HU228908B1 - Megnövelt cink-megkötõképességû új inzulinanalógok - Google Patents
Megnövelt cink-megkötõképességû új inzulinanalógok Download PDFInfo
- Publication number
- HU228908B1 HU228908B1 HU0102217A HUP0102217A HU228908B1 HU 228908 B1 HU228908 B1 HU 228908B1 HU 0102217 A HU0102217 A HU 0102217A HU P0102217 A HUP0102217 A HU P0102217A HU 228908 B1 HU228908 B1 HU 228908B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- gly
- val
- insulin
- cys
- gin
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 66
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 26
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 26
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 23
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 22
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 13
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N Cys-Gly-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XTHUKRLJRUVVBF-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 9
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 claims description 5
- UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N Asp-Pro Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O UKGGPJNBONZZCM-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 4
- AOIZTZRWMSPPAY-KAOXEZKKSA-N Tyr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)O AOIZTZRWMSPPAY-KAOXEZKKSA-N 0.000 claims description 4
- WPSXZFTVLIAPCN-WDSKDSINSA-N Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WPSXZFTVLIAPCN-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 4
- IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N Valylglycine Chemical compound CC(C)C(N)C(=O)NCC(O)=O IOUPEELXVYPCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 claims description 4
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 4
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 claims description 4
- GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N Lys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 claims description 3
- 235000015114 espresso Nutrition 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N L-cysteinylglycine Chemical compound SC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- DSXPMZMSJHOKKK-HJOGWXRNSA-N Phe-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O DSXPMZMSJHOKKK-HJOGWXRNSA-N 0.000 claims description 2
- WFIVLLFYUZZWOD-RHYQMDGZSA-N Pro-Lys-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WFIVLLFYUZZWOD-RHYQMDGZSA-N 0.000 claims description 2
- RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N Thr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RVMNUBQWPVOUKH-HEIBUPTGSA-N 0.000 claims description 2
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 2
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims 9
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 claims 7
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 claims 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 5
- HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N Arg-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HAVKMRGWNXMCDR-STQMWFEESA-N 0.000 claims 3
- KOHBWQDSVCARMI-BWBBJGPYSA-N Cys-Cys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KOHBWQDSVCARMI-BWBBJGPYSA-N 0.000 claims 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims 3
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FIXILCYTSAUERA-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 3
- CDKZJGMPZHPAJC-ULQDDVLXSA-N Tyr-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDKZJGMPZHPAJC-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims 3
- FPCIBLUVDNXPJO-XPUUQOCRSA-N Val-Cys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O FPCIBLUVDNXPJO-XPUUQOCRSA-N 0.000 claims 3
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 claims 3
- KTDXIOQSLSGDPM-QHJSVBGUSA-N (2s,3r)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(O)C=C1 KTDXIOQSLSGDPM-QHJSVBGUSA-N 0.000 claims 2
- NLKVNZUFDPWPNL-YUMQZZPRSA-N Glu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O NLKVNZUFDPWPNL-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 2
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 claims 2
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 2
- VDHOMPFVSABJKU-ULQDDVLXSA-N His-Phe-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N VDHOMPFVSABJKU-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims 2
- LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-STQMWFEESA-N 0.000 claims 2
- MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N Phe-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N 0.000 claims 2
- XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 2
- UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O UPJONISHZRADBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 claims 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 claims 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- RGQCNKIDEQJEBT-CQDKDKBSSA-N Ala-Leu-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RGQCNKIDEQJEBT-CQDKDKBSSA-N 0.000 claims 1
- YNQMEIJEWSHOEO-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O YNQMEIJEWSHOEO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 claims 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 claims 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims 1
- YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N Cys-Ser Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXQDRIRSAHTJKM-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 1
- GGRDJANMZPGMNS-CIUDSAMLSA-N Cys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GGRDJANMZPGMNS-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 claims 1
- FEUPVVCGQLNXNP-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FEUPVVCGQLNXNP-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims 1
- BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N His-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims 1
- TWROVBNEHJSXDG-IHRRRGAJSA-N His-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TWROVBNEHJSXDG-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 1
- DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N L-alanyl-L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 1
- HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N L-arginyl-L-glutamic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HFKJBCPRWWGPEY-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 claims 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims 1
- JSGWNFKWZNPDAV-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JSGWNFKWZNPDAV-YDHLFZDLSA-N 0.000 claims 1
- FXEKNHAJIMHRFJ-ULQDDVLXSA-N Phe-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N FXEKNHAJIMHRFJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 claims 1
- 241000124015 Salix viminalis Species 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N Thr-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O BIYXEUAFGLTAEM-WUJLRWPWSA-N 0.000 claims 1
- GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N Val-Glu-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N 0.000 claims 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 claims 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 241001122767 Theaceae Species 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- -1 insulin Amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 108010066381 preproinsulin Proteins 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 3
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 3
- GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GXDLGHLJTHMDII-WISUUJSJSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000007169 ligase reaction Methods 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 235000009024 Ceanothus sanguineus Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 2
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 2
- 240000003553 Leptospermum scoparium Species 0.000 description 2
- 235000015459 Lycium barbarum Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(O)=O RZWGTXHSYZGXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGVUWQBXZZWUGD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoyl chloride Chemical compound CC(O)C(Cl)=O HGVUWQBXZZWUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 244000153158 Ammi visnaga Species 0.000 description 1
- 235000010585 Ammi visnaga Nutrition 0.000 description 1
- OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O OMLWNBVRVJYMBQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N XUUXCWCKKCZEAW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BNODVYXZAAXSHW-IUCAKERBSA-N Arg-His Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 BNODVYXZAAXSHW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MNBHKGYCLBUIBC-UFYCRDLUSA-N Arg-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MNBHKGYCLBUIBC-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 1
- 235000007460 Coffea arabica Nutrition 0.000 description 1
- 240000006766 Cornus mas Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 102100027367 Cysteine-rich secretory protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 1
- 241000617590 Escherichia coli K1 Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N Gly-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 101001047819 Homo sapiens Heparanase Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100007725 Mus musculus Crisp3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100296200 Mus musculus Pak3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100476480 Mus musculus S100a8 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000234179 Myrtus ugni Species 0.000 description 1
- 235000012093 Myrtus ugni Nutrition 0.000 description 1
- 244000273256 Phragmites communis Species 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 241001272996 Polyphylla fullo Species 0.000 description 1
- RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 RVQDZELMXZRSSI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DSGIVWSDDRDJIO-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- WJKJJGXZRHDNTN-UWVGGRQHSA-N Tyr-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 WJKJJGXZRHDNTN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 101150028590 bli-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000001916 dieting Nutrition 0.000 description 1
- 230000037228 dieting effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 206010016531 fetishism Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- RRRXPPIDPYTNJG-UHFFFAOYSA-N perfluorooctanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F RRRXPPIDPYTNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical group NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 230000009295 sperm incapacitation Effects 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical class CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A taltonáay megnöveli dnk-megköd^i^maégö Inzsdiaanalógcte vonatkozik» valamint azok sinlál tönk-komplexelm, amelyek a barnán inzulinhoz viszosyilva késlshotoü hsiásyrnfilbd rendelkeznek, azok elöállütó eljárására és alkalmazásukra, különösen az I és Π tlpnsd áiabetes mellkas kezelésére használható gsetgvslssatl készítmények előállításában,
A világon mintegy 120 oslUlo ember szenved dbbeles mellhúsban. Közölök mintegy 12 nádiénak a betegsége a cukorbetegség úgynevezett I számukra & hiányzó oosfokrlo mzoIInsxekrÁsió pótlása s jelenleg lehetséges egyetlen gyógymód. Erek a betogok éloiük végéig rásaondsak a modssormt napi többszöri inzulin lojekelórs. Az ί típusú cukorbetegséggel szemben a Π tfpusá disbeiesi nem alapvetően az Inzulin hiánya okozza, mégis sokszor elöfehd, különösen a betegség előrehaladott állapotában, hogy a legcélszerűbb terápia az inzulinos kezelés, adott esetben sgy orális aoiidlahe'hkímmml kombinálva.
Ás egészséges sssrvoretlsoo a hasnyálmirigy a vúreakemzmitel szoros ősszefóggésben szabadítja fel az íazubut Ha megnő a vémokorszöd, ami étkezések után következik be, akkor ezt s szervezet az ínzaliakivélasztés megfelelő megnövelésével gyorsan kompenzálja. Biten állapéiban a plazma inznliuszin^e aíapértékre ooökkoo le, ami elegendő ahhoz, hogy az mznhara érzékeny szerveket és szöveteket folyamatosan ellássa glükózzal, és a bspadkus glükóziemrelési az éjmks folyamán alacsony szinten tartsa, Az endogén ktvélrezidvh Inzulin os.ogés, töhhoylre szubkntán úton bevitt iazaSmtal való hslysrtrelfeso italában meg a» közelíti a vémukerrtünl fiziológiai szabályozásának imént említett szmveaalá*. Ilyenkor gyakran fontol elő pozitív vagy negatív irányé kilengés a véreokotwnlbeo, ami a legsúlyosabb esetben életveszélyes is lehet Komoly kockázatot jelem az egészségre nézve az is, ha a vémnkomsini éveken át snagao sőréikül, hogy atmek kezded tünetei tnatatkonnámsk. Az Amerikai figyesöh Álksmokbsn elvégzett a^ystMá DCCTkutatások (The Diabotes Control ásd Cnmpisestioos Trlzl Resozthh Groop (1993) N, Bogi. I Med. 329,97?« 9SÖ] egyértelműen klmstatiÁk, hogy a krón&usan magas vómokorsssot alapvetően felelős a tssásodisgos diabetikus károsodások kltojUkleséétt. Másodlagos diabetikus károsodások a mikro- és umkrevaszkuiám károsodások, amelyek tetinopátis, ne&upátía vagy nentmgáiis formájában tnstniestsiWnok, és amelyek következtében a beteg soegvoknlhei, a veseműködése megstlöto, elveszítheti vbgtsgiait, amellett megnövekedik számára a srtv- és vérkmiugési betegségek kockázata. Szórt a thohoies· javított ietépiájánek elsérendö eéljn, hogy biztosítsa a vércutómánt megtartását a Sréskigtel határok kősóit, Est az inzulinferápia isteosüvebhé tételének konoepcséia szedni napi tóbhszöti igiekciövsl, gyorsan ás lassan ható Ifissliokwitüstoyofc kel kell elérni, A gyorson béé kásélttnényekst az étkezéskor adják be, hogy kiegyenlítsék a vtomkmzsnt étkezés ustárn megnövekedését Á lassan ható totóin inzulinoknak: az inzulin alapellátást tói hlzü>siiomnk;. különösen éíszoks, a hipogfikánűa elkmhlésévél.
