JP2004513177A - d4Tのアリールホスフェート誘導体 - Google Patents
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Abstract
特定のアリールホスフェートヌクレオシド誘導体は、望ましからざるレベルの細胞毒性を示すことなく、HIVに抗する活性を示す。特に、これらの誘導体は、強力なHIV逆転写酵素阻害剤である。アリールホスフェートヌクレオシド誘導体の例としては、アリールホスフェート基のリンが、メトキシアラニニル基などのようなエステル化または置換され得るアミノ酸残基に結合した、アリール基に1以上の置換基を有するd4Tアリールホスフェート誘導体が含まれる。
Description
【0001】
[発明の分野]
本発明は、例えば免疫欠乏ウイルス(HIV)に対して、例えばHIV逆転写酵素阻害剤として、抗ウイルス活性を示す、アリールホスフェートヌクレオシド誘導体、特に2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン(以下、「d4T」という。)のアリールホスフェート誘導体に関する。
【0002】
[発明の背景]
エイズの蔓延と、原因であるウイルスを抑制するためになされている努力が、広く文献に記されている。HIV阻害の一つの方法は、その逆転写酵素活性(RT)を阻害することである。そのため、有用な治療薬として、新規の強力且つ選択的なHIVRT阻害剤が求められている。既知の強力なHIV RT阻害剤は、2’,3’−ジデオキシヌクレオシド(「ddN」)同族体の5’−トリホスフェートを含む。これらの活性なRT阻害剤は、ヌクレオシドキナーゼおよびヌクレオチドキナーゼの作用によって、細胞内で生成される。このように、AZTおよびd4TなどのddN化合物は、抗HIV剤の追求において非常に有望であると考えられている。
【0003】
3’−アジド−3’−デオキシチミジン (ジドブジン;AZT)の、生物活性な代謝物質であるAZT−トリホスフェートへの変換の律速段階は、モノホスフェート誘導体からジホスフェート誘導体への変換であると思われるが、生物活性なd4T代謝物質であるd4T−トリホスフェートの細胞内生成の律速段階は、ヌクレオシドのモノホスフェートへの変換であると報告されている(バルザリニ(Balzarini)等, 1989年, J.Biol. Chem. 264:6127;マクギガン(McGuigan)等, 1996年, J. Med. Chem. 39:1748)。次のメカニズムが提案されている。
【0004】
【化3】
【0005】
ddNの細胞内ヌクレオシドキナーゼ活性への依存を克服するための試みにおいて、マクギガン等は、AZT(マクギガン等, 1993年、J. Med. Chem. 36:1048;マクギガン等, 1992年、Antiviral Res. 17:311) およびd4T(マクギガン等, 1996年、J.Med.Chem.39:1748; マクギガン等, 1996年 Bioorg.Med.Chem.Lett. 6:1183)のアリールメトキシアラニニルホスフェート誘導体を調製した。このような化合物は、細胞内で加水分解されてモノホスフェート誘導体を生成することが示されている。モノホスフェート誘導体は、チミジンキナーゼ(TK)に依存することなく、チミジル酸キナーゼによって更にリン酸化され、生物活性なトリホスフェート誘導体を与える。しかしながら、細胞毒性の増強を伴うことなく、アリール部分の様々な置換によってd4Tアリールホスフェート誘導体の効力を更に改善するという、これまでの試みの全ては失敗している(マクギガン等, 1996年 J.Med.Chem.39:1748)。
【0006】
この技術において、強力で選択的なHIVRT阻害剤である1以上の有用な治療薬が求められている。更に、この技術において、細胞毒性の増強を伴うことなく、改善された効力を有する1以上の有用な治療薬が求められている。
【0007】
[発明の要約]
ヌクレオシドのアリールホスフェート誘導体において、アリール部分に特定の置換基を配置すると、置換基の特性により、加水分解されるd4Tヌクレオシド誘導体の能力が増強されることが見出された。本発明の置換フェニルホスフェートヌクレオシド誘導体は、既知の治療薬と比較して、改善された効力および特有の抗ウイルス活性を示す。
【0008】
一つの側面において、本発明は、ウイルス性感染症を治療する方法に関し、抗ウイルス作用に有効な量の、抗ウイルス活性を有する本発明の化合物を投与することを含む。別の側面において、本発明は、抗ウイルス活性を示すアリールホスフェートヌクレオシド誘導体、特にd4Tのアリールホスフェート誘導体に関する。例えば、特定の化合物は、例えばHIV逆転写酵素阻害剤として、HIVに対して強力な活性を示す。アリール基に1以上の特定の置換基を有するd4Tアリールホスフェート誘導体は、望ましからざるレベルの細胞毒性を示すことなく、抗HIV剤として著しく増大した効力を示す。特に、これらの誘導体は、強力なHIV逆転写酵素阻害剤である。
【0009】
本発明は、更に、HIVに感染した細胞においてHIV逆転写酵素を阻害する方法に関し、この方法は、阻害に有効な量の、アリール基に特定の置換基を有するd4Tアリールホスフェート誘導体を、感染した細胞に投与することを含む。更に、本発明は、宿主細胞におけるHIV複製を阻害する方法に関し、阻害に有効な量の、アリール基に特定の置換基を有するd4Tアリールホスフェート誘導体に、宿主細胞を接触させることを含む。
【0010】
これらの、およびその他の本発明の特徴および利点は、以下に開示される実施形態の詳細な説明および添付のクレームを検討した後に明らかになるであろう。
【0011】
[発明の詳細な説明]
ヌクレオシドの特定の置換アリールホスフェート誘導体が、細胞毒性を低レベルに維持しながら、HIVに対して増大した活性を有することが、意外にも見出された。このように、これらの誘導体は、抗ウイルス性組成物、および、HIV感染症などのウイルス性感染症の治療方法のための活性物質として、特に有用である。
【0012】
本発明の化合物
本発明の化合物は、後述の実施例において更に十分に検討されるように、抗ウイルス活性を有する、ヌクレオシドのアリールホスフェート誘導体、特にd4Tの誘導体である。本発明の組成物および方法における使用に好適なヌクレオシド誘導体は、下記式のものである。
【0013】
【化4】
【0014】
但し、Xは、3−N(CH3)2、2,6−(CH3O)2、4−Br、2−Cl、2−Brおよび2,5−(Cl)2からなる群より選択され、Rは、例えば−NHCH(CH3)COOCH3などの、エステル化または置換され得るアミノ酸残基から選択されるものか、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
【0015】
ここで用いられるように、「アミノ酸残基」という用語は、アミノ酸側鎖で形成される部分を含む。「アミノ酸側鎖」は、アミノ酸の可変的な基であり、例えば、グリシン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、ヒドロキシリシン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンなどの側鎖を含む。好ましくは、アミノ酸側鎖は、アラニンまたはトリプトファンの側鎖である。
【0016】
本発明の一実施形態において、本発明の組成物および方法における使用に好適なヌクレオシドd4T誘導体は、下記式のものである。
【0017】
【化5】
【0018】
但し、Xは、3−N(CH3)2、2,6−(CH3O)2、4−Br、2−Cl、2−Brおよび2,5−(Cl)2からなる群より選択され、R’は、メチル、エチルまたはその薬学的に許容される塩である。
【0019】
本発明の更なる実施形態において、本発明の組成物および方法における使用に好適なヌクレオシドd4T誘導体は、下記化合物、または下記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。
5’−[3−ジメチルアミノフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
5’−[2,6−ジメトキシフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
5’−[4−ブロモ−2−クロロフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
5’−[2−ブロモフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
5’−[2,5−ジクロロフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
【0020】
d4T誘導体の合成
本発明の化合物の合成を一般的に説明するため、d4T誘導体の合成を以下に記述する。マクギガン等, Antiviral Res., 1992年, 17:311に開示された手順により、適当に置換されたフェニルホスホロジクロリデートが調製され得る。その開示を、ここに参考として組み入れる。
【0021】
本発明のd4T誘導体の一つの適当な生成方法を、下記スキーム1に示す。
【0022】
【化6】
【0023】
スキーム1に示すように、置換フェノールがオキシ塩化リンと反応し、置換フェニルホスホロジクロリデートが得られる。置換フェニルホスホロジクロリデートは、更にL−アラニンメチルエステルと反応し、スキーム1において「A」で示す、置換フェニルメトキシアラニニルホスフェートを形成する。スキーム1に示される置換基「X」は、反応物質のフェニル基における1以上の置換基を表すことを言及しておく。
【0024】
置換フェニルメトキシアラニニルホスフェートは、上記スキーム1に示すように、d4Tと反応する。置換フェニルメトキシアラニニルホスフェート(A)とd4Tとは、ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中で反応し、本発明の所望の生成物を形成する(上記スキーム1を参照されたい。)。
【0025】
d4T誘導体の投与
d4T誘導体は、薬学的に許容されるキャリヤー、補助剤または希釈剤とともに、活性物質としてd4T誘導体を含む適当な組成物の形態で、患者に投与され得る。組成物は、経口的または非経口的に投与され得る。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、および非経口投与のためのバイアル瓶の溶液または分散液を含む。所望されるのであれば、持効性の投与形態を使用してもよい。組成物は、抗ウイルス活性を必要とする患者に、例えば、HIV逆転写酵素を阻害する、および/または宿主細胞におけるHIV複製を阻害するのに十分な、適当な抗ウイルス量で投与される。投与量は、適当な用法・用量に従って管理される。
【0026】
本発明の一実施形態において、d4T誘導体は、約0.1mg/kg〜約100mg/kg(体重1kg当りのd4Tのmg)の投与量で投与される。好ましいd4T誘導体の投与方法は、経口または経静脈輸送を含む。投薬は、1年当り1〜約12の間で変化するコース数で、1コース当り7〜30日の期間実施することができる。
【0027】
本発明は前述され、実施例として後に更に説明されるが、実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるものではない。反対に、この記載が読まれた後、本発明の意図および/または添付されたクレームの範囲から外れることなく、手段には、様々なその他の実施形態、変形および同等のものがあることが、当業者により想到されることが明確に理解される。
【0028】
(実施例1)
d4T誘導体の合成および特性評価
上記スキーム1に示す反応機構を用いて、置換フェニルホスホロジクロリデートを生成した。選択した「X」置換基を使用し、5種の置換フェニルホスホロジクロリデートを生成した。スキーム1に示すように、置換フェニルホスホロジクロリデートをアラニンメチルエステルと反応させ、5種の置換フェニルメトキシアラニニルホスフェートを形成した。そして、上記スキーム1に示すように、置換フェニルメトキシアラニニルホスフェートをd4Tと反応させ、本発明のd4T誘導体を形成した。
【0029】
上に概要を述べた一般的な手順を用いて、次の化合物を生成した。
化合物1:5’−[3−ジメチルアミノフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
化合物2:5’−[2,6−ジメトキシフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
化合物3:5’−[4−ブロモ−2−クロロフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
化合物4:5’−[2−ブロモフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
化合物5:5’−[2,5−ジクロロフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
【0030】
融点を、フィッシャー−ジョーンズ溶融装置(Fisher−Johns melting apparatus)を用いて、補正することなく測定した。1H NMRスペクトルを、ヴァリアンマーキュリー 300 スペクトロメーター(Varian Mercury 300 spectrometer)を用いて、DMSO−d6またはCDCl3中で記録した。化学シフトを、テトラメチルシラン(TMS)を0ppmの内部標準として、百万分率(ppm)で記録した。赤外スペクトルを、ニコレットプロテージ 460−IRスペクトロメーター(Nicolet PROTEGE 460−IR spectrometer)で記録した。質量分光データを、HP5973質量選択検出器(HP 5973 Mass Selection Detector)を備えたフィンニガンマット96、VG7070E−HF G.C.システム(FINNIGAN MAT 95, VG 7070E−HF G.C. system)で記録した。UVスペクトルを、ベックマンDU 7400で、MeOHを溶媒として用いて記録した。TLCを、プレコートシリカゲルプレート(シリカゲルKGF;ホイットマン社(Whitman Inc))上で実施した。全てのカラムクロマトグラフィー分離に、シリカゲル(200〜400メッシュ、ホイットマン社)を使用した。HPLCを、70:30の水/アセトニトリルで流速1mL/分で溶出したC184×250mmリクロスファーカラムを用いて実施した。HPLCにより、下記化合物の純度は96%を超えた。全ての化学種は試薬グレードであり、オルドリッチケミカルカンパニー(Aldrich Chemical Company)(ミルウォーキー、ウィスコンシン州)またはシグマケミカルカンパニー(Sigma Chemical Company)(セントルイス、ミズーリ州)から購入した。
【0031】
物理定数セクション:
化合物1:収率:0.83 g (18%);融点61−62 ℃;1H NMR (CDCl3)δ9.93 (s, 1 H), 7.27 (br d, J = 20.1 Hz, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.44 (m, 3 H), 6.24 (dd, J = 6.0, 22.2 Hz, 1H), 5.81 (m, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.64* (d, J= 1.2 Hz, 3 H), 2.86 (s, 6 H), 1.77* (d, J= 6.0 Hz, 3 H), 1.28* (m, 3 H);13C NMR (CDCl3) δ173.7*, 163.9*, 151.3*, 150.8 *, 135.5*, 132.9*, 129.5*, 126.9*, 111.0* , 108.8*, 107.2*, 103.7*, 89.3*, 84.4*, 66.7*, 66.1*, 52.3*, 49.9*, 40.2, 20.7 *, 12.2;31P NMR (CDCl3) δ3.32, 2.70;IR (KBr) ν3448, 3050, 2952, 1691, 1506, 1450, 1247, 1143, 999 cm−1; UV λmax 203, 206, 21, 258 nm; FAB MS m/z 531.1619 (C22H29N4O8P + Na+); HPLC tR 3.36 分
【0032】
化合物2:収率:0.60 g (13%);融点 51−53 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ9.78 (s, 1 H), 7.38 (br d, J = 21.3 Hz, 1 H), 6.95 (m, 3 H), 6.48 (m, 3 H), 6.29 (dd, J= 6.0, 22.0 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.36 (m, 3 H), 4.02 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 9.3 Hz, 6 H), 3.63* (d, J= 4.2 Hz, 3 H), 1.74* (d, J = 8.1 Hz, 3 H), 1.29* (m, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ173.7*, 163.9*, 151.7*, 150.8*, 135.7*, 133.1*, 128.4, 126.8*, 125.0*, 110.9*, 104.8*, 89.2, 84.6*, 66.8*, 55.8*, 52.2* ,49.7*, 49.4*, 21.0*, 11.8*; 31P NMR (CDCl3) δ4.97, 4.28; IR (KBr) ν3432, 3072, 2950, 1691, 1483, 1261, 1112, 931 cm−1; UV λmax 210, 267 nm; FAB MS m/z 526.1570 (C22H28N3O10P + H+); HPLC tR6.55 分
【0033】
化合物3:収率:0.89 g (17%);融点:51−52 ℃;1H NMR (CDCl3) δ9.52 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.22 (dd, J= 1.2, 17.4 Hz, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.29 (dd, J = 6.0, 14.7 Hz, 1 H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.33 (m, 2 H), 4.19 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.67 (s, 1 H), 1.79* (d, J= 14.1 Hz, 3 H), 1.31* (dd, J = 7.2, 10.5 Hz, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ173.5*, 163.8*, 150.8, 145.5*, 135.3*, 132.8*, 130.9, 127.3*, 126.2*, 122.7*, 117.8*, 113.3*, 89.6*, 84.3*, 67.5*, 67.1*, 52.6, 50.1, 20.8*, 12.3*;31P NMR (CDCl3) δ3.11, 2.54;IR (KBr) ν3415, 3222, 3072, 2952, 1691, 1475, 1245, 1085, 1035, 929 cm−1; UV λmax 215, 267 nm; FAB MS m/z 578.0105 (C20H22BrClN3O8P + H+); HPLC tR18.63, 20.63 分
【0034】
化合物4:収率: 0.36 g (19%);融点:45−46 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ9.55 (s, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 6.29 (dd, J = 6.0, 16.8 Hz, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 1.80* (d, J= 13.2 Hz, 3 H), 1.30* (dd, J = 6.6, 15.3 Hz, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ173.6*, 163.8*, 150.8, 147.3*, 135.4*, 133.0*, 128.5*, 127.2*, 126.1, 121.3*, 114.4*, 111.3*, 89.6*, 84.3*, 67.2*, 52.5, 50.1*, 29.6, 20.8*, 12.4; 31P NMR (CDCl3) δ2.98, 2.37; IR (KBr) ν3432, 3072, 2954, 1685, 1475, 1245, 1089, 933 cm−1; UV λmax 207, 267 nm; FAB MS m/z 544.0469 (C20H23BrN3O8P + H+); HPLC tR 8.37, 9.23分
【0035】
化合物5:収率:0.68 g (30%);融点: 42−44 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ9.43 (s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.04 (dd, J= 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.32 (m, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 4.32 (m, 3 H), 4.00 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 1.77* (dd, J = 1.2, 19.8 Hz, 3 H), 1.33* (m, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ 173.5*, 163.8, 150.8, 146.4*, 135.3, 132.7*, 130.7*, 127.4, 125.8, 123.7*, 121.7*, 111.2*, 89.6*, 84.3*, 67.1*, 52.6, 50.1, 29.6, 20.7*, 12.3*; 31P NMR (CDCl3)δ 3.24, 2.60; IR (KBr) ν3423, 3205, 3072, 2954, 1691, 1475, 1245, 1093, 946 cm−1;UV λmax 211, 216, 220, 268 nm;FAB MS m/z 534.0581 (C20H22Cl2N3O8P + H+); HPLC tR13.18 分
* 異性体のために複数のピークが認められる。
【0036】
(実施例2)
PBMC細胞における化合物1〜5の細胞内代謝
化合物およびAZTについて、末梢血液単核細胞におけるHIV複製阻害能を、以前に開示された手順を用いて試験した(ザーリング(Zarling)等, 1990年, Nature 347:92; エリス(Erice)等, 1993年, Antimicrob. Agents Chemother. 37:835; ウックン(Uckun)等, 1998年, Antimicrob. Agents Chemother. 42:383)。逆転写酵素活性アッセイに基づいて、50%のウイルス複製阻害に必要な化合物濃度(IC50)を測定することによって、AZT感受性HIV−1(系統:HTLVIIIB)に感染した末梢血液単核細胞(PBMC)において、抗HIV活性を評価した。ウイルス阻害百分率は、試験物質で処理した感染細胞からのRT活性値を、未処理の感染細胞(すなわち、ウイルス対照)からのRT値と比較することによって算出した。
【0037】
また、 ザーリング、エリスおよびウックンの論文Supraに記載されているように、細胞増殖の微量培養テトラゾリウムアッセイ(microculture tetrazolium assay:MTA)化合物の細胞毒性を検査した。更に詳しくは、2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−5−[(フェニルアミノ)−カルボニル]−2H−テトラゾリウムヒドロオキサイド(XTT)を用いて、MTAによって、化合物の50%細胞毒性濃度(CC50)を測定した(ザーリング等、1990年;エリス等、1993年;ウックン等、1998年、Supra)。
【0038】
結果を、表1および2に示す。各表の結果は、異なるPBMCを用いた個別試験を示すものである。
【0039】
【表1】
【0040】
【表2】
【0041】
本発明の詳細な説明を示したが、本発明はこれに限定されるものではない。当業者に明らかなように、ここに記載された本発明は、代替の実施形態を含むように変更することができる。クレームされたように、このような全ての代替物が、本発明の意図および範囲内で考慮されるべきである。
[発明の分野]
本発明は、例えば免疫欠乏ウイルス(HIV)に対して、例えばHIV逆転写酵素阻害剤として、抗ウイルス活性を示す、アリールホスフェートヌクレオシド誘導体、特に2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン(以下、「d4T」という。)のアリールホスフェート誘導体に関する。
【0002】
[発明の背景]
エイズの蔓延と、原因であるウイルスを抑制するためになされている努力が、広く文献に記されている。HIV阻害の一つの方法は、その逆転写酵素活性(RT)を阻害することである。そのため、有用な治療薬として、新規の強力且つ選択的なHIVRT阻害剤が求められている。既知の強力なHIV RT阻害剤は、2’,3’−ジデオキシヌクレオシド(「ddN」)同族体の5’−トリホスフェートを含む。これらの活性なRT阻害剤は、ヌクレオシドキナーゼおよびヌクレオチドキナーゼの作用によって、細胞内で生成される。このように、AZTおよびd4TなどのddN化合物は、抗HIV剤の追求において非常に有望であると考えられている。
【0003】
3’−アジド−3’−デオキシチミジン (ジドブジン;AZT)の、生物活性な代謝物質であるAZT−トリホスフェートへの変換の律速段階は、モノホスフェート誘導体からジホスフェート誘導体への変換であると思われるが、生物活性なd4T代謝物質であるd4T−トリホスフェートの細胞内生成の律速段階は、ヌクレオシドのモノホスフェートへの変換であると報告されている(バルザリニ(Balzarini)等, 1989年, J.Biol. Chem. 264:6127;マクギガン(McGuigan)等, 1996年, J. Med. Chem. 39:1748)。次のメカニズムが提案されている。
【0004】
【化3】
【0005】
ddNの細胞内ヌクレオシドキナーゼ活性への依存を克服するための試みにおいて、マクギガン等は、AZT(マクギガン等, 1993年、J. Med. Chem. 36:1048;マクギガン等, 1992年、Antiviral Res. 17:311) およびd4T(マクギガン等, 1996年、J.Med.Chem.39:1748; マクギガン等, 1996年 Bioorg.Med.Chem.Lett. 6:1183)のアリールメトキシアラニニルホスフェート誘導体を調製した。このような化合物は、細胞内で加水分解されてモノホスフェート誘導体を生成することが示されている。モノホスフェート誘導体は、チミジンキナーゼ(TK)に依存することなく、チミジル酸キナーゼによって更にリン酸化され、生物活性なトリホスフェート誘導体を与える。しかしながら、細胞毒性の増強を伴うことなく、アリール部分の様々な置換によってd4Tアリールホスフェート誘導体の効力を更に改善するという、これまでの試みの全ては失敗している(マクギガン等, 1996年 J.Med.Chem.39:1748)。
【0006】
この技術において、強力で選択的なHIVRT阻害剤である1以上の有用な治療薬が求められている。更に、この技術において、細胞毒性の増強を伴うことなく、改善された効力を有する1以上の有用な治療薬が求められている。
【0007】
[発明の要約]
ヌクレオシドのアリールホスフェート誘導体において、アリール部分に特定の置換基を配置すると、置換基の特性により、加水分解されるd4Tヌクレオシド誘導体の能力が増強されることが見出された。本発明の置換フェニルホスフェートヌクレオシド誘導体は、既知の治療薬と比較して、改善された効力および特有の抗ウイルス活性を示す。
【0008】
一つの側面において、本発明は、ウイルス性感染症を治療する方法に関し、抗ウイルス作用に有効な量の、抗ウイルス活性を有する本発明の化合物を投与することを含む。別の側面において、本発明は、抗ウイルス活性を示すアリールホスフェートヌクレオシド誘導体、特にd4Tのアリールホスフェート誘導体に関する。例えば、特定の化合物は、例えばHIV逆転写酵素阻害剤として、HIVに対して強力な活性を示す。アリール基に1以上の特定の置換基を有するd4Tアリールホスフェート誘導体は、望ましからざるレベルの細胞毒性を示すことなく、抗HIV剤として著しく増大した効力を示す。特に、これらの誘導体は、強力なHIV逆転写酵素阻害剤である。
【0009】
本発明は、更に、HIVに感染した細胞においてHIV逆転写酵素を阻害する方法に関し、この方法は、阻害に有効な量の、アリール基に特定の置換基を有するd4Tアリールホスフェート誘導体を、感染した細胞に投与することを含む。更に、本発明は、宿主細胞におけるHIV複製を阻害する方法に関し、阻害に有効な量の、アリール基に特定の置換基を有するd4Tアリールホスフェート誘導体に、宿主細胞を接触させることを含む。
【0010】
これらの、およびその他の本発明の特徴および利点は、以下に開示される実施形態の詳細な説明および添付のクレームを検討した後に明らかになるであろう。
【0011】
[発明の詳細な説明]
ヌクレオシドの特定の置換アリールホスフェート誘導体が、細胞毒性を低レベルに維持しながら、HIVに対して増大した活性を有することが、意外にも見出された。このように、これらの誘導体は、抗ウイルス性組成物、および、HIV感染症などのウイルス性感染症の治療方法のための活性物質として、特に有用である。
【0012】
本発明の化合物
本発明の化合物は、後述の実施例において更に十分に検討されるように、抗ウイルス活性を有する、ヌクレオシドのアリールホスフェート誘導体、特にd4Tの誘導体である。本発明の組成物および方法における使用に好適なヌクレオシド誘導体は、下記式のものである。
【0013】
【化4】
【0014】
但し、Xは、3−N(CH3)2、2,6−(CH3O)2、4−Br、2−Cl、2−Brおよび2,5−(Cl)2からなる群より選択され、Rは、例えば−NHCH(CH3)COOCH3などの、エステル化または置換され得るアミノ酸残基から選択されるものか、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
【0015】
ここで用いられるように、「アミノ酸残基」という用語は、アミノ酸側鎖で形成される部分を含む。「アミノ酸側鎖」は、アミノ酸の可変的な基であり、例えば、グリシン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、ヒドロキシリシン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンなどの側鎖を含む。好ましくは、アミノ酸側鎖は、アラニンまたはトリプトファンの側鎖である。
【0016】
本発明の一実施形態において、本発明の組成物および方法における使用に好適なヌクレオシドd4T誘導体は、下記式のものである。
【0017】
【化5】
【0018】
但し、Xは、3−N(CH3)2、2,6−(CH3O)2、4−Br、2−Cl、2−Brおよび2,5−(Cl)2からなる群より選択され、R’は、メチル、エチルまたはその薬学的に許容される塩である。
【0019】
本発明の更なる実施形態において、本発明の組成物および方法における使用に好適なヌクレオシドd4T誘導体は、下記化合物、または下記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩である。
5’−[3−ジメチルアミノフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
5’−[2,6−ジメトキシフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
5’−[4−ブロモ−2−クロロフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
5’−[2−ブロモフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
5’−[2,5−ジクロロフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
【0020】
d4T誘導体の合成
本発明の化合物の合成を一般的に説明するため、d4T誘導体の合成を以下に記述する。マクギガン等, Antiviral Res., 1992年, 17:311に開示された手順により、適当に置換されたフェニルホスホロジクロリデートが調製され得る。その開示を、ここに参考として組み入れる。
【0021】
本発明のd4T誘導体の一つの適当な生成方法を、下記スキーム1に示す。
【0022】
【化6】
【0023】
スキーム1に示すように、置換フェノールがオキシ塩化リンと反応し、置換フェニルホスホロジクロリデートが得られる。置換フェニルホスホロジクロリデートは、更にL−アラニンメチルエステルと反応し、スキーム1において「A」で示す、置換フェニルメトキシアラニニルホスフェートを形成する。スキーム1に示される置換基「X」は、反応物質のフェニル基における1以上の置換基を表すことを言及しておく。
【0024】
置換フェニルメトキシアラニニルホスフェートは、上記スキーム1に示すように、d4Tと反応する。置換フェニルメトキシアラニニルホスフェート(A)とd4Tとは、ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中で反応し、本発明の所望の生成物を形成する(上記スキーム1を参照されたい。)。
【0025】
d4T誘導体の投与
d4T誘導体は、薬学的に許容されるキャリヤー、補助剤または希釈剤とともに、活性物質としてd4T誘導体を含む適当な組成物の形態で、患者に投与され得る。組成物は、経口的または非経口的に投与され得る。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、および非経口投与のためのバイアル瓶の溶液または分散液を含む。所望されるのであれば、持効性の投与形態を使用してもよい。組成物は、抗ウイルス活性を必要とする患者に、例えば、HIV逆転写酵素を阻害する、および/または宿主細胞におけるHIV複製を阻害するのに十分な、適当な抗ウイルス量で投与される。投与量は、適当な用法・用量に従って管理される。
【0026】
本発明の一実施形態において、d4T誘導体は、約0.1mg/kg〜約100mg/kg(体重1kg当りのd4Tのmg)の投与量で投与される。好ましいd4T誘導体の投与方法は、経口または経静脈輸送を含む。投薬は、1年当り1〜約12の間で変化するコース数で、1コース当り7〜30日の期間実施することができる。
【0027】
本発明は前述され、実施例として後に更に説明されるが、実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるものではない。反対に、この記載が読まれた後、本発明の意図および/または添付されたクレームの範囲から外れることなく、手段には、様々なその他の実施形態、変形および同等のものがあることが、当業者により想到されることが明確に理解される。
【0028】
(実施例1)
d4T誘導体の合成および特性評価
上記スキーム1に示す反応機構を用いて、置換フェニルホスホロジクロリデートを生成した。選択した「X」置換基を使用し、5種の置換フェニルホスホロジクロリデートを生成した。スキーム1に示すように、置換フェニルホスホロジクロリデートをアラニンメチルエステルと反応させ、5種の置換フェニルメトキシアラニニルホスフェートを形成した。そして、上記スキーム1に示すように、置換フェニルメトキシアラニニルホスフェートをd4Tと反応させ、本発明のd4T誘導体を形成した。
【0029】
上に概要を述べた一般的な手順を用いて、次の化合物を生成した。
化合物1:5’−[3−ジメチルアミノフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
化合物2:5’−[2,6−ジメトキシフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
化合物3:5’−[4−ブロモ−2−クロロフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
化合物4:5’−[2−ブロモフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
化合物5:5’−[2,5−ジクロロフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン
【0030】
融点を、フィッシャー−ジョーンズ溶融装置(Fisher−Johns melting apparatus)を用いて、補正することなく測定した。1H NMRスペクトルを、ヴァリアンマーキュリー 300 スペクトロメーター(Varian Mercury 300 spectrometer)を用いて、DMSO−d6またはCDCl3中で記録した。化学シフトを、テトラメチルシラン(TMS)を0ppmの内部標準として、百万分率(ppm)で記録した。赤外スペクトルを、ニコレットプロテージ 460−IRスペクトロメーター(Nicolet PROTEGE 460−IR spectrometer)で記録した。質量分光データを、HP5973質量選択検出器(HP 5973 Mass Selection Detector)を備えたフィンニガンマット96、VG7070E−HF G.C.システム(FINNIGAN MAT 95, VG 7070E−HF G.C. system)で記録した。UVスペクトルを、ベックマンDU 7400で、MeOHを溶媒として用いて記録した。TLCを、プレコートシリカゲルプレート(シリカゲルKGF;ホイットマン社(Whitman Inc))上で実施した。全てのカラムクロマトグラフィー分離に、シリカゲル(200〜400メッシュ、ホイットマン社)を使用した。HPLCを、70:30の水/アセトニトリルで流速1mL/分で溶出したC184×250mmリクロスファーカラムを用いて実施した。HPLCにより、下記化合物の純度は96%を超えた。全ての化学種は試薬グレードであり、オルドリッチケミカルカンパニー(Aldrich Chemical Company)(ミルウォーキー、ウィスコンシン州)またはシグマケミカルカンパニー(Sigma Chemical Company)(セントルイス、ミズーリ州)から購入した。
【0031】
物理定数セクション:
化合物1:収率:0.83 g (18%);融点61−62 ℃;1H NMR (CDCl3)δ9.93 (s, 1 H), 7.27 (br d, J = 20.1 Hz, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 6.44 (m, 3 H), 6.24 (dd, J = 6.0, 22.2 Hz, 1H), 5.81 (m, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 3.92 (m, 1 H), 3.64* (d, J= 1.2 Hz, 3 H), 2.86 (s, 6 H), 1.77* (d, J= 6.0 Hz, 3 H), 1.28* (m, 3 H);13C NMR (CDCl3) δ173.7*, 163.9*, 151.3*, 150.8 *, 135.5*, 132.9*, 129.5*, 126.9*, 111.0* , 108.8*, 107.2*, 103.7*, 89.3*, 84.4*, 66.7*, 66.1*, 52.3*, 49.9*, 40.2, 20.7 *, 12.2;31P NMR (CDCl3) δ3.32, 2.70;IR (KBr) ν3448, 3050, 2952, 1691, 1506, 1450, 1247, 1143, 999 cm−1; UV λmax 203, 206, 21, 258 nm; FAB MS m/z 531.1619 (C22H29N4O8P + Na+); HPLC tR 3.36 分
【0032】
化合物2:収率:0.60 g (13%);融点 51−53 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ9.78 (s, 1 H), 7.38 (br d, J = 21.3 Hz, 1 H), 6.95 (m, 3 H), 6.48 (m, 3 H), 6.29 (dd, J= 6.0, 22.0 Hz, 1 H), 5.81 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.36 (m, 3 H), 4.02 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 9.3 Hz, 6 H), 3.63* (d, J= 4.2 Hz, 3 H), 1.74* (d, J = 8.1 Hz, 3 H), 1.29* (m, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ173.7*, 163.9*, 151.7*, 150.8*, 135.7*, 133.1*, 128.4, 126.8*, 125.0*, 110.9*, 104.8*, 89.2, 84.6*, 66.8*, 55.8*, 52.2* ,49.7*, 49.4*, 21.0*, 11.8*; 31P NMR (CDCl3) δ4.97, 4.28; IR (KBr) ν3432, 3072, 2950, 1691, 1483, 1261, 1112, 931 cm−1; UV λmax 210, 267 nm; FAB MS m/z 526.1570 (C22H28N3O10P + H+); HPLC tR6.55 分
【0033】
化合物3:収率:0.89 g (17%);融点:51−52 ℃;1H NMR (CDCl3) δ9.52 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.32 (m, 2 H), 7.22 (dd, J= 1.2, 17.4 Hz, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.29 (dd, J = 6.0, 14.7 Hz, 1 H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.33 (m, 2 H), 4.19 (m, 1 H), 4.01 (m, 1 H), 3.67 (s, 1 H), 1.79* (d, J= 14.1 Hz, 3 H), 1.31* (dd, J = 7.2, 10.5 Hz, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ173.5*, 163.8*, 150.8, 145.5*, 135.3*, 132.8*, 130.9, 127.3*, 126.2*, 122.7*, 117.8*, 113.3*, 89.6*, 84.3*, 67.5*, 67.1*, 52.6, 50.1, 20.8*, 12.3*;31P NMR (CDCl3) δ3.11, 2.54;IR (KBr) ν3415, 3222, 3072, 2952, 1691, 1475, 1245, 1085, 1035, 929 cm−1; UV λmax 215, 267 nm; FAB MS m/z 578.0105 (C20H22BrClN3O8P + H+); HPLC tR18.63, 20.63 分
【0034】
化合物4:収率: 0.36 g (19%);融点:45−46 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ9.55 (s, 1 H), 7.47 (m, 2 H), 7.24 (m, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 6.29 (dd, J = 6.0, 16.8 Hz, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 1.80* (d, J= 13.2 Hz, 3 H), 1.30* (dd, J = 6.6, 15.3 Hz, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ173.6*, 163.8*, 150.8, 147.3*, 135.4*, 133.0*, 128.5*, 127.2*, 126.1, 121.3*, 114.4*, 111.3*, 89.6*, 84.3*, 67.2*, 52.5, 50.1*, 29.6, 20.8*, 12.4; 31P NMR (CDCl3) δ2.98, 2.37; IR (KBr) ν3432, 3072, 2954, 1685, 1475, 1245, 1089, 933 cm−1; UV λmax 207, 267 nm; FAB MS m/z 544.0469 (C20H23BrN3O8P + H+); HPLC tR 8.37, 9.23分
【0035】
化合物5:収率:0.68 g (30%);融点: 42−44 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ9.43 (s, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.04 (dd, J= 2.4, 8.7 Hz, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.32 (m, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 4.32 (m, 3 H), 4.00 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 1.77* (dd, J = 1.2, 19.8 Hz, 3 H), 1.33* (m, 3 H); 13C NMR (CDCl3) δ 173.5*, 163.8, 150.8, 146.4*, 135.3, 132.7*, 130.7*, 127.4, 125.8, 123.7*, 121.7*, 111.2*, 89.6*, 84.3*, 67.1*, 52.6, 50.1, 29.6, 20.7*, 12.3*; 31P NMR (CDCl3)δ 3.24, 2.60; IR (KBr) ν3423, 3205, 3072, 2954, 1691, 1475, 1245, 1093, 946 cm−1;UV λmax 211, 216, 220, 268 nm;FAB MS m/z 534.0581 (C20H22Cl2N3O8P + H+); HPLC tR13.18 分
* 異性体のために複数のピークが認められる。
【0036】
(実施例2)
PBMC細胞における化合物1〜5の細胞内代謝
化合物およびAZTについて、末梢血液単核細胞におけるHIV複製阻害能を、以前に開示された手順を用いて試験した(ザーリング(Zarling)等, 1990年, Nature 347:92; エリス(Erice)等, 1993年, Antimicrob. Agents Chemother. 37:835; ウックン(Uckun)等, 1998年, Antimicrob. Agents Chemother. 42:383)。逆転写酵素活性アッセイに基づいて、50%のウイルス複製阻害に必要な化合物濃度(IC50)を測定することによって、AZT感受性HIV−1(系統:HTLVIIIB)に感染した末梢血液単核細胞(PBMC)において、抗HIV活性を評価した。ウイルス阻害百分率は、試験物質で処理した感染細胞からのRT活性値を、未処理の感染細胞(すなわち、ウイルス対照)からのRT値と比較することによって算出した。
【0037】
また、 ザーリング、エリスおよびウックンの論文Supraに記載されているように、細胞増殖の微量培養テトラゾリウムアッセイ(microculture tetrazolium assay:MTA)化合物の細胞毒性を検査した。更に詳しくは、2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−5−[(フェニルアミノ)−カルボニル]−2H−テトラゾリウムヒドロオキサイド(XTT)を用いて、MTAによって、化合物の50%細胞毒性濃度(CC50)を測定した(ザーリング等、1990年;エリス等、1993年;ウックン等、1998年、Supra)。
【0038】
結果を、表1および2に示す。各表の結果は、異なるPBMCを用いた個別試験を示すものである。
【0039】
【表1】
【0040】
【表2】
【0041】
本発明の詳細な説明を示したが、本発明はこれに限定されるものではない。当業者に明らかなように、ここに記載された本発明は、代替の実施形態を含むように変更することができる。クレームされたように、このような全ての代替物が、本発明の意図および範囲内で考慮されるべきである。
Claims (16)
- Xが、3−N(CH3)2である請求項1に記載の化合物。
- Xが、2,6−(CH3O)2である請求項1に記載の化合物。
- Xが、4−Br、2−Clである請求項1に記載の化合物。
- Xが、2−Brである請求項1に記載の化合物。
- Xが、2,5−(Cl)2である請求項1に記載の化合物。
- 5’−[3−ジメチルアミノフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジンまたはその薬学的に許容される塩である請求項1に記載の化合物。
- 5’−[2,6−ジメトキシフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジンまたはその薬学的に許容される塩である請求項1に記載の化合物。
- 5’−[4−ブロモ−2−クロロフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジンまたはその薬学的に許容される塩である請求項1に記載の化合物。
- 5’−[2−ブロモフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジンまたはその薬学的に許容される塩である請求項1に記載の化合物。
- 5’−[2,5−ジクロロフェニルメトキシアラニニルホスフェート]−2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジンまたはその薬学的に許容される塩である請求項1に記載の化合物。
- 抗ウイルス作用に有効な量の前記化合物を、患者に投与することを含む、ウイルス性感染症を治療する薬剤調製のための請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の使用。
- 阻害に有効な量(inhibitory amount)の前記化合物を、感染した細胞に投与することを含む、HIVに感染した細胞においてHIV逆転写酵素を阻害する薬剤調製のための請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の使用。
- 阻害に有効な量の前記化合物を投与することを含む、宿主細胞においてHIV複製を阻害する薬剤調製のための請求項1〜12のいずれかに記載の化合物の使用。
- 抗菌作用に有効な量の請求項1〜12のいずれかに記載の化合物と、1以上の薬学的に許容されるキャリヤーまたは希釈剤とを含む薬学的組成物。
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