ITMI20000553A1 - Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale loro metodo di preparazione e formulazioni che li contengono - Google Patents
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo:
"DERIVATI DI CONDENSAZIONE AD ATTIVITÀ’ ANTITUMORALE,
LORO METODO DI PREPARAZIONE E FORMULAZIONI CHE LI
CONTENGONO”
La presente invenzione ha per oggetto derivati di N-desacetiltiocolchicina e 10-desacetil-baccatina III di formula I
n è preferibilmente un intero da 1 a 7 ed è più preferibilmente 1.
La colchicina e la tiocolchicina sono noti composti antiblastici capaci di destabilizzare i microtubuli per mezzo dell’interazione con la tubulina.
La colchicina è attualmente usata nella terapia della gotta e di stati infiammatori ad essa connessi ma il suo impiego è limitato alle fasi acute per una forte tossicità gastro-intestinale.
Sono stati studiati numerosi derivati di colchicina o tiocolchicina per un possibile impiego come farmaci antitumorali ma gli sforzi di ricerca non sono per ora stati coronati da successo a causa di un margine terapeutico spesso ridotto.
Un solo derivato colchicinico, la demecolcina, è entrato in passato con scarso successo nella pratica clinica per il trattamento di forme leucemiche.
Anche l’attività antiproliferativa dei derivati tassanici (paclitaxel e derivati) è legata alla capacità di legarsi irreversibilmente alle forme alfa e beta della tubulina nel microtubulo. Essenziali ai fini dell’attività sono risultati il gruppo ossetanico e il gruppo fenilico della catena laterale isoserinica: infatti, la baccatina, priva della catena isoserinica, è sostanzialmente priva di attività antiproliferativa, diversamente dal paclitaxel e da altri esteri dell’isoserina al C1 3, che sono in grado di formare legami con due diversi siti del microtubulo impedendone la depolimerizzazione e quindi bloccando la capacità mitotica del fuso cellulare.
Si è ora sorprendentemente trovato che i composti di formula I sono dotati di attività anti-proliferativa pur essendo privi di affinità per la tubulina, sia nella fase di assemblamene che nella fase di disassemblamento dei microtubuli.
L’attività dei composti di formula I è pertanto dovuta ad un meccanismo d’azione del tutto inatteso, non derivabile dalle conoscenze disponibili nel settore dei farmaci anti-tubulinici.
I composti dell’invenzione sono dotati di potente attività antimitotica e sono caratterizzati da un favorevole indice terapeutico che li rende adatti al trattamento di diverse forme tumorali oltre che dell’artrite reumatoide deformante, patologia caratterizzata da eccessiva proliferazione e abnorme migrazione leucocitaria.
La citotossicità dei composti I è risultata paragonabile a quella dei più efficaci farmaci antitumorali mentre lo spettro di azione è notevolmente più ampio, in particolare nei confronti di cellule resistenti ai farmaci noti.
I composti I sono preparati facendo reagire N-desacetil-tiocolchicina con derivati attivati di acidi bicarbossilici in solventi anidri in condizioni tali da ottenere un prodotto di N-monoacilazione che viene successivamente fatto reagire con il derivato di baccatina III eventualmente protetto nelle posizioni 7 o 13 o 10, a seconda di quale composto si desideri preparare, in presenza di un opportuno agente condensante, ad esempio dicloesilcarbodiimide. La rimozione dei gruppi protettivi eventualmente presenti e/o radiazione selettiva di gruppi idrossi sul residuo della baccatina III porta direttamente-ai composti I.
Nel caso dei composti I in cui R è un gruppo di formula a o c, in virtù della reattività del gruppo idrossi nella catena isoserinica, è possibile effettuare la reazione senza proteggere preventivamente gli altri gruppi idrossi presenti sul composto tassanico.
Esempi di opportuni derivati attivati di acidi bicarbossilici comprendono cloruri, anidridi o esteri attivati.
Alternativamente, è anche possibile acilare con un acido bicarbossilico un derivato tassanico e condensare il prodotto ottenuto con N-desacetiltiocolchicina.
I composti dell’invenzione sono utili nel trattamento di patologie su base proliferativa e in particolare di tumori di varia origine, di artrite reumatoide o di altre patologie deformanti in cui sia indicata un’azione antiproliferativa associata ad azione antinfiammatoria.
A tale scopo, i composti I saranno somministrati sotto forma di composizioni farmaceutiche adatte alla somministrazione orale, parenterale, epicutanea o transdermica. A seconda della via di somministrazione, il dosaggio dei composti I potrà variare da 1 a 100mg/m<2 >di superficie corporea. La via di somministrazione preferita è quella orale.
Esempi di composizioni comprendono capsule, compresse, fiale, creme, soluzioni, granulari.
I seguenti Esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio.
Esempio 1
a) 100 mg di Desacetiltiocolchicina (0,268 mmol, PM 373 g/mol) sono sciolti in 5ml di diossano anidro. Si aggiungono 27 mg di anidride succinica (0,268 mmol, PM 100g/mol) e si scalda a 60°C per 5 ore. TLC eluente AcOEt/MeOH 4: 1. Si porta a secco il diossano; il prodotto viene utilizzato senza purificazione per la reazione successiva. Si ottengono 130 mg di prodotto.
b) 126 mg del prodotto ottenuto in a) (0,268 mmol, PM 473 g/mol) sono sciolti in 8 mi di toluene anidro. Si aggiungono 187 mg di 7-TesBaccatina (0,268mmol, PM 700 g/mol), 66 mg di DCC (0,321 mmol, PM 206 g/mol) e 13 mg di DMAP (0,1 mmol, PM 122 g/mol). Si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per circa 12 ore fino a scomparsa dei prodotti di partenza. TLC eluente: AcOEt/MeOH 4: 1. Si filtra su celite e si porta a secco.
II grezzo è purificato in colonna utilizzando AcOEt/Esano 9: 1 come eluente. Si ottengono 120 mg del prodotto di condensazione protetto e 80 mg del prodotto già deprotetto in 7.
c) 120 mg del prodotto ottenuto in b) (0,103 mmol, PM 1 155 g/mol) sono sciolti in 5 mi di MeOH/AcOEt (5 mi di metanolo e 35 mi di AcCl). La reazione è finita dopo 15 minuti. Si aggiunge bicarbonato e si estrae con AcOet. Si ottengono 100 mg di prodotto (formula I, n=l, R-a).
Esempio 2
a) 100 mg di 13-0-succinil-7-Tes-baccatina III (PM 699 g/mol, 0,14 mmol) e 54 mg di N-desacetiltiocolchicina (PM 373 g/mol, 0,14 mmol), sono sciolti in 5 mi di toluene anidro più qualche mi di cloruro di metilene. Si aggiungono a temperatura ambiente 31 mg di DCC (PM 206 g/mol, 0,15 mmol) e 8,5 mg di DMAP (PM 122 g/mol, 0,07 mmol). Dopo un giorno si recupera la reazione filtrando su celite, si lava con toluene, si porta a secco. Dopo purificazione con colonna flash (eluente CH2Cl2; MeOH=25:l) .si ottengono 70 mg di prodotto.
b) 200 mg del prodotto ottenuto in a) (0,213 mmoli) sono sciolti in 14 mi di toluene anidro. Si aggiungono 183 mg del derivato ossazolidinico di formula:
di seguito indicato con la sigla SHA-9, (0,426 mmoli), 88mg di DCC (0,426 mmoli) e 26 mg di DMAP (0,213 mmoli) e si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente. Controllo TLC (CH2Cl2; MeOH=25: 1). Dopo 4 ore la reazione è recuperata, filtrando su celite e purificando con colonna cromatografica. Si ottengono 240 mg di prodotto.
c) 160 mg del prodotto ottenuto in b) (0,12 mmoli PM 1338) sono sciolti in 3,2 mi di una soluzione ottenuta sciogliendo 70 μΐ di AcCl in 10 mi di MeOH. Dopo mezz’ora la reazione è recuperata aggiungendo NaHC03 al 5% ed estraendo con CH3Cl2. Si anidrifìca e si evapora il solvente. Dopo purificazione per cromatografia flash si ottengono 97 mg del prodotto I in cui n è 1 e R è un residuo di formula b).
Esempio 3
70 mg di paclitaxel (0,038 mmoli, PM 1824) sono sciolti in 5 mi di diossano anidro. Si aggiungono DCC (1,5 eq.), DMAP (5% in moli) e il prodotto dell’Esempio la. Si lascia sotto agitazione a 110°C per 2h. Dopo aggiunta di altri 10 mg del prodotto dell’Esempio la e 11 mg, si lascia la reazione a temperatura ambiente per 48 ore, al termine delle quali si scalda a 110°C per altre 24 ore. La reazione è recuperata evaporando il solvente, e purificando per flash cromatografia: AcOEt: MeOH= 99:1. Si ottengono 21 mg di composto I in cui n è 1 e R è un residuo di formula c).
Esempio 4
a) A una soluzione di 7-succinil, 3,13-di Tes-baccatina III (390 mg, 0,479 mmoli, PM 814) in 10 mi di THF è aggiunta una soluzione di TBAF (1M in THF, 0,96 mmoli) a 0°C. Si lascia lh e 30 min. a 0°C e poi 2h a temperatura ambiente, al termine delle quali si aggiunge ancora 1 eq di TBAF e si lascia proseguire fino a rimozione completa dei gruppi protettivi. Si aggiunge acqua alla reazione e si estrae con AcOEt; la fase acquosa è acidificata con HCl 1N ed estratta con AcOEt. Si ottengono 350mg di prodotto.
b) Il composto ottenuto in a) (0,479 mmoli) è fatto reagire con TIO-NH2 (0,479 MMOLI), DCC (1,5 eq.) e DMAP (50% in moli) in toluene-THF per 1 ora. Si recupera filtrando su celite e purificando per CC (CH2Cl2: MeOH= 25: 1) a. Si ottiene il composto 1 in cui n è 1 e R è il residuo d).
Esempio 5
200 mg del composto dell’Esempio 4 (0,206 mmoli) sono sciolti in 14 mi di toluene -THF anidro. Si aggiungono 177 mg di SHA 9 (2 eq.), 84 mg di DCC (2 eq.) e 26 mg di DMAP (0,206 mmoli) e si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente. Controllo TLC (CH2Cl2: MeOH= 25: 1). Dopo 4 ore la reazione è recuperata, filtrando su celite e purificando con colonna cromatografica. Il prodotto ottenuto è sciolto in 4,8 mi di una soluzione di 70 μΐ di AcCl in 10 mi di MeOH. Dopo mezz’ora la reazione è recuperata aggiungendo NaHCO3 al 5% ed estraendo con CH2C12. Si anidrifica e si evapora il solvente. Dopo purificazione per cromatografia flash si ottengono 110 mg del composto I in cui n è 1 , R è un residuo di formula e) in cui R1 e_R2 sono gruppi di formula
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI Composti di formula I in cuin è un intero compreso tra 0 e 8; R è un residuo di formula a), b), c) , d) o e):in cui: R, e R2, uguali o diversi, sono idrogeno o un gruppo di formula:
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui n è un intero da 1 a 7.
- 3. Composti secondo la rivendicazione 2 in cui n è 1.
- 4. Composizioni farmaceutiche contenenti un composto delle rivendicazioni 1-3 in miscela con un veicolo opportuno.
- 5. Uso dei composti della rivendicazione 1 per la preparazione di medicamenti ad attività antiproliferativa.
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