A jelenleg remlelteézre álló bazáOs inzulinok seos tejesen mstsssk eleget ezeknek a kibetehnéayéktóc. NmWsses & gyakran alkalmazott WH-swhnok dhságow erős bnifetwtntwe-t rwstosik, és teljes hslésidglbk tál rövid. Esek érti beeássa az élsnekol hlpoglikéeria és a esggsli hipeeglikémia veszélyével jto bddIMW/SG
fc fc*fcfc fcfc «χ. fc * fc φ fc fcfc fc * φ fc fc -fc * fc
X fcfc fc fc.
A WÖ 95/07931 asáte smttekősi szabadafeb b^etesáfeben teteltetett hatásé mte.tl:itt~szémmz4km tetemesek, awty emfc-kmsplex tettettem is eibibttehse
A WO 9.3/09550 számé aesazafetó mbaáabsí befetestebes mtebt teséályokat lammeöxek, ameiyek jaötwmt mttalstsasaak, ahol sx isttetó 838 helysetebes nszpmsgteav <A^stm) tbtPnl el&
Ás BF Ö 214 826 A2 számé emépal stesásteP iteietettó új, gytKS hatásé httem sselógs&m ismertet, amelyek kfemtoöá» btólamesak a étesmk, tskamsmk, kezsmetek vagy ptemmk Itettáj élten törtéaP onaasaneisstea.
Ás BB ö 821 909 sz, inteti tetessÉesek megnövelt cmk»m«gkfeőfcépessógS iMöilsaöalógok, sttnlyek s einkkel «gyű® a immán teáimhoz vsszoayhva késleltetek hatéspteiihá teséetkasstek, Ezek az analégttk lényegében az A lánc A21 helyzetében lévő ambsnsav vmáeiőjábsa temek et a htmtán mxtóiméi, valamim abban, hegy a B ltohos a 830 helyzetben egy iteétáin vagy egy pepiid kspesniédik, mely utóbbi 2-35 até.ineeavhól SÖ te 1-5 hisattóinitatitessz,
Á takteény «91)0 hegy tovébhi isiztóinaméPgokat hiztoshsnst (a hetes vagy éibni ínztenanafógjtek amelyek msgnövelt «ink-megk9tóképetegg«i medefeznek, egy teliasaslóg teamért te tettem teafasssb, stábé komplettet képeznek, te msgtelelb kéazissuényakben aznbksdén tejeketóvsl a «nemzetbe juttatva a .barnás inzultnimz képest késleltetett htezptesiiel áss I Opusé te .11 típusú dbhetea melköte javított tetepiéjat teszik lehetek.
Ás ímmbnatmlégok a tóttesxathen elPteutó tózuiiuokhéí, a tettet ímmiiteki tettetek A festt ttn L szekvstteiáítak, 8 lássa a 2. szekveneiáttek felel meg) vagy áöetí inzuknbúl vetetetk te, a tmatoetea tettek A vagy 8 testet lévő tegslébb egy amhm beiteteastssévei, olbagyásávté óteagy legalább egy ammeaav hoxaáaéásávsh
Á kteteei
1, egy 0) általános képletö tmteinaméOggai vagy tarnak egy íltebgteilag elfegatetó sójával oldjuk meg, §--------------g
I 1 {Al-,k5>€ys-Cys-KWKW-R1 <kte-te-U?t-KM-(AÍÁ’ÁÍ 9)-Cya-B24 § S
I 03 $ §
ZteIte2-te-R4-Bia-itenteyv ---—--- Cye-W0-B20>R30 amelynek képletében (Á1-Á5) teleette a hómén létem vagy sz állati tstem .A látebatt (1, szekvencia) az Ai»A3 helyseit» lévé anstesavak, »φ*φ (Α15-Α19) jelentése a humán inzulin vagy az állati inzulin A láncában (I. szekvencia) az A15-A19 helyzetben tévő aminosavak, (8Ü-BI8) jelentése a humán inzulin vagy az állati inzulin B láncában (2. szekvencia) az B8-B18 helyzetben tévő ammosavak, (B20-B29) jelentése a barnán inzulin vagy az állati inzulin 8 láncában (2. szekvencia) az B20-B29 helyzetben lévő aminosavak,
R8 jelentése Thr vagy Alá,
R9 jelentése Ser vágj' Gly,
RIO jelentése 11« vagy Val,
R14 jelentése Tyr, His, Asp vagy Gin.
R21 jelentése Asn, Asp, Gly, Ser, Thr, Alá, öté vagy Gin,
RÍ jelentése sgy önkényesen választható genetikailag kódolható ansinosav hiányzik, vagy hídrogfestomot jelent,
R2 jelentése Val, Ab vagy Gly,
R3 jelentése Asu, His, Glu vagy Asp,
R4 jelentése Alá, Ser, Thr, Asa, Asp, Gin, Gly v&gy Gb,
R30 jelentése egy Önkényesen választható genetikailag kódolható aminosav vagy hidroxiissoport, jelentése egy 1-4 genetikailag kódolható amiaosavhóí álló peptidfmgmens, amely 1-4 hisztidint (His) tartalmaz, azzal a kikötéssel, hogy az (1) általános képleté inzulinanalőg vagy ássák fiziológiailag elfogadható sója nem csapán sz (1) általános képletben az R3 helyzeté vagy együtt az. R3 és R21 helyzeté vagy együtt az R3 és K.4 helyzetű aminosavak variációjában tér el a humán inzulintól (1. szekvencia és 2, szekvencia).
Az inznbnanalógot vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját előnyösen az jellemzi, hogy
2, R8 jelentése Thr, R9 jelentése Ser ás RIO jelentése Be,
3, RÍ jelentése Fhe, His, Asn, Asp vagy Gly,
4, RJO jelentése Thr, Ab vagy Ser, vagy az jellemzi, hogy
5, R21 jelentése Asn és RÍ jelentése Phe.
ó. A találmány egyik előnyös változatét képezik az olyan (1) általános képletü lazulisanalőgek, valamint azok fiziológiailag elfogadható sói, amelyek jellemzője, hogy képletükben R2 jelentése Val, R3 jelentése Asn, és R4 jelentése Gin.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képleté inaalinsnalógok és fiziológiailag elibgadhaté sóik, amelyek sajátossága, hogy a képletükben RÍ4 jelentése
7. Tyr,
8. His,
R. Ásp vagy
10. Gin.
.Előnyösek axsk az (?) ókráráras ráfebb teulínanalágek rá írabbgráslsg elfogható sóik b, awlyek sajátossága, W képtoükfee® K38 jelentése
11. W,
13, Ab,
Ser vagyis -OÖ.
Különösen előnyösek a»k a& (1) általános képleté teulinsnalógoh; és ikdelőgím'lag. elfogadható sóib amelyek sajátossága, hogy képletükbe» Z jelmbse
15. ®,
16. lib-Ará- vagy
17. Hb-Ab-Ab-.
A bbrábby swfed insalbauelég példást!
18. egy (1) általános képleül brahráraslóg. vagy aswk ürábögbibg elfogadható adja, amely» íwk e^ákmága, Imgy B láneának sa^weiája a X saekveseia s»&
Hía .Be Vrá Aaa Gin Hla Lee Cys Gly Ser Hb Les Val Ghs Ab Len lyr X,es Val Cys öly öb Arg öly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys, például a HisC^)»to(B3Ö>temsbam5alín,
19. egy (1) rásráráw képleté. isznlmanstdg vssy iorasrá ibbbgráílsg rábgsdbb sdja, amelynek ssjárassdge, hogy 8 IrásrábA saeráwröájs. a 4. saámch eesdrák
Hb Pbe Vő Ara Gb Hb Lse Cys öly Ser Őrá Lee Val Gb Ab Lra Tyr L,ee Val Cys öly Gb Arg öly Be Be Tyr W B> Lys Thr, például a HráCBOj-hemánmaelíö,
2& egy (1) rábírásra; képletü teltemsnldg vagy snaak egy dráidógrádag elfogadható rájrá amelynek sajátossága, hegy B sráserábk szekvenciája ex 5. szekvencia szériád:
Hb Ab Phe Val Áss Gin Kb Leó Cys Gly Ser őrá Les Vsd Gb Ab Leó Ty? bar Vb Cys öly Gb Asy öly Phe Phe Tyr Tó? Pro Lya Thr» például s flis(B- l)Ab(BÖ)'-bs;rabbndrá vagy
21. egy (I) áhateea blpblö hsauliaanalög vagy annak «§y frábkbbibg ráfegssdbstd sója, amelynek sajátossága, b)gy B láücá&ak ssxcteswrájs a rá aaskvsaeia ratósrá;
Kb Ab Ab Phe Val Áss Gb őrá Lest Cys Oly Se? őrá Les Vb Ghs Ab Les Tyr les Vrá Cys Gly Gin Arg Öly Be Be 1> Thr Bs Lys Thr,
Hidrád a Őrá(B'-2)^b(BöUbHd>bsssab;wÍb.
A találmány tráyyrá kdpcb mM egy ráybb a irárásraby srabsd hmdísasalőgek. vagy ások fcb> bgbbsg elbgíslhab sóbak alrárábráfe, gssalysak aurán egy seplráráráslsl espsessslds vektort ks^axünk, ssnsráy egy (11) rábírássá sépbbsk rasgbbb srarásasvarakvesalráé bsrábasráég. ysefesraső farább GbS sssksasrarárá tnrtahnaa» *** χχ * ·* χ Φ <Sf
Φ X X X Φ χ X <· χ X * Φ X φ X <
MeteX2sMArglF.Z-Bí»R2«R3«B4~WUa-Cys«^BlS>C3M^<>”B29>m«~XI»«Arg-(AVA!5>Cya· (W amely átefe» tetette?
Xte jtetete egy » mfeösavfeől áiié ps^tidtoe, awlytet » Μ» egy stelfeói 3-teg teRte égte ssám,
X2m jelentése egy xn amíaesavMI 48ó pe^Hálte, asaeíyhaa xn értéke egy teteti! 2ö-tg tejedé égte sste, ρ ésséte míte, I vagy 2,
R3O egy önkényem fetetóteő,. genetikailag köáofeaté asninosavst jeto vagy hiMysdk, és
Z hsáaydk vagy egy M geaeükaöag tetelteti amfeösavbéí áiié peptkfeagmete jeleni, swáy M hfetetite (Kis) tastaíam, míg & téishs váiteó jelentése «me aa 0) éfete» ktysited ks$o»te&aa ssegadoitetaí» az oU fdsotet k&öfesekkel az esp^ssakb vetet egy gazássejtbea eatj^waált^sk, és az tefetassfeget teste ptemedMI kétes? és/vagy eaznaatíte úton fetafeaáf^ak.
A gasámjtd^yeaen egy feteéttas, teltete eí&syéseu R. coll
Ugyancsak sfesyés, ha a gszáasejt e^f étemé, kötete teetemyses eemisise,
Rs E tetem es^esszKmte:, akte az tettest tete proteinek fte. stevwsía) általában ofehaMas zárványweeskte (latestet tótes) te^ssste, amelyek a sejt testem «tán eentrifegdássai dktete stesteik, és amelyeket kssteóp steiákök (pékte! $ M karbmid vagy é M gesaíte^^-teid) dkatemtevaí teásét fetetesk. A Etetett testes pstetet sztiteteltesste vsttesjte te, mellyel sz ERtes?t»íAteA A whessátsAké tetejak ét (pétetel &s alábbi keddmi fetetem fetet mtefea: R. C. Marshdl ás A. S. Igíis, tetess! teste Cfetetey - A Bandhook, A. .teste (1Ite), 4M3, étel). By mádon jawl a Esziés protein oldhatósága, és könnyebben felvet tetítsaí .pddáal sssfeaesteUR vagy gélgetamtóós kttssstsséögsAlsával.
A dtevstteís Bites proteint oly módon alskkj ok ás natív tésvstestete As korrekt tetetette átel· tfeBfeidskka! tteetefe pteproteztdmaá (kspssolás), hogy1 híg vtes ehlsám ktetete menayiaágd Bite tvsgsost, pl metkaptoemnölt, efetefet vagy yltettet etek hozná, saajd levegővel oasdáijvk. Más módon az ekfck, nem dedvaözdt teste proteint kasodé kösdlmányak kstets közvetlen® A kssgmsdfea^nk (EP A 0 öíteMARPAGtteW
A p?te\tetefes eteéss teámé® peatefete htefeal bfelégstektp aktív smdrnná sttekbatjsik át Bitem fems^hatek, asmdy a (11) testessé hgpfcfeeo Mes-X^»(Asrg> teteteiwtte jtelt t».steívswte ehávolí^a, és az R'íteteg jelt pephdláaeaál. hasfe, ead dváísasztva az A és a te Ifeot. .Az XI saekveada Bélában Arg, Aíg2 étetekéi .telte vagy tttes jste (ste), így tehát a hasigfe tea elysa feau ItezinmíteiA kagmk, mteytet a B kte Ctetettetes Atg vagy -Aag2 asstMssxáhhfels vas, Btete az amisössvakst ámtetaspaptess· S-veí tetteltestte. A fepasaw testest s h'igssfektwetsteteó megtevote * « **· * « sdwl vagy a reakcióidő ísegkossKskhÍíáb.s;al bfolyblhaijbí ágy is, hogy még a hba(B29>>öéÍ h végbemegy a hasítás. Bsksr egy d^J3O>tedIas^ru5S^ák ksleikezlk, A liasliásker kápa&b iszbbaoalógoi síasbasG tamtegstöfe eljárásektó (például ioseaerflh vagy iórdiioP iázisó kssaalsgrálbmd) ttóühs^sét, végül pedig kiesapással, krlsbboshéssal vagy egyszerit iaoyzszba szárítással izolábaibk,
Ax bzbbzsalóg prttew mkW5el<iá absyibes a ?, saekveaeb szerbi!:
M«t Als Thí’ Thr Ser Thr Gly Áss Ser Ab Arg His Lhe Vsl Aao Gb Illa Les Gys Gly Ser Bls Le» Val Gb Ab Lm Tyr Lea Val Gys Gly Gb Azg Gly Phe Fhs Tyr W Pro Lys 'Π»
Arg Atg Gb Ab Glu Asp Pro Gb Val Gly Gb Vb Gb Les Gly Gly Gly Pm Gly Ah Gly Ser Les Gb Pro Loe Ab Les Gb Gly Ser Les Gb Lys Arg Oly ib Val Gh Gla Gye Gye Thr Ser Ib Gys Se? Le» Tyr Gb Le» Gb Asa Tyr Gys Áss például a Hb(BO)'-p?apsvbaasilis ssebzesebja, vagy pedig a 8. ssekveosia szedőik
Met Alá Thr Thr Se? '33» Gly Áss Se? Ab Arg Gb Fka Val .Áss Gls Mis Les Gys Gly Ser Hb Les Vb Gb Ab Les Tyr Les. Vai Gys Gly Gb Árg Gly Fka Fhe Tyr 13» Pm Lys Thr
Arg Arg Gls Ab Gb Asp Fos Gb Vei Gly Gb Vb Gb Lee Gly Gly Gly .Pru Gly .Ab Gly Ser Les Gb Pro Le» Alá Lse Gls Gly Ser Le» Gb Lys Arg Gly Ib Vei Gb Gb Gys Gys Thr Ser ib Cyu Ser Les Tyr 01» Les Gls Áss Tyr Cys Áss, pttl a IfeíSG}^b(BFLpreprsisesib szokvsobáK vagy pedig a F, szsfeeesb szerbi.!:
Mer Ab Thr Thr Ser Thr Gly Ars Ser- Ab Arg H!s Fhe Val Ase Gb iirs Les Gye Gly Ser 1.1b Leu Val Gb Ab Lm Tyr 1.«» Val Gys Gly Gb Arg Gly Fho Fhe Tyr Thr Pro Lys Tfar
Aíg .Arg Gb Ab Gb Asp Pro Gls Val Gly Gb Val Gls Les Gly Gly Gly Pro Gly Afe Gly Ser Lee Gb Pro Le» Alá Le» Gls Gly Ser Le» Gb Lys Arg Gly He Val Gb Gb Gys Gye Thr Ser ib Gys Ser Les Tyr Gls Les Gb áss Tyr Gys Áss, például e ITis{B2KAia{IL 1 },Al<BÖ)psep?eb;nLis azekvesielája.
A ialáhmby tárgyát képezik ezág a blálssásy szerbi! bzsllosabógok elóhb estikék prekorozoral, kb kbosea a prstsrebsbbek, vabibrk az olyan DNS sztáve&oiák, arselysk a. bláhroby szerbi! bzidbsaalágok egy pmbstzodb kódolják, az ezpressssós vektorok, araslyek. a ialáhnásy szerbi! s» bwaiógok blahoásy szerbi! graksrzerss kódoló DNS szekvsoelákai iabaksatmak, ás ez izolál! gszdssap· eb, melyek ilyes ezprsssbós sebterd varrnak hssszlksrttáivs,
A találmány tárgyai képezik bvbbá az olya» gyógyászai! bbzkmósyek, amelyek bgsdákk egy iabb íaáoy szerbi! bzbbwbgot áhvagy aosak bgalákh egy hzblóglaibg eliógaáhab sóját isztakaszzak.
A gyógyászai! készítmény elbryósea oldtb, amorf ósbsgy kristályos alakba» tartalmazza a izláhmby szerbi! bzztlbaísalógsti ósbagy annak fbiebgiarlag ekogaslhsió árpái,
A gyö;gyfcsb krfzéissásy szebebi bAslissz sbg sdeti eeaba» egy sáprih-'aegblasyagsA, ellbyklses izrbasshv'szidihib, elhsyóse» ágy, hogy ez bzoibaoalóg ésAagy esnek Bzbleghdlag elbgadbáó eób » izrrsbebr'szollbb! egjGli krisiálysslüb bakhas vas jeles,.
A bláhnány szerhb gyGgyáswi kászlbboy adok esslkes ierbtese ssóg; ez el&abkhez hozzibóeit ·« 30 ♦·*Λ« X *30 «Α S 0 30 * ? : X 30
ΑΑ « 0 «X
Α # «30 >γ tsódosílatlan humán tetofet és/vagy W további InxuiteaslógeÍÉ, előnyösen Oly(A2i)-Arg^31>Atg(B32> hmnáninxnlmt.
A találmány tárgyát képem továbbá egy teaönalnivitással mndelkeső injektálható oklzb amefy ® tslábnány szerinti gyógyászati kászteényt tartalmazza oldott alakban, amelyben előnyösen miliiiteenként 1 pg ás 2 mg közötti memsyiségő etofe, kötetem előnyösen 5-2ÖÖ pg eink wr.jelen.
A találmány eaeoteől a találmány szsnntí toznBnstatiógeímak % fogj? azok fetológíaöag elfogadható sóinak késleltetve m^jelenő inzniinafctivitással rendelkező gyógyászati készítmények előállításában való alkalmazására vonatkesA,
A bevezetőben említett tobdst megoldását szolgálja emellett egy olyan. immbn-ánk koagéea, amely egy Imsiiia hazamén és teáim teamesenként 4-íŐ emk-üsnt tartalmaz, smelytó: sajátossága, hogy berme sz inmim bexamer a tel deSmák (1) ákateas képleté inxölioaoalóg te molekulából síik
Az jambn-cink komplex eteyóses 5-8 eink-íont tartalmaz teáim heaamereukte
A találmány sittéi teeteemk komplex sajátossága egy további előnyős eseten, hogy az (1) általános képlető ismlbanalóg B látónak szekvenciája a lő, szekvencia szerinti;
Pke Yal HA Gin & Les Cys dy Sor Hls Len Val Gin AU Lee ϊνζ tea Vaí Cys Oly Gin Arg Oly Fbe Pbe I> Fto Lys Ihr, páldtel a HM83>htmtetalía mkveneiéia, vssgy pedig ax <I) áksktooz képleís toztotosmtog δ látónak szekveosi^a a 11. tentes szedőd;
Fhe Yal Asp öte His Len Cys Oly te Bb Les Val öle Alá Lm Tyr tea Yal Cys Oly Ö.hr Arg Oly Ebe Pbs Tyr W Pro Lys Thr,
A találmány tárgyát képess sség egy gyógyászati késrtméoy, tuaely legalább egy találmány szerte teultecmk komplexet tartalmaz, ás egy gyógyászati készítmény, srndy a találmány szedőd intelmeink komplexet tartalmazza egy savas ölte mdlett
A gyógyászati készítmény ax tenlm-eisk komplexet előnyösen oldott, morf és/vagy kristályos alakban tartalmazza.
A találmány tárgyát képezi.még egy tenlinaktivítással rendelkező iajektátasó oldat, amely a gyógyászati kteteányi oktok alakban tartalmazza, éa zmdytes einktsriakns előnyösen 1 ggtel és 2 mgtel későid, kbktotoen előnyösen 5-3ŐÓ pgtel.
A találmány tárgyát fedezi amellett ax inteís-emk komplex alkalmazása olyan gyógyászati Isászftméay előállítására, amelynek késleltet megjeteto-χδ httetefóvitása. van,
A találmány szerte tozudwtoidgek dtotogkddsg atotoab, és 80 ggteí (eíaktel) társaimé enyhén savas tea todstes sznbkutáa beadva kutyán erősen késtetek tedd »teak< A B láncban, as N~ termmSösoo teebdömel z^toísszdtokott tozsltoanaidgezk, s H^Ő>,éí<BŐŐ>tená8te^tek <3. szekvencia) a dbtopmdlto nagytném&ten &g» ttoó!s hogy nuwyi einkkmt sAssk tezxá, A einket nem tartslmszó ktoztonány aenuniiyen depoteiásssl nem mndeltesk <a teljes tetemem é-g éta, 8» pekkQ, és *
sttesttótóvtekat sssempenŐJŐi abg kfatótek s betett ktstótói, «nd axembea etetette <S0 ggőéi) hsvtefastt más este tófafatssyáltót $tpMM (a ifa bmtorto 16 tfa 8, pakb)- A msgSgyeh. faottófa tósí faysgssett teejetetób, somi ax WH-itteite, Btetót «msek ax analógmtk megvan a® ?t® előnye, hegy ítetótenfafa jeilemsők a tekístisloté eiéztes beállásával olyas tág határok között lehet stóélyofa, amilyen steHytfa a tette tollánál m érhető et Bgyetós hatóanyag épfató efaitó htetk gyorsa» faö kátóítóayatóg mim stóestóeltest vagy erőse» faletotó featoakaí, pornón a etsfarífatt vHíostetóvsk Bxóltai a ltfapttó.k egysstileg boxxáigaxkha^ak a beteg swvezsfatek: Igényeibe®, vegy agy, hogy siőte sstefafató tóállifa ehktamímá kétósbéöyí haaxnáienk, vagy nagy és kis cjnklaota&nú ktelttóéyek Sszztevtótótó, áttét ax ötvös vagy maga a hehg étsfaheí,
A leírt analógok további jeifazö sajátossága, hogy ttagyfah tóktósl: motelnak a faktótefa szamfat, mfeí a teb ssssote
A barnán mxolia semleges vizes oldatban tózatsttséfa képe®, amelyek egyenként két eloldom. kötnek komplexbe a Hss(BlÖ) tétófatettkae, Itekat a eintefaat vizes pniteal. sxembem btteissel semleges fasgfa nem ietót ebétetóé. Ügytefat ksbálsfafas kőfa a fal analógok több sváét 4 etette kötnek meg. A találmány saesfa HisíB9>tós(lfa>- és lits(ü.1>i.tmlbt astehas mintegy 7 ctsktototamm, míg an Aégt(B.3>so®slb esetétet 4,2 ektetotexastset áttéte stfaífek (§> példa).
fafaes, hegy a ete semleges oldatban ttsgyebfe sttótefaé assxoeitemok képződését és a® fafa toagédását okos». Hs egy gyeafat aavaa olyan tótetóte kéfatófa átok he itgetófaal, amely ax testei teste tetei sfatetóé ttetesstzxs, ékfa a ssteksfa stótetitóe köAlotóstós teás Wbebt komplexek kértetek, és tettek fatesteken kfafaitk sz tolást. tótól s depótól az htom faiét oldatba megy, ssstte késleltetve jm el a fateste ás s bate halyé®, te a faisfaés a humán hsaimnál igen esskéiy, vtamt tósett kteteel a bité analógok ssetéfa a estefa sxembeni tttegtóstóetótí affinitás teytfe, A tót fai, etetői tkggő fakstetefafafate teát a tsegnöivtotfa esltó-aiagktóképtfagen ttepok
A találmány esést sesstsste a Hte bfahafaőgete, hanem ax ahhox tatod hxoítohk fastpfaekre is kitmjed. teste a komplexek abban teafa el a megfelelő hwfaíofatefak komplexektől, begy tsagyfah fasyfa tamtamnak esősen kötött ehkel, Magától éteödlk., hogy a cink melled sétáé átmeneti létnek lomjai, igy példás! kitelt- vagy tetette b bnszfafatők a megfelelő komptóak kfabsétóz,
H tófa
A przpznimolh BtóMS) vsfateé kódoló pI$T$4Sd plsztei képzése
A ptefaM gkeztósí az US S 35S SS? sz, sztetóml tóiétól teteteies, tettes a jtfatetes a DNőe képezi a giWőitó pfate kötetei teafa. Ax étától testetek két át satátega vast a faTteM tófateoz vfafafa Bgyfazt kától agy gsspi'ttofateátegek. mfay a B tte tóieiyzeléte aas^wagb helyen Iteiító faomvtó. testészt fevettóől az etetett tefafafaéfaáte ktestó szakwtela fasfa áfa egy a Bsaitó nfafefa etemet felismerő sstevettakk tótemz, tóáitsl a tefafafateteég te fatóstis lő armmtojái ktetó agefaafa ktesyso étssfatótóiő, tó a testfalét ésateatós tekteé» has a fae tósiiést helyet ágyslatató véstek.
Α piNÍ'345ö plazmid képzésére a ρΕΝΤΟΟά plazmid DNS-ét egy két enzimet tartalmasé» elegyben a 284bp helyzetben a Neoí restrikciós enzimmel, a 351bp helyzetbe» a Dra3 restrikciós enzimmel hasítjuk, amikoris két íragmens keletkezik. A hasítási termékek elegyét géleíektroforelikus úton szétválasztjuk, és a nagy mmdék-plazmid-DNS-fragmeast elkülönítjük.
Ezt a DNS fragmenst azután az alábbi szintetikus DNS-fragmenssel
| A Ncol | BssH2 | Bi | B2 | Kis | |||||||||
| S'-C | ATG GCA | AGA | AGA | TCA | AGA | GGA | AAT | TCG | GCG | CGC | Τ.ΓΤ | GTG | CAC |
| r- | CGT | T<3T | TÖT | CCT | Τ.ΓΑ | AGG | TTA | AGC | CGC | GCG | AAA | CAC | GTG |
| B4 | B5 | Bő | B7 | BS | B9 | A Dra3 |
| CAG | CAC | CTG | TGC | GGC | ICC | CAC CTA - |
| GTC | GTG | GAC | ACG | CCG | AGG | GTG |
T4-DNS-ligáz-reakeiöba visszük. A ligásiós reakciöeleggyel kompetens E. coli K 1 z-seiteket transzformálnak, és a transzformációs reakeióelegyet 20 mg/1 ampicillint tartalmazó NA lemezekre széiesztjük. A lemezeket egy éjszakán át 37 *C-on inkubáljuk. A létrejött kolóniákból elkülönítjük a plazmid DNS-t a BssHz restrikciós enzimmel hasítva. A kívánt plaznud DNS eközben iinearizáiódik. Ez abban tér el a píNT9öd-DNS-tŐl, hogy nem tartalmaz BssH2-hasftási helyet, és ennek megfelelően nem hasad.
Egy klón helyesen mfiködó plazmid-DNS-ét plNT345d-ként jelöljük.
Ezt használjuk kiindulási anyagként a következő preproinzulm variánsok képzéséhez,
2. példa
A Hb(&Őj-prepminzulint kódoló pJNT34?d plazmid képzése
A plNT34Sd plazmid DNS-ét BssH2 és Drs3 enzimekkel két helyen hasítjuk, és a nagy maradékpíasmíd-DNS-öagmenst géleíektroforézissel elkülönítjük, Ezt a DNS fiagmenst a következő szintetikus DNS- fragmenssel
| His | Bi B2 B3 | B4 | Bő | B6 | B7 BS | B9 | EGO | |||||
| CG CGC | CAC | TTT | GTT | AAC | CAG | CAC | CTG | TGC | GGC | TGC | CAC CTA | |
| Λ * | G | GTG | AAA | CAA | TTG | GTC | GTG | GCA | SCG | CCG | AGG | GTG |
| A BssH2 | Hpal | A. Dra3 |
T4-DNS~ligáz-reakcióba visszük. A pINT342d piazstid keletkezik, amely abban tér el a kiindulási plazmidtól, hogy egy további HpaT hasítási hely van rajta. Ez a plazmid kódolja azt. a preproinzulm variánst, amely a B0 helyzetben feisztidini tartalmaz.
3, példa
A Hls(B~l},Ala(BŐ>preproinzaÜnt kódoló píNT343d plazmid képzése
A b példában leirt maredék-plazmid-fragmens DNS-ét egy alábbi szintetikus DNS-&agxneassei
Bli
| His | Alá | Bl | B2 | B3 | 84 | BS | Bő | 87 | BS | 89 | BIO Bli | |
| 5’- CG CGC | CAC | GCT | TIT | GTT | AAC | CAG | CAC | CTG | TGC | GGC | TCC | CAC CTA -3' |
| 3’~ G | CTC | CGA | AÁA | CAA | TTG | CTC | GTG | GCA | SCG | CCG | AGG | GTG -5’ |
| A BssH2 | Hpal | ADraS |
T4-DNS-lígáz-teak«ióha visszük. A p!NT343d plazmid keletkezik, amely - mint a píNT342d - szintén a kiindulási vektorhoz viszonyítva egy további Hpa 1 -hasitási helyei tartalmaz.
4. példa
A His(B-2),Áia{B-l}^kls{B8)»prepzoinz«ltH variásst kódoló píA:T344d plazmid képzése
Á b példában leüt maradék-píaznrid-lragmens DNS-ét egy alábbi szintetikus DNS fragmensseí
| His | Alá | Alá | Bl | 82 | 83 | 84 | 85 | 86 | B? | BS | 89 | 810 | 811 | |||
| 5'~ | CG CGC | CAC | GCT | GCT | TTT | CG | AAC | CAG | CAC | CTG | TGC | GGC | TCC | CAC | CTA | -3 |
| 3’- | G | GTG | CGA | CGA | AAA | CAA | TIG | GTG | GTG | GCA | SCG | CCG | AGG | GTG | -5 |
T BssH2 Hpal >·> Drs3
T4-DNS-íigáz-raakcióba visszük, A pINT344d plazmid keletkezik, amely a kiindulási vektortól abban tér el, hogy még egy Hpal-hasifási hellyel jellemezhető.
5, példa
A kialakított inzulin variánsok expressailtatása
A plNT342d, 343d és 344d plazmidokat például E. coli K12 W311Ö sejtekbe transzformáljuk, Az egyes variánsoknak megfelelő plazmidokat tartalmazó rekombináns baktériumokat azután az US 5 227 293 sz, szabadalmi leírás 4, példája szerint fermejitáljak, és így az egyes inzulin variánsok előállításához szükséges alapanyaghoz jutunk.
íSisCBÖjjdezfSSőj-snznlsn előállítása
A pteproiuzulm variánst E. coliban expresszáltatjuk az 5. példa szerinti módon, és a sejtek feltárása után centrifugálással izoláljak zárványtestec-skék (mciusion bodies) alakjában. A zárványtestecskékeí karbamidban (S nsol/Iíter) oldjuk, szullkolízísnék vetjük alá, és anioncserélős (Q-Sepharose) és géípetmeációs kromatográriával (Sephacryl S 2Ö0) tisztítjuk. A kromatograíáláshoz használt pufferek 4 M karbamídot és 50 mM Trisz-HCl-í [irisz(hídroximetil)-anrisömetán-hidrokíorid] tartalmaznak, pH értékük 8,5. A frnkcionált elválást az. ioncserélőn 0 és 0,5 M N'aCI közötti gradiens beállításával végezzük. A karbaorid koncentrációját azután uiíraszüréssei és hígítással 1 M alá csökkentjük, és a. prapminzulin-S-szulfonátot pH 4 értéken kicsapással elkülönítjük, végül megszárítjuk.
A korrekt diszulfid hidak kiépítéséhez, melyek a természetes promznlmra jellemző módon helyezkednek el, a preproinzuíin-S-szulfonátot egy 20 mM gliciní tartalmazó pufféiban pH lő,8 értéken feloldjuk 0,3 g/iiter koncentrációban, és rstsrkaptoetarudlal reagáltatjuk (mintegy 25-5Ö méVmól preproiazulín arányban), a •φφφφ
Φ Φ φ φ φ
χ. V # φ Φ Φ
ΦΦΦ >' V Φ * φ φ ΦΦ reakssúsingyet egy éjszakén át 4 ®C hőmérséklete keverve, A reakciőelegy pH-ját foszfemvval 3,5-zu állójuk be, és & .reakcióelegyet centtifttgéijtsk. A felső testen lévő pmptenzniint őgy alakunk át inzulinná, hogy a pH~t T« (2S mM) hozzáadásával 8,2-m átüljük be, ős tzipszinnei (1 >5 mg-'g preproinzulm) rangákatjuk. A proteolhlkns hasítás eiOraindndését fctetok fázisú HPLC bnmatngráfíával kövesük, Mintegy δ óm elteltével a reakciőelegy nagy ményban. tartalmaz 1Es(B8),tte{B30>jnxt«lhm A reakciót megsavanyítással, a pfí~t 3,5-08 beállítva leállítjuk. Ax nmuliöafíaiúgot ioncserélós kronsaíogteiávai (S-Hyjw-D, Sepmcor) és fordított fázisú krmntegbfiával (PLRP-S, EE380, Polymer L&borsforíes} tisAttgtb, Ax mocs&rélős kromatcgráfeás tisztítást egy puffenban (pH 3,5) végezzük, amely 30 % 2-propánok és 50 mM íejsavat tartalmaz. A megkötött inzulmi 8 ás 0,5 M NaCl közötti lineáris gradienssel elnáljnk. A fordított fáxrső kromatográfiás tisztítást 0,1 %-os tdöeereeetsavhan végezzük, amelyhez az ehtálás közben növekvő mennyiségő actenhrllt adunk, A tetznéket 5,4 pH értéken kksapsssnl különbjük el, és Hofüizáljuk,
7. példa
Inzufessanaiúgnt tartalmazó parenteráits alkalmazásé készítmény előálílíáaa
A készitnteyek egyenként 40 NE, illetve 100 NE ínsnlást tari&tateak (1 NE megfelel mintegy ós2 amólaak), asneUett 20 mg 85 %-os glicerint, 2,7 mg m-krexok és adott eseten Zntv irmokat (cíxsk-kiorid alakjában) steril vizes oíáaten, amelynek pH-ja 4,
A BH(>Xúdez(B30)«toniia katásprofiljs kutyán
Hat kutyából (Beagles) átló csoportoknak ssnbkatáa éten egy 40 NE/ml haíőaayagtaríalmó (7. példa szerinti) fcésziínteyt aáfewsk be, a megadött ehteriatommat A dózis 0,3 NE/kg-aak feleit meg, A kísérletben a mvéhbisfcban a megadott időpontokban «tetők a véreskor koncentrációját. A kapott. értékeket a kiindulási érték százalékosa fejeztük tó.
| idő (óm) | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | S | 6 | 7 | 8 | § | 10 | 12 |
| cadmmtes | 188 | 59 | 50 | 61 | 75 | 34 | 39 | 98 | 183 | 97 | 184 | 108 |
| 30 pgfeni Ζη·Η· | 180 | 97 | 83 | 75 | 65 | 5§ | 51 | 53 | 63 | 72 | 73 | 82 |
9< példa
Ax tealbanáiőgdk ebk-metgkétőképméga
Egy isssUiakéatóöaéayt, asnolynok őssznféite 0,3 mM inxalin, 0,13 M Nád, 0,1 % fenol, 108 pgfeni Za-t-t- (oiak-kíöríd), 25 mM IktsrflCl (pH 7S4) nzionslvnn dialfedlteik semleges jmffesökksl szenten (3 óra Ő,1S M NaCl, 10 nte TrtóO ítetetefe, 7,4 pH-jó pultói szenten szobuhöntesékfeinn, 72 ára 18 mM Tráx-HCl öwntéNlű, 7,4 plfejú pufitól szenten 15 fefenn, és nfeg lé óm 10 adí Trnz-HÖ Sssxntéteife, 7,4 pffejö putennl szenten 15 tóon)- A dkfeéismete nsugsuzzuijtefeuk és analizáltuk. Az inzulin kpucentólójét fefetott feisú HPLC-vel, a ebk tekteteeíőpO atontekzaAteós spntótekópiával hdtárontuk sseg, A einknuNÍnte ax inzulint u«nn tartsimazú könttoll minta oiaktufitetevni kömgéfeök.
A dák rnegkőtése < Χ*>·Χ * * X X X
X X
XX ** X X X κ X X * X $ *
XX xχ
| ΑΚίΟίί! | «fel dafcátóf &meae | —-1 |
| tab muih | 2,5 | .i |
| sy | ———- : | |
| AspíBShsswlfe | 4,2 | |
| Β'ί<31(0.4®Α·Β39Η55;886η | 6,8 |
5Φ * >
A A U A ··>
dl íilll (il SZÓ (D|
1ineárxe mi tíz)
Ix.
s'YS <&Λ· (xí| .7
Oly O.sk Üss.! Olw OX& Oyo €yo Xhs' XX® Cyx e&s? Xm Xyx OXx Xw X § XO XS
Ss.y Xss-s Tyc Cp x«
(κί
§
ΟΧ» Oly
2. szekvencia
φφ
W4*
ΦΦ Χ φ
Tyr &» V»X cya OXy eiss teg cXy B® B® Tyc Ste Bs Z^a í·* -'fc·· jAcís* $s.
<íi>
fix)
protein
X„«31 na ryjf &$» vu oya sxy ex« ab te X'hr
2S xs
φ * * s * *«
52; INFORMÁCIÓK AZ 5, SZEKVENCIÁHOZ (i) SZEKVENCIA JELLEMZŐK:
(A) HOSSZ: 32 aadnosav
CB) TÍPUS: aminosav (C) SZÁLSZÁK: egyszeres (D) TOPOLÓGIA; lineáris (ii) A MOLEKULA Ti FOSA; protein ííx} JELLEMZŐK;
(A) NÉV/KULCSSZŐ: protein CB> MÉRET; 1,,32 (xi) A SZEKVENCIA LEÍRÁSA: 5, szekvencia zs 38
52} INFORMÁCIÓK A 6. SZEKVENCIÁHOZ (i) S ZEKVENCXAJELLEMZŐK ϊ
| CA) | HOSSZ; | 33 aminosav |
| (B) | TÍPUS; | aminosav |
| CO | SZÁLSZÁM; | egysaex-es |
| CD | TOPOLÓGIA: | lineáris |
(11) A MOLEKULA TÍPUSA: protein (ix) JELLEMZŐK;
(A) NÉV/KULCSSZŐ: protein (B) MÉRET; 1,,33 {xi} A SZEKVENCIA LEÍRÁSA; δ, szekvencia Sls &X® Μ» Mw Val Gla al® X»®« Cys Oly Sls Lssm V&X £1«
1.5 18 XS
Alá Tyx Vsl Cy® Oly 8lu &rg GXy Vh® Vh® Ty.r Thr Fsro Xya
IS 30
Tfer (2) INFORMÁCIÓK A ?, SZEKVENCIÁHOZ (i) SZEKVENCIAJELLEMZŐK;
(A) HOSSZ: 98 aminosav (H} TÍPUS: ax&inosav (C) SZÁLSZÁM;
egyeseres x·* # « * φ
.φ (% topowo:
ΦΦ * Φ *
* * ΦΦΦ φφ
ΦΦ
Φ X * φ
ΦΦ X Φ uat u« We Λ» se» wé ex
CXa .fesfe n®· zás x® &« Mst OX«
U>
* « (xi) A SZEKVENCIA LEÍRÁSA; 8.
heh AX® The The 5®e The Oly Aee See X 8
OXh Uie tew Oys Oly 8®e HIss L®® Val XÖ ZS
Oly el® heg eXy Th® The Tye The Te® 35 40
Asy Te® Siet V®X &Xy «X® WX OXu X»«® se ss
3®e Xm® Gin Ve® X« AX® Le® >31® Oly SS T8 v®X ele Ol® Oy® Cy® The S&e XX® Cys
Sö
3®e A®u Cl® Ay® heg SXy XX® T5 80
5«e A@® Tye ex® X« el® Ássa
Ui INFORMÁCIÓK A 9> SZEKVENCIÁHOZ <i> SSEKVENCXAJELLEMZÖK;
(A) HOSSZ; 100 aminosav CB> TÍPUS; asiihosav (C) SZÁLSZÁM; egyszeres (D) TOPOLÓGIA; lineáris (ii) A MOLEKULA TÍPUSA; protein (ix) JELLEMZŐK;
(B) MÉRET; L.1ÖS (xi) A SZEKVENCIA LEÍRÁSA; 9, szekvencia
| h®e X | ax® | The | The | S®e 5 | The | SXy | Asm | S®e | Al® xo | heg | HXs | AX® | AX® | Ah®' X5 | v®x |
| &S® | GXa | hl® | A®« XO | Cy® | Oly | s@e | Hé® | Le.® 35 | VaX | ex® | hX& | Ae® | Tye 38 | Oa® | v&x |
| Cy® | Oly | ox® 33 | Aey | SXy | eh® | eh® | Tye 40 | The | Fes | hy® | The | Ae® 45 | Aeg | öl® | AX& |
| ex® | Aey SS | hess | Óla | v®x | «y | GXa 55 | Vei | ex® | Se® | OXy | OXy Sö | eiy | Te® | Oly | AX® |
| SXy SS | See | Áss® | ex® | he® | A®® ?0 | Al® | A®® | ex® | SXy | See IS | A®® | ex® | Ay® | Aeg | OXy 80 |
| XX® | V®X | ex® | GXa | Cys 85 | Cys | The | See | XX® | Cys se | 8®e | X®® | Tye | ex» | Le® SS | ex® |
A®a Tye Tye Ae® ...........XOO
XXX X
X
XX
l&i
X \x sS
(ii) A s(ix) JBRR1MSÖR?
(B) MBRBTs 1..3C UD A SBR í® W2 Cy® Oly Ol<s Oly Rs® Rs®s 3y® Rs® ÍR® by® R\® <2> iwfgbMcxör λ ii. smwxto (i) OB&’TOCXMMOtót i (A) HOBBSi 30 aíainoaav (B) TÍTOs <&> TOBOBÓGIA: Xine&rie (ii) A MOLBTOA TÍWSMt protein (ÍM> OBABWBÖAs
CB) íteJt 1..3Ö
Pb® VaX &ap ΟΧ» BXa £a« Oys bly Ser 81» X«« Val ®Xa MXa X««a Tyo 1 3 X& 11
VaX ey» ély Oly Pb® pb® tya Pbo P®® by® pb®
SO M ' 39 κ4,« X* χ X X » * * χχ χχ χ χ χ
ΧΧ-ΧΧ X X X X X χχ «χ XX
Sxtetete ί
I. .Egy (I) búktes tb|áe$ b;teswsk>g 4 —-s
S 4
I (t>
4
Z-R3-B2-B3»84«»b»lbxt«>€^ — #M1$----- QHB.3R-B29H» és gsate sgy tetegbibg slbgadteó sója, smbyte kötetes (A1-A5)ateste basái® vagy ax Mtei sasaim A lámába® as A RAS teytetes .Iává tttevsb^ (Α15Ά19) a teste sasaim vagy ax általi simám A Itetess ax A1S-A19 Mytetes Iává sstessavaksi, (U4-S14) a teste tesám vagy as állsá tesás® 8 bssstess as SS~8S$ teiygstes Iává mtessvíste, (B24>B2§) a teA teáim vagy ax átes sasaim B Basába® as BM-B24 tmtyxbbes lévő asmmsav®» kas Jeted, jtetete Tte vagy Ab., jtesbte tes vsgy Ofo
Rlö jbtete Ife vagy V<
R14 Jeteibe 1>, Hsa, Αφ vagy 9'te
R21 Jeteibe Aa®, Αφ, Oly, Ser, Tfer, AH ö.b vagyGl®,
Rí egy bstteymea tebteteS getebb.bg bkbbstó ammomvaí jefestg hteytes vagy Máeogte aternt Jetei,
Jeteibe V< Alá vagy Oly, bteite Aa®, OH <31a vagy Asp,
I4|®W» Ab, Sas, Tte Asm, Asp, Gfes, Oly vagy Ob, '830 egy bitesem vb«teb gsmbteteg tóáb&te mtewb yygy láte&tes^m jateK
Z Jeteibe M getete.bg teblfesb asáaaaavMl O yyy&lfegmssn, amely M textsbsá (Bb) Malma®, aasat a ktebesst. hegy as 9) btetes tetei tebsteág vegy amA Osfebgbíbg etbgmtelá φ-te «Agte (0 Iftabaee kágstema as 83 Imtyxeb vagy agybte R4 b. 82Ί teytei te§y egyte m RS és R4 teytel amiwaavak vtebbteess te 4 a tembs te®áaíb<
I
Κ X ΟΧ X* ** .
« ♦♦♦».* X φ χ * X * * φφ*φ * * » * * χ Φ < * Φ »'
Claims (5)
- 2, Egy az 1, igénypont szerinti inzulimmalóg vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sója, amelynek keletében R8 jelentése Thr, R§ jelentése Se? és Rió jelentése 11«.
- 3, Egy az l. vagy 2, igénypont szerinti inzniinanalóg vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sója, amelynek képletében RÍ jelentése Phe, His, Asn, Asp vagy Gly,
- 4, Egy az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti ínzalinaaslóg vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sója, amelynek képletében R3Ö jelentése Thr, Alá vagy Ser.
- 5, Egy az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti inzulinsnalóg vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sója, amelynek képletében R21 jelentése Ásn és RÍ jelentése Phe.ó, Egy az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti mzulinsnalóg vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sója, amelynek képletében R2 jelentése Val, R3 jelentése Asn és R4 jelentése Gin.7. Egy az l-ó. igénypontok bármelyike szerinti íazuhasaalog vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sója, amelynek képletében RÍ 4 jelentése Tyr.h. Egy ss 1-6, igénypontok bármelyike szerinti insufinaoaióg vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sója, amelynek képletében RÍ 4 jelentése His.$, Egy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti hamÜnanalóg vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sója, amelynek képletében R14 jelentése Ásp.ló. Egy az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti inzniinanalóg vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sója, amelynek képletében R14 jelentése Gfo.11. Egy az 1-1Ö- igénypontok bármelyike szerint! inzolinanalóg vagy armak egy fiziológiailag elfogadható sója, amelynek képletében R30 jelentése Thr,12. Egy az 1-10. igénypontok bármelyike szer»»! iezuknanalóg vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sója, amelynek képletében R3Ö jelentése Alá,13. Egy az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti ínzöünsnalóg vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sója, amelynek képletében R30 jelentése Ser,14. Egy az 1-3, és 5-1 ö. igénypontok bármelyike szerinti mzuhnanalóg vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sója. melynek keletében R30 jelentése hidroxilcsopest15. Egy az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti inzsiinaaalóg vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sója, .amelynek képletébe® Z jelentése His.ló. Egy az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti inzniinanalóg vagy annak egy fiziológiailag elfogadható sója, amelynek képletében Z jelentése His-Ala-.17. Egy az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti mznlmaaalóg vagy annak egy fixiölógiarlag elfogadható sója, amelynek képletében Z jelentése His«Ala-Ála-,18. Egy a 15. igénypont szerinti inzniinanalóg vagy sernek egy fiziológiailag elfogadható sója, amelynek B lánca a követkézé, 3. szekvencia szerinti szekvenciával tendelkexik:His Phe Val Ásn Gin His Le« Cys Gly Ser His Len Val Gfo Alá Len Tyr Un Val Cys Gly Olu Arg Oly Éhe Phe Tyr Thr Pro Lys,IV. Egy a 1S, igénypont oserisíj ómlisiosslóg vogy sortok egy fizáelógiollag elfogatató sója, amely«sk B lánca a kővetkező, 4. szekvencia szerfeti szekvenciával rmcteltaik:His Pfee Vél Áss Gin His Lett Cys Oly Ser Kis Lee Val Gl» Ála Leu Tyr Le» Val Cys Oly Glo Atg Oly Phe Phe Tyr TferPm Lys Thr.20. Egy a ló, igenypoot szerinti hwlinanalóg vagy «ok egy Eziolögtoifeg elfogadható sója. amelynek B lánca a kővetkező, 5. szekvencia szerinti mkvwciával rendelkezik:His Alá Phe Val áss Glú His Lett Cys Gly Ser His Le» Val Glu Ála Leu Tyr Lett Val Cys Oly Glu Arg Gly Pfee Phe Tyr Thr Pro Lys Thr,21. Egy a 17. igénypont szerinti inzniisaaaióg vagy annak egy fiziolőgtoiteg elfogadható sója, amelynek B lánca a következő, ó. szekvencia szerinti szekvenciával mnáeikerik:His Alá Alá Pfee Val Asa Gin Hls Uö Cys Gly Ser His Len Val Gl« Ála 'Len Tyr Leu Val Cys Oly Glu Árg Gly Phe Phe Tyr TkrB.ro Lys Thr.22. Eljárás egy az 1 -22. igénypontok bármelyike szerinti inzulisianaióg vagy annak egy fiziológiailag elfogatató sója elóáilftásám, ami jellemezve, hogy egy replStídfeató ezpressziós vektort képezünk, amely egy inzohossológ (fi) általános képtelnek roegioieiő aoduosavszekveaciájó prekurzojói kódoló DNS szekvenciái tartalmazCys-Rk-R9-HHLC^~Sor-Lon-E14-<AB-At9K.:ytoR21 (fi) amely általános képletbenX!s jelentése egy » ammosavból álló pepísdláne, amelyben u értéke egy ntrilálői 34-1» terjedd egész szótő,Á\s jelentése egy m amiaos&v&ői álló peptidláne, amelyben m értéke egy sallától 20-ig terjedő egész szótő, p értéke ooils, 1 vagy 2,R30 egyöukéoyeses kiválaszősató, genetikailag kódolható aminmiavat jefeot vagy hiányzik, ésZ 1-4 genetikailag kódolható ammosavból álló pepfiáftagmenst jelent, amely 1-4 hiszodfet (His) tortoímáz, míg a többi ttoitosó jelentése azonos az (I) Utalásos képlettel kipo-ooltohtto megadoitokkak az ott felsorolt kikétésekkel, az eggtotofeés vektort egy gagdasejfeeo expresszáhstjok, és sas ioazdittoofeégoi sortok préktozoróbölkfe uűai és/vagy onfematikas úton feiszobadkíok23. Á 22, jgfetopootsotofetioprás, szári, joifeotozve, hogy gszdatopketo egy BokferiotpotfeiSZöálook.24. A23, tggayps!ot.sossferÍ:feiárást szstopshmezye, hegy IsafeérioóRtok B. ttoik 1 Wáfefesk23, Á 22; igénypont sactferi c^útos, ami jeileotozve, Hogy gazdaságsán! élesAőr hsmőfesk,2ő, A 23, igénypont swfetl eljárás, ami jolfesuezve, hogy éfeyfeótök fetoeiktnopyees eerevisfeto bőszΦΦΦΦΦΦ ΦΧ * φ lő « » φ χ » Φ φΦ Φ »χ φ Κ Φ φ φ φ φ XX ΦΦ nálunk27. Α 22-26, igénypontok bármelyike szerinti eljárás egy a 19. igénypont szerinti bzoiiasasldg: előállítására, «ml jellemezve, hogy ez mzöitoanalógot az kővetkező, 7. szekvenciáié prekarzorból sznh&ditjok lel:Met Áia 'Thr 'Thr Ser Thr Gly Asa Ser Alá Arg His Phe Vsl Asn Gin ífis Len Cys Gly Ser His Len Val Glu Alá Leu Tys .te» Vei Cys Gly Gin Arg Gly Phe Phe Tyr'Thr Pro Lys ThrArg Atg Gitt Alá Ghr Asp Pro Gin Val Gly 01» Val Gitt Len Gly Gly Gly Pro Gly Alá Gly Ser Leu Gin Pto Leu Alá Len Glu Gly Ser Len Gla Lys Aag Gly He Val Glu Gia Cys Cys Thr Ser He Cys Ser Lett Tyr Gin Len Gin Asn Tyr Cys Asn,28. A 22-26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás egy a 20, igénypont szerinti inzn-insnaióg előállltására, ami jellemezve, hogy az örznlinanalőgoí a következő, 8. szekvenciájó preknrzerból szabadítjuk lel:Met Ah Thr Thr Ser Thr Gly Ásta Ser Alá Arg His Phe Vsl Asn Gin. His Len Cys Gly Ser His Leu Val Glu Alá Leu Tyr tea Val Cys Gly Gin Arg Glv Phe Phe Tyr Thr Pro Lys ThrArg .Arg Glu Alá Gla Ásp Pro Gin Val Gly Gia Val Gin Len Gly Gly Gly Pro Gly Alá Gly Ser Leu Gin Pto Len Alá Len Glu Gly Ser Leu Gla Lys Α:ρ; Gly Be Val Gin Gla Cys Cys Thr Sor fie Cys Ser Leu Tyr Gin Loa Gin Asa Tyr Cys Asn.29. A 22-26, igénypontok bármelyike szerinti eljárás egy a 21. Igénypont szerinti iozttimanstög előállítására, «1 jellemezve, hogy az ínzttlinanalőgot a kővetkező, 9. szekvenciájó pmkureorből szabadítjuk fel;Met Alá Tl« Ti» Sor Thr Gly Asa Ser Alá Arg His Phe Val Asn Gin His Len Cys Gly Ser Hát Loa Val Gin Ah Len Tyr Leu Val Cys Gly Gin Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys ThrAtg Arg Gla Alá Gla Asp Pro Gin Vsl Gly Gia Val Gla Len Gly Gly Gly Pro Gly Alá Glv Sor Loa Gin Pro Len Áia Len Gla Gly Ser Len Gla Lys Arg Gly He Val Gla Gin Cys Cys Thr Ser llo Cys Sor Loa Tyr Gia Leu Gla Asa Tyr Cys Asn.30. Egy a 22. igénypont szériád inzalmsnalóg prefcurzor.31. Egy a 27. igéaypont szériáéi inzuHanaalóg prekurson32. Egy a 28. igénypont szériád sazaliaanalóg ptekurzaf.33. Egy a 29. igénypont szerinti inztdmasalög pmfeoor.34. Egy DNS szekvencia, amely egy a 30, igénypont szerinti íazsiinanslőg prekurzort kódol.35. Egy DNS szekvencia, amely egy a 31, igénypont szerinti ínzuliasasldg pmknrzorí hódol.36. Egy DNS szekvencia, amely egy a 32. Igénypont szerinti jnzalinaaalőg prekarzort kódot37. Egy DNS szekvencia, amely sgy a 33. igénypont szerinti inzalmasalőg pretezort kódot38. Egy 34. igénypont szériád DNS szekvenciát tartalmazó espressriós vektor,39. Egy 35. igénypont szerinti DNS szekvenciát tartalmazó szpresszíds vektor.40. Egy 36. igénypont szerinti DNS szekvenciát tarinteazó expressziós vektor.41. Egy 37. igénypont szerinti DNS szekvenciát tariahsszó expresszié» vektor.42. Egy a 38-41. igénypontok bármelyike szerinti ezpressziás vektorral tmaszfetorálg izolált gassdaφ Φ Φ » Φ ΦΦ * *Φ Φ φ X φ φ φ X φ * ΦΦΧ ·5·7 ΦΦΦ* φ φφφ» .4 .· Φ χ Φ Φ φΦ43. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy 1-21. igénypontok bármelyike szerinti inzuiinanaíógot és/vagy asmak legalább egy fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazza,44. Egy a 43. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely az inzuiinanaíógot és/vagy annak fiziológiailag elfogadható sóját oldott, amorf és/vagy kristályos alakban tartalmazza,45. Egy a 43, vagy 44. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, mely depot-segédanyagot is tartalmaz..46. Egy a 45. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely depot-segédaayagként protammszulfátot tartalmaz, amely együtt van kristályosítva az inzuíiaasalóggaí és/vagy annak fiziológiailag elfogadható sójával..4?, Egy a 43-46. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely módosítatlan humán inzulint is tartalmaz.48. Egy a 43-47. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely egy további inzuiinanaíógot is tartalmaz.49. Egy a 48. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely további inzahnanalógként Gly(A2 i}Arg(B31)-Arg(B32.)-h«máninzuliaí tartalmaz.50. Injektálható, inzulinaktivitású oldal, amely egy a 43-49, igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítményt, tartalmaz oldott alakban.51. Az Sö. igénypont szerinti iojskláihstö oldat, amely milliliterenként. 1 pg és '2 mg közötti mennyiségű cinket tartalmaz,52. Az 51, igénypont szerinti injektálható oldat, amely milliliterenként S pg és 200 pg közötti mennyiségű cinket tartalmaz.53. Az 1-21. igénypontok: bármelyike szerinti mzalinanalóg és/vagy annak fiziológiailag elfogadható sója alkalmazása késleltetve megjelenő inzoiínaktivitásö gyógyászati készítmény előállítására.54. inzulin-cink komplex, amely egy inzulin hozamért és 4-1Ö cinkiont tartalmaz, amelyben az inzulin hexametje egy (1) általános képletö, az 1-21. igénypontok közül egy vagy több igénypontban igényelt inzulinanalóg hat molekulájából áll.55. Az 54, igénypont szerinti inzulin-cink komplex., amely mzuiin-hexamerenként 5-8 cink-iont tartalmaz.SÓ. Az 54. vagy 55, igénypont szerinti inznlín-cmk komplex, amelyben az (I) általános képletö inzutmanalóg 8 láncának szekvenciája a következő, lö. szekvencia szerinti:Phe Val His Gin His Len Cys Gly Ser His Len Val Giu Alá Les Tyr Leu Val Cys Oly Gin Arg Gly Phe Éhe Tyr Thr Pro Lys Thr.57. Az 54. vagy 55. igénypont szerinti inzulin-cink komplex, amelyben az (I) általános képietű. inzulinanalóg 8 láncának szekvenciája a kővetkező, 11. szekvencia szerinti:Phe Val Asp Gin His Leó Cys Gly Ser His Len Val Gin Alá Leu Tyr Len Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr.Φ Χ.ΦΦΦ WS *♦ χ φ φ Φ * * φ φ X X « ΦΦ φφ'»φ Φ * ΧΦ ΦX Φ X * Φ X58, Gyógyászati késatlraény, amely legalább egy 54-5?, sgéssyjxortok bármelyike szerinti inzuíin-clnk komplexet tartalmaz,59. As 58. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely savra oldatot tartalmaz.
- 6Ö. Az 59, igénypont szerinti gyógyászati késrititvéay, amely savas oldatban egy as 1 -21, igénypontok bármelyike szerinti, inzulinanalógot és/vagy araiak egy firiológjadag rifogsdható sóját. tambnazza annyi etnk-ieamai együtt, amennyi az 54. igénypont szerinti inzulin-cink komplex képzéséhez elegendó.61, As 59, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely savas okimban 56. v&gy 57. igénypont szerinti inzulin-eink komplesei tartalmaz.62. Az 58-61. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely az inzuíin-cínk komplexet oldott, ajwf és/vagy kristályos alakban tartalmazza.ól. Injektálható, inzulin aktivitású oldat, amely egy & 62. igénypont szerinti gyógyászati készítményt tartalmaz oldott alakban,64. Á 63. igénypont szerinti injektálható oldat, amely milliliterenként 1 g.g és 2 mg kózóiti tsosrayiségü cinket tartalmaz.65. A 64. igénypont szerinti ínjokiáiksi.6 oldat, amely nnllibterenkóat 5-2ÖÖ pg cinket tartalmaz,66. Az 54-57. igénypontok bármelyike szerinti inzulin-cink komplex alkalmazása késleltetve megjelenő inzniín aktivitású gyógyászati készítmény dháilhásárís.A mcghatalmazöti:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19825447A DE19825447A1 (de) | 1998-06-06 | 1998-06-06 | Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung |
| PCT/EP1999/003490 WO1999064598A2 (de) | 1998-06-06 | 1999-05-21 | Neue insulinanaloga mit erhöhter zinkbindung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0102217A2 HUP0102217A2 (hu) | 2001-10-28 |
| HUP0102217A3 HUP0102217A3 (en) | 2004-04-28 |
| HU228908B1 true HU228908B1 (hu) | 2013-06-28 |
Family
ID=7870213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0102217A HU228908B1 (hu) | 1998-06-06 | 1999-05-21 | Megnövelt cink-megkötõképességû új inzulinanalógok |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6686177B1 (hu) |
| EP (1) | EP1084248B1 (hu) |
| JP (1) | JP4402296B2 (hu) |
| KR (1) | KR100649339B1 (hu) |
| CN (1) | CN1304450B (hu) |
| AR (1) | AR019852A1 (hu) |
| AT (1) | ATE334201T1 (hu) |
| AU (1) | AU757275B2 (hu) |
| BR (1) | BR9910978A (hu) |
| CA (1) | CA2330183C (hu) |
| CZ (1) | CZ301377B6 (hu) |
| DE (2) | DE19825447A1 (hu) |
| DK (1) | DK1084248T3 (hu) |
| ES (1) | ES2268871T3 (hu) |
| HK (1) | HK1036808A1 (hu) |
| HU (1) | HU228908B1 (hu) |
| MX (1) | MXPA00011456A (hu) |
| NO (1) | NO329956B1 (hu) |
| PL (1) | PL198190B1 (hu) |
| PT (1) | PT1084248E (hu) |
| RU (1) | RU2225723C2 (hu) |
| TR (1) | TR200003606T2 (hu) |
| WO (1) | WO1999064598A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200006835B (hu) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19825447A1 (de) * | 1998-06-06 | 1999-12-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung |
| US6852694B2 (en) | 2001-02-21 | 2005-02-08 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
| US20040038864A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-02-26 | Per Balschmidt | Use of dimethyl sulfone as isotonicity agent |
| EP2626368B1 (en) * | 2004-07-19 | 2016-12-21 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| BRPI0818004B8 (pt) * | 2007-10-16 | 2021-05-25 | Biocon Ltd | composição farmacêutica sólida administrável por via oral e o processo da mesma. |
| PL2597103T3 (pl) * | 2007-11-16 | 2017-04-28 | Novo Nordisk A/S | Stabilne kompozycje farmaceutyczne zawierające liraglutyd i degludec |
| PL219335B1 (pl) * | 2008-07-04 | 2015-04-30 | Inst Biotechnologii I Antybiotyków | Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna |
| ES2552636T3 (es) * | 2008-07-31 | 2015-12-01 | Case Western Reserve University | Insulina estabilizada por halógenos |
| WO2011103575A1 (en) * | 2010-02-22 | 2011-08-25 | Case Western Reserve University | Long-acting insulin analogue preparations in soluble and crystalline forms |
| PL222975B1 (pl) | 2012-05-23 | 2016-09-30 | Inst Biotechnologii I Antybiotyków | Analog insuliny lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, kompozycja farmaceutyczna o przedłużonym działaniu terapeutycznym oraz zastosowanie analogu insuliny |
| FR3013049B1 (fr) | 2013-11-14 | 2015-11-13 | You-Ping Chan | Analogue de l'insuline glargine |
| US10562951B2 (en) | 2015-03-10 | 2020-02-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for preparing recombinant insulin using microfiltration |
| UY36870A (es) * | 2015-08-28 | 2017-03-31 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Análogos de insulina novedosos |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI78616C (fi) | 1982-02-05 | 1989-09-11 | Novo Industri As | Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt. |
| DE3326472A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
| US4569794A (en) * | 1984-12-05 | 1986-02-11 | Eli Lilly And Company | Process for purifying proteins and compounds useful in such process |
| US5008241A (en) | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
| DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| PH25772A (en) * | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
| DE3636903A1 (de) | 1985-12-21 | 1987-07-02 | Hoechst Ag | Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil |
| CA1340522C (en) | 1987-03-10 | 1999-05-04 | Heinz Dobeli | Fusion proteins containing neighbouring histidines for improved purification |
| DE3805150A1 (de) | 1987-04-11 | 1988-10-20 | Hoechst Ag | Gentechnologisches verfahren zur herstellung von polypeptiden |
| DE4012818A1 (de) | 1990-04-21 | 1991-10-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von fremdproteinen in streptomyceten |
| DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
| DE3739347A1 (de) | 1987-11-20 | 1989-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur selektiven spaltung von fusionsproteinen |
| DK257988D0 (da) * | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
| DE58906966D1 (de) | 1988-06-23 | 1994-03-24 | Hoechst Ag | Mini-Proinsulin, seine Herstellung und Verwendung. |
| DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| GR1005153B (el) | 1989-08-29 | 2006-03-13 | The General Hospital Corporation | Πρωτεινες συντηξεως, παρασκευη τους και χρηση τους. |
| US5358857A (en) | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
| US5227293A (en) | 1989-08-29 | 1993-07-13 | The General Hospital Corporation | Fusion proteins, their preparation and use |
| DK0600372T3 (da) | 1992-12-02 | 1997-08-11 | Hoechst Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af proinsulin med korrekt forbundne cystinbroer. |
| ATE176482T1 (de) * | 1993-06-21 | 1999-02-15 | Novo Nordisk As | Asp-b28-insulinkristalle |
| JP3014764B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2000-02-28 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | アシル化インスリン |
| DE4405179A1 (de) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
| ATE264871T1 (de) * | 1996-07-26 | 2004-05-15 | Aventis Pharma Gmbh | Insulinderivate mit erhöhter zinkbindung |
| DE19825447A1 (de) * | 1998-06-06 | 1999-12-09 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Insulinanaloga mit erhöhter Zinkbildung |
-
1998
- 1998-06-06 DE DE19825447A patent/DE19825447A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-05-21 MX MXPA00011456A patent/MXPA00011456A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 PT PT99925023T patent/PT1084248E/pt unknown
- 1999-05-21 US US09/701,968 patent/US6686177B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-21 AT AT99925023T patent/ATE334201T1/de active
- 1999-05-21 WO PCT/EP1999/003490 patent/WO1999064598A2/de active IP Right Grant
- 1999-05-21 RU RU2001101164/15A patent/RU2225723C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 CA CA002330183A patent/CA2330183C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 ES ES99925023T patent/ES2268871T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-21 EP EP99925023A patent/EP1084248B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-21 AU AU41454/99A patent/AU757275B2/en not_active Ceased
- 1999-05-21 TR TR2000/03606T patent/TR200003606T2/xx unknown
- 1999-05-21 JP JP2000553588A patent/JP4402296B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 BR BR9910978-6A patent/BR9910978A/pt active Search and Examination
- 1999-05-21 KR KR1020007013862A patent/KR100649339B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 CZ CZ20004525A patent/CZ301377B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-21 DK DK99925023T patent/DK1084248T3/da active
- 1999-05-21 PL PL345898A patent/PL198190B1/pl unknown
- 1999-05-21 DE DE59913711T patent/DE59913711D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-21 CN CN998070688A patent/CN1304450B/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-21 HU HU0102217A patent/HU228908B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-06-03 AR ARP990102631A patent/AR019852A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-22 ZA ZA200006835A patent/ZA200006835B/xx unknown
- 2000-12-05 NO NO20006177A patent/NO329956B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-06 HK HK01107736.3A patent/HK1036808A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI593422B (zh) | 新穎之長效升糖素共軛物及包含其用於肥胖預防與治療之醫藥組成物 | |
| US4608364A (en) | Pharmaceutical agent for the treatment of diabetes mellitus | |
| HU228908B1 (hu) | Megnövelt cink-megkötõképességû új inzulinanalógok | |
| JP4175668B2 (ja) | Ｏｂ融合タンパク質組成物および方法 | |
| EP0977583B1 (en) | Compositions comprising conjugates of stable, active, human ob protein with immunoglobulin fc chain and methods | |
| ES2232900T3 (es) | Nuevos derivados de insulina con una rapida iniciacion del efecto. | |
| US20170189545A1 (en) | Exendin-4 analogue pegylated with polyethylene glycol or derivative thereof, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for preventing or treating diabetes, containing same as active ingredient | |
| EP0975668B1 (en) | MODIFIED TNFalpha MOLECULES, DNA ENCODING SUCH MODIFIED TNFalpha MOLECULES AND VACCINES COMPRISING SUCH MODIFIED TNFalpha MOLECULES AND DNA | |
| JP2020164534A (ja) | インスリン及びｇｌｐ−１／グルカゴン二重アゴニストを含む糖尿病治療用組成物 | |
| DE69934425T2 (de) | Thrombopoietin substitute | |
| US6936439B2 (en) | OB fusion protein compositions and methods | |
| CN103957926B (zh) | 具有增强的作用持续时间和降低的免疫原性的工程改造的多肽 | |
| RU2176646C2 (ru) | Инсулин и его производные с повышенной способностью связывать цинк | |
| EA035581B1 (ru) | Композиции и способы применения для лечения метаболических расстройств | |
| CN107001439A (zh) | Gip激动剂化合物及方法 | |
| TW200829600A (en) | Protease resistant insulin analogues | |
| CZ299059B6 (cs) | Použití GLP-1 nebo jeho analogu pro lécbu infarktu myokardu | |
| TW200827370A (en) | Novel compounds and their effects on feeding behaviour | |
| CN108210934A (zh) | 用于制备生理活性多肽复合物的方法 | |
| US20090105150A1 (en) | Angiotensin derivatives | |
| TWI647240B (zh) | 生理活性多肽複合物高產率製備之改良製程 | |
| CN107033234A (zh) | 酰化的glp‑1衍生物 | |
| JPH02207099A (ja) | ＰＴＨｒＰ関連ペプチド、その製造法及び用途 | |
| JP2005534330A (ja) | アルブミン融合繊毛様神経栄養因子 | |
| AU2002300605B8 (en) | Compositions Comprising Conjugates of Stable, Active, Human OB Protein with Antibody FC Chain and Methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |