JP2002509142A - バッカチンｉｉｉとイミダゾール、２−メチルイミダゾールまたはイソプロパノールとの新規結晶性錯体。 - Google Patents

バッカチンｉｉｉとイミダゾール、２−メチルイミダゾールまたはイソプロパノールとの新規結晶性錯体。

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JP2002509142A JP2000540129A JP2000540129A JP2002509142A JP 2002509142 A JP2002509142 A JP 2002509142A JP 2000540129 A JP2000540129 A JP 2000540129A JP 2000540129 A JP2000540129 A JP 2000540129A JP 2002509142 A JP2002509142 A JP 2002509142A
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フランシス・エス・ギブソン
ジャンメイ・ウェイ
ジョン・エル・ディロン・ジュニア
プルショッタム・ベミシェッティ
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Bristol Myers Squibb Co
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    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、バッカチンIIIとイミダゾール、２−メチルイミダゾールまたはイソプロパノールとの新規結晶性錯体を提供する。これらの錯体は、バッカチンIIIを含有する植物組織細胞培養物や植物抽出物からバッカチンIIIを単離するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この出願は、Ｕ.Ｓ.仮出願Ｎo.６０／０７１３２５（１９９８年１月１４日出
願）からの優先権を主張する。
【０００２】 （背景技術） 本発明は、バッカチン（baccatin）IIIとイミダゾール、２−メチルイミダゾ ールまたはイソプロパノールとの新規結晶性錯体に指向され、これらの錯体は、
粗植物細胞培養物溶液からバッカチンIIIを単離したり、精製するのに有用であ る。また該錯体は、他の不純物と共にバッカチンIIIを含有する、タキサス・ブ レビホリア（Taxus brevifolia）（ウェスタンのイチイ）、タキサス・バッカ タ（baccata）などの植物の樹皮や針葉の粗抽出物から、または植物組織培養物 （ＰＴＣ）溶液からのバッカチンIIIの単離および精製にも有用である。
【０００３】 テルペン化合物（terpenes）のタキサン（taxane）族（バッカチンIIIはその 中の１員である）は、かなり重要であるが、それは、バッカチンIIIがパクリタ キセル（paclitaxel）（Taxol、登録商標）の半合成の出発物質であるからであ る。パクリタキセル（Taxol）は現在、乳癌や卵巣癌の最も信頼のある治療薬の １つとされている。その有効性も、肺癌や黒色腫に対して証明されている。
【０００４】 イチイの針葉からのバッカチンIIIの単離は、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.９３−３０６９ ６，９３０３１２に記載されている。これらＵ.Ｓ.特許の方法によれば、イチイ
の針葉を危険なあるいはほぼ危険な液体で脱ロウした後、危険なあるいはほぼ危
険な液体と極性溶剤の混合物でタキソイド化合物（taxoids）の抽出を行い、次 いで得られる抽出物をクロマトグラフィーに付す。クロマトグラフィーは２つの
カラムを用いて行なう。第１カラムは正常相シリカ吸収カラムで、タキソイド化
合物を保持し、第２カラムは逆相吸収カラムで、タキソイド化合物を分離する。
タキソイド化合物、たとえばtaxol、バッカチンIII、１０−デアセチルバッカチ
ンIIIおよびセファロマンニン（cephalomannine）を、危険なあるいはほぼ危険 な液体と極性溶剤の混合物で溶離する。バッカチンIIIの生産およびパクリタキ セルＰＴＣ溶液を記載する特許は、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５４０７８１６および５６３
７４８４である。
【０００５】 バッカチンIIIの単離の他の方法は、Ｊ.Ｌiqの「chromatogr.」（１２（１１ ）、２１１７−２１３２、１９８９年）に記載されている。この方法では、イソ
クラチック（isocratic）および勾配溶離を用い、ウェスタンのイチイ，タキサ ス・ブレビホリアの樹皮から誘導され、かつ５つのタキサン化合物の混合物を含
有する多量のメタノール抽出物を、吸着剤品種（シアノおよびPh結合シリカゲル
相）で分割する。得られる５つのタキサン化合物は、具体的にはタキソール（ta
xol）、セファロマンニン、１０−デアセチルセファロマンニン、バッカチンIII
および１０−デアセチルバッカチンIIIである。
【０００６】 さらに、タキソールおよび特定の臨床上重要なタキソールの類縁体（バッカチ
ンIIIを含む）を単離する改善法が、Ｕ.Ｓ.特許Ｎo.５４７５１２０に記載され ている。この改善法は、天然産出タキサス種の粗抽出物を吸着剤にて、逆相液体
クロマトグラフィーで処理し；該吸着剤にタキソールおよびタキソール類縁体を
吸着せしめ；次いで吸着剤から溶離剤による溶離でタキソールおよびその類縁体
を回収することから成る。単離した化合物は、タキソール、１０−デアセチルバ
ッカチンIII、バッカチンIII等である。 このように、上記方法の全ては、タキサス種の樹皮あるいは針葉から得られる
アルコール性抽出物または極性溶剤抽出物が必要で、かつかかる粗抽出物はシリ
カゲルカラムでクロマトグラフィーに付さなければならない。
【０００７】 （発明の概要） 本発明の目的は、バッカチンIIIとイミダゾール、２−メチルイミダゾールま たはイソプロパノールとの新規結晶性錯体を提供することであり、この場合、バ
ッカチンIIIはイミダゾール、２−メチルイミダゾールまたはイソプロパノール のいずれかと共に溶解状態で混合されている。本発明の他の目的は、バッカチン
IIIを含む数種のタキサン化合物の混合物を含有する植物細胞培養抽出物からバ ッカチンIIIを単離する方法であって、該細胞培養物をイミダゾール、２−メチ ルイミダゾールまたはイソプロパノールで処理し；次いで沈殿したバッカチンII
Iとイミダゾール、２−メチルイミダゾールまたはイソプロパノールとの錯体を 収集することによる単離法を提供することである。 この沈殿したバッカチンIIIとイミダゾール、２−メチルイミダゾールまたは イソプロパノールとの錯体をくずして（broken down）、バッカチンIIIを得る 。
【０００８】 さらに本発明の他の目的は、バッカチンIIIを他の数種のタキサン化合物と混 合して含有する、タキサス・ブレビホリアの樹皮もしくは針葉（葉）の植物抽出
物またはいずれかの植物抽出物から、バッカチンIIIを単離する方法を提供する ことである。樹皮もしくは針葉の抽出物をイミダゾール、２−メチルイミダゾー
ルまたはイソプロパノールで処理し、沈殿したバッカチンIIIとイミダゾール、 ２−メチルイミダゾールまたはイソプロパノールとの錯体を集め、くずしてバッ
カチンIIIを得る。
【０００９】 さらにまた本発明の他の目的は、他のタキサン化合物を含有する粗バッカチン
III固体を、イソプロパノール中で加熱して溶液を形成し、次いで冷却させて、 バッカチンIIIとイソプロパノールとの錯体を形成することによる、上記粗バッ カチンIII固体の精製である。
【００１０】 （発明の詳細な説明） すなわち、本発明は要するに、下記構造式で示される、バッカチンIIIとイミ ダゾール、２−メチルイミダゾールまたはイソプロパノールとの新規結晶性錯体
（それぞれ、I、IIまたはIII）に指向される。
【化１】
【化２】
【００１１】 単結晶Ｘ線分析で測定される、３つの錯体（ＩＡ、IIＢ、IIIＣ）のＸ線構造 をそれぞれ、下記に示す。
【化３】
【化４】
【００１２】 Ｘ線分析により、分子式：Ｃ37Ｈ38Ｏ11・Ｃ3Ｈ4Ｎ2・０.２５Ｈ2Ｏを持つ、 バッカチンIIIとイミダゾールの上記化学構造が認められる。結晶において、バ ッカチンIIIとイミダゾール間に２つの水素結合が形成する、Ｏ７−Ｈ…Ｎ＝１.
７４３ÅおよびＮ１−Ｈ…Ｏ（Ｃ−１０アセチル基のカルボニル酸素）（１５４
.０°、Ｎ…Ｏ＝２.８９８Å、Ｈ…Ｏ＝２.０００Å）。また水分子も、バッカ チンIIIと共に２つの水素結合を形成する、Ｏ水−Ｈ…Ｏ１（Ｏ…Ｏ＝２.７５０
Å）およびＯ水−Ｈ…Ｏ１３（Ｏ…Ｏ＝３.０６０Å）。
【００１３】 Ｘ線分析により、分子式：Ｃ31Ｈ38Ｏ11・Ｃ4Ｈ6Ｎ2を持つ、バッカチンIIIと
２−メチルイミダゾールの上記化学構造が認められる。イミダゾールと同様に、
２−メチルイミダゾール錯体は、２つの水素結合、Ｏ７−Ｈ…Ｎ３（１７１.４ °、Ｏ…Ｎ＝２.６７１Å、Ｈ…Ｎ＝１.６８０Å）およびＷ１−Ｈ…Ｏ（Ｃ−１
０アセチル基のカルボニル酸素）（１４８.５°、Ｎ…Ｏ＝２.９６０Å、Ｈ…Ｏ
＝２.１５５Å）を介して、バッカチンIIIの分子を結合する。また２−メチルイ
ミダゾールは、３つのＣ−Ｈ…Ｏ水素結合（その内２つはメチル基を伴なう）を
介して、バッカチンIIIと相互作用する。
【００１４】 Ｘ線分析により、分子式：Ｃ31Ｈ38Ｏ11・Ｃ3Ｈ8Ｏを持つ、バッカチンIII／ イソプロパノール錯体の上記化学構造が認められる。バッカチンIIIとイソプロ パノール間に２つの水素結合が存在する。 イミダゾールおよび２−メチルイミダゾール錯体の単結晶は、アセトニトリル
溶剤中で生長する。イソプロパノール錯体の単結晶は、塩化メチレンやイソプロ
パノール中で生長する。
【００１５】 デバイ−スケラー（Debye−Scherrer）パウダー・カメラを用い、銅ターゲ ットＸ線管により、ニッケルフィルターを介して４０kv、２０maにて２時間照射
して、３つの錯体、すなわち、バッカチンIII／イミダゾール、バッカチンIII／
２−メチルイミダゾールまたはバッカチンIII／イソプロパノールのＸ線パウダ ー回折パターンを得た。
【００１６】 ３つの錯体のｄ−面間隔（spacings）および相対強度（relative intensitie
s）を、下記表に示す。 表１ バッカチンIII／イミダゾール錯体
【表６】
【００１７】 表２ バッカチンIII／２−メチルイミダゾール錯体
【表７】
【表８】
【００１８】 表３ バッカチンIII／イソプロパノール錯体
【表９】
【００１９】 式：
【化５】 のバッカチンIIIを室温にて、ジクロロメタンまたは他の適当な有機溶剤（たと えば酢酸ｎ−ブチル、酢酸エチルまたはジクロロエタン）に溶解し、次いで該溶
液に、攪拌しながら、イミダゾールもしくは２−メチルイミダゾールを固体で、
あるいはジクロロメタンなどの有機溶剤の溶液で加えることにより、錯体を形成
する。イソプロパノールの場合は、バッカチンIIIを溶剤中で加熱して直接溶解 し、次いで冷却させて、錯体を結晶化する。溶液を室温で攪拌し、沈殿した結晶
性錯体を濾紙上に集める。
【００２０】 各錯体の収率は、イミダゾールで８９％、２−メチルイミダゾールで８３％、
およびイソプロパノールで７７％である。結晶性錯体は、バッカチンIIIとイミ ダゾール、２−メチルイミダゾールまたはイソプロパノールをモル比１：１で含
有する。バッカチンIIIとイミダゾールもしくは２−メチルイミダゾールとの錯 体をくずして、バッカチンIIIを遊離することができる。すなわち、該錯体を有 機溶剤（たとえば塩化メチレン）と水の混合物中で、約３０分間攪拌する。次い
で塩化メチレンの有機層を分離し、２・３回水洗し、乾燥し、次いで蒸発乾固す
る。得られる純粋なバッカチンIIIの回収率は９９％である。バッカチンIII／イ
ソプロパノール錯体の場合では、該錯体固体をアセトニトリルなどの溶剤中で加
熱することにより、くずすことができる。 バッカチンIIIとイミダゾール、２−メチルイミダゾールまたはイソプロパノ ールの化合物は、商業上入手することができる。
【００２１】 かかる錯体の有用性は、時間のかかるカラムクロマトグラフィーを用いる必要
なく、バッカチンIIIを他のタキサン化合物と混合して含有する植物細胞培養物 または植物抽出物から、バッカチンIIIを遊離することにある。試験した数種の アミン化合物、たとえばメチル−４−イミダゾールカルボキシレート、１−メチ
ルイミダゾール、ヒスタミン、およびイミダゾールもしくは２−メチルイミダゾ
ールの中で、バッカチンIIIとの錯体を形成しうる能力において、イミダゾール と２−メチルイミダゾールのみが選択的に、バッカチンIIIとの錯体を形成する 。他のアミン化合物は、バッカチンIIIとの錯体を形成しなかった。
【００２２】 また本発明は、バッカチンIIIを他のタキサン化合物（パクリタキセル（Taxol
、登録商標）を含む）と混合して含有する有機植物細胞培養ブイヨン抽出物から
、バッカチンIIIを単離する方法に指向される。該単離法は、植物細胞培養ブイ ヨン抽出物を有機溶剤、たとえば酢酸ｎ−ブチル中、イミダゾール、２−メチル
イミダゾールまたはイソプロパノールで処理し、次いで沈殿した結晶性錯体を濾
取することから成る。次いで、錯体を塩化メチレンとＨ2Ｏの混合物で処理し、 有機塩化メチレン層を分離し、水で洗い、乾燥し、蒸発乾固して結晶性バッカチ
ンIII固体を得る。 なお、植物細胞培養ブイヨンは、Ｎ.Ｙ.，ＩthacaのＰhyton Ｉnc.から入手 した。
【００２３】 また本発明は、バッカチンIIIを他のタキサン化合物（パクリタキセル（Taxol
、登録商標）を含む）と混合して含有する、イチイの樹皮または針葉の有機植物
抽出物から、バッカチンIIIを単離する方法にも指向される。該単離法は、有機 植物抽出物をイミダゾールもしくは２−メチルイミダゾールで処理し、次いで沈
殿した結晶性錯体を濾取することから成る。該錯体を有機溶剤、たとえば塩化メ
チレンと水の混合物で処理し、有機塩化メチレン層を分離し、乾燥し、次いで蒸
発乾固して、バッカチンIIIを結晶形状で得ることによって、錯体からバッカチ ンIIIを遊離する。
【００２４】 次に挙げる実施例は、本発明の例示である。 実施例１ バッカチンIIIとイミダゾールとの錯体の製造 ６mlのＣＨ2Ｃl2中の２５０ml（０.４２６ミリモル）のバッカチンIII（Hause
r Co.より入手）の攪拌溶液に室温にて、１mlのＣＨ2Ｃl2中の３２mg（０.４６
９ミリモル）のイミダゾール（Aldrich Chemical Co.より入手）の溶液を加え
る。得られる溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで沈殿したバッカチンIIIとイ ミダゾールとの結晶性錯体を濾取し、乾燥して２４７mgの錯体を得る。錯体の収
率は８９％である。 ＮＭＲ（アセトン）：δ８.２−８.１（ｍ，２Ｈ）、７.７−７.５（ｍ，４Ｈ
）、７.１（ｓ，２Ｈ）、６.５（ｓ，１Ｈ）、５.７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２）、
５.６（ｓ，０.５Ｈ）、５.０−４.９（ｍ，２.５Ｈ）、４.５−４.４（ｍ，１ Ｈ）、４.２（ｓ，２Ｈ）、３.９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８）、３.７（ｓ，１Ｈ
）、３.０−２.３（ｍ，４Ｈ）、２.３（ｓ，３Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）、２. １（ｓ，３Ｈ）、２.１−２.０（ｍ，１Ｈ）、２.９−２.７（ｍ，１Ｈ）、１. ７（ｓ，３Ｈ）、１.２（ｓ，３Ｈ）、１.１（ｓ，３Ｈ）。
【００２５】 実施例２ 実施例１の錯体からバッカチンIIIの遊離 実施例１の２００mg（０.３０５ミリモル）の錯体に、室温で撹拌しながら、 ６mlのＣＤ2Ｃl2および２mlのＤ2Ｏを加える。得られる溶液を室温で３０分間撹
拌する。溶液から５分、１５分および３０分の間隔で、ＮＭＲ分析用サンプルを
取出す。５分で取出したサンプルのＮＭＲ分析により、錯体が完全にこわれてい
るのが認められる。３０分後に、有機ＣＤ2Ｃl2層を分離し、水層を５ml部のＣ Ｄ2Ｃl2で１回洗い、分離する。分離した５ml部のＣＤ2Ｃl2を、原ＣＤ2Ｃl2層 とコンバインし、乾燥し、次いで濃縮して１７８mg（９９％）のバッカチンIII を得る。
【００２６】 実施例３ バッカチンIIIを他のタキサン化合物と混合して含有する細胞培養抽出物から の、バッカチンIIIとイミダゾールとの錯体の製造 ２００mcg／mlのバッカチンIIIを含有する、例えばＵ.Ｓ.特許Ｎo.５４０７８
１６の記載によって得られる植物組織培養物から誘導される約４００Ｌの全ブイ
ヨン混合物を、酢酸７％および１５％イソプロパノール／酢酸ブチル混合物９３
％ｇ含有溶液で抽出する。得られる有機溶液を水で洗い、減圧濃縮して約７０Ｌ
とし、１０％へプタンで希釈する。溶液を、２０％ブタノール／酢酸ブチルを用
いて、４０Ｌのアルミナを充填したカラムに通し、酢酸エチルで平衡させる。カ
ラムを、１００Ｌの酢酸ブチルおよび１５０Ｌの２．５％ブタノール／酢酸ブチ
ルで連続して溶離する。バッカチンIII含有の所望画分の一部をコンバインし、 濃縮してバッカチンIIIの酢酸ブチル溶液を得、これを約１８mg／mlで分析に付 す。
【００２７】 酢酸ｎ−ブチル溶液の４.５mlアリコートを濃縮して、２mlとする。室温で撹 拌しながら、１１mg（０.１６ミリモル）のイミダゾールを加える。５分間の撹 拌後に、沈殿が観察される。混合物にさらに１１mg（０.１６ミリモル）のイミ ダゾールを加え、混合物を２５分間攪拌する。混合物を０℃に冷却し、１時間撹
拌する。沈殿した固体をフィルターに集め、乾燥して６０mg（６７％）の固体を
得、これは、ＮＭＲデータ（実施例１参照）で立証される。バッカチンIIIとイ ミダゾールとの錯体である。
【００２８】 実施例４ バッカチンIIIと１−メチルイミダゾールとの錯体の試作製造 ６mlのＣＨ2Ｃl2中の１００mg（０.１７ミリモル）のバッカチンIIIの撹拌溶 液に室温にて、３０μl（０.１８７ミリモル）の１−メチルイミダゾールを加え
る。溶液を３０分間撹拌し、次いで蒸発乾固する。得られる固体は、ＮＭＲによ
り明らかなように、バツカチンIIIと１−メチルイミダゾールとの錯体ではなか った。
【００２９】 実施例５ バッカチンIIIとメチル・４−イミダゾールカルボキシレートとの錯体の試作 製造 ６mlのＣＨ2Ｃl2中の１００mg（０.１７ミリモル）のバッカチンIIIの攪拌溶 液に室温にて、２３.６mg（０.１８７ミリモル）のメチル・４−イミダゾールカ
ルボキシレート／８００μlのメタノールを加える。溶液を室温で３時間撹拌し 、次いで蒸発乾固する。得られる固体は、ＮＭＲで示されるようにバツカチンII
Iとメチル・４−イミダゾールカルボキシレートとの錯体ではなかった。
【００３０】 実施例６ バッカチンIIIとヒスタミンとの錯体の試作製造 ６mlのＣＨ2Ｃl2中の１００mg（０.１７ミリモル）の攪拌溶液に室温にて、２
０.８mg（０.１８７ミリモル）のヒスタミン／８００μlのメタノールの溶液を 加える。溶液を室温で３時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。得られる固体は、Ｎ
ＭＲデータで示されるように、バッカチンIIIとヒスタミンとの錯体ではなかっ た。
【００３１】 実施例７ バッカチンIII／２−メチルイミダゾール錯体 ４mlのジクロロメタンに撹拌しながら、バッカチンIII（１４４mg、０.２４６
ミリモル）を溶解する。２−メチルイミダゾール（２６mg、１３０モル％）を加
えると、素早く溶解する。約１分後に、沈殿物が形成し始める。反応物を０℃に
１５分間冷却し、濾過して１４１mg（８３％）のバッカチンIII／２−メチルイ ミダゾール錯体を集める。 バッカチンIII／２−メチルイミダゾール錯体のＮＭＲデータ： （クロロホルム）δ７.９−７.２（ｍ，５Ｈ）、６.７５（s，２Ｈ）、６.１ ３（ｓ，１Ｈ）、５.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２）、４.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ８.１）、４.６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.３）、４.２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８ 、１０.８）、４.１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１）、３.９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８. １）、３.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.７）、３.９（brs，１Ｈ）、２.４０−２.３
０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，２Ｈ）、２．１３−２.０８（ｍ，５Ｈ）、２ ．０５（ｓ，３Ｈ）、１.９７（ｓ，３Ｈ）、１.９７（ｓ，４Ｈ）、１.８６（ ｓ，３Ｈ）、１.７１−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）、０.９２（
ｓ，６Ｈ）。
【００３２】 実施例８ バッカチンIII／イソプロパノール錯体 バッカチンIII（１００mg、０.１７ミリモル）を、ジクロロメタン（４ml）に
溶解する。イソプロパノ−ルを加え（１３０μl、１０００％）、得られる溶液 を１時間撹拌せしめる。ヘキサンを曇点になるまで加えると、結晶化が始まる。
バッカチンIII／２−プロパノール錯体（８５mg、７７％）を濾取する。
【００３３】 実施例９ バッカチンIIIを他のタキサン化合物と混合して含有する細胞培養抽出物から の、バッカチンIIIとイソプロパノールとの錯体の製造 １８mg／ml（実施例３参照）のバッカチンIIIを含有する、細胞培養抽出物／ 酢酸ｎ−ブチルの１０.０mlのアリコートを、濃縮乾固する。残渣を３mlのイソ プロパノールに５０℃で溶解する。溶液を室温で１時間撹拌後、沈殿が観察され
る。混合物を室温で一夜撹拌する。沈殿した固体をフィルターに集め、乾燥して
１５６mg（８７％）を得る。固体は、下記ＮＭＲデータで立証されるように、バ
ッカチンIIIとイソプロパノールとの錯体である。 バッカチンIII／イソプロパノール錯体のＮＭＲデータ： （クロロホルム）δ７.９１−７.３０（ｍ，５Ｈ）、６.１３（s，１Ｈ）、５
.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.７）、４.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１）、４.７０（ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.７）、４.２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.７、１０.８）、４.１ ２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６）、３.９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.６）、３.８５（ｍ，
０.６Ｈ）、３.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６.８）、３.５５（ｍ，０.４Ｈ）、２.４
５−０.９０（ｍ，３２Ｈ）。
【００３４】 実施例１０ バッカチンIIIとイミダゾールとの単結晶錯体の製造とＸ線分析 実施例１で得た結晶を生長させることにより、バッカチンIIIとイミダゾール との単結晶錯体を製造する。結晶化操作、データ収集および結晶データを以下に
示す。 結晶化 結晶源：ＣＨ3ＣＮ 結晶種：無色の厚みのある板状結晶 結晶の大きさ（mm）：０.１０×０.３５×０.４２
【００３５】 データ収集 温度（Ｋ）：２９５ φmax（°）：７５（ＣＵＫα） 測定反射のＮo.：３８９４ 独立反射のＮo.：３８９４ 観察反射（１３σ）のＮo.：３２６６ 吸収補正（Tmin−Tmax）：０.８８−１.００ Rint. ０.００
【００３６】 結晶データ 化学式：Ｃ31Ｈ38Ｏ11−Ｃ3Ｈ4Ｎ2・０.２５Ｈ2Ｏ 結晶形態：斜方晶系 空間群：Ｐ２1２1２ a＝９.２７７１（４）Å α＝９０° b＝４１.２１５（２）Å β＝９０° c＝８.５７８８（４）Å γ＝９０° Ｚ＝４ dx＝１.３２５g cm-3 Ｖ＝３２８０.１（２）Å3 格子標軸の反射のＮo.：２５ 格子標軸のφ範囲（°）：１５.９３−４２.５８ 吸収係数（mm-1）：０.７９
【００３７】 Ｘ線自動回折計を用いて、単結晶のＸ線分析を行った。得られるＸ線構造を下
記に示す。
【化６】 上記に鑑み、本発明目的の達成が明らかである。
【００３８】 上記の組成および方法において、本発明の技術的範囲を逸脱せずに、種々の改
変を成し得ることから、上記説明に含まれる全ての事項は、例示として理解され
かつ限定的観念とは受けとれないことが意図されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ジャンメイ・ウェイ アメリカ合衆国13148ニューヨーク州セネ カ・フォールズ、フォール・ストリート 108番、アパートメント１ディ (72)発明者 ジョン・エル・ディロン・ジュニア アメリカ合衆国13057ニューヨーク州イー スト・シラキュース、スノーボール・ラン 7309番 (72)発明者 プルショッタム・ベミシェッティ アメリカ合衆国13057ニューヨーク州イー スト・シラキュース、スノーボール・ラン 7316番 Ｆターム(参考） 4B064 AE44 BH04 CA11 CE15 DA05 4C048 AA06 BB01 BC07 CC01 TT08 UU01 4C086 AA03 AA04 BA02 MA01 MA04 ZB26 4C088 AB03 AC05 CA03 ZB26

