HU228436B1 - 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives - Google Patents

6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU228436B1
HU228436B1 HU0402649A HUP0402649A HU228436B1 HU 228436 B1 HU228436 B1 HU 228436B1 HU 0402649 A HU0402649 A HU 0402649A HU P0402649 A HUP0402649 A HU P0402649A HU 228436 B1 HU228436 B1 HU 228436B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkoxy
alkyl
group
amino
hydroxy
Prior art date
Application number
HU0402649A
Other languages
English (en)
Inventor
Atsuro Nakazato
Shigeyuki Chaki
Kazunari Sakagami
Ryoko Dean
Hiroshi Ohta
Shiho Hirota
Akito Yasuhara
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of HUP0402649A2 publication Critical patent/HUP0402649A2/hu
Publication of HU228436B1 publication Critical patent/HU228436B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/50—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms being part of the same condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)

Description

KI A találmány gyógyászatilag hasznosítható 2-amino~3-aikoxi-6-fluorbicikIo[3.í.ő]hexán-'2,ő-dikarbonsav-szárrnazékokra vonatkozik. Közelebbről a találmány olyan új
2-Heníno-3~aIkoxí~ó-fluorbícikÍo{3.1.ö]hexáu~2,6~díkarbonsav-származékokra vonatkozik, amelyek felhasználhatók pszichiátriai rendellenességek, így például skizofrénia, szorongás és az ezzel együtt járó tünetek, dipoláros rendellenességek és epilepszia, valamint neurológiai megbetegedések, így például drogfüggőség, kognitív rendellenességek, Alzlieímer-kőr, Buntíngton-féle chorea, Parkinson-kór, izommerevséggel együtt járó diszkinézia, agyi ischémia, agyműködés! elégtelenség, mielopátia (gerincvelő-betegség) és fejsérülés megelőzésére és kezelésére,
A találmány továbbá azon a felismerésen is alapok hogy a mGluR2 és mGluR3 - ezek a metábotrep glutamát receptorok (mGluR) IL alcsoportjába tartoznak - vonatkozásában antagonísta hatású vegyületeknek terápiás és protliaklikus, azaz megelőző hatásuk van depresszív szimptómák esetén.
Az utóbbi években a glutamát receptor génekkel kapcsolatosan végzett klónozás! tanulmányok alapj án arra a következtetésre jutottak, hogy a glutamát receptoroknak meglepően nagy számú altípusuk van. Jelenleg a glutamát receptorokat általában kétféle osztályba sorolják: az úgynevezett „ionos csatorna szerkezetű ionotrőp receptorok' és „G-fehetjével kapcsolt meíafeotróp receptorok) [Science, 25%, 597-603 (1992)]. Továbbá az lonotrop receptorok a következő három farmakológia! csoportba osztályozhatók: N-metii-D-assparéginsav (NMDA), a-amino~3~hÍdroxi~5-meííiÍzoxazöl-4-propiönáí (AMPA) és kajanát [Science, 258.
597-603 (1992)], míg a mefabotróp receptorokat nyolc csoportba osztják (1-8, típusok) [J.
Heuroscí., 13, 1372-1378 (1993); NearopbarmacoL 34, l-2ő (1995)].
A mefabotróp glutamát receptorokat Is három fermakolőgiai csoportba sorolják. Ezek közül a Π, csoportba tartozó receptorok (mGIuR2/mGiuR3) az adenllát-ciklázhoz kötődnek és gátolják a ciklusos adenozin monofoszfát íeAMP) íbrskolín által stimulált akkumulációját í ί”.
Ή
Λ**/ (Trends Pharmacol. Sói., 14, 13 (1993)]. Így tehát arra a következtetésre lehet jutni, hogy a meiabotróp g jutamát receptorok H. csoportja vonatkozásában anlagonisla hatású vegyületek hatékonyak lesznek akut és krónikus pszichiátriai és neurológiai rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére.
A 1. 11Ö943 .Al számú európai közrebt>csátásí iratban a biciklusos gyűrő 3-helyzetében helyeítcsítetlen 2-<uníno-ő-fluor-biciklo[3.1>ö]hexátt-2,ő-dikarbönsav-származékokat ismertetnek. Ezek a vegyületek a rnetaboírőp gluíamáí receptorok It alcsoportjába tartozó receptorok vonatkozásában agonlsta és nem antsgonista hatásúak. A WO 02/00605 Al számú nemzetközi közrebocsátási iratban a biciklusos gy&ű 3-hclyzetében hidroxilesoportot. hordozó 2~ amino-ő-fiuor~biciklo(3,1.0jhexán-2,ó-dikarbojuiav-származékokaí ismertetnek, A következőkben Ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületek abban különböznek. a WO 02/00605 Ál szántó nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett vegyúletektől, hogy a 3-helyzetben hidroxílcsoport. helyett.alkoxicsoportot hordoznak és hatásuk jóval erősebb.
A 774455 Al számú európai közrebocsátási iratban és a 6 107 342 számú amerikai, egyesült államokbeli szabadalmi leírásba» a biciklosos gyúrd 6-hslyzetében fíuoratomot nem hordozó 2-amíno-bicíkk){3,1 .Ölhexán-2,6~dikarbonsav-szárm;azékokat ismertetnek. Ezek a vegyületek szerkezetileg különböznek a következőkben ismertetésre kerülő, a biciklusos gyűrű 6-helyzeíében tluoratommai szubsztituált vegyüietektöl. A 6 107 342 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ugyanakkor nem derül ki, hogy ezeknek a vegyületeknek bármiféle farmakológia! hatása lenne. A 774455 Al számú európai' közrebocsátási iratban nem ismertetnek specifikusan a kővetkezőkben isniertetésre kerülő találmány szerinti vegyületekkel azonos szerkezetű, a biciklusos gyűrű 3-helyzetében egy -O--R. csoportot hordozó bieiklop J .Öjhexán-szánnazékol. Ráadásul a 774455 Al számú európai közrebocsátási iratban ismertetett vegyületeknél a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületek jóval erősebb kötési aktivitást mutatnak az mGloR2 receptorokhoz.
A találmány kidolgozásakor tehát célul tűztük ki olyan gyógyhatású vegyületek megtalálását, amelyek pszichiátriai rendellenességek, igy' például skizofrénia, szorongás és az ezzel együtt járó tünetek, dipoláros rendellenességek és epilepszia, valamint neurológiai megbetegedések, így például drogfüggőség, kognitív rendellenességek, Alzheimer-kór, Huntingtonféle chorea, Parkínson-kor, Izontmerevséggd együtt járó diszkinézia, agyi ischémia, agytnükődési elégtelenség, mieiopátia és fejsérülés megelőzésére és kezelésére hatékonyak, azaz ezek a vegyületek a metahoíróp glutamát receptorok II. csoportja vonatkozásában mint adagom sták hatnak.
j “t
-3Ugyanakkor ismeretes, hogy például a szelektív szerotonin újraíelvételt inhibitáló anyagok (angolszász rövidítéssel: S.SRI) és a noradrenalm üjratelvételét gátló anyagok mint antidepresszánsok hatnak, azonban ezek az inhibitáló anyagok szerkezetük vonatkozásában nem etiolőgiai megfontolások alapján kerítitek előállításra. Következésképpen az ilyen hatóanyagokkal sikertelenül kezelt betegek esetén valószínűsíthető az, hogy tovább szenvednek a depresszió szimptómáííól és csökkent életminőséget topa íswt fotok. így fennáll az igény olyas áj hatóanyagok kidolgozására, amelyek az említett edológiai megfontolásokon alapulnak és amelyek a depresszív szimptómák alapját okozó tünetek kezelésére alkalmasak.
A fentiek alapján nyilvánvaló, hogy a jelen találmány kidolgozásakor célul tűztük ki olyan öj típusú arrtidepresszáesok kidolgozását, amelyek hatékonyak olyan depresszív szímptómák kezelésére és megelőzésére, amelyeket a jelenleg ismeretes hatóanyagokkal nem lehet hatékonyan kezelni.
Széles körű és mindenre kiterjedő kutatási tevékenységünk eredményeképpen sikerült olyan új 2-amíxíO-3-alkoxi-6-llnorbíciklof3,1.0]hesán-2,6-dikai'bonsav~sz.tomazékokat kidől15 goznunk, amelyek antogonisto hatásúak a meíahotrőp glutamáí receptorok Π, csoportja vonatkozásában. Felismertük ugyanakkor, hogy az ezekkel a vegyületekkel végzett állatkísérletek során ezek a vegyületek a metabotróp gluíamát receptorok II csoportja vonatkozásában olyan antagonisto hatást mutatnak, ami ezeket a vegyűleteket depresszív szimptómák kezelésére nagy mértékben alkalmassá teszik.
A fentiek alapján a találmány olyan antídepresszáns gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként a metabotróp glutamát receptorok Π. csoportja vonatkozásában
0 *
-4R^-NH-A-CHR^CO általános képletű amínosav-maradék (ahol Rz és A jelentése az előzőekben megadott, míg Kijelentése hidrogénatom vagy ammo-védöcsoport); és és R~ azonos--vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot .1-10 szénatomos aikilesoportot, 2-1Ö szénatomos alkenílcsoportot, femlesopodot, naftilcsoportot, egy vagy több hetero5 atomot tartalmazó 5-tagű heteroaromás győrűs csoportot vagy 1 -5 sznbsztimenssei, éspedig hafegénaiomok, 1.-10 szénatomos Aiicsoportok, 1-10 szénatomos alkoxicsoportok, trilluonnetílesoport, fenilcsoport, bídroxikarbomlcsoport, aminocsoport, nítrocsoport, eíanoesoport és fenoxicsoport közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített femlcsoportot jeleni, vagy R4 és R? együtt gyűrűs szerkezetet alkot.
1.0 A fentiekben hasznait kifejezések vonatkozásában -az alábbi definíciókat adjuk meg.
Az „í-l-ö- szénatomos alkoxicsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-10 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportokaf értünk. Az Ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: metoxicsoport, etoxiesoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, izobutoxlcsoport, terc-butoxlcsoport, pemiloxiesoport és izopentíloxiesoport.
Az „egy vagy kettő fenilcsoporttal szuhsztkuált 1 ~ő szénatomos alkílesoport” kifejezés alatt olyan 1-6 szénatomot tartalmazó egyenes láncú alkilcsoportokat vagy 3-6 szénatomot tartalmazó, elágazó láncú alkilcsoportokat értünk, amelyek mindegyike egy vagy kettő fenilcsoporttal szuhsztituált. Áz ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzücsoportot, difenilmetilcsoportot, 1 -feniletílcsoportot és 2~iémietílcsoportot.
áz „(1-6 szénatomos)alköxi(l~6 szénatomosjalkoxíesoport·'’ kifejezés alatt olyan 1-6 szénatomot tartalmazó aikoxíesoportokat értünk, amelyek egy -ugyanilyen alkoxicsoporttal szubsztímáltak. Az Ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket metoxietoxicsoport, etoxietoxicsoport, propoxletoxicsoport, izopropoxietoxicsoport, butoxietoxicsoport, izobutoxietoxicsoport, tere-butoxietoxicsoport, pentíloxietoxicsoport, izopentiloxi25 etoxícsoport, metoxipropoxíesoport, etoxipropoxlesöpört, propoxipropoxicsoport, izopropoxipropoxicsoport, buíoxipropox lesöpört, izohutoxipropoxícsoport, terc-butoxi.propoxiesoport, pentilo-xipropoxicsoport és izopenúloxipropoxícsoport.
A „hidroxl(2-ó szénatomos)alkox.ícsoport” kifejezés alatt olyan 2-6 szénatomos alkoxiesoportokat értünk, amelyek legalább egy hídroxilcsoporttal helyettesítettek. Az ilyen.
csoportokra példaképpen megemiítheijük a 2~hidroxietoxicsoportot, 3-hídroxipropoxlcsoportot és 2,3~dihidroxípropoxicsoportot.
Az „egy vagy kettő, azonos vagy eltérő 1 -6 szénatomos alkilosoporttal szubsztitnált aminocsoport” kifejezés alatt például az N-metihmmocsoportot, Ν,Ν-dietilaminocsoportot vagy N --butil-N-izopropdauúnocsoportot értjük.
X « | Ϊ.Ϊ.
X* « <·
- 5 Az „egy vagy kettő, azonos vagy eltérő fl-ő szénatomosjalkoxifl-ő szénatomosjalkiiesoporttal szubsztituáit animocsopött” kifejezés alatt például az Ν-3-metoxipropJlaminocsoportot N,N-bisX2-eíoxjbutil)anúnocsoportoí vagy N~f2-butoxiet.d)-N-(l-etoxipropíl)aminocsoportot értjük.
Az „egy vagy kettő, azonos vagy eltérő hídroxi(2-ő szénatomosjalkilésoporttal szubsztituáit mwinocsoport” kifejezés alatt például az Ν-4-hidroxibutilammocsoportot, N,N-bisz(3-hiáro.xipendl)aminoesoportot vagy N-(2-hiároxjetíl)-l>í-(l-hidroxipentil)^njnocsoportot értjük.
Az „egy vagy kettő, azonos vagy eltérő (1-6 szénatomosjalkoxikarbonllfl -6 szénatoinosjalkllcsoporttul szubsztituáit amínocsoport” kifejezés alatt például az N~(3-etoxíkarbond~ propiljamínocsoportot, N,N-bÍsz(2~metoxikaí;boníletd}ammocsoportot vagy az N-(3-propoxikarbonilpropíl)-N-f2~metoxlbuúl)aminocsoporíot értjük.
A „hidroxi(l~6 szénatomosjalkilcsoport^ kifejezés alatt olyan 1-6 szénatomos alkilcsoportokat értünk, amelyek legalább egy ludroxilcsoporltal helyettesítettek. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a hidroxímettl-, I-ludroxietíl-, 2-hidroxietiK 3-bídroxipenől- és 2~hidroxi-2-metilbutiksoportot.
A. „hidroxikarbonil(l-6 szénaíomos)alkiicsoport” kifejezés alatt olyan 1-6 szénatomos alkllcsoportokat értünk, amelyek legalább egy hidroxíkarbonllcsoporttal helyettesítettek. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a hidroxikarbonílmetil-, 4-hídroxikarboníihutil-, 2-hidroxikarbomletil- és 3-hidroxíkarbonilpropíicsoportot.
Az „1-W szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes láncú 1-10 szénatomos aikilcsoportokaí, elágazó láncú 3-10 szénatomos alkllcsoportokat és 3-10 szénatomos gyűrűs alkllcsoportokat értünk. Az egyenes szénláncú alkiiesoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, 'butik, pentil-, hexík, heptíl-, okúi-, noníl- és declícsoportot Az elágazó láncú alkiiesoportokra példaképpen megemlíthetjük az izopropil-, Izobmil-, tercbutil-, ízopentil-, l-efilpropíl-, izehexí!-, 2~ettíhutiK izoheptil-, izooktíl-, ízonouíl- és ízodeoílcsoportot, illetve a ciklopropíimetil-, 2-fcík.lopropiÍ)etíl-, ciklofeutílmetíi- és cíklopentiknetífesoportot. A gyűrűs alkiiesoportokra példaképpen megemlíthetjük a eíklopropi!-, ciklobutil-, ciklopenttl- és eiklohexiicsoportot
A „fenilfl-6 szénatomos)alki)csoport” kifejezés alatt például a benzil-, 2-feniletil-,
2-fenilpropil- vagy I-meti.l-2-feniIpmtilcsoportot értjük.
A „l«droxifeni.I(I-6 szénatotnosjalkilesöpört kifejezés alatt például a 4-hidroxibenziK
2-(4~hidroxifenil)etti~, 3-(4~hidroxífeml)propú- vagy 4-(4~hidroxiíeníl)buti{csoportöt értjük.
y « *
Á 'Ν-6Α. „nafhl(l~6 ,szénatomos)alkilcsoport”' kifejezés alatt például az 1-nafti.lmetil-,
2- naftÍlmetil-, 2-(l-RaŰil)etil- vagy 2-(2-»aö:i!)etiÍcsoportot értjük.
Az „aromás heterociklusos csoporttal sznbsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés alatt tehát egy aromás heterociklusos gyűrűhöz, így például índoígyürühöz vagy όχθη dazoigyűrühöz kapcsolódó 1-6 szénatomos -alldlesoportot értünk. Példaképpen megemlíthetjük az mdol-3-ömetil- és lH-ímidazol-4-ilmetÍlcsoportct,
Az „(1-6 szénatomos)alkox5(l-6 szénaíomos)alkilcsoport'’ kifejezés alatt olyan l~ó szénatomos dkilesoportokat értünk, amelyek legalább egy l~ó szénatomos alkoxicsoporttal szuhsztituáltak. Az. ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a 2-metoxíetiK 3-etoxí10 pendl- és S-prapexibutilcsoportot
Az „amino(2-6 szénatomos)alkilcsoport”' kifejezés alatt például a 2-amínoetíl-,
3- aminopropi!~, 4-ammobutil-, 5-mninopentií- vagy a 6-aminohexilcsoportot értjük.
A „guanidtno(2-6 szénatomos)alkilcsoport kifejezés alatt például a 2-guanidinoet.il-,
3-guanidinqpropíl-, 4-gnanidmohudl-, 5-guanidin.opentil- vagy a 6-guanidinohexilcsoportot érijük.
A „merkapto(2~6 szénatomos)alkilcsoport” kifejezés alatt például a merkaptomeíil·.
2-merkaptoetil- vagy S-merka^opropüesoporto-t értjük.
Az .,(1-6 szénatomos)a!kihio(I-6 szénatomosjalkilesoport” kifejezés alatt például a metiltiomeül-, 2-metiltioetU-, 3~mehiuöpropíi-, 4-metilttobuth-, 5-medítiopentil- vagy a
2.0 6-metildohexilcsoporto-t értjük.
Az „aminokarbotdl(l-6 szénatomos)alkílcsoport” kifejezés alatt olyan 1-6' szénatomos alkiicsoportokat értünk, amelyek legalább egy aminokarbonilcsoporttal helyettesítettek. Az ilyen csoportokra példaképpen- megemlíthetjük az ammokarbonilmeíil-, 2-aminokarfooniletil-,
2-aminokarbomlpropd- és a 4-munokarbonílbutiicsoportot
A „karboxi-védócsoport” kifejezés alatt például l-lö szénatomos alkiicsoportokat, fexúl<l~6 szénatomos>lkilcsoportokaí, mirobenztlcsoportot vagy metoxíbenzilcsoportot értünk (lásd: Wünsch, E.: „Synthese von Pepiiden” a „Houhexi-Weíl Methoden dér Organishen Chemie” című könyv XV/1,2. kötetében, illetve· öros-s, £. és Meienhofer, 1: „The Pepüdes”,
1-5, kötetek).
Az „1-1Ö szénatomos aeílcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncé, 1-1Ö •szénatomot tartalmazó acilcsoportokat értünk. Az Ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a forrni!.-, acet.il-, 1-metilpropanoil- és hexanoiksoportot.
Az „(1-6 szé»atomos)alkoxi(l-6 szénatomosjaciicsoporf’ kifejezés alatt olyan 1-6 szénatomos acilcsoportokat értünk, amelyek legalább egy 1 -6 szénatomos alkoxicsoporttal φφ ·<
** * * * *: ; Α * **· χ** J *+ χ χ ΦΦ *Φ φ * ·· 7szabsztítnáltak. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a 3-etoxibutauoil-,. 3-lzopropoxipentanoif- és 4-etoxihexan.oiícsoportot..
A „hidroxí(2-rÖ szénatomosjaeilesoport” kifejezés alatt olyan 2-10 szénatomos api {.csoportokat értünk, amelyek legalább egy bídroxiiesoporttal szubszötuáltak. Az ilyen eső5 portokra példaképpen megemlíthetjük a 4-hidroxrbntanoil- és 2~(hidroxlmetii)butasoilcsoportot
Az „(1-6 szénatomos)alkoxikarboni{(l-6 szénatomosjaeilcsoport” kifejezés alatt például a 3-metoxíkarbcmílpropanoíl- vagy 4-etoxikarbonilbntanoílcsoporiot értjük,
A „bidroxikarbonil(l~6 széaatomos)acílesöpört’* kifejezés alatt például a 3-hidroxíkar10 bonil-2-metílbrttanoil- vagy 5-hidroxikarbonilpropanoilcsoportot értjük.
Az „amino-védőé.söpört” kifejezés alatt például 1-10 szénatomos aeilcsoportokat» (1-6 szénaiomos)alkoxi( 1 -6 sxénatomosjaei{csoportokat, benzíloxíkarbonilesoportot, nlírobenziIoxíkarboni {csoportot vagy metoxíbenziloxikarbonilcsoporiot értünk (lásd: Wünsch, E,: „Syníhese von Pepiiden” a „Hnuben-Weíl Meíhoden dér örganisfeen Chemie” című könyv
XV/1,2. kötetében, illetve Gross, E, és Motenhofer, I.: „The Pepíides”, 1.-5. kötetek).
A ,,2-10 szénatomos alkenilcsoport” kifejezés alatt egyenes láncú 2-10 szénatomos ídkentbsöportökal, elágazó láncú 3-10 szénatomos alkemlesoportökat vagy 5-10 szénatomos gyűrűs alkeailesoportokat értünk, mely aikesilcsoportök mindegyike legalább egy kettőskötést tartalmaz. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a 2-propeníl-, l -metu-2~
-bntenil-, 2-pentenii-, 2-metiI~2-hexenil- és 2-eíkÍopenteniicsoportot,
Az ,,5-tagú, egv vagy több heteroatomot tartalmazó heteroaromás gyűrűs csoport” kifejezés alatt olyan aromás 5-tagü gyűrűs csoportokat értünk, amelyek gyűrűjükben egy vagy több, azonos vagy eltérő heteroatomot tartalmaznak. Az Ilyen gyűrűkre példaképpen megemlíthetjük a tíofén-, pirrol-, furán-, píraztd-, izoxazol-, ízotiazo!- imídazoí-, oxazol-, tiazol-, oxadiazol- és íiadiazolgynrüt.
A „természetes vagy nem-természetes aminosav-maradék” kifejezés alatt például a gliciaböl, alaninböl, valóiból., leucínhól, izoleuctnból, proiinböl, íemküanínból, tirozinből, tríptoíanbók hísztidinből, szerínból, treoninből, eiszíeinbol, metionmból, aszparagínsavbók aszparaginból, glutaminsavból, glntamínból, lizinbők omitínből vagy argirnnhöl leszármaz30 tatható maradékot értünk, nűmellett a természetes amínosavak maradékai előnyösek.
