SK292000A3 - Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column - Google Patents

Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column Download PDF

Info

Publication number
SK292000A3
SK292000A3 SK29-2000A SK292000A SK292000A3 SK 292000 A3 SK292000 A3 SK 292000A3 SK 292000 A SK292000 A SK 292000A SK 292000 A3 SK292000 A3 SK 292000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
taxane
column
source
taxanes
eluting
Prior art date
Application number
SK29-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Jian Liu
Original Assignee
Jian Liu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jian Liu filed Critical Jian Liu
Publication of SK292000A3 publication Critical patent/SK292000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E06—DOORS, WINDOWS, SHUTTERS, OR ROLLER BLINDS IN GENERAL; LADDERS
    • E06B—FIXED OR MOVABLE CLOSURES FOR OPENINGS IN BUILDINGS, VEHICLES, FENCES OR LIKE ENCLOSURES IN GENERAL, e.g. DOORS, WINDOWS, BLINDS, GATES
    • E06B7/00—Special arrangements or measures in connection with doors or windows
    • E06B7/16—Sealing arrangements on wings or parts co-operating with the wings
    • E06B7/22—Sealing arrangements on wings or parts co-operating with the wings by means of elastic edgings, e.g. elastic rubber tubes; by means of resilient edgings, e.g. felt or plush strips, resilient metal strips
    • E06B7/23—Plastic, sponge rubber, or like strips or tubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E06—DOORS, WINDOWS, SHUTTERS, OR ROLLER BLINDS IN GENERAL; LADDERS
    • E06B—FIXED OR MOVABLE CLOSURES FOR OPENINGS IN BUILDINGS, VEHICLES, FENCES OR LIKE ENCLOSURES IN GENERAL, e.g. DOORS, WINDOWS, BLINDS, GATES
    • E06B3/00—Window sashes, door leaves, or like elements for closing wall or like openings; Layout of fixed or moving closures, e.g. windows in wall or like openings; Features of rigidly-mounted outer frames relating to the mounting of wing frames
    • E06B3/66—Units comprising two or more parallel glass or like panes permanently secured together
    • E06B3/67—Units comprising two or more parallel glass or like panes permanently secured together characterised by additional arrangements or devices for heat or sound insulation or for controlled passage of light

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Civil Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Izolovanie a čistenie paclitaxelu a ďalších s ním súvisiacich taxánov priemyselnou preparatívnou nízkotlakovou chromatografiou na stĺpci s polymérnou živicou
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka separačnej techniky a obzvlášť sa vynález týka techník na separáciu paclitaxelu a s ním súvisiacich taxánov.
Doterajší stav techniky
Paclitaxel je veľmi dobre známe chemoterapeutické liečivo na liečbu rôznych metastázujúcich karcinómov. Bolo odskúšané FDA a HPB na liečbu karcinómov vaječníkov a hrudníka.
Zlúčenina je prírodným produktom, prvotne extrahovaným z kôry tichomorského tisu Taxus brevifolia. a tiež sa našla v T. baccata. T. walichiana. T. vunnanensis a T. canadensis.
Koncentrácia paclitaxelu v rôznych surovinách je typicky nízka, napríklad v kôre tichomorského tisu rádovo od 0,0004 do 0,01 hmotn. %. Taká nízka koncentrácia vytvára extrakciu a čistenie zlúčeniny na farmaceutický stupeň zo suroviny veľmi náročnou, a tým nepraktickou v komerčnom meradle. Na čistenie paclitaxelu zo surového extraktu suroviny boli rozvinuté rôzne chromatografie s normálnou fázou a chromatografie s reverznou fázou, ako aj nízkotlakové a vysokotlakové techniky chromatografického stĺpca.
Úspešnosť nízkotlakovej chromatografie vo veľkej miere závisí na povahe stĺpca. Rôzne problémy sú spojené s používaním silikagélu a oxidu hlinitého, ktoré všetky sú klasické podklady stacionárnej fázy v rozdeľovacích systémoch. Tieto vytvárajú stabilnú stacionárnu fázu s väčšinou rozpúšťadlových systémov, ale je to silný absorbent a môže sa zúčastňovať na separačnom procese do takej miery, že nepriaznivo zasahuje do chromatografického správania a získania vzoriek.
Na analytickej a preparatívnej báze boli vyvinuté chromatografické metódy na zisťovanie a izolovanie paclitaxelu z rôznych druhov stromov Taxus. Tieto izolačné procesy sú spojené najmä s malými laboratóriami a majú nízku selektivitu, výťažok a vysoké výrobné náklady, čo predstavuje vážne a nesplnené požiadavky u ekonomicky vykonávaného spôsobu separácie cennej protinádorovej zlúčeniny paclitaxel z jej blízkeho analógu cefalomanínu, ako aj ďalších blízkych s ňou súvisiacich taxánov.
Spôsoby doterajšieho stavu techniky popisujú použitie rôznych typov chromatografických techník na separáciu paclitaxelu a s ním súvisiacich taxánov, vrátane chromatografie na stĺpci silikagélu s normálnou fázou a chromatografie na stĺpci silikagélu s reverznou alebo viazanej na silikagélový stĺpec. Spôsoby doterajšieho stavu techniky skončia s nízkym výťažkom, vysokými výrobnými nákladmi alebo sú zahrnuté viaceré separačné stupne, ktoré je obtiažne zvyšovať pri veľkom priemyselnom objeme produkcie.
Charakteristickým v doterajšom stave techniky je US patent č. 5 620 875, vydaný
15. apríla 1997 pre Hoffmana et al. Dokument sa zaoberá separáciou paclitaxelu a ďalších taxánov pomocou viacerých stupňov extrakcií hexánu a vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie (HPLC). Proces zahrňuje veľmi intenzívnu prácu a poskytuje len nie príliš veľké výťažky žiadanej zlúčeniny.
V US patente č. 5 670 673, vydanom 23. septembra 1997 pre Rao, je načrtnuté izolovanie a čistenie Taxolu a jeho analógov. Proces obsahuje použitie kvapalinovej chromatografie s reverznou fázou na C18 adsorbente s eluovaním adsorbovaných analógov. Hoci sa jedná o dobre mienený postup, u tejto techniky existujú obmedzenia v produktivite a v čistote získaných zlúčenín.
Tento vynález uskutočňuje jednoduchý separačný spôsob založený na stĺpci s polymémou živicou, ktorý prekonáva obmedzenia existujúcej metodológie.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je uskutočniť jednoduchý a veľmi nákladovo efektívny spôsob ekonomického izolovania a čistenia dôležitých taxánov, ako je 13-acetyl-9dihydrobaccatin III, 10-deacetylbaccatin III, baccatin III, cefalomanín a paclitaxel.
Konvenčné spôsoby izolovania taxánov, zahrňujúce paclitaxel, 13-acetyl-9dihydrobaccatin III a baccatin III všeobecne obsahujú stupne extrakcie taxánov zo surovín s alkoholovým rozpúšťadlom, odtukovaním extraktu a separovaním a čistením samostatného taxánu chromatograficky.
Jedným predmetom tohto vynálezu je uskutočniť spôsob izolovania a čistenia taxánových analógov zo zdroja obsahujúceho taxány, zahrňujúci:
extrahovanie zdroja taxánov v organickom extrahovadle, potiahnutie pracovného absorbčného média extrahovadlom a zavedenie média na stĺpec, uvedený stĺpec obsahuje absorbčné činidlo, eluovanie, v prvom stupni, so zmesou anorganického rozpúšťadla pri tlaku od kPa do 138 kPa pre vytvorenie frakcií obsahujúcich taxánové zlúčeniny, kryštalizáciu frakcií pre vytvorenie tuhej taxánovej zlúčeniny a matečného lúhu, koncentrovanie matečného lúhu, a eluovanie, v druhom stupni, matečného lúhu so zmesou polárneho rozpúšťadla cez polymérnu živicu pre uskutočnenie minimálne druhej taxánovej zlúčeniny.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je uskutočniť spôsob izolovania a čistenia taxánov zo zdroja obsahujúceho taxány, zahrňujúci:
zabezpečenie zdroja taxánov, extrahovanie taxánov zo zdroja do anorganického extrakčného média pre získanie organickej vrstvy obsahujúcej taxánové zlúčeniny, úpravu nosného materiálu organickou vrstvou, zabezpečenie nízkotlakového stĺpca obsahujúceho absorbčné činidlo, eluovanie, v prvom stupni, organického rozpúšťadla cez stĺpec pre eluovanie čistených taxánových frakcií, kryštalizáciu taxánových frakcií pre získanie prvého taxánového analógu a matečného lúhu, eluovanie, v druhom stupni, matečného lúhu cez polymérnu živicu na chromatografickom stĺpci pre čistenie a eluovanie minimálne druhého taxánového analógu a tretieho taxánového analógu, a odobranie separovaných taxánových analógov.
Ešte ďalším predmetom tohto vynálezu je uskutočniť spôsob izolovania a čistenia taxánov zo zdroja obsahujúceho taxány, zahrňujúci:
zabezpečenie zdroja taxánov, extrahovanie taxánov zo zdroja do anorganického extrakčného média pre získanie organickej vrstvy obsahujúcej taxánové zlúčeniny, úpravu nosného materiálu organickou vrstvou, zabezpečenie nízkotlakového stĺpca obsahujúceho absorbčné činidlo, eluovanie, v prvom stupni, pri tlaku od 69 kPa do 138 kPa, organickým rozpúšťadlom cez stĺpec pre eluovanie čistených taxánových frakcií a odstránenie znečistenia flavonoidom a lignanom, kryštalizáciu taxánových frakcií pre získanie prvého taxánového analógu a matečného lúhu, eluovanie, v druhom stupni, pri tlaku 217 kPa, matečného lúhu cez polystyrénovú DVB živicu na chromatografickom stĺpci pre čistenie a eluovanie minimálne druhého taxánového analógu a tretieho taxánového analógu, eluovanie, v treťom stupni, druhého taxánového analógu a tretieho taxánového analógu cez silikagélový stĺpec s normálnou fázou pre čistenie druhého taxánového analógu a tretieho taxánového analógu, a odohranie separovaných taxánových analógov.
Podrobný popis vynálezu
Pôvodný zdroj taxánov bola rastlinná látka, Taxus canadensis. ktorá je bohato zastúpená vo východnej Kanade. Boli použité vetvičky a ihličie alebo ich zmesi zo Taxus canadensis. Tento materiál môže byť čerstvý alebo vysušený.
Suroviny bolo rozomleté a extrahované metanolom pri 60°C po dobu 4 hodín a prefiltrované. Extrakt metanolu bol zmiešaný s dreveným uhlím a nechal sa stáť pri izbovej teplote o dobu jednej hodiny. Potom bol prefiltrovaný. Filtrát bol koncentrovaný odparením na asi 15 % pôvodného objemu. Ku koncentrátu bola pridaná zmes vody a dichlórmetánu v objemoch 1:1 pre získanie dielu obohateného o paclitaxel (organická vrstva).
Organická vrstva bola koncentrovaná na redukovaný objem a potiahnutá na nosný materiál, v tomto prípade nosným materiálom je Celit 545.
Potiahnutý materiál bol zavedený na vrch priemyselného preparatívneho stĺpca, napríklad stĺpca s rozmermi 150 mm x 1500 mm, zahusteného absorbčným činidlom AI2O3. Stĺpec bol eluovaný zmesou hexán : acetón (začínajúc 100 : 0 končiac 45 : 55) pri tlaku od 69 kPa do138 kPa. Frakcie obsahujúce taxány boli odobrané a analyzované chromatografiou na tenkej vrstve (TLC) a následne zlúčené podľa výsledkov TLC.
Odobrané frakcie boli potom koncentrované vo vákuu, výsledná látka bola rozpustená v metanole a udržovaná cez noc pri izbovej teplote. Vytvorené kryštály boli odfitrované a premyté metanolom, potom boli rekryštalizované z acetónu. Bol získaný 13-acetyl-9-dihydrobaccatin III ako biele kryštály.
Matečný lúh bol koncentrovaný dosucha a zvyšok bol rozpustený v acetóne. Roztok acetónu bol zmiešaný s polymérnou živicou (Dowex™ živica, polystyrén DVB). Zmes bola odparená vo vákuu pre odstránenie acetónu. Výsledný prášok bol podrobený nízkotlakovej chromatografii. Priemyselná mierka (150 mm x 1500 mm) chromatografického stĺpca bola zahustená Dowex™ živicou a eluovaná s roztokom acetón : voda o objeme 45 : 55 pri rýchlosti toku 150 ml/min a operačnom tlaku 217 kPa. Frakcie o objeme asi 2 litre boli odobrané a boli monitorované vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou a chromatografiou na tenkej vrstve. Frakcie, ktoré obsahovali baccatin III a 10-deacetylbaccatin III boli zlúčené a odparené vo vákuu pre odstránenie v podstate všetkých organických rozpúšťadiel, potom boli zriedené vodou a extrahované dichlórmetánom CH2CI2. Extrakt bol potom koncentrovaný dosucha a výsledný zvyšok bol rozpustený v etylacetáte a čistený cez silikagélový stĺpec s normálnou fázou rozpúšťadlovým systémom hexanol : EtOAc (začínajúc 5 : 5 končiac 35 : 65). Baccatin III a 10-deacetylbaccatin III bol nakoniec získaný ako biely prášok s čistotou väčšou než 98 %.
Frakcie, ktoré obsahovali paclitaxel a cefalomanín boli zlúčené a odparené vo vákuu pre odstránenie v podstate všetkého acetónu, potom boli rozdelené medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva bola separovaná a odparená dosucha vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v metanole. Bolo pridané približne 30 % vodného roztoku metanolu (hmotn /objem.) a zmes bola zahrievaná na 60°C po dobu piatich minút, potom bola cez noc udržovaná pri izbovej teplote. Z roztoku metanolu bola odfiltrovaná surová kryštalická tuhá látka a sušená vo vákuu od 70°C do 75°C. Tuhá látka bola analyzovaná vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou. Obsahovala asi 70 % paclitaxelu a 25 % cefalomanínu a niektoré ďalšie taxány.
Surový paclitaxel môže byť spracovaný podľa jedného z troch alternatívnych postupov. Prvá možnosť je jeho rozpustenie v acetóne a čistenie na chromatografíckom stĺpci s reverznou fázou. Stĺpec bol zahustený polymérnou živicou (Diaion živica, HP2MG) a eluovaná s acetonitril : voda (45 : 55). Bol zíslaný paclitaxel ako biele kryštály s čistotou väčšou než 99 %. Cefalomanín bol získaný ako biely prášok s čistotou väčšou než 98 %.
Alternatívne, ako druhý procesný prístup, bolo vykonané čistenie paclitaxelu a cefalomanínu prostredníctvom chemickej reakcie a potom bol čistený cez viazaný silikagél na chromatografickom stĺpci s reverznou fázou. Surová zmes paclitaxelu, cefalomanínu bola rozpustená v dichlórmetáne alebo trichlórmetáne (1 : 1, hmotn. / objem.) a reagovala s ekvivalentom brómu v banke s guľatým dnom, ktorá bola umiestnená v ľadovom kúpeli (medzi 0°C a 5°C) po dobu približne 40 minút. Výsledná zmes paclitaxelu a 2“, 3“-brómocefalomanínu bola rýchlo separovaná na chromatografickom stĺpci (Cw alebo fenyl), eluovaním solventom CH3CN : H2O (45 : 55). Bol získaný paclitaxel ako biele kryštály s čistotou väčšou než 99 %. 2“,3“brómocefalomanín bol získaný ako zmes diastereomérov, ktoré reagovali s aktivovaným zinkom v kyseline octovej pri izbovej teplote a potom bol čistený svetelne na chromatografickom stĺpci pre získanie čistého cefalomanínu majúceho čistotu väčšiu než 95 %.
V tretej alternatíve bol paclitaxel a brómcefalomanín čistený cez silikagélový stĺpec s normálnou fázou. Elučný rozspúšťadlový systém môže zahrňovať hexán : EtOAc (začínajúc 6 : 4 končiac 4 : 6), alebo CH2CI2: Me2C0 (začínajúc 8 : 2 končiac 65 : 35) alebo CHCI2 : EtOAc (začínajúc 75 : 25 končiac 6 : 4). T tohto spôsobu bol získaný paclitaxel ako biele kryštály s čistotou prekračujúcou 99 %, s cefalomanínom prítomným v množstve menšom než 0,2 %.
Po prediskutovaní vynálezu budú teraz oveľa presnejšie referencie k tomuto vynálezu urobené prostredníctvom príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Približne 200 kilogramov suchého ihličia a vetvičiek zTaxus canadensis bolo extrahované 1000 litrami metanolu pri 60°C v priemyselnom viacfunkčnom extraktore po dobu piatich hodín a potom bolo prefiltrované. Suroviny boli extrahované 700 litrami metanolu pri teplote medzi 55°C a 60°C po dobu ďalších štyroch hodín a potom boli prefiltrované. Filtrát bol zlúčený a zmiešaný s 10 kilogramami aktivovaného uhlíka (5 % hmotn. / hmotn.) a udržovaný pri izbovej teplote po dobu jednej hodiny, potom bol prefiltrovaný pre odstránenie aktivovaného uhlíka. Filtrát bol potom koncentrovaný na približne 100 litrov vo vákuu, potom bolo pridané 300 litrov vody : dichlórmetánu (1:1). Organická vrstva bola odobraná a vodný roztok bol extrahovaný dvakrát 200 litrami dichlórmetánu. Roztok dichlórmetánu bol zlúčený a odparený vo vákuu pre vznik kašovitej formy, potom bol zriedený 20 litrami acetónu.
Roztok acetónu bol potiahnutý na 20 kilogramov Celitu 545. Potiahnutý materiál bol sušený vzduchom a potom bol zavedený na vrch troch priemyselných nízkotlakových chromatografických stĺpcov (rozmer: 150 x 15 cm). Každý stĺpec bol zahustený 15 kilogramami abosorbenta z oxidu hlinitého (AI2O3). Zistilo sa, že presný rozmer stĺpcov nie je rozhodujúci, keď stĺpce sú dostatočne veľké, aby udržali množstvo oxidu hlinitého potrebného pre separáciu. Použitie oxidu hlinitého je účinné pre absorbovanie flavonoidov a lignanov, ktoré sú spoluextrahované zo prírodného zdroja. Tiež je tu ťažké odstrániť a predísť problému výslednej čistoty produktu paclitaxel.
Stĺpce boli eluované rozpúšťadlovým systémom hexán : acetón (začínajúc 100 : 0 končiac 45 : 55) pri tlaku medzi 69 kPa a 103 kPa s rýchlosťou toku približne 150 ml/min.
Frakcie obsahujúce taxány boli odobrané a zlúčené podľa výsledkov chromatografie na tenkej vrstve (TLC) a potom boli koncentrované vo vákuu pre odstránenie všetkých rozpúšťadiel. Výsledný materiál bol rozpustený v metanole a udržovaný pri izbovej teplote cez noc s výťažkom kryštálov podobných ihličkám. Kryštály boli prefiltrované a rekryštalizované z acetónu s ďalším výťažkom kryštálov podobných ihličkám, ktoré boli identifikované ako 13-acetyl-9-dihydrobaccatin III majúci čistotu väčšiu než 96 % výťažku (148 gramov) (0,074 % zo základnej suroviny).
Matečný lúh z kryštalizácie 13-acetyl-9-dihydrobaccatinu III bol koncentrovaný dosucha vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v troch litroch acetónu. Roztok acetónu bol zmiešaný s 1,5 kilogramami polystyrén-divinylbenzén kopolymérnej živice. Zmes bola odparená pre odstránenie rozpúšťadla a výsledný prášok bol zavedený na vrch priemyselného nízkotlakového chromatografického stĺpca pri zahustení polystyréndivinylbenzén kopolymérnou živicou a eluovaná 45 % acetónom vo vode pri rýchlosti toku 150 ml/min. a operačnom tlaku pod 217 kPa. Frakcie v množstve po dvoch litroch boli odobrané a tieto boli monitorované prostredníctvom chromatografie na tenkej vrstve a vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie.
Tieto frakcie obsahujúce paclitaxel a cefalomanín boli zlúčené a odparené vo vákuu pre odstránenie väčšiny acetónu, potom boli zriedené deionizovanou vodou a trikrát extrahované 2,5 litrami dichlórmetánu. Organická vrstva bola koncentrovaná dosucha vo vákuu, zvyšok bol rozpustený v jednom litri metanolu.
Do roztoku metanolu bolo pridané približne 30 % (hmotn. / objem.) vody a zmes bola zahrievaná na 60°C po dobu niekoľkých minút a potom udržovaná pri izbovej teplote cez noc. Surová kryštalická tuhá látka bola odfiltrovaná z roztoku metanolu a sušená vo vákuovej peci pri teplote medzi 70°C a 75°C. Tuhá látka bola zložená približne zo 70 % paclitaxelu a 25 % cefalomanínu s výťažkom 31 gramov.
Surový paclitaxel (30 g) bol rozpustený v 200 ml acetonitrilu a zriedený 250 ml deionizovanej vody a prečerpané na vrch nízkotlakového chromatografického stĺpca (veľkosť: 10 x 150 cm) a zahustený polymérnou živicou (Diaion, makroporézna polymetakrylátová živica). Po prečerpaní vzorky bol stĺpec eluovaný postupne s podielmi 35, 40, 45 a 50 % acetonitrilu vo vode. Zmena rozpúšťadla bola indikovaná výsledkami chromatogarfie na tenkej vrstve a vysokovýkonnej kvapalinovej chromatografie.
Frakcie približne po 1 litri boli odobrané a monitorované prostredníctvom TLC a HPLC analýzy. Rýchlosť toku bola 75 ml/min. Frakcie stĺpcov, ktoré obsahovali paclitaxel alebo cefalomanín boli jednotlivo zlúčené. Dva zlúčené roztoky sa nechali stáť pri teplote približne 5°C až do kým kryštalizácia jednotlivej zlúčeniny nebola ukončená.
Kryštály boli prefiltrované oddelene a obe zlúčeniny boli skryštalizované zo 65°C metanolu vo vode.
Paclitaxel bol získaný ako biele kryštály podobné ihličkám s čistotou väčšou než 99 % a výťažkom 18,5 g (0,009 %).
Cefalomanín bol získaný ako biele ihličky s čistotou väčšou než 98 % a výťažkom 6,5 g (0,003 %).
Frakcie obsahujúce baccatin III a 10-deacetylbaccatin II z predchádzajúceho kriku boli zlúčené a odparené vo vákuu pre odstránenie podstatnej časti acetónu, potom boli rozdelené medzi tri litre vody a dichlórmetánu (1:1, objem. / objem.). Organická vrstva bola koncentrovaná dosucha a zvyšok bol podrobený chromatografii s normálnou fázou. Rozmer použitého stĺpca bol 4“ x 4', zahustenie silikagélom (200-300 sieťových ôk). Elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát bolo použité postupne v stupňoch (začínajúc 50 : 50 končiac 35 : 65). Frakcie po približne 1 000 ml boli odobrané a každá bola monitorovaná prostredníctvom TLC.
Frakcie obsahujúce baccatin III alebo 10-deacetylbaccatin III boli oddelene odobrané a zlúčené podľa výsledkov chromatografie na tenkej vrstve, potom boli koncentrované dosucha.
Časť baccatinu III bola rozpustená v 200 ml metanolu a uložená cez noc v chladničke. Biele kryštály, ktoré sa vytvorili, boli odfiltrované a rekryštalizované z metanolu pre získanie baccatinu III ako bielych kryštálov s výťažkom 7,5 g (0,003 %).
Surový 10-deacetylbaccatin III bol rozpustený v 150 ml acetónu a potom zriedený so 150 ml hexánu. Zmes bola udržovaná pri izbovej teplote cez noc. Biele kryštály, ktoré sa vytvorili, boli prefiltrované a rekryštalizované z rovnakého rozpúšťadla pre získanie 10-deacetylbaccatinu III ako bielych kryštálov. Výťažok bol 15 g (0,007 %).
Príklad 2
Použitím podobného zariadenia a metodológie ako bola použitá v Príklade 1 bol získaný surový paclitaxel. Surový paclitaxel bol rozpustený v 300 ml dichlórmetánu, ktorý bol pridaný do 1000 ml trojhrdlovej banky s guľatým dnom. Banka bola umiestnená do ľadového kúpeľa a roztok bol miešaný magnetickým miešadlom. Keď teplota dosiahla približne 5°C, bol pridaný pri pomalom miešaní roztok brómu (10 ekvivalentov) v dichlórmetáne (1:1, objem. / objem.). Pomer cefalomanínu k brómu bol 1 mól: 10 mólom.
Bromácia bola monitorovaná TLC analýzou od päť do desať minút. Reakčná zmes bola potom zriedená 300 ml dichlórmetánu a po ukončení reakcie bola prenesená do deliaceho lievika (ukončenie reakcie bolo medzi 40 a 50 minútami). K reakčnej zmesi bolo pridané 350 ml 10 % vodného roztoku tiosíranu sodného (N2S2O3) pre absorbciu zvyšného brómu. Vrstva dichlórmetánu bola separovaná a premytá vodou a slanou vodou a potom bola koncentrovaná vo vákuu dosucha. Bol získaný svetlohnedý prášok.
Príklad 3
Surový materiál (10 g) z Príkladu 2 bol rozpustený v 120 ml acetonitrilu, ktorý bol zriedený 150 ml deionizovanej vody. Roztok bol prečerpaný na vrch chromatografického stĺpca s reverznou fázou (5 x 100 cm) zahustený s Cw viazaným silikagélom.
Stĺpec bol eluovaný s acetonitril: voda (45 : 55) pri operačnom tlaku medzi 217 a 276 kPa. Rýchlosť toku bola 30 ml/min. Frakcie boli odobrané (po 250 ml v každej frakcii), monitorované chromatografiou na tenkej vrstve a zlúčené.
Diel obsahujúci paclitaxel bol cez noc uložený v mrazničke; vytvorené kryštály boli prefitrované a rekryštalizované zo 70 % metanolu. Bol získaný pclitaxel ako biele kryštály podobné ihličkám s čistotou väčšou než 99 % vo výťažku 6 : g.
Frakcie obsahujúce 2“, 3“-brómcefalomanín boli zlúčené, ktoré boli rozdelené medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva bola odobraná a odparená vo vákuu dosucha . Zvyšok bol rozpustený v 150 ml metanolu, ktorý bol zriedený s 50 ml vody pre získanie kryštálov podobných ihličkám, vypadnuté biele kryštály boli rekryštalizované z metanol : voda s výťažkom 2“,3“-brómcefalomanínu ako bielych kryštálov.
Dva gramy 2“,3“-brómcefalomanínu boli rozpustené v 30 ml AcOH a bol pridaný čerstvý aktivovaný zinok (2 g). Zmes bola miešaná po dobu troch hodín pri izbovej teplote a reakcia bola monitorovaná prostredníctvom TLC. Potom, čo TLC analýza ukázala ukončenie reakcie, bola zmes rozdelená medzi dichlórmetán a 10 % NaHCO3 (300 ml, 2:1). Organická vrstva bola premytá vodou a koncentrovaná dosucha. Surový produkt bol čistený svetelnou chromatografiou pre získanie cefalomanínu ako bieleho prášku.
Príklad 4
Surový materiál (10 g) z Príkladu 2 bol rozpustený v 120 ml dichlórmetánu. Organická vrstva bola koncentrovaná dosucha a zvyšok bol podrobený chromatografii s normálnou fázou. Rozmer použitého stĺpca bol 4“ x 4' zahusteného slikagélom (medzi 200 a 300 sieťových ôk). Ako elučné rozpúšťadlo bol postupne použitý v stupňoch dichlórmetán : etyl (začínajúc 75 : 25 a končiac 6 : 4), tiež môže byť pre separovanie paclitaxelu a 2“,3“-brómcefalomanínu použitý rozpúšťadlový systém hexán : etylacetát (začínajúc 6:4a končiac 4 : 6) a dichlórmetán : acetón (začínajúc 8:2a končiac 65 : 35. Frakcie s približne po 500 ml v každej frakcii boli odobrané a každá frakcia bola monitorovaná prostredníctvom chromatografie na tenkej vrstve.
Frakcie, ktoré obsahovali paclitaxel a 2,3“-brómcefalomanín boli oddelene odobrané a zlúčené podľa výsledkov chromatografie na tenkej vrstve, potom boli koncentrované dosucha.
Časť s paclitaxelom bola rozpustená v 100 ml metanolu a zriedená s 35 ml vody, potom bola uložená do mrazničky. Vytvorené biele kryštály boli prefiltrované a rekryštalizované z metanol: voda s výťažkom (5,5 g) ako biele kryštály.
Surový 2,3u-brómcefalomanín bol rozpustený v 50 ml acetónu a potom bol zriedený s 50 ml hexánu. Zmes bola nechaná stáť pri izbovej teplote cez noc. Vytvorené biel kryštály boli prefiltrované a rekryštalizované z rovnakého rozpúšťadla s výťažkom 2“,3“-brómcefalomanínu ako bielych kryštálov.
Nasledujúce príklady zobrazujú zlúčeniny v štruktúrnej forme.
Paclitaxel
Cefalomanín
. y
Baccatin III = R =' CH3
10-deacetylbaccatin IV R=H
13-acetyl-9-dihydrobaccatin ΙΠ
Hoci uskutočnenia tohto vynálezu boli popísané vyššie, vynález nie je nimi limitovaný a pre odborníkov v stave techniky bude zrejmé množstvo modifikácií tohto vynálezu tak, aby sa neodchýlili od duchu, podstaty a rozsahu nárokov a popisu vynálezu.

Claims (20)

1. Spôsob izolovania a čistenia taxánových analógov zo zdroja obsahujúceho taxány, zahrňujúci:
extrahovanie zdroja taxánov v organickom extrahovadle, potiahnutie pracovného absorbčného média uvedeným extrahovadlom a zavedenie uvedeného média na stĺpec, uvedený stĺpec obsahuje absorbčné činidlo, eluovanie, v prvom stupni, so zmesou anorganického rozpúšťadla pri tlaku od
69 kPa do 138 kPa pre vytvorenie frakcií obsahujúcich taxánové zlúčeniny, kryštalizáciu uvedených frakcií pre vytvorenie tuhej taxánovej zlúčeniny a matečného lúhu, koncentrovanie uvedeného matečného lúhu, a eluovanie, v druhom stupni, uvedeného matečného lúhu zmesou polárneho rozpúšťadla cez polymérnu živicu pre uskutočnenie minimálne druhej taxánovej zlúčeniny.
2. Spôsob podľa nároku 1, ďalej zahrňujúci stupeň odstránenia znečistenia lignanom a flavonoidom v uvedenom prvom stupni.
3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že uvedený zdroj uvedených taxánov zahrňuje rastlinný zdroj.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že uvedený rastlinný zdroj je vybraný z členov skupiny obsahujúcej Taxus brevifolia, Taxus baccata, Taxus walichiana, Taxus yunnanensis a Taxus canadensis.
5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že uvedené taxány obsahujú aspoň 13-acetyl-9-dihydrobaccatin III, 10-deacetylbaccatin III, baccatin III, cafalomanín, paclitaxel.
6. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že uvedené organické extrahovadlo zahrňuje dichlórmetán.
7. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že uvedené slabé absorbčné médium zahrňuje Celit 545.
8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že absorbčné činidlo zahrňuje oxid hlinitý.
9. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že uvedený prvý stupeň zmesi organického rozpúšťadla zahrňuje hexán a acetón.
10. Spôsob izolovania a čistenia taxánov zo zdroja obsahujúceho taxány, zahrňujúci: zabezpečenie zdroja taxánov, extrahovanie taxánov zo zdroja do anorganického extrakčného média pre získanie organickej vrstvy obsahujúcej taxánové zlúčeniny, úpravu nosného materiálu organickou vrstvou, zabezpečenie nízkotlakového stĺpca obsahujúceho absorbčné činidlo, eluovanie, v prvom stupni, organického rozpúšťadla cez stĺpec pre eluovanie čistených taxánových frakcií, kryštalizáciu taxánových frakcií pre získanie prvého taxánového analógu a matečného lúhu, eluovanie, v druhom stupni, matečného lúhu cez polymérnu živicu na chromatografickom stĺpci pre čistenie a eluovanie minimálne druhého taxánového analógu a tretieho taxánového analógu, a odohranie separovaných taxánových analógov.
11. Spôsob podľa nároku 10, ďalej zahrňujúci stupeň odstránenia znečistenia lignanom a flavonoidom v uvedenom prvom stupni.
12. Spôsob podľa nároku 10, ďalej zahrňujúci stupeň mletia uvedeného zdroja taxánov a extrahovanie metanolom.
13. Spôsob podľa nároku12, ďalej zahrňujúci stupeň zmiešania extraktu s dreveným uhlím, preferovanie a odparenie pre vytvorenie koncentrátu.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že nosný materiál zahrňuje Celit 545.
15. Spôsob podľa nároku l.vyznačujúci sa tým, že uvedené organické rozpúšťadlo zahrňuje zmes acetónu a hexánu.
16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že uvedené organické rozpúšťadlo prechádza cez uvedený stĺpec pri tlaku medzi 69 kPa a 138 kPa.
17. Spôsob podľa nároku 1, ďalej zahrňujúci stupeň odoberania a analyzovania uvedených taxánových frakcií prostredníctvom chromatografie na tenkej vrstve.
18. Spôsob izolovania a čistenia taxánov zo zdroja obsahujúceho taxány, zahrňujúci: zabezpečenie zdroja taxánov, extrahovanie uvedených taxánov zo zdroja do anorganického extrakčného média pre získanie organickej vrstvy obsahujúcej taxánové zlúčeniny, úpravu nosného materiálu organickou vrstvou, zabezpečenie nízkotlakového stĺpca obsahujúceho absorbčné činidlo, eluovanie, v prvom stupni, pri tlaku od 69 kPa do 138 kPa, organickým rozpúšťadlom cez stĺpec pre eluovanie čistených taxánových frakcií a odstránenie znečistenia flavonoidom a lignanom, kryštalizáciu uvedených taxánových frakcií pre získanie prvého taxánového analógu a matečného lúhu, eluovanie, v druhom stupni, pri tlaku 217 kPa, uvedeného matečného lúhu cez polystyrénovú DVB živicu na chromatografickom stĺpci pre čistenie a eluovanie minimálne druhého taxánového analógu a tretieho taxánového analógu, eluovanie, v treťom stupni, uvedeného druhého taxánového analógu a tretieho taxánového analógu cez stĺpec silikagélu s normálnou fázou pre čistenie uvedeného druhého taxánového analógu a uvedeného tretieho taxánového analógu, a odobranie separovaných taxánových analógov.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že uvedený druhý taxánový analóg zahrňuje baccatin III a uvedený tretí taxánový analóg zahrňuje 10deacetylbaccatin.
20. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že uvedené analógy majú čistotu minimálne 98 %.
SK29-2000A 1999-01-07 2000-01-07 Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column SK292000A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/226,192 US5969165A (en) 1999-01-07 1999-01-07 Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK292000A3 true SK292000A3 (en) 2000-10-09

Family

ID=22847945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK29-2000A SK292000A3 (en) 1999-01-07 2000-01-07 Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5969165A (sk)
EP (1) EP1018510B1 (sk)
JP (1) JP2000204090A (sk)
KR (1) KR20000062437A (sk)
CN (1) CN1266059A (sk)
AR (1) AR022218A1 (sk)
AT (1) ATE260908T1 (sk)
AU (1) AU768026B2 (sk)
BR (1) BR0000884A (sk)
DE (1) DE69915241T2 (sk)
DK (1) DK1018510T3 (sk)
ES (1) ES2216431T3 (sk)
IL (1) IL133956A (sk)
IN (1) IN186600B (sk)
NO (1) NO321779B1 (sk)
NZ (1) NZ502204A (sk)
PL (1) PL337764A1 (sk)
PT (1) PT1018510E (sk)
RU (1) RU2201788C2 (sk)
SG (1) SG87072A1 (sk)
SK (1) SK292000A3 (sk)
ZA (1) ZA200000036B (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003519504A (ja) * 2000-01-13 2003-06-24 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション タキソールおよびタキサンの製造
US6452024B1 (en) 2000-02-22 2002-09-17 Chaichem Pharmaceuticals International Process for extraction and purification of paclitaxel from natural sources
AU2006201733B2 (en) * 2000-03-10 2007-05-24 Ivax Research, Inc. Process for manufacturing paclitaxel and 13-acetyl-9-dihydrobaccatin III
US6229027B1 (en) * 2000-03-10 2001-05-08 Jian Liu Process for manufacturing paclitaxel and 13-acetyl-9-dihydrobaccatin IV
WO2002038556A2 (en) * 2000-11-08 2002-05-16 Actipharm, Inc. Process for mass production of gmp paclitaxel and related taxanes
CN1247558C (zh) * 2000-11-13 2006-03-29 拉胡·塞吉 紫杉烷类化合物的分离
US6333419B1 (en) * 2000-11-28 2001-12-25 Indena Spa Chromatographic separation method of paclitaxel and cephalomannin
WO2004039759A1 (fr) * 2002-10-17 2004-05-13 Sun, Mingjie Compose naturel servant dans le traitement de diabetes, sa preparation et son utilisation
US6759539B1 (en) 2003-02-27 2004-07-06 Chaichem Pharmaceuticals International Process for isolation and purification of paclitaxel from natural sources
US8703982B2 (en) 2003-03-17 2014-04-22 Phyton Holdings Llc Purification of taxanes
CN100448859C (zh) * 2003-03-17 2009-01-07 天然医药品公司 使用键合有聚乙烯亚胺的树脂提纯紫杉醇和紫杉醇混合物的方法
US6956123B2 (en) * 2003-03-17 2005-10-18 Natural Pharmaccuticals, Inc. Purification of taxanes and taxane mixtures using polyethyleneimine-bonded resins
FR2859996B1 (fr) * 2003-09-19 2006-02-03 Aventis Pharma Sa Solvat acetonique du dimethoxy docetaxel et son procede de preparation
US7259268B2 (en) * 2003-12-31 2007-08-21 Samyang Genex Corporation Method for purification of paclitaxel from paclitaxel-containing materials
DK1616868T3 (da) * 2004-07-13 2008-01-21 Indena Spa Fremgangsmåder til at opnå paclitaxel fra Taxus-planter
US7169307B2 (en) * 2004-09-02 2007-01-30 Jian Liu Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus
CA2521829A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 University Of Ottawa Process for extracting taxanes
CN1331859C (zh) * 2005-01-04 2007-08-15 四川华申科技开发有限公司 分离紫杉醇和三尖杉磷碱的方法
EP1818328A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-15 6570763 Canada Inc. Chromatographic method for the isolation and purification of taxane derivatives
US8002987B2 (en) * 2006-03-24 2011-08-23 Postech Academy-Industry Foundation Stationary phase and column using cucurbituril bonded silica gel, and separation method of taxol using the column
WO2007112570A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Pharmatherm Chemicals Inc. Thermal extraction method and product
US7905990B2 (en) 2007-11-20 2011-03-15 Ensyn Renewables, Inc. Rapid thermal conversion of biomass
KR101149600B1 (ko) * 2009-12-31 2012-05-29 주식회사 삼양제넥스바이오 고순도 무수결정형 도세탁셀 제조방법
US20110284359A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Uop Llc Processes for controlling afterburn in a reheater and for controlling loss of entrained solid particles in combustion product flue gas
US8499702B2 (en) 2010-07-15 2013-08-06 Ensyn Renewables, Inc. Char-handling processes in a pyrolysis system
US9441887B2 (en) 2011-02-22 2016-09-13 Ensyn Renewables, Inc. Heat removal and recovery in biomass pyrolysis
US9347005B2 (en) 2011-09-13 2016-05-24 Ensyn Renewables, Inc. Methods and apparatuses for rapid thermal processing of carbonaceous material
US10400175B2 (en) 2011-09-22 2019-09-03 Ensyn Renewables, Inc. Apparatuses and methods for controlling heat for rapid thermal processing of carbonaceous material
US10041667B2 (en) 2011-09-22 2018-08-07 Ensyn Renewables, Inc. Apparatuses for controlling heat for rapid thermal processing of carbonaceous material and methods for the same
US9044727B2 (en) 2011-09-22 2015-06-02 Ensyn Renewables, Inc. Apparatuses and methods for controlling heat for rapid thermal processing of carbonaceous material
US9109177B2 (en) 2011-12-12 2015-08-18 Ensyn Renewables, Inc. Systems and methods for renewable fuel
US9670413B2 (en) 2012-06-28 2017-06-06 Ensyn Renewables, Inc. Methods and apparatuses for thermally converting biomass
WO2014210150A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Ensyn Renewables, Inc. Systems and methods for renewable fuel
CN104422749A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 南京工业大学 一种分离、纯化紫杉醇与三尖杉宁碱的制备方法
CN103588736B (zh) * 2013-12-03 2015-06-03 云南汉德生物技术有限公司 13-乙酰基-9-羟基巴卡亭iii的提取分离方法
US10337726B2 (en) 2015-08-21 2019-07-02 Ensyn Renewables, Inc. Liquid biomass heating system
HUP1500603A2 (en) 2015-12-11 2017-06-28 Rotachrom Tech Kft Process for the separation of 10-deacetyl baccatin iii
BR112019013387B1 (pt) 2016-12-29 2023-03-28 Ensyn Renewables, Inc Desmetalização de biomassa

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
JP3222466B2 (ja) * 1991-04-19 2001-10-29 ザ・ユニバーシティ・オブ・ミシシッピー タクサン類を単離するための方法および組成物
FR2696462B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
US5281727A (en) * 1992-11-27 1994-01-25 Napro Biotherapeutics, Inc. Method of using ion exchange media to increase taxane yields
US5620875A (en) * 1995-02-17 1997-04-15 University Of Portland Transfer of taxol from yew tree cuttings into a culture medium over time
JPH08277280A (ja) * 1995-04-06 1996-10-22 Nippon Steel Corp イチイ細胞からのタキサン化合物の抽出方法
US5900367A (en) * 1995-04-29 1999-05-04 Samyang Genex Co., Ltd. Method for purifying taxol from taxus biomass
US5654448A (en) * 1995-10-02 1997-08-05 Xechem International, Inc. Isolation and purification of paclitaxel from organic matter containing paclitaxel, cephalomannine and other related taxanes
JPH1052296A (ja) * 1996-08-09 1998-02-24 Nippon Oil Co Ltd タキサン類化合物の製造方法（ｉｉｉ）

Also Published As

Publication number Publication date
EP1018510B1 (en) 2004-03-03
AU768026B2 (en) 2003-11-27
DE69915241D1 (de) 2004-04-08
ES2216431T3 (es) 2004-10-16
KR20000062437A (ko) 2000-10-25
IN186600B (sk) 2001-10-06
ATE260908T1 (de) 2004-03-15
RU2201788C2 (ru) 2003-04-10
NZ502204A (en) 2001-06-29
DE69915241T2 (de) 2004-12-30
CN1266059A (zh) 2000-09-13
JP2000204090A (ja) 2000-07-25
NO20000070L (no) 2000-07-10
SG87072A1 (en) 2002-03-19
ZA200000036B (en) 2000-07-12
IL133956A (en) 2003-10-31
AR022218A1 (es) 2002-09-04
AU1014500A (en) 2000-07-13
IL133956A0 (en) 2001-04-30
US5969165A (en) 1999-10-19
EP1018510A1 (en) 2000-07-12
PL337764A1 (en) 2000-07-17
NO20000070D0 (no) 2000-01-06
BR0000884A (pt) 2001-08-21
NO321779B1 (no) 2006-07-03
DK1018510T3 (da) 2004-07-05
PT1018510E (pt) 2004-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK292000A3 (en) Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column
US5393896A (en) Process for obtaining 10-deacetylbaccatin III
US6469186B1 (en) Process for mass production of GMP paclitaxel and related taxanes
EP0774010B1 (en) A method for mass production of taxol from taxus genus plant
US7169307B2 (en) Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin III from Taxus
KR20070052599A (ko) 탁산류 함유 물질로부터 13-디하이드록시바카틴 ⅲ 및10-디아세틸파클리탁셀의 추출 및 정제 방법
US6229027B1 (en) Process for manufacturing paclitaxel and 13-acetyl-9-dihydrobaccatin IV
RU2276669C2 (ru) Способ хроматографического разделения паклитаксела и цефаломаннина
US6878832B2 (en) Isolation of taxanes
US20070190623A1 (en) Process for purification and recovery of paclitaxel compounds
CA2258066C (en) Isolation and purification of paclitaxel, and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column
MXPA00000318A (en) Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column
CZ200070A3 (cs) Izolace a čištění paclitaxelu a dalších příbuzných taxanů průmyslovou preparativní nízkotlakou chromatografií na polymerních kolonách
RU2373198C2 (ru) СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПАКЛИТАКСЕЛА ИЗ РАСТЕНИЙ РОДА Taxus
JP2006109784A (ja) パクリタキセルの製造方法
US6215000B1 (en) Crystalline complexes of baccatin III with imidazole, 2-methylimidazole or isopropanol
AU2006201733B2 (en) Process for manufacturing paclitaxel and 13-acetyl-9-dihydrobaccatin III
CA2536000C (en) Process for the extraction of paclitaxel and 9-dihydro-13-acetylbaccatin iii from taxus
UA68355C2 (en) Method for isolating and purifying taxan analogues, in particular paclitaxel (variants)