CZ301626B6 - Kondenzacní deriváty thiokolchicinu a baccatinu - Google Patents
Kondenzacní deriváty thiokolchicinu a baccatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301626B6 CZ301626B6 CZ20023084A CZ20023084A CZ301626B6 CZ 301626 B6 CZ301626 B6 CZ 301626B6 CZ 20023084 A CZ20023084 A CZ 20023084A CZ 20023084 A CZ20023084 A CZ 20023084A CZ 301626 B6 CZ301626 B6 CZ 301626B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- mmol
- mixture
- baccatin
- product
- Prior art date
Links
- 238000009833 condensation Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 229930190007 Baccatin Natural products 0.000 title abstract description 7
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 title abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N (7s)-7-amino-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-9-one Chemical class C1([C@@H](N)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC NUNCOHUMTCDISK-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical group NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 4
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical class O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000004200 baccatin III derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N demecolceine Natural products C1=C(O)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 ATWWYGQDYGSWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- -1 taxane compound Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Kondenzacní deriváty thiokolchicinu a baccatinu obecného vzorce I, a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostredku, který je urcen pro lécení stavu, pri nichž dochází k pathologické proliferaci, napríklad k lécení nádorových onemocnení nebo k lécení rheumatoidní arthritidy.
Description
Kondenzační deriváty thíokolchicinu a baccatinu
Oblast techniky
Vynález se týká kondenzačních derivátů thíokolchicinu a baccatinu jako protinádorových látek. Řešení se týká také použití těchto látek pro výrobu farmaceutického prostředku a farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Kolchiciny a thiokolchiciny jsou známé protinádorové látky, které jsou schopné destabilizovat mikrotubuly interakcí s tubulinem.
Kolchicin se v současné dobé používá pri léčení zánětlivých stavů střeva a příbuzných zánětlivých stavů, avšak jeho použití je omezeno na akutní fáze vzhledem k jeho vysoké toxicitě pro zažívací soustavu.
Byla studována řada kolchicinových a thiokolchicinových derivátů s ohledem na jejich možné použití jako protinádorových látek, avšak snahy výzkumných pracovníků byly až dosud neúspěšné vzhledem k velmi omezenému therapeutickému indexu zkoumaných látek.
Pouze jeden z kolchicinových derivátů, demecolcin byl až dosud používán klinicky při léčení leukémií, avšak s malým úspěchem.
Antiproliferativní účinnost taxanových derivátů (paclitaxelu a jeho derivátů) je založena na schopnosti ireverzibilní vazby těchto látek na a a β formy tubulinu v mikrotubulech. Prokázalo se, že oxethanové a fenylové skupiny na isoserinovém postranním řetězci jsou podstatné pro tuto účinnost. Baccatin, který nemá izoserinový řetězec, nemá v podstatě žádnou antiproliferativní účinnost na rozdíl od paclitaxelu a ostatních Cu esterů isoserinu, které mohou vytvořit vazby na dvou různých místech mikrotubulu, takže brání depolymeraci a tak zastavují aktivitu mitotického vřetene.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že skupina příbuzných látek má protinádorovou účinnost, přestože nemá afinitu k tubulinu v mikrotubulech.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří kondenzační deriváty thíokolchicinu a baccatinu, N-deacetylthiokolchicinové deriváty a deriváty 10-deacetylbaccatinu lil obecného vzorce l
kde n znamená celé číslo 0 až 8,
-lCZ 301626 B6
R znamená zbytek vzorce a), b), c), d) nebo e)
-2LZ JU10Z0 HO kde
R! a R2, stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku nebo skupinu vzorce
n znamená s výhodou celé číslo 1 až 7, zvláště 1,
Ac znamená acetyl, Boc znamená butoxykarbonyl,
Bz znamená benzyl a Ph znamená fenyl.
Účinnost sloučenin obecného vzorce I je tedy založena na neočekávaném mechanismu účinku, který nemůže být odvozen od známých znalostí, týkajících se antitubulinového účinku příbuz15 ných látek.
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou antímitotickou účinnost a také příznivý therapeutický index, takže jsou vhodné pro léčení různých forem nádorů a také pro léčení degenerativní rheumatoidní arthritidy, která je charakterizována vysokou proliferaci a abnormální migrací leukocy20 tú.
Sloučeniny obecného vzorce I mají cytotoxicitu, kteráje srovnatelná s cytotoxicitou nej účinnějších protinádorových látek, přičemž mají daleko širší spektrum účinku, zvláště proti těm typům buněk, které jsou odolné proti účinku známých látek.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit tak, že se nechá reagovat N-deacetyIthiokolchicin s reaktivními deriváty dikarboxylových kyselin v bezvodých rozpouštědlech za takových podmínek, aby byl získán N-monoacylační produkt, který se pak nechá reagovat s derivátem baccatinu III, popřípadě chráněným v polohách 7, 13 nebo 10 v závislosti na požadovaném výsledném produktu, v přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu. Jakékoliv případně přítomné ochranné skupiny se odstraní a/nebo se selektivně acylují hydroxyskupiny na zbytku baccatinu ΙΠ, čímž se přímo získají sloučeniny obecného vzorce I.
V případě, že ve sloučeninách obecného vzorce I znamená R skupinu c), je možno vzhledem k reaktivitě hydroxyskupiny v isoserinovém řetězci provádět reakci bez předchozí ochrany dalších hydroxyskupin na taxanové sloučenině.
Jako příklady vhodných reaktivních derivátů dikarboxylových kyselin je možno uvést acylhalo40 genidy, acylchloridy, reaktivní anhydridy nebo estery.
Alternativně je také možno taxanový derivát acylovat působením dikarboxylové kyseliny a takto získaný produkt kondenzovat s N-deacetylthiokolchicinem.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné při léčení stavů, při nichž dochází k pathologické proliferaci různých tkání, jde zvláště o nádory různého původu, rheumatoidní arthritis a další degenerativní patologické stavy, při nichž je indikováno podávání antiproliferativních a protizánětlivých látek.
-3CZ 3U16Z6 B6
K tomuto účelu budou sloučeniny obecného vzorce I podávány ve formě farmaceutických prostředků, vhodných pro perorální, parenterální, nítrokožní nebo transdermální podání. Dávky sloučenin obecného vzorce 1 se budou pohybovat v rozmezí 1 až 10mg/m2 tělesného povrchu v závislosti na způsobu podání. Sloučeniny se budou s výhodou podávat perorálně.
Jako příklady vhodných farmaceutických prostředků je možno uvést kapsle, tablety, krémy, roztoky nebo granuláty.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit io k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) 0,268 mmol, 100 mg deacetylthiokolchicinu s molekulovou hmotností 373 se rozpustí v 5 ml bezvodého dioxanu a pak se přidá 27 mg, 0,268 mmol anhydridu kyseliny jantarové s molekulo20 vou hmotností 100 a reakční směs se zahřívá 5 hodin na teplotu 60 °C. Směs se analyzuje chromatografií na tenké vrstvě TLC při použití směsi ethylacetátu a methanolu 4:1. Dioxan se odpaří a produkt se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění. Tímto způsobem se získá 130 mg produktu.
b) 126 mg, 0,268 mmol produktu ze stupně a) s molekulovou hmotností 473 se rozpustí v 8 ml bezvodého toluenu. Pak se přidá 187 mg, 0,268 mmol 7-Tes-baccatinu s molekulovou hmotností 700, 66 mg, 0,321 mmol DCC s molekulovou hmotností 206 a 13 mg, 0,1 mmol DMAP s molekulovou hmotností 122. Směs se míchá při teplotě místnosti přibližně 12 hodin nebo tak dlouho, až vymizí výchozí produkty. Směs se analyzuje pomocí TLC pri použití směsi ethylacetátu a methanolu 4:1. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu celitu a odpaří do sucha. Surový produkt se Čistí na sloupci silikagelu pří použití směsi ethylacetátu a hexanu 9:1 jako elučního činidla, čímž se získá 120 mg chráněného kondenzačního produktu a 80 mg produktu, který již je zbaven v poloze 7 ochranné skupiny.
c) 120 mg, 0,103 mmol produktu ze stupně b) s molekulovou hmotností 1155 se rozpustí ve směsi 5 ml methanolu a 35 mikrolitrů acety leh loridu. Reakce je ukončena v průběhu 15 minut. Ke směsi se přidá hydrogenuhličitan a směs se extrahuje ethylacetátem, čímž se získá 100 mg produktu obecného vzorce I, v němž η = 1 a R znamená zbytek vzorce a).
Příklad 2
a) 100 mg, 0,14 mmol 10-O-sukcinyl-7-Tes-baccatinu IU s molekulovou hmotností 699 a 54 mg, 0,14 mmol N-deacetylthiokolchícinu s molekulovou hmotností 373 se rozpustí v 5 ml bezvodého toluenu s 2 ml methylenchloridu. Pak se přidá pri teplotě místnosti 31 mg, 0,15 mmol DCC s molekulovou hmotností 206 a 8,5 mg, 0,07 mmol DMAP s molekulovou hmotností 122. Po 24 hodinách se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu, promyje se toluenem a odpaří do sucha. Produkt se Čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 25:1 jako elučního činidla, čímž se získá 70 mg produktu.
b) 200 mg, 0,213 mmol produktu ze stupně a) se rozpustí ve 14 ml bezvodého toluenu a pak se přidá 183 mg, 0,426 mmol oxazolidinového derivátu vzorce
-4CL JU1OXO DO
kteiý bude dále uváděn jako SHA-9, 88 mg, 0,426 mmol DCC a 26 mg, 0,213 mmol DMAP a směs se míchá při teplotě místnosti. Směs se průběžně analyzuje pomocí TLC pří použití směsi methylenchloridu a methanolu 25:1. Po 4 hodinách se reakění směs zfiltruje přes vrstvu celitu a pak se čistí chromatografií na sloupci, čímž se získá 240 mg výsledného produktu.
c) 160 mg, 0,12 mmol produktu ze stupně b) s molekulovou hmotností 1338 se rozpustí ve 3,2 ml roztoku, získaného rozpuštěním 70 μΐ acetylchloridu v 10 ml methanolu. Po půl hodině se io k reakění směsi přidá 5% hydrogenuhličitan sodný, směs se extrahuje methylenchloridem, vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí rychlou chromatografií, čímž se získá 97 mg sloučeniny obecného vzorce I, v němž mají n=l a R znamená zbytek vzorce b).
Příklad 3 mg, 0,038 mmol paclitaxelu s molekulovou hmotností 1824 se rozpustí v 5 ml bezvodého dioxanu. Přidá se 1,5 ekvivalentu DCC, 5 % molámích DMAP a produkt z příkladu la). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 110 °C a pak se přidá ještě 10 mg produktu z příkladu la) a 11 mg
DCC. Pak se reakční směs nechá stát 48 hodin při teplotě místnosti, načež se zahřívá dalších 24 hodin na teplotu 110 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií pri použití směsi ethylacetátu a methanolu 99:1, čímž se získá 21 mg sloučeniny vzorce I, v němž n=l a R znamená zbytek vzorce c).
Příklad 4
a) 390 mg, 479 mmol 7-sukcinyl-10,13-di-Tes-baccatinu III s molekulovou hmotností 814 v roztoku v 10 ml THF se smísí s roztokem TBAF (ÍM roztok v THF, 0,96 mmol) pri teplotě
0 °C. Směs se udržuje 1 hodinu a 30 minut na teplotě 0 °C a pak se nechá stát 2 hodiny pri teplotě místnosti. Pak se přidá 1 ekvivalentu TBAF a reakce se nechá pokračovat až do úplného odstranění ochranných skupin. K reakční směsi se pak přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Vodná směs se okyselí přidáním ÍM roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak se extrahuje ethylacetátem, čímž se získá 350 mg výsledného produktu.
b) 0,479 mmol sloučeniny ze stupně a) se nechá reagovat s 0,479 mmol TÍO-NH2, 1,5 ekvivalentem DCC a 50 % molámími DMAP ve směsi toluenu a THF po dobu jedné hodiny. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu celitu a čistí se chromatografií při použití methylenchloridu a methanolu v poměru 25:1, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž n=l a R znamená zbytek vzorce d).
-5CZ 301626 B6
Příklad 5
200 mg, 0,206 mmol sloučeniny z příkladu 4 se rozpustí ve 14 ml směsi toluenu a bezvodého THF. Přidá se 177 mg, 2 ekvivalenty SHA-9, 84 mg, 2 ekvivalenty DCC a 26 mg, 0,206 mmol
DMAP a směs se míchá při teplotě místnosti. Směs se pak průběžně analyzuje pomocí TLC při použití směsi methylenchloridu a methanolu 25:1. Po 4 hodinách se reakční směs zfiltruje pres celit a čistí pomocí chromatografie na sloupci. Výsledný produkt se rozpustí ve 4,8 ml roztoku, obsahujícího 70 μΐ acetylchloridu v 10 ml methanolu, Po půl hodině se k reakční směsi přidá 5% hydrogenuhlíčitan sodný a směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vysuší a rozpoušio tědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografii, čímž se získá 110 mg sloučeniny vzorce I, v němž n=l, R znamená zbytek vzorce e), v němž Ri a R2 jsou skupiny vzorce
Claims (5)
1. Kondenzační deriváty thiokolchicinu a baccatinu obecného vzorce I kde n znamená celé číslo 0 až 8,
30 R znamená zbytek vzorce a), b), c), d) nebo e)
-6LZ JU1020 BÓ
b)
c) kde
e)
Ri a R2, stejné nebo odlišné znamenají atom vodíku nebo skupinu vzorce
10 kde
Ac znamená acetyl, Boc znamená butoxykarbonyl, Bz znamená benzyl a Ph znamená fenyl.
-7CZ 301626 B6
2. Kondenzační deriváty podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž n znamená celé číslo 1 až
7.
5
3. Kondenzační deriváty podle nároku 2, obecného vzorce I, kde n=l.
4. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje kondenzační deriváty podle některého z nároků 1 až 3 spolu s farmaceutickým nosičem.
io
5. Použití kondenzačních derivátů podle nároku 1, obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku s antiproliferativním účinkem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000MI000553A IT1319168B1 (it) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ301626B6 true CZ301626B6 (cs) | 2010-05-05 |
Family
ID=11444500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023084A CZ301626B6 (cs) | 2000-03-17 | 2001-03-12 | Kondenzacní deriváty thiokolchicinu a baccatinu |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6683109B2 (cs) |
| EP (1) | EP1263431B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003526665A (cs) |
| KR (1) | KR100766161B1 (cs) |
| CN (1) | CN1204886C (cs) |
| AU (2) | AU2001250377B2 (cs) |
| CA (1) | CA2403168C (cs) |
| CZ (1) | CZ301626B6 (cs) |
| DK (1) | DK1263431T3 (cs) |
| ES (1) | ES2305067T3 (cs) |
| HU (1) | HU229257B1 (cs) |
| IL (1) | IL151714A0 (cs) |
| IT (1) | IT1319168B1 (cs) |
| NO (1) | NO329422B1 (cs) |
| PL (1) | PL357376A1 (cs) |
| PT (1) | PT1263431E (cs) |
| RU (1) | RU2264393C2 (cs) |
| SI (1) | SI1263431T1 (cs) |
| SK (1) | SK286849B6 (cs) |
| WO (1) | WO2001068089A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6649632B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-11-18 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| AR030188A1 (es) | 2000-02-02 | 2003-08-13 | Univ Florida State Res Found | Compuestos de taxano sustituidos con esteres en el c7; composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso para tratar un sujeto mamifero que sufre de una condicion que responde a los taxanos |
| CA2354471A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 ester substituted taxanes |
| US6825236B2 (en) * | 2003-04-14 | 2004-11-30 | California Pacific Medical Center | Colchicine derivatives |
| SV2006002010A (es) | 2004-02-13 | 2006-08-23 | Univ Florida State Res Found | Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10 |
| PA8625301A1 (es) | 2004-03-05 | 2006-06-02 | Univ Florida State Res Found | Taxanos con sustituyente lactiloxilo en el c7 |
| JP2011517455A (ja) | 2008-03-31 | 2011-06-09 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0522958A1 (fr) * | 1991-07-10 | 1993-01-13 | Aventis Pharma S.A. | Procédé de préparation de dérivés de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III |
| US5426224A (en) * | 1993-03-18 | 1995-06-20 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Mammalian DNA topoisomerase II inhibitor and method |
| WO1997042167A1 (en) * | 1996-05-08 | 1997-11-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare taxol |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2113578A1 (en) * | 1991-07-19 | 1993-02-04 | Ann E. Huang | Trifunctional compounds having specificity for multi-drug resistant cells |
| WO1993011120A1 (en) * | 1991-11-27 | 1993-06-10 | Zynaxis Technologies, Incorporated | Compounds, compositions and methods for binding bio-affecting substances to surface membranes of bio-particles |
| RU2059631C1 (ru) * | 1991-11-29 | 1996-05-10 | Дзе Юниверсити оф Канзас | Производные таксола и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью |
| FR2687150B1 (fr) * | 1992-02-07 | 1995-04-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de derives du taxane. |
| FR2726272B1 (fr) * | 1994-10-26 | 1996-12-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO1997024459A1 (en) * | 1995-12-29 | 1997-07-10 | Phanos Technologoes, Inc. | Method for reducing unwanted cellular adhesions |
-
2000
- 2000-03-17 IT IT2000MI000553A patent/IT1319168B1/it active
-
2001
- 2001-03-12 IL IL15171401A patent/IL151714A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 AU AU2001250377A patent/AU2001250377B2/en not_active Ceased
- 2001-03-12 WO PCT/EP2001/002740 patent/WO2001068089A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-12 RU RU2002124523/04A patent/RU2264393C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 PL PL01357376A patent/PL357376A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-12 CA CA2403168A patent/CA2403168C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 EP EP01923660A patent/EP1263431B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 CN CNB018064434A patent/CN1204886C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 CZ CZ20023084A patent/CZ301626B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 PT PT01923660T patent/PT1263431E/pt unknown
- 2001-03-12 SK SK1311-2002A patent/SK286849B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 KR KR1020027011946A patent/KR100766161B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-12 SI SI200130838T patent/SI1263431T1/sl unknown
- 2001-03-12 DK DK01923660T patent/DK1263431T3/da active
- 2001-03-12 ES ES01923660T patent/ES2305067T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-12 JP JP2001566653A patent/JP2003526665A/ja active Pending
- 2001-03-12 AU AU5037701A patent/AU5037701A/xx active Pending
- 2001-03-12 HU HU0300198A patent/HU229257B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-02 US US10/210,134 patent/US6683109B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-12 NO NO20024353A patent/NO329422B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0522958A1 (fr) * | 1991-07-10 | 1993-01-13 | Aventis Pharma S.A. | Procédé de préparation de dérivés de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III |
| US5426224A (en) * | 1993-03-18 | 1995-06-20 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Mammalian DNA topoisomerase II inhibitor and method |
| WO1997042167A1 (en) * | 1996-05-08 | 1997-11-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Process to prepare taxol |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100255524B1 (ko) | 탁산 유도체, 그의 제조방법 및 종양에 있어서의 용도 | |
| SK10097A3 (en) | Semi-synthetic taxane, preparation method and use thereof, intermediate product, pharmaceutical composition containing same | |
| KR100388877B1 (ko) | 10-데아세틸바카틴Ⅲ과10-데아세틸-14β-하이드록시바카틴Ⅲ 유도체, 그들의제조 방법 및 그들을 함유한 약제학적 조성물 | |
| US5547981A (en) | Taxol-7-carbazates | |
| CZ290309B6 (cs) | Deriváty kolchicinu, způsob výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| CZ301626B6 (cs) | Kondenzacní deriváty thiokolchicinu a baccatinu | |
| EP0862563B1 (en) | 10-deacetyl-14beta-hydroxybaccatine iii derivatives, a process for the preparation thereof and formulations containing them | |
| RU2257379C2 (ru) | Производные n-деацетилтиоколхицина и содержащие их фармацевтические композиции | |
| AU2001250377A1 (en) | Condensation derivatives of thiocolchicine and baccatin as antitumor agents | |
| CZ287489B6 (en) | Taxane derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation containing thereof | |
| HUP0204344A2 (en) | Semi-synthetic taxanes with antitumor and antiangiogenetic activities | |
| CZ301004B6 (cs) | Cílené deriváty paclitaxelu, jejich zpusob výroby a jejich použití | |
| CN106632297A (zh) | 多烯紫杉醇侧链2′‑衍生的新型紫杉烷类抗肿瘤化合物及其合成方法与应用 | |
| HK1051973B (en) | Condensation derivatives of thiocolchicine and baccatin and composition thereof | |
| HK1052168B (en) | N-deacetylthiocolchicine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150312 |