Az „1-5 sznbsztitnenssek éspedig halogénatomok vagy 1-10 szénatomos alkil-, 1-10 szénatomos alkoxi”, {rifluomreííl-,. fenil··, hidroxikarbonik amino-, niíro-, ciano- és fenoxicsoportok közül meg választott szubszdtuensekkel helyettesített .feníksoport” kifejezés alatt olyan rendcsoportot értünk,, amely 1-5 szubszbtaenssei helyettesített, és ezek helyettesítők · 4, «» * ψ ”Γ
- 8~ közelebbről flueratomok, klóratorook, brómatomok, jődatomok, 1-1Ö szénatomos alkílesöpörtök, 3-10 szénatomos cikloalkilesöpörtök, 1.-10' szénatornos alkoxiesoportok, 3-10 szénatomos cíkloalköxicsoportok,. tnfíuonnetifcsoportok, fenífesoponok, hidioxikarbonilcsoportok, aminocsoportok,. nitroesoportok, cianocsoportok és fenoxíesoportok. közűi vannak megvá5 lasztva. Egyetlen szubszíitaenssel helyettesített fénilcsoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük: 2-fíoorfenil-, S-íluorfeniK 4~bnorfeuil-, 2~kiórfenil-, 3k1örfend~,
4-klőrfenii-, 2~brómfend-, 3-brómfenil-, 4-brőm.fenÍl-, 2-jődfenil-, 3-jódfeniI-» 4-jódfenil-,
2- metílfe«ÍI-, 3-meíilfenÜ~, 4-metdíénil·, 2-etiiíend-, 3~etílfenil-, 4~etíífemí~5 2-ízopropdfeni-, 3-izopropdfenií-, 4-izojMspilíeml-, 2-cíklopropilfenil-, 3-ciklopropilfadl-, 4-cíkIopro10 pdfenil-, 2-eiklohexilfend~, 3~ciklöhexilfenií-, 4-cikhhexdfemi-, 2~metoxiíenil-, 3-metoxifeníi-, 4-meioxifemí-, 24zopropoxííénii-, 3-izopropoxIféníl-, 4-izopropoxííéníl·,, 2-e.íkiohutHoxiteail-, 3-eíklobu tiloxífend-. 4-clklobatííoxifeiúl-s 2-eiklohexíloxi.tend-, S-ciklohexü-oxífenil·, 4-eiklohexdoxifeml-, 2-trífíuonnetüfend-, 3-öuonne.dlfenÍI-·, 4-trifiuonneíilfenil-,. 2>fénüfenil·, 3~faulfadl~, 4-fatdfend-, z-hídroxlkarbonilfeál-, 3-hídroxíkarboni'l.fém.H
4-hldroxikarboníIfeníl“, 2~aminöfenik 3-amisofenil-, 4~amiuofcnii~, 2-níttofenii-, 3-nítrofeníl·, 4-nitrofeníl-, 2-ciauofeuil-, 3-cianofenil-y 4-cianoíend-, 2-fenoxi.fatií~, 3-fenoxifemlvagy 4-fenoxifénilesoport. Két szubsztituenssel szuhsztííaált fenilésoportökra példaképpen a következő csoportokat említhetjük; 2,3-difluorfenil-, 2,4-difluorfenii-, 2,5-diOuorfenil-,
2,6-ditiuorfenjl-, 3,4-d.dIuorfeníl·-, 3,5-difíuorfaul, 2,3-dikidrfend-, 2,4-diklörfend-,
2,5-diklörfend~, 2,6-düdétfeml-, 3,4-diklérfexil-, 3,5-dikiórfenil-, 2,3~dibrómfend-,
2,4-dibrömfenik, 2,5~dibrómfeml-, 2,6-dibrómfend-, 3,4~dibtőmfenil-, 3,5-dibrőmíenik 2,3-dijódfenil-, 2,4-dpödfenil-, 2,5-díjődfeuil-, 2?ő~dpődföníl~, 3,4-dijödfeníl-, 3,5~dyódfeníl-,
3- klér-4-üuorfeníl-,. 4~klór-3-íluorfeml·, 3~brőm-4-fiuorfend~, 4-bróm-3-fluorfeníl-, 4-bróm~3~kiórfenií-, 3-bróm-4-klőrfenil-, 3-klér-4-metílfenÍÍ-, 4-kiór~3~metilíénil-, 3-Suor-4-met2l· fend-, 4~íluor-3-meíilíenil~, 3-Suor-4-met.<>xi.fau.l~„ 4-.íluor-3~metoxífeml-, 3-bróm-4“metpxi? fenil4-bróm.~3-metoxífeml-,. 3 -klór-4-fenoxÍfeml-y 4-klór~3~fénoxí íéuii~, 3-klór-4-mdofenl-, 4-klőr-3-mtrofeíűl-, 4-bróm-3-nítrofenil-y 3-bróm-4-nítrofeml-, 3-amine~4-brőmfenil~,
4- aíuino-3~brómfeniÍ“, 3~brőm~4-hidroxikarboníl-, 4-bróm-3-h.idroxikarbo.mlfend~, 4-Ouor-3-hidroxíkarbonil-, 3-fíuor-4-hi:droxtorbomífemK 4-fluor~3-feidmxikarboml-, 3-cia»o-4-Snor~ fenii-, 3-cíano-4-íluorfenil-, 4-cíano~3-metilfen.d-, 3-eiano-4-metdfend-, 3-dano-4-metoxifenil- vagy 4-eíano-3-nietoxífemlcsoport. Bárom szubsztiiuenssei szubsztituált fenílesoportokra példaképpen a következőket említhetjük: 2,3,4-tríílöorfend-, 3,4,5-trí.Öuorfémí-, 3,4,5-triklőrfau.1-, .3,5~diklör~4-m.etoxiíend~ vagy a.S-dibróm-d-metoxifenilesoport. Négy szubszhmenssel szubsztituált fahlesoportokra példaképpen megemlíthetjük a 2,5~d!bróm-3,4J. **5
-9-dimetoxifenií- vagy 3 ,4-dihróm-2.5-dinietoxiíeniIcsoportot, Öt szubsztituesssel szubsztítoált fenücsoportokra példaképpen megemlíthetjük a 2,3,4,5,ő-peníafiuorfmílesoporíot.
Az „R4 és R~ -együtt gyűrűs szerkezetet alkothat” kifejezés alatt például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil··, eiklohexil-, eikiohepíil-, ciklooktil-, -cíkiopentenil·, ciklohexenil-, cikloheptenil-, ciklooktemi-, oxaoikiobutil-, oxaeiklopeníil-, oxacíklohexií-, oxacíkloheptih, oxaciklookiil-, azaeiklohutil-, azaciklopentih, azaciklohexíl-, azacikloheptil- vagy azacíklookti) csoportot érij ük,
A „győgyászatiíag. elfogadható só” kifejezés alatt például ásványi savakkal, igv például kénsawal, sósavval vagy ioszforsavvai képzett sókat; szenes -savakkal·, így például ecet10 savval, oxálsavval,. tejsawal, borkosavval, tűmársavvah maleínsavval, metánszolfonsavval vagy henzolszulfoasavval képzett sókat; aminokkal, igy -például trimetilaminnal vagy metilaminnal képzett sokat; vagy fémionokkal, így például nátriumionnal, káfiumíonnal vagy kaleíumíonnal képzett sókat értünk.
Az [1] általános képletű vegyületek öt aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak biciklo15 [3,1 .Ojhexán-gynrűjükben. A jelen találmány esetében előnyös konfigurációk a [Π] és [IH] általános képletekkel jelöli abszolút konfigurációjú optikailag aktív formák, azonban az [I] általános képletö. vegyületek lehetnek egy enantiomer vagy egy enanliomer-keverék - beleértve a racemátokat - formájában. Közelebbről a találmány szerinti vegyületek oltalmi körébe tartoznak tehát a [Hj és [HÍJ általános képlettel jelölt összes optikailag aktív formák, illetve ezek enamiomer-keverékei, beleértve a raeemátokaí. és a diasztereomer-eí-egyeket
A találmány szerinti vegyületek. tehetek hidrátok vagy egy szerves oldószerrel képzett szolvátok formájában.
Továbbá olyan [íj, [ííj és [Híj általános képletű vegyületek, amelyeknél Rj és R2 közül az egyik vagy mindkettő hidroxilosoporttól eltérő jelentésű vagy R2 hidrogénatomtól élté25 rö jelentésű, észter- vagy amid-származékoknak tekinthető, ugyanakkor ezeknek a származékoknak nincs hatása a meiabotróp glutamát receptorok II, csoportjára. Azonban az ilyen észter- és amid-származékok a szervezetben hidrolízálódnak és így átalakulnak a metabotróp glulamát receptorok II. csoportjára hatos képes 2-amino-3-aikoxi-6-fluorbicíklo[3.1.Öjhexán2,6-dikarbonsav-szánnazékokká. Így tehát ezek az észter- és amidszánnazékok rendkívül íbn30 tosak, minthogy prodrugofckéní szolgálnak.
A találmány szerinti [Íj általános képletö vegyületek a következőkben ismertetésre kerülő eljárásokkal állíthatók elő. Ezeket az eljárásokat reakeióvázlatokban ábrázoljuk. Ezekben a reakció-vázlatokban Rl, R2, .11·’, RA iA, R&, R-\ R^ és R^ jelentése a korábban, megadott: jelentése aril- vagy alkilszelíbnílesoport, így például mezil-, feniíszulfónií-,. tozil- vagy
X* » ·»» ·» '* $ -X * * »r
-10tfitluormetilszulfonilesopoH, vagy továbbá Rj $ jelenthet benzoil- vagy 4~nitrokenzoiicsoportoí; R^s és R^ azonos vagy eltérő jelentéssel 1-10 szénatomos alkoxí-, fenoxi-, naniloxi-, egy vagy kettő fenilcsoporttal sznbsztituált 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxí-, (1-6 széuatomos)alkoxi(l-ő szénatomos jaikoxi- vagy hidroxi(2-ő széna tomos)aikoxicsopox-tot jelent; és RJ5 jelentése anunocsoport, egy vagy kettő hidrogénatomján azonos vagy eltérő jelentésé l-ö szénatomot tartalmazó alcsoportokkal sznbsztituált aminocsopori, egy vagy kettő hidrogénatomján azonos vagy eltérő (1-6 szénatomos)alkoxí(l~6 szénatoroosjalkilcsoporttal szuhsztituált aminocsopori, egy vagy kettő hidrogénatomján azonos vagy eltérő hidroxi('2~ó szénarornösjalkilesoporttal szubsztifeált aminocsopori, egy vagy kettő hidrogénatomján azonos vagy eltérő (1-6 szé5uüomos)alkoxikarb<3ml(I-6 szénatomosjalkilcsoporttal szahszti teáit aminocsopori vagy -NR&-CHR/-A-CO^R^ általános képlete csoport
Először a találmány szerinti [íj általános képietü vegyüietek előállításánál hasznosított (6) általános képietü kőzirtermékek előállítását mutatjuk be az I. reakcióvázlatba».
LJégés
Közömbös oldószerben és például egy bázis jelenlétében valamely (1) általános képietü vegyületet egy triRuorrnetánszulfonilezöszetroL így például triíluormetánszulfousav-anhidtiddel vagy N-feníl~bísz(triíluonnetánszul&nimíd)~del reagáltatunk, egy megfelelő (2) általános képietü vegyületet kapva. Az e célra hasznosítható közömbös oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például benzolt, toluolt és hexánt, halogénezett szénhidrogéneket, így például dikiőrroetáni, kloroformot és széntetrakloridot; étereket, Így például tetrahidroluránt, díedléierí és 1,2-dimeíoxieíánt, valamint acetonitrilt, illetve ezek elegyek, Az e célra hasznosítható bázisokra példaképpen megemlíthetünk aroinokat, így például tríetilamint, N-metilroorfolíni, diizopropileülaroíní és piridint; szervetlen bázisokat, így például kálmmhidrideí és náírinrohidrideí; feroamidokat, így például líliumdiizopropíiamidoi, káliunrbisz(írimetílszílil)amidot és liiumhexametildíszílazání, valamint Íemalkohoiáíofcat, így például nátríummetilátot és kálium-tcrc-batilálot.
2Jépés
Közömbös oldószerben és például egy átmeneti fem-kaíalizátor jelenlétében valamely (2) általános képietü vegyületet szénmonoxiddai és valamely R^OH általános képietü vegyülettel reagáltatunk. egy szerves bázis, így például trietílamin, N-meiiimorfolin, dílzopropiletilamíu vagy piridin; vagy egy szervetlen bázis, Így például káliurokarbonáí vagy náíriumhídrogénkarbonát jelenlétében, amikor egy megfelelő (3) általános képietü vegyületet kapunk [lásd: Teírahedron Letters, 26, 1109 (1985)). Átmeneti fém-katalizátorként hasznost ihatunk e célra például (} vegyértékű palládiumíanalmú reagens, amely előállítható olyan reakciórendΛ ♦ * » ♦ * Jt **£
X·» **· «** *
-IIszerben, amelynél kétvegyértéku palládiumot, így például pa(ládium(n)acetátot és egy ligandumot, így például trifemlfoszíiut vagy 2,2s-bisz(difemlföszfíno)-l,í-binafíiit (ΒΓΝΑΡ) hasznosítunk. Alternatív módon lehetséges közvetlenül hasznosítani egy 0 vegyértékű palládiumreagenst, így például tetrakisz(triíeniltosz:fin)pailádíum(0) reagenst. Az e célra hasznosítható közömbös oldószerekre példaképpen megemlíthetünk .szénhidrogéneket, így például benzolt, tökölt és hexánt; étereket, így példád tetrahídrofutání, díetilétert és 1,2-dÍmeloxÍetánt; valamint aeetonitrilt és Ν,Ν-dimetílfonnamídot, liléivé ezek elegyed.
XJtópés
Például egy közömbös oldószerben valamely (3) általános képletü vegyületet oxidál10 hatunk egy megfelelő diollá szokásos módon végrehajtott, például ozmíumtetroxid hasznosításával végrehajtott dielképzési reakcióban (lásd Hudlícky, M.: „Oxidatións in Ötganíc Chemistry”) vagy úgynevezett Shatpiess-féle aszimmetrikus císz-dihidroxilezéssel, e célra reagensként AD-keveréket használva [Sharpless AD keverék, lásd; Tetrahedron Asymmetry, 4, 133 (1993); 3. Org. Chem., 5A 2768 (1992); J. Org. Cher»., 61, 2582 (1996)]:, amikor egy megfelelő (4) általános képletü vegyületet. kapunk. Az e célra hasznosítható közömbös oldószerekre megemlíthetünk például alkoholokat, így például iere-botanolt; szénhidrogéneket, igy például benzolt, toiuolt és hexánt; étereket, így például tetrahidrofhrání, díetilétert és
1,2-dimetoxietáut, vaiammt acetonitóU, acetont, Ajbl-dimetílformanudot és vizet, illetve ezek elegyeit.
Uegés
Egy (4) általános képletü vegyület reagáltaíható például tionílkloriddul közömbös oldószerben, például egy szénhidrogénben (így például benzolban, tolnolbau vagy hexánban), halogénezett szénhidrogénben (így például díklórmetáuban, kloroformban vagy szénteírakloridbaa), éterben (így például teírahűkofuránban, dletíléterben vagy 1,2-dimetoxietánhan) vagy aeetonítrilben, illetve ezek tetszőleges ©legyében, egy szerves bázis, így például tríetilamin, N-metílmorfoíin, díízopropiletílmoln vagy piridm) vagy egy szervetlen bázis (Így például kálluxnkarbonát vagy nátdumhidrögénkarhonát) jelenlétében vagy távollétében. Ezt a reagáííatást osidálás köved, e célra szokásos oxidálószereket, így például hidrogénperoxidot, OXONE márkanevű oxidálószert vagy ruíéniumtrikiorid és nátri ummetaperí ódát keverékét (lásd; Hudlícky, M.: „Oxidatiöns in Organíe Chemíslry”) hasznosíthatunk egy közömbös oldószerben, például egy szénhidrogénben (így például benzolban, tolódban vagy hexánban), halogénezett szénhidrogénben (így például diklőrmetánban, kloroformban vagy -széatetraklorídban), éterben (így például tetrahiárotttránban, dletíléterben vagy í ,2-dimetoxieíánban),
- 12 acetomtrüben, aeetonban vagy vízben, illetve ezek tetszőleges elegyesben, amikor egy megfelelő (5) általános képletü vegyületet kapunk,
5,.Wg§
Egv (5) általános, képletü vegyület például nátriumaziddal reagábatható közömbös ol5 d'öszerben,. például egy éterben (igy például tetrahidrofuránhan), ketonban (igy például acélosban), N,N~dimetíiíönnamídban vagy vízben, illetve ezek tetszőleges elegyében, majd ezt követően hidrolízist hajtunk végre, amikor egy megfelelő (6) általános képletü vegyületet kapunk (lásd: 3. Ám. Cbem. Soe,, 110,7538 (1988)),.
A [Hl] általános képlettel jellemzett relatív sztereokémiái konfigurácíójó találmány 10 szerinti vegyületek előállításához szükséges (9) általános képletü közütermékek előállíthatok a (ö) általános képletü vegyületek szőkébb csoportját alkotó, megfelelő relatív konfigurádőjü (7) általános képletü vegyül etekből.
