HUT60748A - Process for producing substituted 2',3'-dideoxy-5-trifluoromethyl uridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing substituted 2',3'-dideoxy-5-trifluoromethyl uridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT60748A
HUT60748A HU9201117A HU9201117A HUT60748A HU T60748 A HUT60748 A HU T60748A HU 9201117 A HU9201117 A HU 9201117A HU 9201117 A HU9201117 A HU 9201117A HU T60748 A HUT60748 A HU T60748A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
HU9201117A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9201117D0 (en
Inventor
Dieter Haebich
Rainer Neumann
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9201117D0 publication Critical patent/HU9201117D0/hu
Publication of HUT60748A publication Critical patent/HUT60748A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya 2’,3,-didezoxi-5-trifluor-metil-uridinek, eljárás a vegyületek és a vegyületeket tartalmazó különösen hepatitis-ellenes gyógyászati készítmények előállítására.
Világszerte körülbelül 300 millió ember betegedett meg Hepatitis B vírusban, és csak az Amerikai Egyesült Államokban és Európában 1 millió új beteget regisztrálnak évente.
Ismeretes, hogy bizonyos 2'- és 31-helyzetben szubsztituálatlan 2',3'-didezoxi-nukleozidok Hepatitis-(B)-vírus ellen hatnak (lásd például 351 502 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentést és a 302 760 számú európai szabadalmi leírást). A WO 90/140 79 számú közzétételi iratban kifejezetten 2',3'-didezoxi-citidint (DDC) írnak le, mint Hepatitis B elleni gyógyszert. Ezen kívül a D.L.J. Tyrell és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 156. 1144-1148 (1988) szakirodalmi helyről ismert, hogy csak a 2',3'-didezoxi-purin-, nem pedig a 2',31-didezoxi-pirimidin-nukleozidok hatnak DHBV ellen (kacsa Hepatitis B vírus). Ezenkívül rámutatnak, hogy a 217 580 számú európai szabadalmi leírásban az ottani eljárásban egyedül helyes 2'-didezoxi-5-trifluor-metil-uridin kiindulási anyagot rossz néven publikálták, azaz 2',3'-didezoxi-5-trifluor-metil-uridin néven (34. példa), és ezzel a Chemical Abstracts-ben is az RN 108 441/81/2 számon ilyen szerkezettel jelent meg anélkül, hogy ezt a vegyületet eddig egy publikált szabadalmi bejelentés vagy szabadalmi leírás leírta volna vagy konkrét anyagként megnevezte volna.
A találmány (I) általános képletű 2',3’-didezoxi-5-triflouor-metil-uridinekre vonatkozik, ahol
R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil védőcsoport, vagy 4-metil-benzoil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 18 szénatomos acilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy aminosav, amely adott esetben egy, a peptidkémiában szokásos amino védőcsoporttal szubsztituált, vagy egy in vivő lehasítható észtercsoport, vagy
0 0 0 0
II II II II
HO-P- , HO-P-- I 0—P— I , HO-P- 1
| or2 1 or3 1 or4 1 n r5
ahol
R2, R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-atom, n értéke 1 vagy 2,
R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogén-szubsztituált, valamint ezen vegyületek fiziológiásán elfogadható sói.
A találmány szerint előnyösek a fiziológiásán elfogadható sók. A találmány szerint előállított vegyületek fiziológiásán elfogadható sóiként szóba jöhetnek az ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képezett sók. Különösen előnyösek például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, toluolszulfonsav, benzol szulfonsav, naftalin-diszulfonsav, ecetsav, propionsav, tej•··· ···
- 4 sav, bórkősav, citromsav, fumársav, maleinsav vagy benzoesavsók.
Sóként a szokásos bázisokkal képezett sókat is említhetünk, például alkálifémsók, például nátrium- vagy káliumsók, alkálitöldfémsók, például kalcium- vagy magnéziumsók, vagy ammóniumsók, melyeket ammóniából vagy szerves aminokból, például dietil-aminból, trietil-aminból, etil-diizopropil-aminból, prokainból, N-metil-morfolinból vagy N-metil-piperidinból vagy dihidroabietil-aminból vezetünk le.
A találmány szerinti vegyületek sztereizomer formában létezhetnek, melyek vagy kép és tükörkép (enantiomerek) vagy nem mint kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmány kiterjed mind az antipódokra, mind a racém formákra, valamint a diasztereomer elegyekre. A racém formákat ugyanúgy, mint a diasztereomereket, ismert módon választhatjuk külön a sztereoizomer szempontból egységes komponensekké [E.L.Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962]: (a), (b) , (c), (d) általános képletű vegyületek.
Az amino védőcsoportokon a peptidkémiában használatos szokásos amino védőcsoportokat értjük. Ide tartoznak előnyösen a következő csoportok: benziloxi-karbonil-, 3,4-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, 3,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, 2,4-dimetoxi-benziloxi-karbonil, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-, 2-nitro-benziloxi-karbonil-, 2-nitro-4,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, • · · « · ·· • · ·« · · · · · · · • · · · · ·«««··· · · ··· ···
- 5 alliloxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-, 2-nitro-benziloxi-karbonil-, 3,4,5-trimetoxi-benziloxi-karbonil-, ciklohexil-karbonil-, 1,1-dimetil-etoxi-karbonil-, adamantil-karbonil-, ftaloil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-terc-butoxi-karbonil-, mentiloxi-karbonil-, fenoxi-karbonil-, 4-nitrofenoxi-karbonil-, fluorenil-9-metoxi-karbonil-, formil-, acetil-, propionil-, pivaloil-, 2-klór-acetil-, 2-bróm-acetil-, 2,2,2-trifluor-acetil-, 2,2,2-triklór-acetil-, benzoil-, 4-klór-benzoil-, 4-bróm-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, ftálimido-, izovaleroil- vagy benziloxi-metilén-, 4-nitro-benzil-, 2,4-dinitro-benzil-, 4-nitro-fenil-csoport.
Az R1 csoport fent megadott definíciójában az -NH-CHR-COképletű aminosavak a természetes aminosavak lehetnek a következő körből: alanin, aszparagin, aszparaginsav, glutaminsav, glutamin, hisztidin, leucin, metionin, prolin, treonin, tirozin, arginin, cisztein, glicin, izoleucin, lizin, fenilalanin, szerin, triptofán vagy valin, és az RÍ-O- csoportban az (I) általános képletű vegyületben az oxigénhez való kapcsolódás karbonilcsoporton keresztül történik, míg a véghelyzetű aminocsoport vagy szabad aminosoportként vagy adott esetben egy fent felsorolt védőcsoporttal szubsztituálva fordul elő.
A fent megadott definícióban a hidroxi védőcsoport általában a következő védőcsoportok egyike lehet: trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, trifenil-szilil-, trimetil-szilil-etoxi-karbonil-, benzil-, trifenil-metil(tritil), monometoxi-tritil (MMTr), dimetoxi-tritil- (DMTr), • ·
- 6 ♦ ·· ··· benziloxi-karbonil-, 2-nitrobenzil-, 4-nitrobenzil-, 2-nitrobenziloxi-karbonil-, 4-nitrobenziloxi-karbonil-, terc-butiloxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, formil-, acetil-, triklór-acetil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 2,4-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, metoxi-metil-, metiltio-metil-, metoxi-etoxi-metil-, [2-(trimetil-szilil)-etoxi]-metil-, 2-(metiltio-metoxi)-etoxi-karbonil-, tetrahidropiranil-, benzoil-, 4-metil-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, 4-fluor-benzoil-, 4-klór-benzoil- vagy 4-metoxi-benzoil-csoport.
In vivő könnyen lehasítható észtercsoportok a fenti definícióban R1 jelentésében gyógyászatilag elfogadható észtercsoportok, melyek in vivő hidroxilcsoport felszabadulása mellett (R = H) könnyen lehasíthatók. Az ilyen csoportokra a 357 495 számú európai szabadalmi leírásban találunk példákat.
Előnyös in vivő lehasítható észtercsoportok a következők lehetnek:
(CH3)3C-CO-O-CH2-, CH3-CO-O-CH-CH3 ,
CH3-ch2o-co-o-ch-ch3
R1 csoport jelentésétől függően a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek pro-drugként is funkcionálhatnak, azaz olyan gyógyászatilag elfogadható vegyületek, melyek az alkalmazás során vagy után adott esetben egy jobb farmakológiai vagy farmakokinetikai viselkedés folytán további (I) általános képletű anyagokat képeznek, ahol például R1 jelentése hidrogénatom, mint anyagcseretermékek vagy
- 7 • · · · · ·· • ·♦ ♦ ··« ·«· · φ · · « · ···· ··· ·· ··· ♦ ·· lebontási termékek [J. Pharm. Sci. 79, 531 (1990); 357 495,
362 967 és 366 386 számú európai szabadalmi leírás és WP 90/049 69].
Előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, terc-butil-dimetil-szilil-, trimetil-szilil-, trifenil-metil-, benzoil-, 4-metil-benzoil- vagy acetilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 16 szénatomos acilcsoport, amely adott esetben karboxil-szubsztituált, vagy Leucin (Leu), Valin (Val), Izoleucin (Ile), fenil-alanin (Phe), aszparaginsav (Asp) vagy gutaminsav (Glu), melyek adott esetben az NH-csoporton terc-butoxi-karbonil (BOC) vagy benziloxi-karbonil (Z) csoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy egy in vivő könnyen lehasítható észtercsoport:
(ch3)3c-co-o-ch2-, ch3-co-o-ch-ch3 , ch3-ch2o-co-o-ch-ch3 vagy
II
HO-P- ,
I or2
II
HO-P—
I
R5 ahol
R2, R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy nátrium-fématom, értéke 1 vagy 2, ··· ···· • · • ·· ··· • · · « ••a ·· ···
- 8 R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben klóratommal szubsztituált valamint ezen vegyületek fiziológiásán elfogadható sói.
Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, terc-butil-dimetil-szilil-, 4-metil-benzoil- vagy benzoilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebhb 14 szénatomos acilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoprottal szubsztituált, vagy leucin (Leu) vagy aszparaginsav (Asp), melyek adott esetben az NH csoporton BOC védőcsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy egy in vivő könnyen lehasítható észtercsoport:
(CH3)3C-CO-O-CH2-, CH3-CO-O-CH-CH3 ,
CH3-CH2O-CO-O-CH-CH3
vagy
0 0 0 0
II II II II
HO-P- , HO-P--- I 0-PI , HO-P— 1
| or2 1 0R3 1 or4 1 n r5
ahol
R2, R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy nátrium-fématom, n értéke 1 vagy 2,
R5 jelentése metil-, etil- vagy klór-metil-csoport, • · • ··· ··· ··· · • · « < · ···· ··· ·· ··« ···
- 9 és ezek fiziológiásán elfogadható sói.
Ezenkívül azt találtuk, hogy a (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy
a) egy (II) képletű 5-trifluor-metil-uracilt vagy (III) általános képletű vegyületet, ahol
R6 jelentése a fent felsorolt szilil-hidroxil-védőcsoportok egyike, előnyösen trimetil-szilil-csoport először (IV) általános képletű vegyülettel - ahol
R7 jelentése a fent felsorolt hidroxil-védőcsoportok egyike, T jelentése kilépő csoport, például acetoxi-csoport, bróm-, klór- vagy jódatom, azido-, 4-nitro-fenoxi-, brozilát-, tozilát-, mezilát-, trifluor-metánszulfonát- vagy fluor-szulfonát, előnyösen bróm- vagy klóratom, vagy acetoxicsoport inért oldószerben, adott esetben bázis és/vagy segédanyag jelenlétében (la) képletű vegyületté reagáltatunk, ahol
R7 jelentése a fenti és amely α,β-izomer elegy vagy a- és β-izomer formájában fordul elő, vagy
b) a (III) általános képletű vegyületet (IVa) képletű vegyülettel - ahol
R7 és T jelentése a fenti reagáltatunk, vagy (V) képletű 1-(β-D-ribofuranozil)-5-trifluor-metil-uracilt (VI) általános képletű vegyülettel - ahol R7 jelentése a fenti - reagáltatunk és
W jelentése a fenti T jelentésével egyező vagy különböző 10 « « · · · · · «·····«*·· · • · · · · ·«·· ··· ·« ··* ··· inért oldószerben adott esetben bázis és/vagy segédanyag jelenlétében, és (V) képletű vegyület esetében egyidejűleg a vic-hidroxi-védőcsoportokat védjük és/vagy a primer hidroxilcsoportokat védócsoporttal látjuk el, majd ezt követően felszabadítjuk a vic-hidroxilcsoportokat (VII) általános képletű vegyületekké, ahol
R7 jelentése a fenti és egy következő lépésben 1,11-tiokarbonil-diimidazollal vagy ortohangyasav-dimetil-észterrel reagáltatva (VIII) képletű 1,4-acetált illetve 1,3-tiokarbonátot kapunk, ahol
R8 jelentése R7 jelentésével azonos vagy hidrogénatom és
X jelentése =S vagy -OCH3 inért oldószerben redukálószer és adott esetben katalizátor jelenlétében, és ha R8 jelentése hidrogénatom, akkor egy lépésben ecetsavanhidriddel reagáltatva először a primer hidroxilcsoportot védjük, és az acetálcsoportot kettőskötés képezése közben lehasítjuk, majd ezt ismert módon hidrogénezzük, és abban az esetben, ha X jelentése =S, akkor ezt követően trialkil-foszfittál, előnyösen trimetil- vagy -etil- vagy -propil-foszfittal, előnyösen trietil-foszfittál reagáltatjuk, és az 1,3-tiokarbonát-csoport lehasítása esetén először redukálószer és katalizátor jelenlétében redukáljuk az 1,1'-tiokarbonil-diimidazolos reakciót megismételjük, és végül ismét redukáljuk, c) e9Y (IX) általános képletű vegyületet, ahol
R7 jelentése a fenti és
R9 és R10 egymástól különböző és lehet hidrogénatom vagy « · «4 • * < Λ ·* • ·»· *·* ··· « • * * * 4 ··»· ·»· ··· ««·
- 11 hidroxilesöpört, először 1,1-tiokarbonil-diimidazollal vagy fenil-tiokarbonil-kloriddal a b) módszerrel megfelelő (X) képletű tiokarbonil-vegyületté reagáltatjuk, ahol
R7 jelentése a fenti és
L jelentése (a') vagy (b') képletű csoport, és ezt követően a (b) pontban leírt módon a védett hidroxilcsoportot elimináljuk, és a primer hidroxil védőcsoportot felszabadítjuk, vagy abban az esetben, ha R1 hidrogénatomtól eltérő, vagy foszforsav-származéktól eltérő, akkor
d) egy (Ib) képletű α,B-21,3'-didezoxi-5-trifluor-uridint (XI) képletű vegyülettel - ahol
R11 jelentése a fenti R1 jelentésével azonos, de hidrogénatomot vagy foszforsav-származékot nem jelenthet, és
Y jelentése a fenti T jelentésével megegyezik, vagy ettől különböző inért oldószerben, adott esetben bázis és/vagy segédanyag jelenlétében reagáltatunk, vagy ha R1 a fent felsorolt foszforsavesoportok egyike, akkor egy (Ib) általános képletű vegyületet először foszfor-trikloriddal, trisz-imidazolil-foszfinnel vagy foszforoxi-kloriddal, majd ezt követően tributil-ammónium-difoszfáttal vagy (XII) képletű vegyülettel - ahol r!2 jelentése • · · · • ·
0 0 0 0
II II II II
HO-P- , I HO-P--- I 0—P— I , HO-P—
1 or2 1 or3 1 or4 n r5
ahol R2, R3, R4, R5 és n jelentése a fenti és Z jelentése halogénatom, előnyösen klóratom inért oldószerben, előnyösen adott esetben bázis és alkáli-halogenid, például nátrium-jodid jelenlétében ismert módon foszforilezzük, és ha R1 jelentése hidrogénatom, azaz szabad hidroxi-metil-csoport esetében a védőcsoportot ismert módon lehasítjuk és/vagy adott esetben kromatográfiásan szétválasztjuk.
A találmány szerinti eljárást az 1., 2., 3. és 4. reakcióvázlattal szemléltetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások részben az alábbi irodalmi módszerek analógiájára történnek: M. Okabe és munkatársai, J. Org. Chem. 53, 4780 (1980); V. Farina és munkatársai, THL 29, 1239 (1988); F. Seela és munkatársai, Heterocycles 29, 2193 (1989); R.R. Webb és munkatársai, Nucleosides Nucleotides 7, 147 (1988); 357 495 számú európai szabadalmi leírás, 199 451 számú európai szabadalmi leírás, 362 967 számú európai szabadalmi leírás; L. Vrang és munkatársai, Antiviral Rés. 7, 139 (1987); 366 385 számú európai szabadalmi leírás, 357 495 számú európai szabadalmi leírás; J.S. Driscoll, J. Med. Chem. 30, 862 (1987); H. Shiragami, J. Org. Chem. 53, 5170 (1988).
Az 1-4. eljárásváltozatoknál oldószerként valamennyi inért szerves oldószert használhatjuk, melyek a reakciókörülmények * · • ·
- 13 között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-mono-metiléter vagy glikol-dimetil-éter, vagy halogénezett szénhidrogének, például diklór-metán, 1,2-diklór-etán, triklór-metán vagy tetraklór-metán, vagy amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid, vagy szénhidrogének, például benzol, toluol, vagy xilol vagy acetonitril, nitrometán, szulfolán, dimetil-szulfoxid, etil-acetát, vagy alkoholok, például metanol, etanol, izopropanol, propanol, butanol, etilén-glikol vagy piridin. A fenti oldószerek elegyét is használhatjuk, előnyösek az egyes eljárásváltozatnál a metilén-klorid és acetonitril, a kettesnél és hármasnál a piridin és dimetil-formamid, valamint a négyesnél a dimetil-formamid és dimetil-foszfát.
A (IV) vagy (IVa) képletű vegyületekkel történő reagáltatásnál segédanyagként használhatunk például trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot, vagy trimetil-szilil-trifluor-acetátot, vagy Lewis-savakat, például ón(IV)-klóridőt, titán(IV)kloridot, alumínium(III)-kloridot, higany(II)-klóridőt vagy cink(II)-kloridot. Előnyös a trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonát, az ón(IV)-klorid, a titán(IV)-klorid, az alumínium(III)-klórid vagy a higany(II)-klorid.
A segédanyagokat általában 0,1 - 2 mól mennyiségben, előnyösen moláris mennyiségben alkalmazzuk 1 mól (IV) illetve (IVa) képletű vegyületre számítva.
Bázisként a szokásos szervetlen vagy szerves bázisokat használhatjuk, ide tartoznak előnyösen az alkáli-hidroxidok, • ·
- 14 például nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy alkáli-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy alkáli-alkoholátok, például nátrium- vagy kálium-metanolát, vagy nátrium- vagy kálium-etanolát, vagy szerves aminok, például trietil-amin, piridin, pikolin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, vagy trisz-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-amin, vagy 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) vagy 1,5-diazabiciklo[4.3.O]non-5-én (DBN), vagy ammónium-szulfát.
A bázisokat általában 1-3 mól, előnyösen 1 - 1,2 mól mennyiségben használjuk 1 mól (IV), (IVa), (VI) vagy (IX) képletű vegyületre.
A reakcióhőmérsékletet a mindenkori eljárás lépés vonatkozásában tág határokon belül változtathatjuk, általában -40 - +170 °C, előnyösen -40 - +150 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Az 1-4. eljárás szerinti reakciókat normális, magas vagy alacsony nyomáson hajthatjuk végre. Előnyösen 0,5-5 bar nyomáson hajthatjuk végre a reakciót.
A szilil-hidroxil-védőcsoport lehasitását (R6, adott esetben R7) esetében a (III), (la) és (VII) általános képletű vegyületeknél ismert módon végezzük, például fluorsók, például tetrabutil-ammónium-fluorid alkalmazásával, adott esetben ecetsav és/vagy egy fent felsorolt oldószer, előnyösen tetrahidrofurán vagy alkohol, előnyösen metanol és para-toluol-szulfonsav jelenlétében.
A fluorsókat 1-3 mól, és az ecetsavat 1-5 mól mennyiségben használjuk 1 mól (III) illetve (la) képletű vegyületre vonat • ·
- 15 koztatva.
Abban az esetben, ha R7 az oxigénatommal együtt észtercsoportot képez, akkor a lehasítást általában egy fent felsorolt alkoholban, például metanolban vagy etanolban, előnyösen metanolban végezzük ammónia jelenlétében.
A lehasítást előnyösen -10 - +30 °C között, és atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre.
A (VIII) és (X) általános képletű vegyületek redukciójához használhatunk ón-hidridet, például tributil-ón-hidridet, trifenil-ón-hidridet, vagy ón-oxidokat, például tetrabutil-ón-oxidot. Előnyös a tributil-ón-hidrid és tetrabutil-ón-oxid.
A redukciót a fent megadott oldószerek egyikében, előnyösen dioxánban vagy toluolban végezzük.
Katalizátorként a redukcióhoz használhatunk például azo-bisz-izobutironitrilt és dibenzoil-peroxidot. Előnyös az azo-bisz-izobutironitril (AIBN).
A katalizátort általában 0,005 - 0,5 mól mennyiségben, előnyösen 0,01 - 0,05 mól mennyiségben használjuk 1 mól (VIII) és (X) képletű vegyületre.
A hidrogénezést a fent felsorolt alkoholok egyikében hajthatjuk végre, például metanolban, etanolban vagy propanolban, nemesfém katalizátor, például platina, palládium csontszén vagy Raney-nikkel jelenlétében, 0 - 50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet - 40 °C közötti hőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson vagy túlnyomáson.
A megfelelő mono-, di- vagy trifoszfátok és alkil-foszfonátok előállításánál a 4. reakcióvázlat szerinti D) eljárás • · · · · · ·
- 16 változatnál oldószerként a fent felsorolt oldószerek mellett használhatunk foszforsav-észtereket, például foszforsav-trimetil- vagy foszforsav-trietil-észtert.
Bázisként a pH-érték beállításához alkáli-hidroxidokat, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk, a pHértéket 7,5-re állítjuk be.
A foszfátok előállításához előnyösen trietil-ammónium-hidrogén-karbonátot használunk pufférként.
A (I) általános képletű trifoszfátok előállításánál a reakciót foszforoxi-kloriddal végezve a keletkező diklór-foszfát közbenső terméket nem hidrolizáljuk monofoszfáttá, hanem bisz(tributil-ammónium)-pirofoszfáttal közvetlenül reagáltatva kapjuk a megfelelő trifoszfátot.
Az X helyén kénatomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket és trialkil-foszfltokat irodalomból ismert módszerrel reagáltatunk [J. Org. Chem. 1989, 54, 4780].
A hidroxil védőcsoportok, valamint az amino védőcsoportok lehasítása, illetve lecserélése általában ismert módon történik, például Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981, 10 ff és 218 ff.
A d) eljárásváltozatnál az R1 helyén aminosav csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása a védőcsoport lehasításával történik, adott esetben a megfelelő sav aktiválása és a szabad hidroxi-metil-csoport észterezése közben a peptidkémiában szokásos módon [Houben-Weyl, Eugen Müller, Methoden dér organischen Chemie, XV/1 és XV/2. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974].
Bázisként előnyösen 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) alkalmazunk.
A (II) képletű 5-triflur-metil-uracil ismert.
A (III) képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő [lásd például Khim Geterotsikl. Soedin, (8) , 1128-31, (1), 101-10 és THL, 22 (11), 1029-32].
A (IV) és (IVa) képletu vegyületek önmagukban ismertek vagy ismert módon előállíthatok [lásd például J. Org. Chem. 53. 4780 (1988); THL 29, 1239 (1988) és Heterocycles 29, 2193 (1989); Khim. Geterotsikl. Soedin (1), 101-10 és (8), 1128-31]
A (la) és (Ib) képlete vegyületek újak, és a fent felsorolt eljárásokkal állíthatók elő.
Az (V), (VII) és (IX) képlete vegyületek ismertek vagy ismert módon állíthatók elő [J. Med. Chem. 30 (2), 440-4; JP 63 188 696].
A (X) képlete vegyületek abban az esetben, ha L jelentése (CsJ-CgHs részben ismertek, például a 028 408 számú japán szabadalmi leírásból, vagy újak, és a fent felsorolt eljárásokkal állíthatók elő.
A (VI) képlete vegyületek ismertek [lásd Anal. Biochem. 60, 608 (1974); MSD Book 2, 371 A].
A (XI) és (XII) képlete vegyületek ismertek [lásd HoubenWeyl, Eugen-Müller, Methoden dér organischen Chemie, XV/1. kötet és XV/2. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 és Amino Acids, G.C. Barrett, London, New York, Chapman and Hall 1985].
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti (I) ·· · ·· ·· *··* · • · · · · · · • · · · · ···· ··· ·· ··· ··· általános képletű vegyületek rendkívül erős specifikus hatást mutatnak a Hepatitis B vírus ellen (HBV). A bizonyítást hepatitis B vírus DNS-sel átfertőzött Hepatomsejtekkel (HEP G2.2.15) végeztük.
Az alább felsorolt példák eredményeit kaptuk a következő irodalom szerint leírt HBV teszt rendszerben: Sells, M.A.: Chen, M.L., Ács, G., Proc. Natl. Acad. Sci. USA S. 1005-1009, 84. kötet (1987).
Különböző koncentrációjú vegyülettel átfertőzött HEP G2.2.15 hepatomasejteket inkubálunk. A találmány szerinti vegyületekkel kezelt átfertőzött HEP G2.2.15 hepatomasejtvonal kezelése révén kimutatható volt a vírus specifikus HBV DNS fellépése a felülúszóban, valamint a HBsAg tükör csökkenése volt kimutatható. Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek csökkentik a hepatitis vírusok szaporodó intermedier jeit, és a sejtkultúrák felülúszójában a PEG kicsapása után meghatároztuk a HBV DNS tartalmat. Ezt nem radioaktív jelzett HBV genom DNS próba alkalmazásával végeztük [Pauly, P. 1982, P.H.D. Thesis, University of Göttingen, F.R.G.; Köchel et al., 1990, EMBL, Accession-Nr. X 551790]. Egyidejűleg a HBsAg képzés befolyásolását is kimutattuk egy kereskedelmi forgalomban lévő Elisa teszt segítségével. A megadott IC50-értékek arra az anyag koncentrációra vonatkoznak, amelyek a felsorolt teszt körülmények között 50 %-ban gátolják a felülúszóban lévő
HBV DNS koncentrációt.
• «
Példaszám
IC50 (nM)
0,01 >0,25
Egyidejűleg a találmány szerinti vegyületek lehetséges citotoxikus hatását is vizsgáltuk kristályibolya színezéssel, illetve radioaktív jelzett timidin beépítésével a sejt DNS-be.
Ezzel egybevetve az irodalomból ismert DDA és DDC anyagok [Ueda és mtsai., Virology 169: 213-216 (1989)] a fent felsorolt teszt rendszerben a következő IC5Q értékeket mutatják: DDA > 100 /zm és DDC = 5 μη.
A 2. példa szerint egyéb sejtekre gyakorolt hatást HEL- és MEF-sejteken teszteltünk inkubációval. Ezen sejtek életképességének befolyásolását 250 μιηόΐ koncentrációig nem tapasztaltuk.
A találmány szerint előállított vegyületek értékes hatóanyagok vírus által előidézett hepatitis kezelésére. Ezt a hepatitist Hepdna-vírusok, például hepatitis-B, hepatitis-C vagy hepatitis delta-vírusok, különösen a hepatitis-B vírusok idézik elő a humán gyógyászat területén.
Indukációs területként a humán gyógyászatban például a következőket nevezzük meg:
krónikus hepatitis B-, -C és delta-vírusfertőzések által okozott betegség és akut hepatitis B-, -C és delta-vírusfertőzések, különösen krónikus vagy akut heptatitis B vírus fertőzések kezelése.
A találmányhoz tartoznak a gyógyászati készítmények is, melyek nem toxikus, inért, gyógyászatilag megfelelő hordozók •··· ···
mellett egy vagy több (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, vagy egy vagy több (I) általános képletű vegyületből állnak, valamint ezen készítmények előállítása.
Az (I) általános képletű hatóanyagok a gyógyászati készítményekben előnyösen 0,1 - 99,5, még előnyösebben 0,5 - 95 tömeg % mennyiségben vannak jelen az elegyre vonatkoztatva.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények további gyógyszer hatóanyagokat is tartaIma zhatnak.
A fent felsorolt készítmények előállítását ismert módon végezhetjük, például a hatóanyagot vagy hatóanyagokat összekeverjük a hordozóval vagy hordozókkal.
Általában előnyösnek mutatkozott a humán, valamint az állatgyógyászat területén, ha a hatóanyagokat 0,5 - 500, előnyösen 1 - 100 mg/testtömeg kg mennyiségben adagoljuk 24 óránként, adott esetben többszöri egyedi dózis formájában, a kívánt cél elérése érdekében. Egy egyszeri dózis a hatóanyagot vagy hatóanyagokat 1-80, különösen 1-30 mg/testtömeg kg mennyiségben tartalmazza, szükséges lehet azonban eltérni a fenti dózisoktól, mégpedig a kezelendő beteg típusától és testtömegétől, a betegség típusától és súlyosságától, a készítmény fajtájától és az adagolás időtartalmától illetve interva1lumátó1 függően.
• · · « u « · • ······»·* · • · · · · ···· ··· ·· ··· ···
Kiindulási vegyületek
I. Példa
1-(2,3,5-tri-0-Benzoil-B-ribofuranozil)-5-(trifluor-metil)-uracil (1) képletű vegyület
5,0 g g, 27,8 mmól 5-(trifluor-metil)-uracil 139 ml, 0,66 mól hexametil-diszilazánnal készített kevert szuszpenzióját 211 mg, 1,39 mmól vízmentes ammónium-szulfáttal elegyítjük, és nitrogénatmoszférában 5 óra hosszat melegítjük visszafolyatásig. Ezután a hexametil-diszilazánt enyhe vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 370 ml vízmentes acetonitrilben oldjuk. Hozzáadunk 13,31 g, 26,40 mmól l-0-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-B-D-ribofuranózt, lehűtjük 0 °C-ra, és 30 percen belül hozzácsepegtetünk 7 ml, 36,14 mmól trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet még 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 170 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 200 ml etil-acetát hideg elegyébe keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 200 g kovasavtélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. 15,3 g, 88 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
Rf = 0,35 (toluol:etil-acetát = 4:1)
MS (FAB) m/z = 625 (M+H)+ • · · · * · · • ··· ··· ··· · • · · · · ···· ··· ·· ··· ···
II. Példa
1-(5-0-Benzoil-B-ribofuranoil)-5-(trifluor-metil)-uracil (2) képletű vegyület
S.N. Shino és mtsai., Tetrahedron .41, 5503 (1985) analógiájára 2,36 g (43,6 mmól) nátrium-metanolát 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 10,90 g, 17,50 mmól I. példa szerinti szárított vegyületet. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet 1 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük, és pH = 6,5 értéken az elegyet Dowex 50 W-X 4 hidrogén formájú ioncserélő hozzáadásával semlegesítjük. Az ioncserélőt szűréssel elválasztjuk, és 3 x 20 ml etanollal mossuk. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, és 285 g kovasavgélen kromatografáljuk. Diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk eluálószerként. 4,48 g (62 %) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Op.: 186 °C.
Rf = 0,40 (diklór-metán:metanol 9:1)
MS (FAB) rn/z = 417 (M+H)+
III. Példa
1-(5'-O-Benzoil-B-D-ribofuranozil) -5-trifluor-metil-
-uracil-2’,3'-tionokarbonát (3) képletű vegyület
3,33 g, 8,0 mmól II. példa szerinti vegyület 70 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát részletekben 3,60 g, 18,16 mmól 1,1’-tiokarbonil-diimidazollal elegyítjük, és 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert ezután vá• «> ·· ··« · ·* · • · · ···· ·** ·· *·· ···
- 23 kuumban lepároljuk, a maradékot leszűrjük és 100 g kovasavgélen toluol és etil-acetát 3:2 arányú elegyével eluálva tisztítjuk. 3,26 g, 89 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
Op.: 133 °C (bomlik). Rf = 0,71 (etil-acetát) IR (KBr): = 3188, 3073, 1697, 1469, 1379, 1326, 1270, 1144,
1097, 1012, 720 cm-1.
MS (FAB) m/z = 459 (M+H)+, 475 (M+Na)+.
IV. Példa
51-O-Benzoil-2',3'-didehidro-2·,3’-didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin (4) képletű vegyület ml, 66 ekvivalens frissen desztillált nitrogénatmoszférában 130 °C-ra előmelegített trietil-foszfithoz egyszerre hozzáadunk 3 g, 6,55 mmól 1-(5'-O-benzoil-B-D-ribofuranozil)-5-trifluor-metil-uracil-2',3'-tionokarbonátot (III. példa), és 1,5 óra hosszat pontosan(!) 130 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, 10 ml toluollal elegyítjük és rotációs bepárlón szárazra pároljuk. Ezt a lépést még kétszer megismételjük, hogy az utolsó trietil-foszfit maradékokat eltávolítsuk. A még toluoltól nedves visszamaradó kristály kását 20 ml éterrel elegyítjük, jól átkeverjük, leszivatjuk, kevés éterrel mossuk és nagy vákuumban Sicapenten keresztül szárítjuk. A szűrletet tovább bepárolva további cím szerinti vegyületet kapunk. Össztermelés: 1,59 g (63 %) színtelen kristály. Az anyalúg kromatografálásával 40 g kovasavgélen ·· · ·· ·· ·*·· · • · · ♦ · · · • ··· ·«· ··♦ · • · · · ···· ··· ·« ·«♦ ···
- 24 toluol és etil-acetát 7:3 arányú elegyével eluálva még 230 g, 9 % cím szerinti vegyületet kapunk, amely 157 °C hőmérsékleten olvad.
Rf = 0,24 (toluol:etil-acetát 7:3)
MS (FAB): m/z = 381 (M-H)~.
IR (KBr): V = 3434, 3181, 3065, 1703, 1462, 1327, 1280, 1147, 1120, 1098, 1043, 708 cm-1.
V. Példa
2’-Dezoxi-5'-O-(4-metil-benzoil)-5-(trifluor-metil) -uridin (5) képletű vegyület
593 mg, 2 mmól 2 '-dezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin (TrifluridinR) 12 ml vízmentes piridinnel készített 0 °C-ra hűtött oldatához nitrogénatmoszférában 2 órán belül 290 μΐ, 2,20 mmól para-toluoil-kloridot csepegtetünk 12 ml piridinben. Ezután 0 °C Hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd a para-toluoil-klorid feleslegének megsemmisítésére hozzácsepegtetünk 10 ml vízmentes metanolt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 85 g kovasavgélen kromatografáljuk. Diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk eluálószerként. 71 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályként.
Op.: 214 °C
Rf = 0,31 (diklór-metán:metanol 9:1)
MS (FAB) m/z = 415 (M+H)+ • · · Λ V · · • ··» < *· * · e · • · · · · ···· ··· ·· ·· c»«
VI. Példa
2'-Dezoxi-3'-O-(imidazolil-tiokarbonil)-5’-O-(4-metil-benzoil)-5-(trifluor-metil)-uridin (6) képletű vegyület
410 mg, 0,99 mmól V. példa szerinti vegyület 15 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenzióját 353 mg, 1,98 mmól 1,1’-tionil-karbonil-diimidazollal elegyítjük, és 25 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. Az oldószert fűtés nélkül vákuumban lepároljuk, a maradékot 10 ml etil-acetát, 10 ml telített nátrium-klorid-oldat, 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 5 g jég elegyébe keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot kevés éterrel eldörzsöljük. 474 mg, 91 % tiokarbonil-imidazolidot kapunk színtelen por formájában.
Op.: 87 °C
Rf= 0,30 (diklór-metán:THF 4:1)
MS (FAB) m/z = 525 (M+H)+
IR (KBr): 0= 3424, 1700, 1128 cm-1 • · · · 9 ·*>
• *·· «·« * ·< · • · · · · *««« ·*· ·· ·*· «··
- 26 Előállítási példák
1. Példa α,β-5'-(terc-butil-dimetil-szilil)-2',3'-didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin (Anomer elegy) (7) képletű vegyület
0,54 g, 3,0 mmól 5-(trifluor-metil)-uracil (24 óra hosszat szárítva 80 °C hőmérsékleten), és 21,1 mmól, 100 mmól hexametil-diszilazán kevert elegyét 20 mg, 0,15 mmól ammónium-szulfát jelenlétében nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat melegítjük 140 °C hőmérsékleten. A tiszta oldatot hagyjuk lehűlni, és az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat 5 ml vízmentes toluollal elegyítjük, és az illékony komponenseket ismét ledesztilláljuk vákuumban. A visszamaradó olajat 40 ml vízmentes acetonitrilben feloldjuk, 0,82 g, 3 mmól l-0-acetil-5-(terc-butil-dimetil-szilil)-2 ',3 '-didezoxi-ribózzal [M. Okabe és tsai., J. Org. Chem. 53, 4780 (1988)] elegyítjük, és -10 °C-ra lehűtjük. Hozzácsepegtetünk 0,64 ml, 3,3 mmól frissen desztillált trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot, és 30 percig -10 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot bekeverjük 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 50 ml etil-acetát elegyébe. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 25 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és így 1,15 g, 97 % cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában anomer elegyként, melyet további tiszti27 • r · * I ·· • «·· ··« *·β· • · · 4»· <. «· · ·♦· ·3 ·**«·· tás nélkül reagáltatunk tovább. Rf = 0,83, 0,76 (etil-acetát) MS (FAB) m/z = 395 (M+H)+
2. és 3. Példa
B-2',3'-Didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin (2. példa) (8) képletű vegyület és a-2',3'-Didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin (3. példa) (9) képletű vegyület
1,15 g, 3,0 mmól 1. példa szerint kapott anomer elegy és 628 mg, 3,3 mmól para-toluol-szulfonsav-monohidrát 8 ml metanollal és 1,2 ml vízzel készített oldatát 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 0,84 ml, 6 mmól trietil-amint. Az oldószer lepárlása után vákuumban a maradékot 130 g kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként toluol és etilacetát 1:1 arányú elegyét használjuk. 303 mg (36 %) 2. példa szerinti apoláros B-izomert kapunk színtelen kristályok formájában.
Op.: 165 °C
Rf = 0,46 (etil-acetát); 0,27 (dimetil-formamid:metanol 9:1) HPLC-tisztaság >99,5 %
MS (DCI, NH3) m/z = 281 (M+H)+, 298 (M+NH4)+
IR (KBr): 3466, 3192, 3074, 1706, 1461, 1410, 1334, 1286, 1141, 1092, 1066, 1040, 614 cm-1.
l-H-NMR (250 MHz, CD3OD) : δ = 1,90 - 2,50 (m, 4H, H-2' , H-3') ; 3,70, 3,98 (AB, 2H, J = 12,5 Hz, 2,5 Hz, H-5'); 4,20 (m, 1H, H-4'); 6,01 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, 1,5 Hz, H-l'); 8,98 (s, 1H, H-6) .
- 28 Elemanalízis a C10H11F3N2O4 (280,21) képletre számítva: Számított: C % = 42,87, H % = 3,96, N % = 10,00;
Talált: C % = 42,7 , H % = 4,0 , N % = 9,9.
Ezenkívül 270 mg, 32 % 3. példa szerinti poláros a-izomert kapunk színtelen hab formájában.
Rf = 0,36 (etil-acetát) HPLC-tisztaság = 99 % MS (DCI, NH3) m/z = 281 (M+H)+, 298 (M+NH4)+ IR (KBr): 3448, 1702, 1473, 1412, 1334, 1276, 1129, 612 cm-1. iH-NMR (250 MHz, CD3OD) : <5 1,85-2,00 (m, 3H, H-2' , H-3') ;
2,51 (m, 1H, H-2'); 3,54 (dd, 1H, J = 12,5 Hz, 6 Hz, H-5'); 3,66 (dd, 1H, J = 12,5 Hz, 3,5 Hz H-5'); 4,50 (m, 1H, H-4'); 6,00 (dd, 1H, J = 6,5 HZ, 5,5 Hz, H-l'); 8,00 (s, 1H, H-6).
Ezenkívül a 2. példa szerinti vegyületet a következő módon is előállíthatjuk:
mg, 0,45 mmól nátrium-metanolát 11 ml vízmentes metanollal készített olatát 150 mg, 0,4 mmól 5'-0-benzoil-2',3'-didezoxi-5-trifluor-metil-uridinnel elegyítjük és 1,6 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet Dowex 50 X4 H+ formájú ioncserélő hozzáadásával semlegesítjük, az ioncserélőt szűréssel elválasztjuk és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Éter és pentán elegyével eldörzsölve 104 mg, 93 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Op.: 165 °C.
··« ·· · ·· τ»··· • · · · · • ··· ··« ··« • · k · · ···· «·« ·· ··«
4. Példa β-5'-(2,2-Dimetil-propanoil-oxi-metil)-2 ’, 3’-didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin (10) képletű vegyület mg, 0,59 mmól nátrium-hidrid (80 %-os, olajban) 1 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített 0 °C-ra hűtött kevert szuszpenziójához lassan hozzácsepegtetjük 150 mg, 0,54 mmól β-2’,3’-didezoxi-5-trifluor-metil-uridin 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A hidrogénfejlődés befejeződése után körülbelül 2 óra múlva hozzáadjuk 89 mg, 0,59 mmól pivaloil-oxi-metil-klorid 1 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, 70 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer nagyobb részét vákuumban lepároljuk, miközben ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet 35 °C fölé ne emelkedjék. A maradékot 10 ml víz és 10 ml etil-acetát elegyében felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 10 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 24 g kovasavgélen kromatografáljuk. Toluol és etil-acetát 7:3 arányú elegyével eluáljuk, és 134 mg, 66 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
Rf = 0,58 (etil-acetát) MS (DCI, NH3) m/z = 395 (M+H)+, 412 (M+NH4)+ IR (KBr) : = 3530, 2983, 1737, 1685, 1473, 1288, 1133,
785 cm-1.
··· • «·· ··· ··«
V · » · · «*ί· ··· ·· ♦··
5. Példa β-5'-(1-Etoxi-karbonil-oxi-et-l-il)-2', 3'-didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin) (11) képletű vegyület
A 4. példában leírt módon 100 mg, 0,36 mmól β-2',3'-didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridinből és 62 mg, 0,40 mmól 1-klór-l-etoxi-karbonil-oxi-etánból a nyerstermék kromatografálása után, melyet 8 g kovasavgélen végzünk és toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálunk, 62 mg, 47 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Op.: 114 °C.
Rf = 0,33 (toluol:etil-acetát l:l)ü
MS (DCI, NH3) m/z = 353 (C13H15F3N2O6+H)+, 370 (M+NH4)+ IR (KBr) : ^ 3019, 1704, 1277, 1220, 1212 cm-1.
6. Példa
B-Hemiszukcinil-2',3'-didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin (12) képletű vegyület
100 mg, 0,36 mmól B-2',3'-didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin 4 ml vízmentes piridinnel készített oldatát 54 mg, 0,54 mmól borostyánkősav-anhidriddel elegyítjük, és 65 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószer lepárlása után vákuumban és a nyerstermék 30 g kovasavgélen történő kromatografálása után, melynek során diklór-metán:metanol 9:1 arányú elegyét használjuk eluálószerként, 96 mg, 70 % cím szerinti vegyületet kapunk világos szilárd anyag formájában.
MS (FAB): m/z = 381 (M+H)+.
7. Példa
5'-0-[(terc-Butoxi-karbonil)-L-leucil)]-2',3'-didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin (13) képletű vegyület
150 mg, 0,554 mmól B-2',3'-didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin és 634 mg, 1,08 mmól (terc-butoxi-karbonil)-L-leucin-4-nitro-fenil-észter [Houben-Weyl 15/2, 33. old.] 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített kevert oldatát 162 μΐ, 1,08 mmól DBU-val elegyítjük, és 48 óra hosszat szobahőmérsékleten elegyítjük. Ezután az oldószert vákuumban nagyrészt lepároljuk, és a maradékot 40 ml etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist egyenként 20 ml 10 %-os nátrium-karbonát-oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 40 g kovasavgélen kromatografáljuk, toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. 195 mg, 73 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
Rf = 0,69 (etil-acetát)
MS (FAB): m/z = 494 (M+H)+.
IR (KBr) : 2965, 1703, 1470, 1369, 1275, 1162, 1091,
1036 cm-1.
8. Példa
5’-O-(L-leucil)-2',3’-didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin-hidroklorid (14) képletű vegyület
Egy +5 °C-ra lehűtött kevert 99 mg, 0,2 mmól 7. példa szerinti vegyületből és 1 ml vízmentes dioxánból álló szuszpen32 ziót lassan elegyítjük 1 ml sósavgáz vízmentes dioxánnal készített 4 n oldatával, és 30 percig +5 °C hőmérsékleten keverjük, majd 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 5 ml toluolt adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk. Ezt a lépést megismételjük, majd a maradékot eldörzsöljük 5 ml éterrel, ezt leszivatjuk és nagy vákuumban kálium-hidroxiddal szárítjuk. 76 mg, 96 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen por formájában.
MS (FAB): m/z = 394 (M+H)+.
IR (KBr): £ = 3433, 2965, 1701, 1472, 1413, 1276, 1132, 1090,
1038, 616 cm-1.
9. Példa
2·,3'-Didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin-5·-monofoszfát-
1-(nátrium-só) (15) képletű vegyület
100 mg, 0,36 mmól B-2',3'-didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin (2. példa) 1 ml trimetil-foszfáttal készített -10 °C-a lehűtött szuszpenzióját 67 μΐ (0,71 mmól - 2 ekvivalens) foszforoxi-kloriddal elegyítjük, és 24 óra hosszat keverjük 0 °C hőmérsékleten. Ezután 10 ml jeges vízre öntjük 2 n nátrium-hidroxiddal a pH-t 7,5-re állítjuk. A vizes oldatot diklór-metánnal és éterrel extrahálva megszabadítjuk a szerves anyagtól. Vákuumban körülbelül 1 ml térfogatra koncentráljuk, és 40 ml Diaion ΗΡ-20-οη (víz) kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, fagyasztva szárítjuk, 1 ml vízben felvesszük és egy Lobar-féle kész oszlopon (B nagyság 310-25) lichroprep. Referencia példa-8 (40-63 μπι) vízzel kroma33 • · · · « · · • ·»· · · · ··· · • · · · · · ··«· ··· ·· ··· ··* tografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és fagyasztva szárítjuk. 129 mg, 93 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen liofilizátum formájában.
Rf = 0,33 (acetonitril:víz 8:2)
IR (KBr) : lf = 3430, 1702, 1066, 860, 545 cm-1.
10. Példa
1·, 3·-Didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin-5*-trifoszfát-trinátriumsó (16) képletű vegyület
150 mg, 0,54 mól 21,31-didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin (1. példa) 1 ml trimetil-foszfáttal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatát 0,11 ml, 1,2 mmól foszforoxi-kloriddal elegyítjük és 18 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 0 °C-on 0,57 ml, 2,40 mmól tributil-amint és 6,7 ml, 2,70 mmól 0,4 moláris bisz-(tributil-ammónium)-pirofoszfátot [D.E. Hoard és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 87, 1785 (1965)] csepegtetünk hozzá dimetil-formamidban. 25 perc múlva 0 °C hőmérsékleten a reakciót megszakítjuk 9 ml, 1 mól viizes tributil-ammónium-hidrogén-karbonát (TEAB) puffer hozzáadásával, és a pH-t 7,4re állítjuk. A vizes fázist 5 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd 4 ml Dowex 50 W-X 4 (H+-formájú) ioncserélő hozzáadásával a pH-t 1,5-re állítjuk. Az ioncserélőt szűréssel elválasztjuk, és a tiszta szűrletet 40 ml Sephadex A 25-tel (Pharmacia) kromatografáljuk, melyet 0,1 mól TEAB-bal egyensúlyoztunk. Az oszlopot 0,1 - 0,5 mól TEAB-puffer fokozódó gradiensével eluáljuk (20 ml eluátumra 0,1 mól). A terméket tartalmazó frakciókat rotációs bepárlón szárazra pároljuk,
kevés metanollal elegyítjük, majd ismét szárazra pároljuk. Ezt az eljárást még ötször ismételjük, majd a nyerstermék 3 ml metanollal készített oldatát elegyítjük 3 ml, 3 mmól nátrium-jodod 1 mólos acetonos oldatával, ezáltal a trifoszfát nátriumsóként válik ki. A kapott csapadékot még háromszor mossuk 5 ml acetonnal (centrifuga), majd nagy vákuumban szárítjuk foszfor-pentoxid felett. 169 mg, 54 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában.
Rf = 0,18 (acetonitril:víz 4:1).
IR (KBr) : 2Í= 3433, 1706, 1478, 1277, 1103, 997, 896,
769 cm-1.
11. Példa
2',3'-Didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin-5'-metil-foszfonát (17) képletű vegyület
100 mg, 0,36 mmól 2',3'-didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin (1. példa) 1 ml trimetil-foszfátos, 0 °C-ra lehűtött oldatát 71 mg, 0,54 mmól metán-foszfonsav-dikloriddal elegyítjük, és 28 óra hosszat állni hagyjuk -22 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet 8 ml vízmentes diklór-metánnal elegyítjük, 25 mml hideg vízbe tesszük és 1 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával a pH-t 8-ra állítjuk. A vizes fázist többször extraháljuk diklór-metánnal, majd fagyasztva szárítjuk. A nyersterméket Diaion HP 20-on (víz) kromatografáljuk, és a terméket tartalmazó frakciókat fagyasztva szárítjuk. 63 mg, 48 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen liofilizátum formájában.
Rf = 0,32 (acetonitril:víz 4:1)
- 35 IR (KBr): % = 3448, 1629, 1467, 1201, 1029, 949, 808 cm-1.
MS (SIMS) m/Z = 369 (M+Na)+.
12. Példa β-2·,3'-Didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin-nátriumsó (18 képletű vegyület
105 mg, 3,50 mmól nátrium-hidrid (olajban, 80 %) 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített 0 °C-ra hűtött kevert szuszpenzióját hozzácsepegtetjük β-2',3'-didezoxi-5-trifluormetil-uridin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet a gázfejlődés befejeződéséig körülbelül 10 percig keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 20 ml desztillált vízben oldjuk. A vizes fázist 10 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, vákuumban megszabadítjuk az oldószer maradékoktól, és egy 0,22 μ Millipore membránszűrőn keresztül leszűrjük és fagyasztva szárítjuk. 971 mg, 90 % színtelen, jól oldódó liofilizátumot kapunk cím szerinti vegyületként.
Rf = 0,46 (etil-acetát) HPLC-tisztaság: >99 %.
13. Példa
5'-o-Benzoil-21, 3’-didezoxi-5-(trifluor-metil)-uridin (19) képletű vegyület
További előállítási lehetőségek:
A módszer:
120 mg 10 %-os előhidrogénezett palládium csontszén katalizátor 40 ml p.a. minőségű tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához egyszerre hozzáadunk 410 mg, 1,07 mmól IV. példa · ·
- 36 szerinti vegyületet és 1 óra hosszat 20 °C hőmérsékleten hidrogénezzük 1 atm hidrogénnyomáson. Szükség esetén további 60 mg katalizátort adunk hozzá, és még egy óra hosszat hidrogénezzük szobahőmérsékleten. A reakció befejeződése után, melyet vékonyrétegkromatográfiásan állapítunk meg, a katalizátort körülbelül 10 g tetrahidrofuránnal mosott Kieselgur-on leszűrve elválasztjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 25 g kovasavgélen kromatografáljuk, miközben toluol és etil-acetát 3:2 arányú elegyével eluáljuk. 304 mg, 74 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában, amely lassan kristályosodik éter és pentán elegyéből.
Op.: 93 °C.
Rf = 0,35 (toluol:etil-acetát = 3:2).
Rf = 0,56 (etil-acetát)
MS (DCI, NH3): m/z = 385 (M+H)+, 402 (M+NH4)+.
IR (KBr) : = 3222, 3084, 1722, 1466, 1412, 1278, 1124, 1084,
1037, 713 cm-1.
B módszer:
0,92 g, 2 mmól tiono-karbonát 50 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját 44 mg, 0,27 mmól α,α’-azoizobutironitrillel és 3,90 ml, 14,50 mmól tri-n-butil-ón-hidriddel elegyítjük, és 15 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 60 g kovasavgélen toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva leszűrjük. 494 mg, 62 % 1-(5-0-benzoil-2- és 3-dezoxi-B-D-ribofuranozil)-5-trifluor-metil-uracil elegyét kapjuk színtelen por formájában.
• · · · · ·· • ·*· ··· ··· · • · · · · ···· ··· ·· ··* ···
Rf = 0,46 (etil-acetát)
IR (KBr): ¢= 3393, 3062, 1720, 1677, 1482, 1282, 1122, 1056,
710 cm-1.
Ezt a terméket feloldjuk 17 ml vízmentes acetonitrilben, 429 mg, 2,40 mmól 1,1'-tiokarbonil-diimidazollal elegyítjük, és 20 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 44 g kovasavgélen kromatografáljuk, miközben toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. 417 mg, 68 % megfelelő tiokarbonil-imidazolidot kapunk színtelen hab formájában.
Rf = 0,35 (etil-acetát)
MS (FAB): m/z = 511 (M+H)+.
IR (KBr): \) = 1700, 1468, 1394, 1338, 1279, 1189, 1115, 1040, 970, 752, 710 cm-1.
A terméket 3 ml vízmentes toluolban szuszpendáljuk, 4 mg, 0,02 mmól a,a'-azoizobutironitrillel és 293 μΐ, 1,09 mmól tri-n-butil-ón-hidriddel elegyítjük, és 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk, miközben toluol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk. 262 mg, 85 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában. A fizikai adatok azonosak az A módszerrel kapott vegyület adataival.
• · · · · · · • ··· ··· · ·· · • · · · · ···· ··· ·· ··· ···
14. Példa
2', 3' -Didezoxi-5' -O-(4-metil-benzoil) -5- (trif luor-metil) -uridin (20) képletű vegyület
347 mg, 0,66 mmól VI. példa szerinti vegyület 15 ml vízmentes toluollal készített szuszpenzióját 14 mg, 0,09 mmól a,a'-azo-izobutironitrillel és 1,30 ml, 4,80 mmól tri-n-butil-ón-hidriddel elegyítjük és 30 percig melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot 20 g kovasavgélen toluol és etil-acetát 3:2 arányú elegyével eluálva leszűrjük. 243 mg, 70 % cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
Rf = 0,30 (toluol:etil-acetát 3:2).
IR (KBr): 0= 3422, 1720, 1466, 1281, 1123, 753, 616 cm-1.
MS (FAB): m/z = 399 (M+H)+.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű 2',3'-didezoxi-5-trifluor-metil-uridinek - ahol
    R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil védőcsoport, vagy
    4-metil-benzoil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 18 szénatomos acilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy aminosav, amely adott esetben egy, a peptidkémiában szokásos amino védőcsoporttal szubsztituált, vagy egy in vivő lehasítható észtercsoport, vagy
    0 0 0 0 II II II II HO-P- , I HO-P-- 1 0-PI , HO—P— I 1 or2 1 or3 1 or4 1 n r5
    ahol
    R2, R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-atom, n értéke 1 vagy 2, r5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb
    6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogén-szubsztituált, valamint ezen vegyületek fiziológiásán elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, terc-butil-dimetil-szilil-,
    - 40 • ·· · trimetil-szilil-, trifenil-metil-, benzoil-, 4-metil-benzoil- vagy acetilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 16 szénatomos acilcsoport, amely adott esetben karboxil-szubsztituált, vagy Leucin (Leu), Valin (Val), Izoleucin (Ile), fenil-alanin (Phe), aszparaginsav (Asp) vagy gutaminsav (Glu), melyek adott esetben az NH-csoporton terc-butoxi-karbonil (BOC) vagy benziloxi-karbonil (Z) csoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy egy in vivő könnyen lehasítható észtercsoport:
    (CH3)3c-co-o-ch2-, ch3-co-o-ch-ch3 , ch3-ch2o-co-o-ch-ch3 vagy ahol
    R2,
    R3 és
    R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy nátrium-fématom, n értéke 1 vagy 2,
    R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb
    4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben klóratommal szubsztituált valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyü- 41 - ·· Ο ·4 ·* «··· · • · * * ·· • «·· · · 4 · «· · letek - ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, terc-butil-dimetil-szilil-,
  4. 4-metil-benzoil- vagy benzoilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebhb 14 szénatomos acilcsoport, amely adott esetben karboxilcsoprottal szubsztituált, vagy leucin (Leu) vagy aszparaginsav (Asp), melyek adott esetben az NH csoporton BOC védőcsoporttal lehetnek szubsztituálva, vagy egy in vivő könnyen lehasítható észtercsoport:
    (CH3)3c-co-o-ch2-, ch3-co-o-ch-ch3 , ch3-ch2o -co-o-ch-ch3 vagy 0 II HO-P- , I 0 II HO-P--- I 0 II 0-P- I 0 II , HO-P— I 1 or2 1 or3 1 or4 1 n ^5
    ahol
    R2, R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy nátrium-fématom, n értéke 1 vagy 2,
    R5 jelentése metil-, etil- vagy klór-metil-csoport, és gyógyászatilag elfogadható sói.
    4. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol
    R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil védőcsoport, vagy
    4-metil-benzoil- vagy egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 18 szénatomos acilcsoport, amely adott esetben • · « * · ·· • »*· **« · » · · • · · · · ··♦♦ ·«· ·· «.·· ··· karboxilcsoporttal lehet szubsztituálva, vagy aminosav, amely adott esetben egy, a peptidkémiában szokásos amino védőcsoporttal szubsztituált, vagy egy in vivő lehasítható észtercsoport, vagy
    II
    HO-P- , I or2
    0 0 0 II || II HO-P--- I 0-PI f HO-P— I 1 or3 1 or4 n 1 Rs
    ahol
    R2, R3 és R4 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy alkáli- vagy alkáliföldfém-atom, n értéke 1 vagy 2,
    R5 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb
    6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben halogén-szubsztituált valamint ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói elő állítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) képletu 5-trifluor-metil-uracilt vagy (III) általános képletű vegyületet, ahol
    R6 jelentése a fent felsorolt szilil-hidroxil-védőcsoportok egyike, előnyösen trimetil-szilil-csoport először (IV) általános képletű vegyülettel - ahol
    R7 jelentése a fent felsorolt hidroxil-védőcsoportok egyike, T jelentése kilépő csoport, például acetoxi-csoport, bróm-, klór- vagy jódatom, azido-, 4-nitro-fenoxi-, brozilát-, tozilát-, mezilát-, trifluor-metánszulfonát- vagy fluorΛ ··« • · » ·
    -szulfonát, előnyösen bróm- vagy klóratom, vagy acetoxicsoport inért oldószerben, adott esetben bázis és/vagy segédanyag jelenlétében (la) képletű vegyületté reagáltatunk, ahol
    R7 jelentése a fenti és amely α,β-izomer elegy vagy a- és β-izomer formájában fordul elő, vagy
    b) a (III) általános képletű vegyületet (IVa) képletű vegyülettel - ahol
    R7 és T jelentése a fenti reagáltatunk, vagy (V) képletű 1-(β-D-ribofuranozil)-5-trifluor-metil-uracilt (VI) általános képletű vegyülettel - ahol R7 jelentése a fenti - reagáltatunk és
    W jelentése a fenti T jelentésével egyező vagy különböző inért oldószerben adott esetben bázis és/vagy segédanyag jelenlétében, és (V) képletű vegyület esetében egyidejűleg a vic-hidroxi-védőcsoportokat védjük és/vagy a primer hidroxilcsoportokat védőcsoporttal látjuk el, majd ezt követően felszabadítjuk a vic-hidroxilcsoportokat (VII) általános képletű vegyületekké, ahol
    R7 jelentése a fenti és egy következő lépésben 1,1'-tiokarbonil-diimidazollal vagy ortohangyasav-dimetil-észterrel reagáltatva (VIII) képletű 1,4-acetált illetve 1,3-tiokarbonátot kapunk, ahol r8 jelentése R7 jelentésével azonos vagy hidrogénatom és
    X jelentése =S vagy -OCH3 ·« « «· «β «···· • 9 · « *· · • ··♦ V··· • · · « « ···· ·«· ·« ·»· ··« ·> inért oldószerben redukálószer és adott esetben katalizátor jelenlétében, és ha R8 jelentése hidrogénatom, akkor egy lépésben ecetsavanhidriddel reagáltatva először a primer hidroxilcsoportot védjük, és az acetálcsoportot kettőskötés képezése közben lehasítjuk, majd ezt ismert módon hidrogénezzük, és abban az esetben, ha X jelentése =S, akkor ezt követően trialkil-foszfittál, előnyösen trimetil- vagy -etil- vagy -propil-foszfittál, előnyösen trietil-foszfittál reagáltatjuk, és az 1,3-tiokarbonát-csoport lehasítása esetén először redukálószer és katalizátor jelenlétében redukáljuk az 1,1'-tiokarbonil-diimidazolos reakciót megismételjük, és végül ismét redukáljuk,
    c) θ9Υ (IX) általános képletű vegyületet, ahol
    R7 jelentése a fenti és
    R9 és R10 egymástól különböző és lehet hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, először 1,1-tiokarbonil-diimidazollal vagy fenil-tiokarbonil-kloriddal a b) módszerrel megfelelő (X) képletű tiokarbonil-vegyületté reagáltatjuk, ahol
    R7 jelentése a fenti és
    L jelentése (a1) vagy (Ó) képletű csoport, és ezt követően a (b) pontban leírt módon a védett hidroxilcsoportot elimináljuk, és a primer hidroxil védőcsoportot felszabadítjuk, vagy abban az esetben, ha R1 hidrogénatomtól eltérő, vagy foszforsav-származéktól eltérő, akkor
    d) θ9Υ (Ib) képletű a,β-2',3'-didezoxi-5-trifluor-uridint ♦ · · · X «* • ··· <»· ··· · • · · · · ··· ’·· ·« ··· ···
    - 45 (XI) képletű vegyülettel - ahol
    R11 jelentése a fenti R1 jelentésével azonos, de hidrogénatomot vagy foszforsav-származékot nem jelenthet, és
    Y jelentése a fenti T jelentésével megegyezik, vagy ettől különböző inért oldószerben, adott esetben bázis és/vagy segédanyag jelenlétében reagáltatunk, vagy ha R1 a fent felsorolt foszforsavcsoportok egyike, akkor egy (Ib) általános képletű vegyületet először foszfor-trikloriddal, trisz-imidazolil-foszfinnel vagy foszforoxi-kloriddal, majd ezt követően tributil-ammónium-difoszfáttal vagy (XII) képletű vegyülettel - ahol r12 jelentése
    0 0 0 0 II II II II HO-P- , HO-P--- I 0-P- I , HO-P— or2 1 or3 1 or4 n r5
    ahol R2, R3, R4, R5 és n jelentése a fenti és
    Z jelentése halogénatom, előnyösen klóratom inért oldószerben, előnyösen adott esetben bázis és alkáli-halogenid, például nátrium-jodid jelenlétében ismert módon foszforilezzük, és ha R1 jelentése hidrogénatom, azaz szabad hidroxi-metil-csoport esetében a védőcsoportot ismert módon lehasítjuk és/vagy adott esetben kromatográfiásan szétválasztjuk.
  5. 5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - ahol a szubsztituensek jelentése a 4. igénypontban < · · · «· • ··· ··· ·«» · • · * · · ···· ··· ·· ··· ··· megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
    A meghatalmazott:
HU9201117A 1991-04-05 1992-04-02 Process for producing substituted 2',3'-dideoxy-5-trifluoromethyl uridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT60748A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4110977A DE4110977A1 (de) 1991-04-05 1991-04-05 Substituierte 2',3'-didesoxy-5-trifluormethyluridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9201117D0 HU9201117D0 (en) 1992-06-29
HUT60748A true HUT60748A (en) 1992-10-28

Family

ID=6428857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9201117A HUT60748A (en) 1991-04-05 1992-04-02 Process for producing substituted 2',3'-dideoxy-5-trifluoromethyl uridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0507188A1 (hu)
JP (1) JPH05148261A (hu)
KR (1) KR920019813A (hu)
CN (1) CN1065462A (hu)
AU (1) AU640860B2 (hu)
CA (1) CA2064916A1 (hu)
CS (1) CS92092A3 (hu)
DE (1) DE4110977A1 (hu)
FI (1) FI921456A (hu)
HU (1) HUT60748A (hu)
IE (1) IE921083A1 (hu)
IL (1) IL101482A0 (hu)
NO (1) NO921086L (hu)
NZ (1) NZ242205A (hu)
TW (1) TW205043B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1050846C (zh) * 1995-08-03 2000-03-29 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种抗肿瘤抗生素云南霉素及其制备方法
US7589077B2 (en) 2001-05-18 2009-09-15 Rakesh Kumar Antiviral nucleosides
CN100334100C (zh) * 2004-01-17 2007-08-29 杭州富邦生物制药有限公司 5－三氟甲基－2’－脱氧尿苷的合成方法
JP4603274B2 (ja) * 2004-02-24 2010-12-22 三井化学株式会社 ２’−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジンの製造方法
JP5485138B2 (ja) * 2008-03-28 2014-05-07 浜理薬品工業株式会社 エチニルチミジン化合物の精製方法
US8445669B2 (en) 2008-04-10 2013-05-21 Hamari Chemicals, Ltd. Production process of ethynylthymidine compounds from 5-methyluridine as a starting material

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3048877A1 (de) * 1980-12-23 1982-07-08 Kailash Kumar Prof. Dr. 2359 Lentföhrden Gauri Pyrimidinnucleosid-phosphonate, verfahren zur herstellung und sie enthaltende mittel
NZ216172A (en) * 1985-05-15 1989-08-29 Wellcome Found Nucleosides and pharmaceutical compositions
ATE190064T1 (de) * 1985-09-17 2000-03-15 Wellcome Found Kombination therapeutische nukleoside mit weiteren therapeutisch wirksamen komponenten.
CA1327000C (en) * 1987-08-07 1994-02-15 David L.J. Tyrrell Antiviral therapy for hepatitis b
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
US4900828A (en) * 1988-05-12 1990-02-13 Hoffmann-Laroche Inc. Intermediate compounds and an improved procedure for the synthesis of 2',3'-dideoxycytidine
SE8802173D0 (sv) * 1988-06-10 1988-06-10 Astra Ab Pyrimidine derivatives
GB8823320D0 (en) * 1988-10-05 1988-11-09 Nycomed As Chemical compounds
JPH04501854A (ja) * 1989-05-15 1992-04-02 アメリカ合衆国 肝炎の治療方法
IE902574A1 (en) * 1989-07-17 1991-02-27 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
CS92092A3 (en) 1992-12-16
DE4110977A1 (de) 1992-10-08
NO921086D0 (no) 1992-03-19
NO921086L (no) 1992-10-06
AU640860B2 (en) 1993-09-02
IE921083A1 (en) 1992-10-07
NZ242205A (en) 1993-04-28
HU9201117D0 (en) 1992-06-29
FI921456A (fi) 1992-10-06
EP0507188A1 (de) 1992-10-07
FI921456A0 (fi) 1992-04-02
IL101482A0 (en) 1992-12-30
AU1219092A (en) 1992-10-08
TW205043B (hu) 1993-05-01
CN1065462A (zh) 1992-10-21
JPH05148261A (ja) 1993-06-15
CA2064916A1 (en) 1992-10-06
KR920019813A (ko) 1992-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4958158B2 (ja) 修飾されたフッ化ヌクレオシド類似体
CN101287472B (zh) 抗病毒的4&#39;-取代前核苷酸的氨基磷酸酯类化合物
AU2003244569B2 (en) 2&#39;-Fluoronucleosides
US20070032448A1 (en) Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors
EP0329348B1 (en) 2&#39;,3&#39;-Dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides
US7019135B2 (en) Anti-viral pyrimidine nucleoside analogues
EP0717748B1 (fr) Composes 2&#39; ou 3&#39;-deoxy- et 2&#39;, 3&#39;-dideoxy-beta-l-pentofuranonucleosides, procede de preparation et application therapeutique, notamment anti-virale
JP2012514657A (ja) ウィルス感染を治療するためのグアノシンヌクレオシド化合物のホスホルアミダート誘導体
MX2013013570A (es) Profarmacos de monofosfato de purina para el tratamiento de infecciones virales.
TW200524606A (en) Nucleoside compounds for treating viral infections
JP2006526629A5 (hu)
WO2006121820A1 (en) Phosphoramidate prodrugs for treatment of viral infection
JP2010513484A (ja) Ｒｎａ依存性ｒｎａウイルス感染治療用ヌクレオシド環状ホスホロアミデート
JP2008517912A (ja) ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス感染治療用フッ素化ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヌクレオシド
JPH069680A (ja) ２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシピリミジンヌクレオシド
WO2007025043A2 (en) Seven-membered ring nucleosides
HUT60748A (en) Process for producing substituted 2&#39;,3&#39;-dideoxy-5-trifluoromethyl uridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR20070073958A (ko) 디플루오로뉴클레오시드 및 이의 제조 방법
US7202223B2 (en) Nucleoside compounds for treating viral infections
EA036892B1 (ru) Макрогетероциклические нуклеозидные производные и их аналоги, получение и применение
KR101425228B1 (ko) 암의 치료를 위한 디옥솔란 유도체
US5574021A (en) Methods of treatment using 2&#39;,3&#39;-dideoxy-2&#39;,2&#39;-difluoronucleosides
AU2010292500A1 (en) Novel nucleoside phosphonates and analogs
WO2006122207A1 (en) 6-hydrazinopurine 2&#39;-methyl ribonucleosides and nucleotides for treatment of hcv
JP2004513177A (ja) ｄ４Ｔのアリールホスフェート誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment