HU229257B1 - Condensation derivatives of thiocolchicine and baccatin as antitumor agents - Google Patents
Condensation derivatives of thiocolchicine and baccatin as antitumor agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU229257B1 HU229257B1 HU0300198A HUP0300198A HU229257B1 HU 229257 B1 HU229257 B1 HU 229257B1 HU 0300198 A HU0300198 A HU 0300198A HU P0300198 A HUP0300198 A HU P0300198A HU 229257 B1 HU229257 B1 HU 229257B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mmol
- formula
- compounds
- baccatin
- product
- Prior art date
Links
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 title description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 3
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 title description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 title description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- SMBBZHGTZJNSRQ-UHFFFAOYSA-N n'-(6,6-dichlorohexyl)methanediimine Chemical compound ClC(Cl)CCCCCN=C=N SMBBZHGTZJNSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- -1 taxane compound Chemical class 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
TIOKOLKICIN ÉS BAKKATIN KONDENZÁCIÓS SZÁRMÁZÉKAI&V os
ILYEN VEGYÜLETEKET TARTALMAZÓ, TUMOR ELLENI HATÁSÚ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
A találmány az (I) általános képletö N-dezacefii-tiokolkicIn-származékokra és 1 Ö-dezacetlf-bakkatln III származékokra vonatkozik. Az (I) általános képletben n értéke Ö és 8 közötti egész szám;
R jelentése a), b), c), d) vagy e) képletö csoport, és az utóbbi képletekben R-f és Ry egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy (II) képletö csoportot jelentenek.
Áz (I) általános képletben n értéke előnyösen 1 és 7 közötti egész szám, még előnyösebben 1,
A koiklclmszármazékok és tiokolkicin-származékok Ismert felfúvódás ellen hatóanyagok, amelyek képesek a mikrofuhulusokaf destabilizálni a fuöulinnal való kölcsönhatásuk utján. A kolkícint jelenleg is használják Részvény és ezzel kapcsolatos gyulladásos állapotok kezelésére, alkalmazása azonban az akut fázisokra korlátozódik, figyelembe véve, hogy nagy a gaszlrointesztinális toxicitása.
97342-4023 MEVG
~2~
Számos kolkicln- vagy tíokolkicin-származékot tanulmányoztak korábban esetlegesen tumor elleni hatású vegyietekként való alkalmazás szempontjából, azonban napjainkig a kutatók fáradozása sikertelen maradt, elsősorban a gyakran igen korlátozott terápiás indexekre tekintettek
Mindössze egyetlen kolkscin-származék, a demekolcín került a múltban alkalmazásra a klinikai gyakorlatban fehérvérűség kezelésére, azonban gyenge sikerrel.
A taxán-származékok (paelitaxel és származékai) antiproliferativ aktivitása összefüggésben van azzal a képességükkel, hogy a mikrotubulusokban a tubulin alfa- és béta-formáihoz irreverzibilis módon kötődnek. Ezen aktivitást illetően az izoszerin-oldallánc oxetán- és fenilcsoportjai lényegesnek bizonyultak; így például az izoszerín-lánccai nem rendelkező bakkatinnak lényegében nincs antiproliferativ aktivitása, ellentétben a paclitaxellel és az izoszerín más, 13 szénatomot tartalmazó észtereivel, amelyek kötést hoznak létre a mikrotubulus két eltérő helyén, miáltal megakadályozzák a depolímerizáeiöf, és ezáltal a mitosisos orsósejtek aktivitását meggátolják.
Meglepő módon felismertük, hogy az (I) általános képletű vegyüieteknek antiproliferativ aktivitásuk van, bár nem mutatnak a tubulinnal szemben affinitást, sem a mikrotubulusok felépítésére, sem lebomlására irányuló lépésekben.
Az (I) általános képletű vegyületek aktivitása tehát egy olyan, előre nem várt reakciómechanizmuson alapul, amelyre nincs példa jelenlegi ismereteink szerint az antí-tubulin hatóanyagok területén.
A találmány szerinti vegyüieteknek erős antimítotíkus aktivitásuk van és előnyös terápiás indexszel jellemezhetők, ami lehetővé teszi ezeknek a vegyüieteknek az alkalmazását tumorok különböző formálnak, valamint degenerafív reumás izületi gyulladásnak - ez egy olyan megbetegedés, amelyet a leukoclták túlzott mértékű szaporodása és abnormális *
φ mígrálása jellemez - terápiás kezelésére.
Az (i) általános képletö vegyületek cltotoxlcltáse összehasonlítható mértékű a jelenleg hasznosított legtöbb hatékony tumor elleni gyógyszerével, ugyanakkor figyelemre méltóan szélesebb a hatásspektrumuk, különösen az Ismert hatóanyagokkal szemben rezisztens sejtekkel szemA találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket ügy állítjuk elő, hogy N-dezacetlMlokolklclnt egy megfelelő reakcíóképes dlkarbonsav-származékkal reagáltatunk vízmentes oldószerben olyan körülmények között, hogy egy megfelelő N-monoacilezett terméket kapjuk. Ezt azután egy bakkatin IH származékkal (amely adott esetben a 13vagy 10-helyzetekben védett az előállítani kívánt vegyület szerkezetétől függően) reagáltatjuk egy alkalmas kondenzálószer, így például díolklohexílkarbodiimid jelenlétében. Ezt kővetően bármely adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítunk és/vagy a bakkatin III maradék hídroxllcscportjalt szelektíven acílezzük közvetlenül abból a célból, hogy (I) általános képletö vegyületeket kapjunk.
Ha R helyén c) képletű csoportot hordozó (I) általános képletö vegyüteteket kívánunk előállítani, akkor az Izoszerin-láncban a hidroxilcsoport reakcióképességének köszönhetően a reagáltatást végrehajthatjuk anélkül, hogy a taxán-vegyületben jelenlévő többi hidroxílcsoportot előzetesen meg kellene védenünk.
A találmány szerinti eljárásban hasznosítható reakcióképes dlkarbonsav-származékok közé tartóznak acllhalogenldek, savkloridok, reakcióképes anhióridek és reakcíóképes észterek.
Alternatív módon egy taxán-származékot acílezhetünk egy díkarbonsavval, majd az igy kapott terméket kondenzálhatjuk N-dezacetil-tiokolklcinnek
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók proliferatív megbeΒ· φφφ φ φφ φ *
Φ ΦΑΦ
Φ Φ * X Φ
Φ φφ X X
X ΦΦ tegedések, különösen a legkülönbözőbb eredetű tumorok, reumás izületi gyulladás vagy más degeneratlv kóros állapotok kezelésére, amelyek antlprollferatlv és gyulladás elleni kezelést igényelnek.
Ebből a célbői valamely (I) általános képletü vegyületet beadhatunk olyan gyógyászati készítmények formájában, amelyek alkalmasak orális, parenteráiis, epíkután vagy transzdermális alkalmazásra. Az (I) általános tőzisa 1 mq és löö mg közötti a testfelület 1 m2~ére vonatkoztatva, a beadás módjától függően. A találmány szerinti vegyületokét előnyösen orálisan adjuk bo.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekre példaképpen megemlíthetünk kapszulákat; tablettákat; fiolákat, krémeket, oldatokat és granulátumokat.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
a) δ ml vízmentes dloxánban feloldunk 1ÖÖ mg (0,263 mmol) dezacefiltiokolkioint (molekulatömeg: 373 g/mol), majd a kapott ok záadunk 27 mg (0,268 mmol) borostyánkősavanhidridet (molekulaför 100 g/mol). Az így kapott reakcióelegyet 80 X hőmérsékleten tartjuk öt órán ét, majd vékonyrétegkromatográfrásan, futfatöszerként etílaoetát és metanol 4:1 iéríogatarányú elegyét használva a reakció befejeződését ellenőrizzük. Ezután a dloxánt elpárologtatjuk, majd a maradékot további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakcióban. 13Ö mg terméket
b) 8 ml vízmentes foluolban feloldunk a fenti a) termékből (molekulatömeg: 473 g/mol) 128 mg-of (0,268 mmol), majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 187 mg (0,283 mmol) 7-Tes-bakkatint (molekulatömeg: 700 g/mol), 63 mg (0,321 mmol) DCC-t (molekulatömeg: 206 g/mol) és 13 mg (8,1 mmol) DMAP~f (molekulatömeg: 122 g/mol). Az ο
Φ·Φ«ίΦ 4« * Φ
X Φ Φ Φ X X X φ φφ igy kapott reakclóeiegyet szobahőmérsékleten közei 12 órán át keverjük, míg a kiindulási vegyületek ei nem tűnnek, amit vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizünk, futtatószerként etilacetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyéf használva. A reakclóeiegyet ezután Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük, majd szárazra pároljuk, A kapott nyers terméked szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etilacetát és hexán 9:1 térfogatarányú elegyét használva, így 120 mg mennyiségben védett kondenzációs terméket és 80 mg en mar a /□sz
c) 5 mi metanol és 35 (I acetiíkíorkt keverékében feloldunk a fenti b) lépésben kapott termékből (molekulatömeg: 1155 g/mol) 120 mg-ot (0,103 mmol), amikor 15 percen belül reakció végbemegy, illetve teljessé válik. A reakoióelegyhez ezután nátnumhidrogénkarbonátot adunk, majd etílaceláftal exfrahálást végzünk. így 100 mg mennyiségben olyan (I) általános képietü vegyületet kapunk termékként, amelynél n értéke 1 és R jelentése a) képietü csoport.
a) 5 mi vízmentes toiuol és 2 ml metilénkloríd ©legyében feloldunk 100 mg (0,14 mmol) 1Ö~O-szukcínil~7-7es~bakkatin Hl vegyületet (molekulatömeg: 699 g/mol) és 54 mg (0,14 mmol) N-dezacetiMíokolkicint (molekulatömeg: 373 g/mol), majd az Így kapott reakoióelegyhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 31 mg (0,15 mmol) DCC-t (molekulatömeg: 206 g/mol) és 8,5 mg (0,07 mmol) OMAP-t (molekulatömeg: 122 g/mol). Egy nap elteltével a reakclóeiegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük, majd toluoílal mossuk és szárazra pároljuk. A maradékot ílash-kromatögrafíás tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként diklórmetán és metanol 24:1 térfogatarányú elegyet használva, így 70 mg mennyiségű terméket kapunk.
fcxx fc fc fc fc fc * ¥ fc fc fc fc fc X « fc fc fc fc fc fcfc fcfcfcfc
b) 14 ml vízmentes toluoíban feloldunk a fenti a) lépésben ismertetett módon előállított termékből 200 mg-ot (0,213 mmol), majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 183 mg (0,426 mmol) (IV) képletű oxazolidinszármazékot (SHA 9 jelölésű), 88 mg (0,426 mg) DCC-t és 26 mg (0,213 mmol) DMAF-t Az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakció befejeződését vékonyrétegkromatográflásan, futtatószerként díkíórmelán és metanol 25:1 térfogatarányú elegyét használva ellenőrizzük. Négy óra elteltével a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük, majd oszlopkromatográflásan tisztítjuk, 240 mg mennyiségű terméket kapva.
c) 70 pl aoetílklond 10 ml metanollal készült oldatából 3,2 mí-ben feloldunk a fenti b) lépésben ismertetett módon előállított termékből (molekulatömeg: 1338 g/mol) 180 mg~ot (0,12 mmol), majd 0,5 óra elteltével a reakelóeíegyhez 6 %-os vizes náíhumhídrogénkarbonát-oldatot adunk. Ezután diklórmetánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 97 mg mennyiségben olyan (I) általános képleíü vegyüietet kapunk, amelyben n értéke 1 és R jelentése b) képletű cső5 ml vízmentes dloxánban feloldunk 70 mg (0,038 mmol) paclítaxelt (molekulatömeg: 1824 g/mol), majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 1,5 ekvivalens DCC-t, mólokban kifejezve 6 % DMAP-t és az la), példa szerinti terméket. Az Igy kapott reakcióelegyet 110 SC hőmérsékleten két érán át keverjük, majd hozzáadunk további 10 ml 1a). példa szerinti terméket és 11 mg DCC-t, Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át állni hagyjuk, majd 110 C hőmérsékleten további 13 órán át melegítjük. Végül az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot flashkromatooráfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként atilaoetát és métaΦ φ£φ φφ φ φ.
* φφφ φφφφ ηοΐ gatarányú elegyét használva. Így 21 mg mennyiségben olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben n értéke 1 és R jelentése c) képletű csoport.
4. példa
a) 390 mg (0,479 mmol) ?~szukeiníl~10,13-dl~Tes~hakkatin IH vegyület (molekulatömeg: 814 g/mol) 10 ml THF-nai készült oldatához hozzáadunk 0 ÖC hőmérsékleten 0,96 mmol 1 M, THF-nai készült TBAF-oldatot Az igy kapott reakeíóelegyet Ö °C hőmérsékleten másfél órán át, majd szobahőmérsékleten két órán át állni hagyjuk. Ezt követően 1 ekvivalens TBA-t adagolunk, majd a reakciót addig folytatjuk, mig a védöosoportok teljes mértékben nem eliminálódtak. A reakclóelegyhez ezután vizet adunk, majd a vizes elegye! etilacetátfal extraháljuk. A vizes fázist 1 N sósavoídattal megsavanyítjuk, majd etilacetátfal extraháljuk, amikor bepádás után 350 mg mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk.
b) A fenti a) lépésben kapott termékből 0,479 mmolnyl mennyiséget 0,479 mmol TIÖ-NHy vegyülettel, 1,5 ekvivalens DCC-veí és mólban kifejezve 50 %-nyi mennyiségű DMAP-vel reagáítatnnk toluoi és THF elegyében egy órán át végzett keverés útján, majd a reakciőelegyet Ceíite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük és CC alkalmazásával, eíuáíószerként diklórmetán és metanol 25:1 térfogatarányú elegyét használva tisztítjuk, így olyan (i> általános képletü vegyületet kapunk, amelyben n értéke 1 és R jelentése d) képletü csoport.
5. példa
200 mg (0,208 mmol) 4, példa szerinti vegyületet feloldunk toluoi és vízmentes THF elegyéböl 14 ml-ben, majd a kapott oldathoz hozzáadunk 177 mg (2 ekvivalens) (IV) képletü vegyületet, 84 mg (2 ekvivalens) DCC-t és 28 mg (0,206 mmol) DMAP-t. Ezt követően a reakciőelegyet szobahőmérsékleten keverjük, a reakció befejeződését vékonyrétegkromafográfiásan ellenőrizve, illetve e célra futtatószerként diklórmetán és >fí,x φφ ϊ- φ φ φ· 5
Φ * Φ Φ ·> ♦-* φφφφ metanol 25:1 térfogatarányú elegyét használva. Négy óra elteltével a reakcíóelegyet Celíte márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük, majd kromatográfiás oszlopon tisztítást végzünk. A kapott terméket feloldjuk 70 μί aoefilklorid 10 ml metanollal készült oldatából 4,8 ml-ben, majd fél óra elteltével a reakcióelegyhez 5 %-os vizes náfriumbidrogénkarbonát-oldatof adunk, ezt kővetően pedig díklórmetánnal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot flasb-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor 110 mg mennyiségben olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynél n értéke 1, R jelentése e) képletű csoport, illetve az utóbbiban R1 és R2 (Híj képletű csoportot jelentenek.
Claims (4)
1, 0} általános képletű vegyületek - a képletben n értéke 0 és 8 közötti egész szám;
R jelentése a), b), c), d) vagy e) képletű csoport, és az utóbbi képletekben Rj és Rg egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy (II) képletű csoportot jelentenek.
2, Az 1, igénypont szerinti vegyületek, ahol az (I) általános képletben n értéke 1 és 7 közötti egész szám.
3, A 2. Igénypont szerinti vegyületek, ahol az (I) általános képletben n értéke 1,
4. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
δ. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása antiproliferatív aktivitású gyógyászati készítmények előállítására.
A bejelentő helyett
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI000553A IT1319168B1 (it) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono. |
| PCT/EP2001/002740 WO2001068089A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-03-12 | Condensation derivatives of thiocolchicine and baccatin as antitumor agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0300198A2 HUP0300198A2 (hu) | 2003-06-28 |
| HUP0300198A3 HUP0300198A3 (en) | 2005-02-28 |
| HU229257B1 true HU229257B1 (en) | 2013-10-28 |
Family
ID=11444500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300198A HU229257B1 (en) | 2000-03-17 | 2001-03-12 | Condensation derivatives of thiocolchicine and baccatin as antitumor agents |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6683109B2 (hu) |
| EP (1) | EP1263431B1 (hu) |
| JP (1) | JP2003526665A (hu) |
| KR (1) | KR100766161B1 (hu) |
| CN (1) | CN1204886C (hu) |
| AU (2) | AU5037701A (hu) |
| CA (1) | CA2403168C (hu) |
| CZ (1) | CZ301626B6 (hu) |
| DK (1) | DK1263431T3 (hu) |
| ES (1) | ES2305067T3 (hu) |
| HK (1) | HK1051973A1 (hu) |
| HU (1) | HU229257B1 (hu) |
| IL (1) | IL151714A0 (hu) |
| IT (1) | IT1319168B1 (hu) |
| NO (1) | NO329422B1 (hu) |
| PL (1) | PL357376A1 (hu) |
| PT (1) | PT1263431E (hu) |
| RU (1) | RU2264393C2 (hu) |
| SI (1) | SI1263431T1 (hu) |
| SK (1) | SK286849B6 (hu) |
| WO (1) | WO2001068089A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| AR030188A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-08-13 | Univ Florida State Res Found | Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos |
| CA2354471A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| US6825236B2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-11-30 | California Pacific Medical Center | Colchicine derivatives |
| PE20050693A1 (es) | 2004-02-13 | 2005-09-27 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| JP2007527432A (ja) | 2004-03-05 | 2007-09-27 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ７ラクチルオキシ置換タキサン |
| JP2011517455A (ja) | 2008-03-31 | 2011-06-09 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2678930B1 (fr) * | 1991-07-10 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
| AU2400692A (en) * | 1991-07-19 | 1993-02-23 | Hybritech Incorporated | Trifunctional compounds having specificity for multi-drug resistant cells |
| EP0643706A1 (en) * | 1991-11-27 | 1995-03-22 | Zynaxis Inc. | Compounds, compositions and methods for binding bio-affecting substances to surface membranes of bio-particles |
| US5426224A (en) * | 1993-03-18 | 1995-06-20 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Mammalian DNA topoisomerase II inhibitor and method |
| WO1997024459A1 (en) * | 1995-12-29 | 1997-07-10 | Phanos Technologoes, Inc. | Method for reducing unwanted cellular adhesions |
| KR20000010861A (ko) * | 1996-05-08 | 2000-02-25 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 탁솔의 제조 방법 |
-
2000
- 2000-03-17 IT IT2000MI000553A patent/IT1319168B1/it active
-
2001
- 2001-03-12 KR KR1020027011946A patent/KR100766161B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 PL PL01357376A patent/PL357376A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-12 SK SK1311-2002A patent/SK286849B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 CZ CZ20023084A patent/CZ301626B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 RU RU2002124523/04A patent/RU2264393C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 JP JP2001566653A patent/JP2003526665A/ja active Pending
- 2001-03-12 EP EP01923660A patent/EP1263431B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 HU HU0300198A patent/HU229257B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 DK DK01923660T patent/DK1263431T3/da active
- 2001-03-12 AU AU5037701A patent/AU5037701A/xx active Pending
- 2001-03-12 AU AU2001250377A patent/AU2001250377B2/en not_active Ceased
- 2001-03-12 WO PCT/EP2001/002740 patent/WO2001068089A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-12 SI SI200130838T patent/SI1263431T1/sl unknown
- 2001-03-12 CA CA2403168A patent/CA2403168C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 CN CNB018064434A patent/CN1204886C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 PT PT01923660T patent/PT1263431E/pt unknown
- 2001-03-12 ES ES01923660T patent/ES2305067T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 IL IL15171401A patent/IL151714A0/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-02 US US10/210,134 patent/US6683109B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-12 NO NO20024353A patent/NO329422B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-16 HK HK03104269A patent/HK1051973A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2208841C (en) | High molecular weight polymer-based prodrugs | |
| EP0559018B1 (en) | Taxane derivatives, their preparation and use in oncology | |
| WO1994005282A1 (en) | Water soluble taxol derivatives | |
| KR100388877B1 (ko) | 10-데아세틸바카틴Ⅲ과10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 유도체, 그들의제조 방법 및 그들을 함유한 약제학적 조성물 | |
| Arpicco et al. | Preparation and characterization of novel poly (ethylene glycol) paclitaxel derivatives | |
| HU229257B1 (en) | Condensation derivatives of thiocolchicine and baccatin as antitumor agents | |
| KR100306430B1 (ko) | 콜히친골격화합물과그들의의약품으로서의용도및이들을함유한조성물 | |
| CZ290309B6 (cs) | Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| JP4614608B2 (ja) | Ｎ−デアセチルチオコルヒチン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| KR100314382B1 (ko) | 탁센유도체들과그제조방법및이들을함유한제제 | |
| AU2001250377A1 (en) | Condensation derivatives of thiocolchicine and baccatin as antitumor agents | |
| JP2003520792A (ja) | 抗腫瘍活性及び抗脈管形成活性を有する半合成タキサン類 | |
| NL7905098A (nl) | Nieuwe daunorubicinederivaten, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten, die hen bevatten. | |
| JPH08501289A (ja) | 抗腫瘍薬としての新規メタロセン（ｍｅｔａｌｌｏｃｅｎｅｓ） | |
| WO2018167801A1 (en) | Novel tricyclic compounds, process for preparation and use thereof | |
| JPH0597888A (ja) | 新規オキセタノシン誘導体、その塩及び抗ウイルス剤 | |
| PT94676A (pt) | Processo para a preparacao de derivados do taxol e de composicoes farmaceuticas que os cont}em | |
| KR20040033377A (ko) | 파클리탁셀 또는 이의 유도체의 잔기를 포함하는 수용성프로드럭 화합물, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로포함하는 약제 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |