関する。
【００１２】本発明は、タキサン含有原料からタキサン
を分離および精製する方法であって、タキサン原料を調
達し；原料からタキサンを有機抽出媒体に抽出してタキ
サン化合物含有有機相を形成し；該有機相で保持体材料
を処理し；吸収剤を含有する低圧カラムを調達し；有機
溶媒でカラムから第一の溶出を行って、精製タキサンフ
ラクションを溶出し；該タキサンフラクションを結晶化
して、第一のタキサン類似体および母液とし；該母液
を、クロマトグラフィーカラム内のポリマー樹脂からの
第二の溶出に付して、少なくとも第二のタキサン類似体
および第三のタキサン類似体を精製および溶出し；およ
び分離したタキサン類似体を回収することを含んで成る
方法にも関する。
【００１３】本発明は更に、タキサン含有原料からタキ
サンを分離および精製する方法であって、タキサン原料
を調達し；原料からタキサンを有機抽出媒体に抽出して
タキサン化合物含有有機相を形成し；該有機相で保持体
材料を処理し；吸収剤を含有する低圧カラムを調達し；
１０〜２０ｐｓｉの圧力下に有機溶媒でカラムから第一
の溶出を行って、精製タキサンフラクションを溶出し、
フラボノイドおよびリグナン不純物を除去し；タキサン
フラクションを結晶化して、第一のタキサン類似体およ
び母液とし；該母液を、３０ｐｓｉの圧力下におけるク
ロマトグラフィーカラム内のポリスチレンＤＶＢ樹脂か
らの第二の溶出に付して、少なくとも第二のタキサン類
似体および第三のタキサン類似体を精製および溶出し；
第二のタキサン類似体および第三のタキサン類似体を、
順相シリカゲルカラムからの第三の溶出に付して、第二
のタキサン類似体および第三のタキサン類似体を精製
し；および分離したタキサン類似体を回収することを含
んで成る方法にも関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】タキサンの元の原料は、カナダ東
部に多く見られる植物材料のＴaxus canadensisであっ
た。Ｔaxus canadensisの小枝および針葉またはそれら
の混合物を用いた。この材料は、新鮮なものでも、乾燥
品でもよい。
【００１５】そのような原料を粉砕し、メタノールで６
０℃で５時間抽出し、濾過した。メタノール抽出物を木
炭と混合し、室温で１時間放置した。次いでこれを濾過
した。濾液を蒸発によって元の体積の約１５％まで濃縮
した。濃縮物に水：ジクロロメタンの１：１（ｖ／ｖ）
混合物を加えて、パクリタキセルの豊富なポーション
（有機相）を得た。この有機相を濃縮して体積を減じ、
保持体材料上に被覆した。この場合、保持材料はＣelit
e５４５である。
【００１６】その被覆した材料を工業用分取カラム（例
えば、１５０ｍｍ×１５００ｍｍカラムで、吸収剤Ａｌ
2Ｏ3を充填したもの）の上部に導入した。１０〜２０ｐ
ｓｉの圧力下にヘキサン：アセトン混合物（１００：０
で開始し、４５：５５で終了）で、カラムからの溶出を
行った。タキサン含有フラクションを回収し、薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）により分析し、ＴＬＣ分析結
果に従って合した。次いで、回収フラクションを、減圧
下に濃縮し、得られた材料をメタノールに溶解し、室温
で一晩保った。生成した結晶を濾取し、メタノールで洗
った後、アセトンから再結晶した。１３−アセチル−９
−ジヒドロバッカチンＩＩＩが白色結晶として得られ
た。
【００１７】母液を濃縮乾固し、残渣をアセトンに溶解
した。アセトン溶液をポリマー樹脂（Ｄowex（商標）樹
脂、ポリスチレン−ＤＶＢ）と混合した。混合物を減圧
下に蒸発させて、アセトンを除去した。得られた粉末
を、低圧クロマトグラフィーに付した。工業規模のクロ
マトグラフィーカラム（１５０ｍｍ×１５００ｍｍ）に
Ｄowex（商標）樹脂を充填し、３０ｐｓｉの操作圧力下
にアセトン：水（４５：５５、ｖ／ｖ）で流速１５０ｍ
ｌ／分で溶出した。約２Ｌずつのフラクションを回収
し、ＴＬＣおよびＨＰＬＣでモニターした。バッカチン
ＩＩＩおよび１０−デアセチルバッカチンＩＩＩを含有
するフラクションを合し、減圧下に蒸発させて、有機溶
媒を実質的に全部除去した。次いで水で希釈し、ＣＨ2
Ｃｌ2で抽出した。その後、抽出物を濃縮乾固し、残渣
をＥｔＯＡｃに溶解し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：５
で開始し、３６：６５で終了）を溶媒系として順相シリ
カゲルカラムで精製した。最終的にバッカチンＩＩＩお
よび１０−デアセチルバッカチンＩＩＩが、純度が９８
％を越える白色粉末として得られた。
【００１８】パクリタキセルおよびセファロマニンを含
有するフラクションを合し、減圧下に蒸発させて、アセ
トンを実質的に全部除去した。次いで、水およびＣＨ2
Ｃｌ2に分配した。有機相を分離し、減圧下に蒸発乾固
した。残渣をメタノールに溶解した。メタノール溶液に
約３０％（ｗ／ｖ）の水を加え、その混合物を５分間６
０℃に加熱した後、室温で一晩保った。メタノール溶液
から析出した粗結晶固体を濾取し、７０〜７５℃で減圧
下に乾燥した。固体をＨＰＬＣで分析した。固体は、パ
クリタキセル約７０％、セファロマニン約２５％、およ
び他のタキサンから成っていた。
【００１９】粗パクリタキセルの処理は、３種の異なる
手順のいずれかによって行い得る。第一の手順では、粗
パクリタキセルをアセトンに溶解し、逆相カラムクロマ
トグラフィーにより精製した。このカラムにはポリマー
樹脂（Ｄiaion樹脂、ＨＰ２ＭＧ）を充填し、アセトニ
トリル：水（４５：５５）で溶出した。パクリタキセル
が、純度が９９％を越える白色結晶として得られた。セ
ファロマニンは、純度が９８％を越える白色粉末として
得られた。
【００２０】第二の手順によると、パクリタキセルおよ
びセファロマニンの精製を、化学反応工程およびそれに
続く結合型シリカゲル逆相カラムクロマトグラフィーに
よる精製によって行った。粗パクリタキセル／セファロ
マニン混合物を、ＣＨ2Ｃｌ2またはＣＨＣｌ3（１：１
０、ｗ／ｖ）に溶解し、氷浴（０〜５℃）上に配置した
丸底フラスコ内で１０当量の臭素と約４０分間反応させ
た。得られたパクリタキセルと２”，３”−ブロモセフ
ァロマニンの混合物を、逆相クロマトグラフィーカラム
（Ｃ18またはフェニル）から、ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ（４
５：５５）を溶離溶媒として容易に分離した。パクリタ
キセルが、純度が９９％を越える白色結晶として得られ
た。２”，３”−ブロモセファロマニンはジアステレオ
マー混合物として得られ、これを酢酸中で活性化亜鉛と
室温で反応させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、純粋な（純度が９５％を越え
る）セファロマニンを得た。
【００２１】第三の手順では、パクリタキセルおよびブ
ロモセファロマニンの精製を、順相シリカゲルカラムに
よって行った。溶離溶媒系は、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
（６：４で開始し、４：６で終了）、またはＣＨ2Ｃ
ｌ2：Ｍｅ2ＣＯ（８：２で開始し、６５：３５で終
了）、またはＣＨＣｌ2：ＥｔＯＡｃ（７５：２５で開
始し、６：４で終了）から成り得る。この手順により、
パクリタキセルが、純度が９９％を越える白色結晶とし
て得られ、セファロマニンは０．２％未満の量で存在し
た。本発明を説明したが、実施例によってより詳細に説
明する。
【００２２】
【実施例】実施例１ Ｔaxus canadensisの乾燥針葉および小枝約２００ｋｇ
を、工業用多機能抽出器内で、６０℃でメタノール１０
００Ｌにより５時間抽出し、その後濾過した。原料を５
５〜６０℃でメタノール７００Ｌにより更に１時間抽出
し、濾過した。濾液を合し、活性炭１０ｋｇ（５％ｗ／
ｗ）と混合し、室温に１時間保った後、濾過して活性炭
を除去した。次いで、濾液を約１００Ｌまで減圧濃縮
し、水：ジクロロメタン（１：１）３００Ｌを加えた。
有機相を回収し、水溶液をジクロロメタン２００Ｌで更
に２回抽出した。ジクロロメタン溶液を合し、減圧蒸発
してスラリー状とし、アセトン２０Ｌで希釈した。
【００２３】Ｃelite５４５（２０ｋｇ）を上記アセト
ン溶液で被覆した。この被覆した材料を風乾し、次いで
３本の工業用低圧クロマトグラフィーカラム（寸法１５
０×１５ｃｍ）の上部に導入した。各カラムに、酸化ア
ルミナ（Ａｌ2Ｏ3）吸収剤１５ｋｇを充填した。カラム
が、分離に要する量のＡｌ2Ｏ3を充填するのに充分な大
きさを有してさえいれば、カラムの正確な寸法は重要で
ないことがわかるであろう。酸化アルミナの使用は、原
料から一緒に抽出されたフラボノイドおよびリグナン
（これらは除去が困難で、生成物パクリタキセルの最終
純度に悪影響を与える）を吸収させるのに有効である。
【００２４】１０〜１５ｐｓｉの圧力下に、ヘキサン：
アセトン（１００：０で開始し、４５：５５で終了）の
溶媒系によって、流速約１５０ｍｌ／分でカラムからの
溶出を行った。タキサン含有フラクションを回収し、薄
層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）結果に基づいて合し、
減圧濃縮して溶媒を全部除去した。残渣をメタノールに
溶解し、室温に一晩保って、針状結晶を晶出させた。結
晶を濾取し、アセトンから再結晶して、白色針状結晶を
得た。これは１３−アセチル−９−ジヒドロバッカチン
ＩＩＩと同定され、純度は９６％を越えていた（１４８
ｇ）（原料に対して０．０７４％）。
【００２５】１３−アセチル−９−ジヒドロバッカチン
ＩＩＩ結晶化の母液を、減圧下に濃縮乾固した。残渣を
アセトン３Ｌに溶解した。このアセトン溶液をポリスチ
レン−ジビニルベンゼンコポリマー樹脂１．５ｋｇと混
合した。混合物を蒸発して溶媒を除去し、残留粉末を、
ポリスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー樹脂を充填
した工業用低圧クロマトグラフィーカラムの上部に導入
し、３０ｐｓｉ未満の操作圧力下に、４５％アセトン／
水により流速１５０ｍｌ／分で溶出した。２Ｌずつのフ
ラクションを回収し、ＴＬＣおよびＨＰＬＣによりモニ
ターした。
【００２６】パクリタキセルおよびセファロマニンを含
有するフラクションを合し、減圧蒸発によりアセトンの
大半を除去し、脱イオン水で希釈し、ジクロロメタン
２．５Ｌで３回抽出した。有機相を減圧下に濃縮乾固
し、残渣をメタノール１Ｌに溶解した。メタノール溶液
に約３０％（ｗ／ｖ）の水を加え、その混合物を数分間
６０℃に加熱した後、室温で一晩保った。メタノール溶
液から晶出した粗結晶固体を濾取し、７０〜７５℃の減
圧オーブン内で乾燥した。固体は、パクリタキセル約７
０％およびセファロマニン約２５％を含有し、収量は３
１ｇであった。
【００２７】粗パクリタキセル３０ｇをアセトニトリル
２００ｍｌに溶解し、脱イオン水２５０ｍｌで希釈し、
低圧クロマトグラフィーカラム（寸法１０×１５０ｃ
ｍ）の上部にポンプ導入した。カラムにポリマー樹脂
（Ｄiaion、マクロ孔ポリメタクリレート樹脂）を充填
した。サンプルをポンプ導入後、３５、４０、４５およ
び５０％アセトニトリル／水の段階的勾配によって、カ
ラムの溶出を行った。フラクションのＴＬＣおよびＨＰ
ＬＣ分析結果に基づいて溶媒の変更を行った。
【００２８】約１Ｌずつのフラクションを回収し、ＴＬ
ＣおよびＨＰＬＣ分析によりモニターした。流速は７５
ｍｌ／分であった。パクリタキセルまたはセファロマニ
ンを含有するカラムフラクションをそれぞれ合した。二
つの合した溶液を、各化合物の結晶化完了まで、約５℃
で静置した。結晶をそれぞれ濾取し、６５℃のメタノー
ル／水から再結晶した。パクリタキセルは、純度が９９
％を越える白色針状結晶として得られ、収量は１８．５
ｇ（０．００９％）であった。セファロマニンは、純度
が９８％を越える白色針状結晶として得られ、収量は
６．５ｇ（０．００３％）であった。
【００２９】前工程からのバッカチンＩＩＩおよび１０
−デアセチルバッカチンＩＩＩを含有するフラクション
を合し、減圧蒸発してアセトンを実質的に除去した後、
水：ジクロロメタン（１：１、ｖ／ｖ）３Ｌに分配し
た。有機相を濃縮乾固し、残渣を順相クロマトグラフィ
ーに付した。使用したカラムの寸法は４”×４’で、シ
リカゲル（２００〜３００メッシュ）を充填した。溶離
溶媒は、ヘキサン：酢酸エチルの段階的勾配（５０：５
０で開始し、３５：６５で終了）であった。約１０００
ｍｌずつのフラクションを回収し、ＴＬＣでモニターし
た。
【００３０】バッカチンＩＩＩまたは１０−デアセチル
バッカチンＩＩＩを含有するフラクションをそれぞれ回
収し、ＴＬＣ結果に基づいて合し、濃縮乾固した。バッ
カチンＩＩＩ部分をメタノール２００ｍｌに溶解し、冷
蔵庫内に一晩保った。生成した白色結晶を濾取し、メタ
ノールから再結晶して、バッカチンＩＩＩを白色結晶と
して得た。収量は７．５ｇ（０．００３％）であった。
【００３１】粗１０−デアセチルバッカチンＩＩＩは、
アセトン１５０ｍｌに溶解した後、ヘキサン１５０ｍｌ
で希釈した。混合物を室温で一晩保った。生成した白色
結晶を濾取し、同じ溶媒から再結晶して、１０−デアセ
チルバッカチンＩＩＩを白色結晶として得た。収量は１
５ｇ（０．００７％）であった。
【００３２】実施例２ 実施例１と同様の装置および方法によって、粗パクリタ
キセルを得た。粗パクリタキセルをジクロロメタン３０
０ｍｌに溶解し、１０００ｍｌ三つ口丸底フラスコに入
れた。フラスコを氷浴上に配置し、溶液を磁気攪拌機で
攪拌した。温度が約５℃になったら、ジクロロメタン
（１：１、ｖ／ｖ）中の臭素（１０当量）溶液を、攪拌
しながらゆっくり加えた。セファロマニン：臭素比は
１：１０モルであった。
【００３３】５および１０分間隔でＴＬＣ分析により臭
素化をモニターした。次いで、反応が完了したら（反応
完了までの時間は４０〜５０分間）、反応混合物をジク
ロロメタン３００ｍｌで希釈し、分液漏斗に移した。反
応混合物にチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ2Ｓ2Ｏ3）の１０
％水溶液３５０ｍｌを加えて、過剰の臭素があればそれ
を吸収させた。ジクロロメタン相を分離し、水および塩
水で洗い、その後減圧下に濃縮乾固した。淡褐色粉末が
得られた。
【００３４】実施例３ 実施例２の粗材料１０ｇをアセトニトリル１２０ｍｌに
溶解し、脱イオン水１５０ｍｌで希釈した。溶液を、Ｃ
18結合型シリカゲルを充填した逆相クロマトグラフィー
カラム（５×１００ｃｍ）の上部にポンプ導入した。３
０〜４０ｐｓｉの操作圧力下にアセトニトリル：水（４
５：５５）でカラムの溶出を行った。流速は３０ｍｌ／
分であった。フラクションを回収し（各２５０ｍｌ）、
ＴＬＣでモニターし、合した。
【００３５】パクリタキセル含有分を一晩冷蔵した。生
成した結晶を濾取し、７０％メタノールから再結晶し
た。パクリタキセルが、純度が９９％を超える白色針状
結晶として得られた。収量は６．１ｇであった。
【００３６】２”,３”−ブロモセファロマニン含有フ
ラクションを合し、これを水およびジクロロメタンに分
配した。有機相を回収し、減圧下に蒸発乾固した。残渣
をメタノール１５０ｍｌに溶解し、水５０ｍｌで希釈し
て、針状結晶を得た。この灰白色結晶をメタノール：水
から再結晶して、２”,３”−ブロモセファロマニンを
白色結晶として得た。
【００３７】２”,３”−ブロモセファロマニン２ｇを
ＡｃＯＨ３０ｍｌに溶解し、新たに活性化した亜鉛２ｇ
を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、反応をＴＬＣ
でモニターした。ＴＬＣ分析により反応の完了が示され
たら、混合物をジクロロメタンおよび１０％ＮａＨＣＯ
3（３００ｍｌ、２：１）に分配した。有機相を水で洗
い、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製して、セファロマニンを白色粉末とし
て得た。
【００３８】実施例４ 実施例２の粗生成物１０ｇをジクロロメタン１２０ｍｌ
に溶解した。有機相を濃縮乾固し、残渣を順相クロマト
グラフィーに付した。使用したカラムの寸法は４”×
４’で、シリカゲル（２００〜３００メッシュ）を充填
した。パクリタキセルおよび２”,３”−ブロモセファ
ロマニンの分離のための溶離溶媒は、ジクロロメタン：
酢酸エチルの段階的勾配（７５：２５で開始し、６：４
で終了）であった。ヘキサン：酢酸エチル（６：４で開
始し、４：６で終了）およびジクロロメタン：アセトン
（８：２で開始し、６５：３５で終了）の溶媒系を使用
してもよい。約５００ｍｌずつのフラクションを回収
し、ＴＬＣでモニターした。
【００３９】パクリタキセルおよび２”,３”−ブロモ
セファロマニンを含有するフラクションをそれぞれ回収
し、ＴＬＣ結果に基づいて合し、次いで濃縮乾固した。
パクリタキセル分はメタノール１００ｍｌに溶解し、水
３５ｍｌで希釈し、冷蔵した。生成した白色結晶を濾取
し、メタノール：水から再結晶して、パクリタキセル
５．５ｇを白色結晶として得た。粗２”,３”−ブロモ
セファロマニンはアセトン５０ｍｌに溶解した後、ヘキ
サン５０ｍｌで希釈した。この混合物を室温で一晩保っ
た。生成した白色結晶を濾取し、同じ溶媒から再結晶し
て、２”,３”−ブロモセファロマニンを白色結晶とし
て得た。
【００４０】化合物の構造を次に示す。
【化１】
【００４１】
【化２】
【００４２】
【化３】
【００４３】
【化４】
【００４４】本発明の態様を説明したが、本発明はそれ
らに制限されるものではなく、当業者に明らかなよう
に、特許請求し、詳細に説明した本発明の性質および範
囲から外れない限り、多くの改変が本発明に含まれる。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 タキサン含有原料からタキサン類似体を
    分離および精製する方法であって、 タキサン原料を有機抽出溶媒で抽出し；その抽出溶媒で
    作用吸収剤媒体を被覆し、該媒体をカラムに導入し、該
    カラムは吸収剤を含有し；１０〜２０ｐｓｉの圧力下に
    有機溶媒混合物で第一の溶出を行って、タキサン化合物
    含有フラクションを形成し；該フラクションを結晶化し
    て、固体タキサン化合物および母液とし、母液を濃縮
    し；および該母液を、ポリマー樹脂からの極性溶媒混合
    物による第二の溶出に付して、少なくとも第二のタキサ
    ン化合物を得ることを含んで成る方法。
  2. 【請求項２】 第一の溶出工程においてリグナンおよび
    フラボノイド不純物を除去することを更に含んで成る請
    求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 タキサン原料は植物原料から成る請求項
    １記載の方法。
  4. 【請求項４】 植物原料は、Ｔaxus brevifolia、Ｔax
    us baccata、Ｔaxus walichiana、Ｔaxus yunnanens
    isおよびＴaxus canadensisから成る群から選択する請
    求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】 タキサンは少なくとも１３−アセチル−
    ９−ジヒドロバッカチンＩＩＩ、１０−デアセチルバッ
    カチンＩＩＩ、バッカチンＩＩＩ、セファロマニンおよ
    びパクリタキセルを包含する請求項３記載の方法。
  6. 【請求項６】 有機抽出溶媒はジクロロメタンから成る
    請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 弱い吸収媒体はＣelite５４５から成る
    請求項１記載の方法。
  8. 【請求項８】 吸収剤は酸化アルミニウムから成る請求
    項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 第一の溶出における有機溶媒混合物はヘ
    キサンおよびアセトンから成る請求項１記載の方法。
  10. 【請求項１０】 タキサン含有原料からタキサンを分離
    および精製する方法であって、 タキサン原料を調達し；原料からタキサンを有機抽出媒
    体に抽出してタキサン化合物含有有機相を形成し；該有
    機相で保持体材料を処理し；吸収剤を含有する低圧カラ
    ムを調達し；有機溶媒でカラムから第一の溶出を行っ
    て、精製タキサンフラクションを溶出し；該タキサンフ
    ラクションを結晶化して、第一のタキサン類似体および
    母液とし；該母液を、クロマトグラフィーカラム内のポ
    リマー樹脂からの第二の溶出に付して、少なくとも第二
    のタキサン類似体および第三のタキサン類似体を精製お
    よび溶出し；および分離したタキサン類似体を回収する
    ことを含んで成る方法。
  11. 【請求項１１】 第一の溶出工程においてリグナンおよ
    びフラボノイド不純物を除去することを更に含んで成る
    請求項１０記載の方法。
  12. 【請求項１２】 タキサン原料を粉砕し、メタノールで
    抽出することを更に含んで成る請求項１０記載の方法。
  13. 【請求項１３】 抽出物と木炭とを混合し、濾過し、蒸
    発により濃縮物を形成することを更に含んで成る請求項
    １２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 保持体材料はＣelite５４５から成る
    請求項１３記載の方法。
  15. 【請求項１５】 有機溶媒はアセトンおよびヘキサンの
    混合物から成る請求項１記載の方法。
  16. 【請求項１６】 有機溶媒を１０〜２０ｐｓｉの圧力下
    にカラムに通す請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 タキサンフラクションを回収し、薄層
    クロマトグラフィーにより分析することを更に含んで成
    る請求項１記載の方法。
  18. 【請求項１８】 タキサン含有原料からタキサンを分離
    および精製する方法であって、 タキサン原料を調達し；原料からタキサンを有機抽出媒
    体に抽出してタキサン化合物含有有機相を形成し；該有
    機相で保持体材料を処理し；吸収剤を含有する低圧カラ
    ムを調達し；１０〜２０ｐｓｉの圧力下に有機溶媒でカ
    ラムから第一の溶出を行って、精製タキサンフラクショ
    ンを溶出し、フラボノイドおよびリグナン不純物を除去
    し；タキサンフラクションを結晶化して、第一のタキサ
    ン類似体および母液とし；該母液を、３０ｐｓｉの圧力
    下におけるクロマトグラフィーカラム内のポリスチレン
    ＤＶＢ樹脂からの第二の溶出に付して、少なくとも第二
    のタキサン類似体および第三のタキサン類似体を精製お
    よび溶出し；第二のタキサン類似体および第三のタキサ
    ン類似体を、順相シリカゲルカラムからの第三の溶出に
    付して、第二のタキサン類似体および第三のタキサン類
    似体を精製し；および分離したタキサン類似体を回収す
    ることを含んで成る方法。
  19. 【請求項１９】 第二のタキサン類似体はバッカチンＩ
    ＩＩから成り、第三のタキサン類似体は１０−デアセチ
    ルバッカチンＩＩＩから成る請求項１８記載の方法。
  20. 【請求項２０】 類似体の純度は少なくとも９８％であ
    る請求項１８記載の方法。
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