JP2003526665A - 抗腫瘍剤としてのチオコルヒチン及びバッカチンの縮合誘導体 - Google Patents

抗腫瘍剤としてのチオコルヒチン及びバッカチンの縮合誘導体

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JP2003526665A
JP2003526665A JP2001566653A JP2001566653A JP2003526665A JP 2003526665 A JP2003526665 A JP 2003526665A JP 2001566653 A JP2001566653 A JP 2001566653A JP 2001566653 A JP2001566653 A JP 2001566653A JP 2003526665 A JP2003526665 A JP 2003526665A
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ボンバルデッリ，エツィオ
ポンティロリ，アレッサンドロ
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インデナ・ソチエタ・ペル・アチオニ
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    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）（式中、Ｒ及びｎは、開示で詳述する意味を有する）のＮ−デアセチルチオコルヒチン及び１０−デアセチルバッカチンIIIの誘導体は、有用な抗腫瘍薬である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化４】
【０００３】 （式中、 ｎは、０〜８の整数であり、 Ｒは、式ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）又はｅ）
【０００４】
【化５】
【０００５】 の基であり、 同じであっても異なってもよいＲ1及びＲ2は、水素又は式
【０００６】
【化６】
【０００７】 の基である） のＮ−デアセチルチオコルヒチン及び１０−デアセチルバッカチンIIIの誘導体
に関する。
【０００８】 ｎは、好ましくは１〜７の整数、より好ましくは１である。
【０００９】 コルヒチン及びチオコルヒチンは、チューブリンとの相互作用を介して微小管
を不安定化することができる公知の細菌発育抑制化合物である。
【００１０】 コルヒチンは現在、痛風及び関連の炎症の治療に使用されているが、その高い
胃腸毒性のため、その使用は急性段階に限定されている。
【００１１】 多数のコルヒチン又はチオコルヒチン誘導体が抗腫瘍薬としてのその使用の可
能性を考慮して研究されてきたが、そのような化合物のしばしば非常に狭い治療
指数のせいで、研究者たちの努力はこれまで不成功である。
【００１２】 唯一、１種のコルヒチン誘導体であるデメコルチン（demecolcine）が過去に
おいて白血病の治療のために臨床使用されたことがあるが、成果は不十分であっ
た。
【００１３】 タキサン誘導体（パクリタキセル及び誘導体）の抗増殖活性は、微小管中のα
形及びβ形のチューブリンに不可逆的に結合する能力にも関連する。イソセリン
側鎖のオキセタン基及びフェニル基が活性に関して不可欠であることがわかった
。実際、イソセリン鎖を欠くバッカチンは、微小管の二つの異なる座とで結合を
形成して解重合を防ぎ、ひいては紡錘体の活性を抑えることができるパクリタキ
セル及び他のイソセリンのＣ13エステルとは対照的に、実質的に抗増殖活性を有
しない。
【００１４】 驚くことに今、式（Ｉ）の化合物が抗増殖活性を有するが、微小管集合及び解
体工程の両方で、チューブリンに対する親和性を欠くということがわかった。
【００１５】 したがって、式（Ｉ）の化合物の活性は、抗チューブリン薬分野における現在
の知識からは証明することができない予想外の作用機構によるものである。
【００１６】 本発明の化合物は実際、強力な抗有糸分裂活性を有し、種々の形態の腫瘍なら
びに変性性慢性関節リウマチ、白血球の過剰な増殖及び異常な移動を特徴とする
疾患の治療に適合させる好ましい治療指数を特徴とする。
【００１７】 化合物（Ｉ）は、もっとも効果的な抗腫瘍薬の細胞毒性に匹敵しうる細胞毒性
を有しながらも、特に公知の薬に対して耐性を有する細胞に対して著しく広い作
用スペクトルを有する。
【００１８】 化合物（Ｉ）は、Ｎ−デアセチルチオコルヒチンを、乾燥溶媒中、Ｎ−モノア
シル化生成物を得るような条件でジカルボン酸反応性誘導体と反応させたのち、
それを、適切な縮合剤、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、目
的化合物に応じて場合によっては７、１３又は１０位を保護されたバッカチンII
I誘導体と反応させることによって調製される。場合によっては存在する保護基
を脱離させたり、バッカチンIII基上のヒドロキシ基を選択的にアシル化して直
接的に化合物（Ｉ）を得る。
【００１９】 化合物（Ｉ）中、Ｒが式ｃ）の基であるとき、イソセリン鎖中のヒドロキシ基
の反応性のおかげで、反応を、タキサン化合物上に存在する他のヒドロキシ基を
事前に保護することなく実施することができる。
【００２０】 適当なジカルボン酸反応性誘導体の例は、ハロゲン化アシル、酸塩化物、反応
性無水物又はエステルを含む。
【００２１】 あるいはまた、タキサン誘導体をジカルボン酸でアシル化し、得られた生成物
をＮ−デアセチルチオコルヒチンと縮合させることもできる。
【００２２】 本発明の化合物は、増殖性疾病、特に種々の起源の腫瘍、慢性関節リウマチ又
は抗増殖作用及び抗炎症作用が示される他の変性性疾病の治療に有用である。
【００２３】 この目的のため、化合物（Ｉ）は、経口、非経口、上皮又は経皮投与に適した
医薬組成物の形態で投与される。化合物（Ｉ）の用量は、投与経路に依存して、
体表面積１ｍ2あたり１〜１００mgの範囲である。化合物を、経口投与すること
が好ましい。
【００２４】 組成物の例は、カプセル、錠剤、バイアル、クリーム、溶液、顆粒を含む。
【００２５】 以下の例が本発明をさらに詳細に例示する。
【００２６】 例１ ａ）デアセチルチオコルヒチン１００mg（０．２６８mmol、ＭＷ３７３g/mol
）を乾燥ジオキサン５mlに溶解したのち、コハク酸無水物２７mg（０．２６８mm
ol、ＭＷ１００g/mol）を加え、反応混合物を６０℃で５時間加熱した。ＴＬＣ
コントロール：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ４：１。ジオキサンを蒸発させ、生成物を
精製なしで次の反応に使用した。生成物１３０mgを得た。
【００２７】 ｂ）工程ａ）からの生成物１２６mg（０．２６８mmol、ＭＷ４７３g/mol）を
乾燥トルエン８mlに溶解した。７−Ｔｅｓ−バッカチン１８７mg（０．２６８mm
ol、ＭＷ７００g/mol）、ＤＣＣ６６mg（０．３２１mmol、ＭＷ２０６g/mol）及
びＤＭＡＰ１３mg（０．１mmol、ＭＷ１２２g/mol）を加えた。出発物質が消滅
するまで混合物を室温で約１２時間攪拌した。ＴＬＣコントロール：ＡｃＯＥｔ
／ＭｅＯＨ４：１。混合物をセライトに通してろ過し、乾燥状態まで蒸発させた
。粗生成物を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン９：１を溶離剤として使用するカラム（シ
リカゲル）で精製して、保護された縮合物１２０mg及びすでに７位脱保護された
生成物８０mgを得た。
【００２８】 ｃ）工程ｂ）からの生成物１２０mg（０．１０３mmol、ＭＷ１１５５g/mol）
をＭｅＯＨ／ＡｃＣｌ ５ml（メタノール５ml及びＡｃＣｌ ３５μl）に溶解
した。反応は１５分以内に完了した。混合物に炭酸水素塩を加え、ＡｃＯＥｔで
抽出して、ｎが１であり、Ｒが式ａ）の基である式（Ｉ）の生成物１００mgを得
た。
【００２９】 例２ ａ）１０−Ｏ−スクシニル−Ｔｅｓ−バッカチンIII１００mg（ＭＷ６９９g/m
ol、０．１４mmol）及びＮ−デアセチルチオコルヒチン５４mg（ＭＷ３７３g/mo
l、０．１４mmol）を乾燥トルエン５mlに溶解し、塩化メチレン２mlを加えた。
ＤＣＣ３１mg（ＭＷ２０６g/mol、０．１５mmol）及びＤＭＡＰ８．５mg（ＭＷ
１２２g/mol、０．０７mmol）を室温で加えた。１日後、反応物をセライトに通
してろ過し、トルエンで洗浄し、乾燥状態まで蒸発させた。フラッシュカラム（
シリカゲル溶離剤ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２５：１）で精製して、生成物７０mg
を得た。
【００３０】 ｂ）工程ａ）からの生成物２００mg（０．２１３mmol）を乾燥トルエン１４ml
に溶解した。式
【００３１】
【化７】
【００３２】 のオキサゾリジン誘導体（以下、ＳＨＡ−９と呼ぶ）１８３mg（０．４２６mmol
）、ＤＣＣ８８mg（０．４２６mmol）及びＤＭＡＰ２６mg（０．２１３mmol）を
加え、混合物を室温で攪拌した。ＴＬＣコントロール：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝
２５：１。４時間後、反応混合物をセライトに通してろ過し、カラムクロマトグ
ラフィーによって精製して生成物２４０mgを得た。
【００３３】 ｃ）工程ｂ）からの生成物１６０mg（０．１２mmol、ＭＷ１３３８）を、Ａｃ
Ｃｌ ７０μlをＭｅＯＨ１０mlに溶解して得た溶液３．２mlに溶解した。半時
間後、反応混合物に５％ＮａＨＣＯ3を加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥させ、
溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｎが１で
あり、Ｒが式ｂ）の基である化合物（Ｉ）９７mgを得た。
【００３４】 例３ パクリタキセル７０mg（０．０３８mmol、ＭＷ１８２４）を乾燥ジオキサン５
mlに溶解した。ＤＣＣ（１．５当量）、ＤＭＡＰ（５モル％）及び例１ａの生成
物を加えた。混合物を１１０℃で２時間攪拌したのち、例１ａの生成物１０mg及
びＤＣＣ１１mgをさらに加えた。その後、反応物を室温で４８時間放置し、１１
０℃でさらに２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝９９：１）によって精製して、ｎが１であり
、Ｒが式ｃ）の基である化合物（Ｉ）２１mgを得た。
【００３５】 例４ ａ）７−スクシニル，１０，１３−ジ−Ｔｅｓ−バッカチンIII（３９０mg、
０．４７９mmol、ＭＷ８１４）のＴＨＦ１０ml溶液にＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中
１Ｍ、０．９６mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間３０分間放置した
のち、室温で２時間放置した。その後、ＴＢＡＦ１当量を加え、保護基が完全に
脱離するまで反応を継続した。反応混合物に水を加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。
水相を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＡｃＯＥｔで抽出して生成物３５０mgを得た。
【００３６】 ｂ）工程ａ）から得た化合物（０．４７９mmol）を、トルエン−ＴＨＦ中、Ｔ
ＩＯ−ＮＨ2（０．４７９mmol）、ＤＣＣ（１．５当量）及びＤＭＡＰ（５０モ
ル％）と１時間反応させた。反応混合物をセライトに通してろ過し、ＣＣ（ＣＨ 2 Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって精製して、ｎが１であり、Ｒが式ｄ）の
基である化合物（Ｉ）を得た。
【００３７】 例５ 例４の化合物２００mg（０．２０６mmol）をトルエン−乾燥ＴＨＦ１４mlに溶
解した。ＳＨＡ−９ １７７mg（２当量）、ＤＣＣ８４mg（２当量）及びＤＭＡ
Ｐ２６mg（０．２０６mmol）を混合物に加え、それを室温で攪拌した。ＴＬＣコ
ントロール：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２５：１。４時間後、反応混合物をセライ
トに通してろ過し、クロマトグラフィーカラムで精製した。得られた生成物を、
ＭｅＯＨ１０ml中ＡｃＣｌ ７０μlの溶液４．８mlに溶解した。半時間後、反
応物に５％ＮａＨＣＯ3を加え、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。抽出物を乾燥させ、溶
媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｎが
１であり、Ｒが式ｅ）の基であり、Ｒ1及びＲ2が式
【００３８】
【化８】
【００３９】 の基である化合物（Ｉ）１１０mgを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （式中、 ｎは、０〜８の整数であり、 Ｒは、式ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）又はｅ） 【化２】 の基であり、 同じであっても異なってもよいＲ1及びＲ2は、水素又は式 【化３】 の基である） の化合物。
  2. 【請求項２】 ｎが１〜７の整数である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｎが１である、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１〜３の化合物を適当な担体と混合して含有する医薬
    組成物。
  5. 【請求項５】 抗増殖活性を有する医薬を調製するための、請求項１記載の
    化合物の使用。
JP2001566653A 2000-03-17 2001-03-12 抗腫瘍剤としてのチオコルヒチン及びバッカチンの縮合誘導体 Pending JP2003526665A (ja)

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