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記表に記載のＸ線回折特性を示す、バッカチンIIIとイミ ダゾールとの結晶性錯体。 【表１】
  2. 【請求項２】 下記表に記載のＸ線回折特性を示す、バッカチンIIIと２ −メチルイミダゾールとの結晶性錯体。 【表２】 【表３】
  3. 【請求項３】 下記表に記載のＸ線回折特性を示す、バッカチンIIIとイソ プロパノールとの結晶性錯体。 【表４】 【表５】
  4. 【請求項４】 請求項１または２に記載の錯体を製造する方法であって、有
    機溶剤中のバッカチンIIIの溶液を、イミダゾールもしくは２−メチルイミダゾ ールでまたは有機溶剤中のイミダゾールもしくは２−メチルイミダゾールの溶液
    で処理し；形成した錯体の沈殿物を濾取し；次いで沈殿物を乾燥することを特徴
    とする製造法。
  5. 【請求項５】 バッカチンIIIまたはイミダゾールもしくは２−メチルイミ ダゾールの有機溶剤が、塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルまたはジク
    ロロエタンである請求項４に記載の製造法。
  6. 【請求項６】 請求項１または２に記載の錯体からバッカチンIIIを遊離す る方法であって、 ａ）該錯体を、有機溶剤と水の混合物で処理し； ｂ）有機溶剤を分離し； ｃ）有機溶剤を水で洗い； ｄ）有機溶剤を乾燥し；次いで ｅ）最後に有機溶剤を蒸発して、バッカチンIIIを得る 工程から成ることを特徴とする遊離法。
  7. 【請求項７】 有機溶剤が、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸エチルま
    たは酢酸ｎ−ブチルである請求項６に記載の遊離法。
  8. 【請求項８】バッカチンIIIを、パクリタキセルを含む他のタキサン化合物 と混合して含有する植物細胞培養物の有機溶剤ブイヨンからバッカチンIIIを単 離する方法であって、 ａ）該ブイヨンを、イミダゾールもしくは２−メチルイミダゾールでまたはイ
    ミダゾールもしくは２−メチルイミダゾールを有機溶剤に溶解した溶液で処理し
    ； ｂ）形成したバッカチンIIIとイミダゾールもしくは２−メチルイミダゾール との錯体の沈殿物を濾取し； ｃ）錯体の沈殿物を乾燥し； ｄ）錯体の沈殿物を有機溶剤と水でくずし； ｅ）有機溶剤を分離し； ｆ）有機溶剤を水で洗い； ｇ）有機溶剤を乾燥し；次いで ｈ）最後に有機溶剤を蒸発して、バッカチンIIIを得る 工程から成ることを特徴とする単離法。
  9. 【請求項９】 ブイヨンの有機溶剤が、酢酸ｎ−ブチル、酢酸エチル、ジク
    ロロメタンまたはジクロロエタンである請求項８に記載の単離法。
  10. 【請求項１０】 イミダゾールもしくは２−メチルイミダゾールを塩化メチ
    レン、酢酸ｎ−ブチル、酢酸エチルまたはジクロロエタンに溶解した請求項８に
    記載の単離法。
  11. 【請求項１１】 錯体の沈殿物をくずす有機溶剤が、塩化メチレン、酢酸ｎ
    −ブチル、酢酸エチルまたはジクロロエタンである請求項８に記載の単離法。
  12. 【請求項１２】 バッカチンIIIを、パクリタキセルを含む他のタキサン化 合物と混合して含有するイチイの樹皮もしくは針葉の有機溶剤植物抽出物からバ
    ッカチンIIIを単離する方法であって、 ａ）該有機溶剤植物抽出物を、イミダゾールもしくは２−メチルイミダゾール
    でまたはイミダゾールもしくは２−メチルイミダゾールを有機溶剤に溶解した溶
    液で処理し； ｂ）形成したバッカチンIIIとイミダゾールもしくは２−メチルイミダゾール との錯体の沈殿物を濾取し； ｃ）錯体の沈殿物を乾燥し； ｄ）錯体の沈殿物を有機溶剤と水でくずし； ｅ）有機溶剤を分離し； ｆ）有機溶剤を水で洗い； ｇ）有機溶剤を乾燥し；次いで ｈ）最後に有機溶剤を蒸発して、バッカチンIIIを得る 工程から成ることを特徴とする単離法。
  13. 【請求項１３】 植物抽出物の有機溶剤が、酢酸ｎ−ブチル、塩化メチレン
    、メタノール、ジクロロエタンまたは酢酸エチルである請求項１２に記載の単離
    法。
  14. 【請求項１４】 イミダゾールもしくは２−メチルイミダゾールを塩化メチ
    レン、酢酸ｎ−ブチル、酢酸エチルまたはジクロロエタンに溶解した請求項１２
    に記載の単離法。
  15. 【請求項１５】 錯体の沈殿物をくずす有機溶剤が、塩化メチレン、酢酸ｎ
    −ブチル、酢酸エチルまたはジクロロエタンである請求項１２に記載の単離法。
  16. 【請求項１６】 バッカチンIII固体をイソプロパノール中で溶液が形成す るまで加熱し、次いで該溶液を冷却せしめ、バッカチンIIIとイソプロパノール との固形錯体を形成することによる、バッカチンIIIの精製法。
  17. 【請求項１７】 有機溶剤中で加熱することによる、イソプロパノール錯体
    からバッカチンIIIを遊離する方法。
  18. 【請求項１８】 有機溶剤がアセトニトリルである請求項１７に記載の遊離
    法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US5475120A (en) * 1990-11-02 1995-12-12 University Of Florida Method for the isolation and purification of taxol and its natural analogues
AU1888792A (en) * 1991-04-19 1992-11-17 University Of Mississippi, The Methods and compositions for isolating taxanes
FR2678930B1 (fr) * 1991-07-10 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.
US5399726A (en) * 1993-01-29 1995-03-21 Florida State University Process for the preparation of baccatin III analogs bearing new C2 and C4 functional groups
US5274124A (en) 1991-09-23 1993-12-28 Florida State University Metal alkoxides
US5407816A (en) 1992-02-20 1995-04-18 Phyton Catalytic, Inc. Enhanced production of taxol and taxanes by cell cultures of taxus species
IT1254517B (it) * 1992-03-06 1995-09-25 Indena Spa 14-beta idrossi-10-deacetil-baccatina iii, suoi derivati, loro prepazione ed impiego terapeutico
US5202448A (en) * 1992-08-14 1993-04-13 Napro Biotherapeutics, Inc. Processes of converting taxanes into baccatin III
FR2696462B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III.
EP0627010A4 (en) * 1992-12-07 1995-05-03 Univ Michigan PROCESS FOR ISOLATION AND PURIFICATION OF TAXOL AND TAXANES FROM -i (TAXUS) spp.
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5973160A (en) 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
DE69426692T2 (de) 1993-11-15 2001-06-21 Mitsui Chemicals Inc Methode zur herstellung von taxan-diterpen und methode zum einten von kulturzellen, die taxan-diterpen in hohen ausbeuten herstellen

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