LM így például Rj és Rv helyén hídroxilcsopodtóí eltérő (?) általános képletü vegyületek 15 hidroxilesoportját reagáltatfeaijnk egy trifíuormetánszulfonálöszerrel, például tóíluormetánszdfonsav-anhidríddef vagy N-fenii-feisz(triSuometfexsznlfenimid)-ílel vagy egy alki!- vagy arH-szulfonilezőszerrel, így például metánszalfonilkloríddal, benzol sznifontíkloriddal vagy toluolszulfonilkloriddal egy közömbös oldószerben, például egy szénhidrogénben (így például benzolban, toluolban, hexánban vagy ciklohexánban), halogénezett szénhidrogénben (pél20 dául dikkkmeíánban, kloroformban vagy széntetrakloridban), éterben (így például tetrahidrofuránbaa, dieííléterbsn vagy 1,2.-dimetoxteíánban), amidban (így például Ν,Ν-dÍmetilfomtamídban vagy N~metil~2-pirroltdínoabau) vagy dímetilsznlfoxídban vagy ezek tetszőleges ©legyeiben egy szervetlen bázis (így például náíriumhidrid, káliunrhidrid, kálíumkarbonát, náíriumkarbonáí, nátriumhidroxid vagy kálíamfeídroxid), egy .fémáraid [igy például lítium25 bisz(trímetilszilíl)amid, lítiumdíizepmpdamid vagy nátrmmamld], egy szerves bázis [így például trietílamin, pírídín,. düzopröpiletílamin, 4-(N,N-dimetílamíno)piridin vagy 2,6-di-tere-butilpiridin vagy kálium-terc-butiláí] jelenlétében, amikor egy megfelelő (S) általános képiéül vegyületet kapunk,
ZJspés
3(1 Egy (S) általános képletü vegyület reagálható például egy alkálitémhídroxiddal, így például káliunthídroxiddal vagy nátriumhidroxiddal, egy nítritsőval, igy például kálíutnuiíriítel [lásd Teírahedron Lett., 3183 (1975)]: vagy kálimnszuperoxiddal [lásd Tetrahedron Lett., 34, 8029 (1993)] egy közömbös oldószerben, például egy szénhidrogénben (így például benzolban, toluolban, hexánban vagy ciklohexánban), halogénezett szénhidrogénben (így például
-ÍJdiklőrmetánban, klorofonnban vágj·' széníetrakloridban), éterben (így például tetrahídrofuránban, dietiléterben vagy l.,2-dimetoxietánban)-, anriában (így például N,N-dímet.ilfbrmarnídhan vagy N-rfietíi”2”plrfoddínonban), alkoholban (igy például dimetílszuííbxidban, metanolban vagy etanoíban) vagy vízben, illetve ezek tetszőleges elegyében, adott esetben egy koronaéter jelenlétében, amikor egy megfelelő (9) általános képletö köztiterméket kapunk.
Alternatív módon egy (7) általános képletű vegyület közvetlenül egy megfelelő (9) általános képletö vegyöletté alakítható Mitsunobu-reakcióban egy benzoesav-származékot hasznosítva egy dehldrokondenzátöszer, így például azodikarhonsav-dietílészier és trifenilfoszfin jelenlétében [lásd Hughes, D.L.; GR., .42,335 (1992)},
Az előzőekben ismertetett módon előállítható (6) általános képletö köztitermékek a találmány szerinti [Ij általános képletö vegyietekké alakíthatók a 111, reakció-vázlatban bemutatott módon.
Uégés
Rl és 'R2 helyen hidroxílesoporttől eltérő jelentésű szubsztituensí hordozó (6) általá.15 nos képletö vegyületek hidroxilcsoportja reagáltatbsíő például valamely R^R-CHX általános képletö vegyölettel (a képletben X jelentése 2,2,2-triklőracstbnídoiloxicsoport) egy közömbös oldószerben, például egy szénhidrogénben. (így példáid benzolban, íoluolban, hexánban vagy ciklohexárshan), halogénezett szénhidrogénben (igy például diklőrmetánban, kloroformban vagy széntetrakloriában), éterben (igy például tetrafeidroikránban, dietiléterben vagy 1,220 -dimetoxíeiánban), illetve ezek tetszőleges elegyében egy Brönsted-típusö katalizátor (igy például trifluormeíánszulfonsav, ttiílnoreeetsav vagy hídrogénklorid) vagy Lewis-sav típusú katalizátor (így például hórtriflnoríd és dietiléter alkotta komplex, cinkklorid, ónklorid vagy trimetÍlszlliittriflnormeíánszulíOnát) jelenlétében, amikor egy megfelelő (10) általános képletű vegyületet kapunk, [lásd J, Chem. Soe. Perkin Trans,, h, 2247 (198-5);· Synífeesís, 568 (1987)},
Alternatív módon egy, iG és helyén hidroxilcsoporhől eltérő helyettesítőt hordozó (6) általános képletö vegyület hidroxilcsoportja reagáteíható valamely RAíPCHX általános képletű vegyölettel - a .képletben X jelentése '2,2,2-triklóracetimidoiloxicsopoíitól eltérő - egy közömbös oldószerben, például egy szénhidrogénben (így például benzolban. íoluolban vagy hexánban) vagy halogénezett szénhidrogénben (így például -diklőrmetánban, kloroformban vagy széníetrakloridban), egy éterben (így például tetráhidrofnránban, dietiléterben vagy
1,2-dimetöxietánban), egy amidban (így például N.N-dímetlilonnamídban vagy N-m.etíl-2-pirrolídínonhan) vagy dimetilszdfoxidban, illetve ezek tetszőleges elegyében egy szervetlen bázis (így például náíriumhidrid, kálíumhídrid, káliumkarbonát, nátriumkarbonát, nátriumhidroxid vagy kálíumhidroxid), egy fémamid [így például lítium-bisz(trimeti.lszilil)amid, lítium- Ηdíizöpropllauúd vagy nátrinmamidj, egy szerves bázis [így például trietílamin, díízopropiletilamia, 4-(N,N-dimetíianuno)piridÍJi, 2,ő-di-terc-butílpiridinj vagy egy bázis (így például kálium-terc-butiláí) jelenlétében, amikor egy megfelelő (1Ő) általános képletö vegyületet kapunk. Ezekben az esetekben X jelentése kilépő csoport, így például egy halogénatom vagy tozilszulfonát-, tóíloojmeíánszulfemáí vagy toliiszulfonátcsoport,
Ogés
Egy (ÍŐ) általános képletö vegyulet egy találmány szerinti (11) általános képletö vegyülette alakítható például az azidcsoport szokásos módon végzett redukálása, éspedig az úgynevezett Staudínger-reakciő útján, amelynek végrehajtása során például trietilfosztítot, trimetilfoszfínt, tríhutilfeszímt vagy trifemlfoszfmt. hasznosítunk egy közömbös oldószerben, egy szénhidrogénben (így például benzolbaji, tokióiban vagy hexánban), halogénezett szénhidrogénben (Így például díklórmetánban, kloroformban vagy széntetrakloridban), éterben (tetefeídrofuráhban, dietiléíerbe» vagy 1,2-dÍmetoxietánban), acetonitrilben, aeetonban vagy vízben, illetve ezek tetszőleges elegyében [lásd Bull. Chem, Soc. Fr., 815 (1985)]; vagy pedig az azidesoportot hidrogénezzük egy fémkatalizátor, így -például, szénhordozás palládtumkatalizátor vagy palládíumkorom jelenlétében közömbös oldószerben, például egy alkoholban, így például eíanolban vagy metilban), észterben (igy például etilacetáthan), N,N~ -dímetiltbrmam.idban vagy vízben, illetve ezek tetszőleges elegyében, vagy pedig hidrides redukálást hajtunk végre például lítíwíamínobodndriddel (lásd Abdel-Magid, A. F.: „Rednctíons in Organie Synihesis'’),
Egy (1.1) általános képletö vegyidet CORj és CÖR? molekularészeít a megfelelő karboxliesoportokká alakíthatjuk szokásos hidrolízis álján (lásd Greene, P. W. és Wuts, P. G. M.; „Proteetíve Groups ín Organie Synthesis'j, amikor egy megfelelő [í] általános- képletö vegyületet kapunk.
A monoészter- vagy .moaoamid-származék tormájában képződő találmány szerinti (13) és (14) általános képletö. vegyületek előállíthatok a megfelelő (11.) vagy (12) általános képletö vegyületekböl a IV, reakció vázlatban bemutatott módon.
ikpélda
Egy (11) általános képletö vegyölet. CORi molekularészét karboxífesoporttá alakíthatjuk szokásos módon végrehajtott hidrolízis utján, e célra rövid reakcióidőt vagy alacsony hőmérsékletet alkalmazva (lásd Greene, f, W. és Wuts, P. G. M, „Proteetíve Groups. in Organie Syníbesis”), amikor egy megfelelő találmány szerinti (13) általános képletö vegyületet kapunk.
- 15 12,.lépés
Egy (12) általános képletű vegyület ö-helyzetű szénatomjához kapcsolódó fcarboxilcsoportot szokásos módon ésxterezésnek vethetünk alá (lásd Greeue, P. W. és W’u.ts, P. G. M.: „Protective Gronps in Organto Synthesis”) vagy aminosavak előállítására alkalma5 zott szokásos peptidkötési reakcióba vihetünk valamely R^-H általános képleté vegyölet jelenlétében (lásd: Gross, E. és Meíenhoíer, 3. „The Peptídes”, valamint Greenstein, 1 P. és Witntz. M.: „Chemistry o f the Amino Acids”) észter- vagy amidkötés képzése céljából, miáltal egy megfelelő találmány szerinti (14) általános képletű vegyűletet kapónk.
A (1?) és (22) általános képletű amid-származékok előállhhatók a (15) vagy (18) általi) lános képletű vegyietekből az V. reakei «vázlatban bemutatott módon.
HJépés így például valamely (15) általános képletű vegyölet. ammocsúportját valamely R-^X vagy r3()R3 általános képletű vegyületfel reagálíafeatjuk közömbös oldószerben, például egy szénhidrogénben (így például benzolban, toluolban vagy hexánban), halogénezett szénhidro15 génben (igy például díklórmetánhan, kloroformban vagy széníetrakioridban), éterben (így például tetralűdrofuránfean, dietíléterben vagy 1,2-dtmetoxieíánban), amidban (igy például N,N-dimetilfom.tamidban vagy M-metíi~2~pir.rolidinonban) vagy dimeíilszulfoxidban, illetve ezek tetszőleges elegyeiben, adott esetben egy szerves bázis, így például trietilamin, píridin, morféba. diizopropiletílamíu, 4-(N,N-dímetílamino)pírídín vagy 2,6-ái-terc-bníilpiridm jelen20 létében, amikor egy megfelelő (16) általános képletű vegyűletet kapunk. Az előzőekben említett reagensek képletében X jelentése kilépő csoport, így például egy halogénatom vagy etoxikarboniioxl- vagy fenoxikarbotáloxicsoport.. Alternatív módon egy (lő) általános képletű vegyölet előállítható szokásosan végrehajtott, valamely R--OH általános képletű vegyületfel amidkötés kialakítása céljából végzett reakcióban (lásd Gross, E. és Meíenhoíer, J, „The Pép25 tides”, valamint Greenstem, 3. F, és Witntz, M.: „Chemistry of the Amíno Acids”, 2. kötet), lldgpgs
Egy (16) általános képletű vegyűletet a védőcsoportok eltávolítására szolgáló szokásos reakciók valamelyikébe (lásd Greeue. P, W. és Wuis, P. G. M. „Protective Gronps in Organie Synthesis”) vihetjük, miáltal e vegyölet észtercsoportjaít karboxilcsoporttá alakíthatjuk, és ha
R3 jelentése COCHR%ÍHR/ általános képletű csoport, akkor az Rz védőesoportot is egyidejűleg eltávolíthatjuk egy arainocsoport kialakítása céljából, miáltal egy megfelelő (17) általános képletű 2-amid~szánnazékot kapunk.
- 1615, lépés
Egy (18) általános képletű vegyület ó-helyzetű szénatomján az észterkötést szokásos hidrolízisnek vethetjük alá rövid reakcióidővel vagy alacsony hőmérsékleten (lásd Greene, P. W. és Wuts, P. O. M.: „Protective Groups in Organic Synthesís”), amikor egy megfelelő (19) általános képletű vegyűletet kapunk.
16. lépés
Egy (19) általános képletű vegyület karboxílesoportját amínocsoportok előállítására szokásosan alkalmazott, peptíákőtés kialakítására szolgáló reakcióba vihetünk valamely R^~H általános képletű vegyület jelenlétében (lásd öross, E, és Meienhofer, J.: „The Peptides’\ valamint Greenstem, J. P. és Witntz, M.: „Chemistry of the Amino Aeíds”}, amikor egy megfelelő (20) általános képletű vegyűletet kapunk.
IZJésés
Egy (20) általános képletű vegyület egy megfelelő (21) általános képiéin vegyületté alakítható például egy azidcsoport szokásos redukálása útján, éspedig az úgynevezett Staudínger-reakeióban, amelyhez például trietílfoszlitót, trimedlfoszEnt, tributilfoszfínt vagy trifenilfoszími hasznosítunk egy közömbös oldószerben, például egy szénhidrogénben (így például benzolban, tokióiban vagy hexánban), halogénezett szérűn drogénben (igy például diklörmetánban, kloroformban vagy széntetrakloridban), éterben (így például ietráhidrowránban, dietíléterbeu vagy 1,2-dímeíoxieíánban), aeetótnírilben, acetonban. vagy vízben, illetve ezek tetszőleges elegyébeu (lásd Bull. Chem. Soc. Pn, '815 (1985)). Végrehajthatunk azonban az. említett átalakítás céljából hidrogénezést Is egy lemkatalizátor, így például szénhordozós pailá-diumkatalízátór vagy palládiumkorom jelenlétében közömbös oldószerben, például egy alkoholban (így például etanolbau vagy metanolban), észterben (így például etilaeeíátban), N,N-dímeűlformamidban vagy vízben, illetve ezek tetszőleges elegyéhen; vagy pedig hidrides redukálást hajthatunk végre például lűiumamínóhőrhídridded (lásd AbdelMagíd, A. F,: „Reduetions inOrganíe Synthesís”).
HJépés
Egy (21) általános képletű vegyület észterkötését szokásos hidrolízisnek vethetjük alá (lásd Greene, P. W. és Wuts, P. G. M..: „Proteotíve Groups in Orgaxűc Synthesis”), amikor egy megfelelő találmány szerinti (22) általános képletű vegyűletet kapunk.
A „metaboíróp glutómát receptorok. II. csoportjára aniagonísta hatású vegyület” kifejezés alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek dőzísfüggő gátló hatást mutatnak receptor megkötési vizsgalatokban és mGluR2ZR3 affinitást is mutatnak, mely ekvivalens a glntamin affinitásával vagy ennél nagyobb, miként ez mérhető mGIuR2- és m:GlúR3 -expresszálö sejtek fi Φ Φ X « • 17alkalmazásával a. Mól. PhannaeoL 53, 228-233 (1998) szakirodalmi helyen ismerteteti módon, továbbá amely vegyületek antagonizálják a glutamiusav forskolinnai stimulált cAMP-szintekre kifejtett gátló hatását, miként ez vizsgálható egy cAMP vizsgálati kittel Alternatív módon ilyen vegyületek alatt értjük azokat a vegyületeket, amelyek antagonizálják a giuta5 minsavval kiváltott Gl'PyS-kotést, miként ez mérhető GTPyS kötési vizsgálatban.
A találmány -szerinti vegyületek gyógyászati készítményekké alakíthatók szokásos módon a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok közül eggyel vagy többel Az ilyen hordozó-, hígító- és segédanyagokra példaképpen megemlíthetjük a vizet, laktózt, dextrózt, fruktőzt, szacharózt, szóróitól, manóitól, poiietííénglikolt, propílénghkolt, keményítőt, gyantákat, zselatint, alginátot, kalciumszilikátot, kaiéi umíoszfatok cellulózt, -víz-.szirapot» metilcehulózt, polívimlpirrolldont, -aiki-l-parahidroxibenzoátokat, talkumot, magnéziumsztearátot, szíearínsavat, glicerint, valamint különböző olajokat, így például a szezámolajat, olívaolajat és szójababolajat Az említett, hordozó-, hígító- és egyéb segédanyagokkal illetve kívánt esetben további szokásos adalékokkal, így például kötőanya15 gokkal, szétesést elősegítő anyagokkal pH beállítására szolgáló anyagokkal és szolubílizálószerekkel való összekeverése után a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó keverék szokásos módon orális vagy parenierálís beadásra alkalmas gyógyászati készítménnyé, Így például tablettákká, pirulákká, kapszulákká, granulákká, porokká, oldatokká, emulziókká, szuszpenziókká, kenőcsökké, injekciós készítményekké vagy bőrre kijuttatható tapaszokká alakít20 ható, különösen mint a metahoírop glutamát receptorok Π. csoportját antagonizáló készítményekké.
Bár a találmány szerinti vegyületek felnőtteknek beadhatók orálisan vagy parenterálisan, 0,01 mg és 5ÖÖ mg közötti mennyiségben naponta egyetlen adagban vagy megosztod adagokban, az orális beadást tartjuk előnyösnek a raedíkáotó egyszerűsége és a hatóanyag hatékonysága tekintetében, Szakember számára érthető, hogy az előzőekben említett mennyiségeknél adható nagyobb vagy kisebb mennyiség, a konkrét esetben kezelt betegség típusától illetve a beteg korától, testtömegétől és állapotától függően,
A bejelentéshez tartozó 1. és 2. ábrákon ügynevezett erőltetett úszási kísérletben az. immobilításí időket ábrázoljuk. Ebben a kísérletben patkányokat használunk kísérleti állat30 kent, ezeknek egyrészt a metabonőp glutamát receptorok Π, csoportjára antagoni-sta hatást kifejtő ismert vegyületet, éspedig a Journal of Medicina! Chemistry, 41., 358-378 (1998) szakirodalmi helyről ismert LY341495 jelzésű vegyületet, másrészt a találmány szerinti 34, vegyületet adjuk be ezen vegyületek antídepresszáus hatásának kiértékelése céljából
-18A találmányt közelebbről a következő példákkal és kísérleti példákkal kívánjuk megvilágítani, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét ezekre a példákra korlátoznánk.
fomfesehgélda (lR^R383R»ŐR)-2-Az«lo-3-tbidrexi-6-flu.®rfeieöáel3.1..tlh«cán=~2,Ó-dikarbonsav-25 -bemaiészter-ó-eríiészter előállítása (1) 7,83 g díizopropílamía 84 ml telrabldroferánnal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadunk 28,8 ml 2,47 M, hexánnal készül t butillhium-oldaíot Ezt követően 15 percen át keverést végzünk, majd az oldatot -62 *C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután beadagoljuk 12,0 g (ÍR3KŐK)-6-.fíu.or-2-oxobicíklo[3.1.őjhexán~6-k2B,bonsav-.etilészter 40 ml íetráhídrofuránnal készült, oldatát eseppenként, miközben a reakeíőelegy hőmérsékletét -62 nC és -58 '°'C között tartjuk.. Egy óra elteltével a reakeióelegyhez 15 pere leforgása alatt hozzáadjuk 25,3 g N-feidl-bi.sz{uífluormetánszulfonhsud) 84 ml tetrafódrofuránnal készült oldatát, miközben a reakcióelegy 'hőmérsékletét -62 °C és -60 ÖC között tartjuk. A reakcióelegvet ezután szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk melegítés nélkül, majd további egy órán át keverjük. Telített vizes nátriumhidregéokarbonát-oldat adagolását kővetően a. reakcíóelegyet dietiléterrel extraháljuk, majd az exíraktumot vízzel és telített vizes nátriumkloríd-oldattal mossuk, ezt kővetően pedig vízmentes xnagnézttumzulfát fölött szárítjuk, A szárítószer kiszűrése után a szűrletet csökkentett nyomáson betároljuk, majd a kapott maradékot szílikagélen (a Wako Fűre Chemical Industry Ltd. japán cég Wako gél C2ÖÖ márkanevű terméke) osziop20 kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetát 20:1 térfogatarányű elegyét használva. Áz így előállított (iR.5R..6R}-6-finor-2~trifiuormetánszulfonííoxIblcikfoj3..1.őjhex-2-én-ő-karbonsav-etilésztert azonnal feloldjuk Γ95 ml N,N-dímetilformamidban, majd az így kapott oldathoz 389 mg palládfornacetátol, 910 ml trifenMfoszfmt, 12,5 g benzilalkohoit és 11,7 g trietilamint adunk. Ezt követően .szénmonoxíd-atínoszféra alatt szo25 bahömérsékleten 4,5 órán át keverést végzünk, majd a reakeióelegyhez. .1 mol/1 koncentrációjú vizes sósavoldatot adunk, ezt követően, pedig dietiléterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített extíafctumot telített vizes náttiumhidrogéi^arbonát-olíkátaí, majd telített vizes· nátríumklorid-oldaital mossuk, és ezután vízmentes magnéziumszulfái fölött szárítjuk. A szárítószer kiszűrését kővetően a szörfetet csökkentett nyomáson bepótoljuk, majd a kapott maradékot szihkagélen (a Wako Pute Chemical Industry Ltd. japán eég Wako gél C200 márkanevű terméke) oszlopkromatográ'fiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetát 10; 1 és E l közötti térfogatarány ó elegyed használva. így 6,42 g mennyiségben a 90-91 °C olvadáspontú (I R,5 R,őR)-ő~fluorbicikfo(3.1.0jhex-2-én-2.ő~dikarbonsav-2-benzílészter-6-etilésztert kanfok.
-19(2) 6,36· g (.1 R.,5R.,6R)~Ő-Öuorbíciklo[3, Löjhex-2-én-256-díkarbonsay-2~henzi.lészter-6-eWészter 150 ml terc-butanol és 1.59 mi víz elegyével készült szuszpenzíójálroz hozzáadunk 29,3 g, az Aldlieh cég által szállított AD~míx~jl megnevezésű anyagot és 5,96 g metánszuifönamidoí, maid az .így kapott reakciőelegyet 4 °C hőmérsékleten 6 napon át keverjük.
Náiriumbi szulfát adagolását kővetően a makcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk, ezt követően pedig a vizes hígítást etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extrakttuhot telített vizes náíriumklond-oldattai mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószer kiszűrését követően a szürletet csökkentett nyomáson bepároíjuk, majd a kapott maradékot szílíkagélen (Wako gél C200) oszlopkroma10 tográfiás tisztításnak vetjük alá, ehsál ószerként hexán és etil acélát lö; I és 3:2 közötti térfogatarányű elegyeit használva. így 4,21 gmennyiségben (ÍR.2S,3R,5R,6R}-6-fluor-2!3~díhídroxí~ -bíciklofo. 1.0]hexán~2,ő-dikarbonsay-2-benzilészter-ö~etilész.tert kapunk.
d, J - 12,5 Hz), 7,27-7,42 0H, m).
MS (ESI) (Fos) méz; 3ól(M+W)fö [ajD29 = .453» (C - 9,292 %, kloroform}
0) 3,96 g (1 R,2S53R,5R,6R)-ő-Ouor-2,3~dihidroxi-bieikío[3,1 .ttjhexán-2,6-dikarbon20 sav-2-benzilészíer~ő-etílészter 20 ml diklórmeiánnal készült oldatát -4 eC hőmérsékletre lehűtjük, majd. hozzáadunk 1,70 ml ticnilkföríőot. Az így kapott reakciőelegyet 40 °C hőmérsékleten .13 órán át keverjük, majd az oldószert és a fölös reagenseket csökkentett nyomáson ledesztilláíjnk. A kapott maradékot feloldjak 12 ml széntetraklond, 12 ml acetonitril és 2Ö ml víz eiegyéhen, majd az igy kapott oldalhoz 3,76 g nátrlummetaperjodádot és 500 mg rutént25 onrtrikioríd-hidrátoí adunk, Az ekkor kapott reafcdóeíegyet szobahőmérsékleten 20 percen ál keverjük, majd vizet adagolunk hozzá. Ezután dietiíéterrel háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extrafcttunot telített vizes oálríuniklorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig vízmentes magnéziumsztdfát fölött szárítjuk. Mintán a szárííószert kiszűrtük, a sznrietet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot szílikagélen (Wako gél C29Ö) oszlopkrotnatográhás tisztításnak vetjük alá, eluáíószerként hexán és etilacetát 5:1 és 2;I közötti terfogaíarányű elegyed használva. így 4,11 g mennyiségben (ÍR,laR,lfeS,4aR,5aR)-l-fluor~3,3-diöXötetrahidro-2,4-dio-xa-3kMaciklopropa(a]pentalén-1,1 b-díkarfeonsav-1 b-henzíiészter-l-etílésztert kapunk.
-20l'H-NMR (300 MHz, CDCh) ö (ppm); 1,29 (3H, t, J =- 7,2 Hz), 2,53-2,61 (IH, m), 2,72 (IH, ddd, J - 0,9, 7,6,. 15,2 Hz), 2,78-2,89 (IH, m), 2,83 (IH, dd, J - 2,3, 7,2 Hz), 4,194,31 (2H, m), 5,26 (IH, d, 3 « 12,1 Hz), 5,33 (IH, d, J - 12,1 Hz), 5,45 (IH, dt, I - 3,8, 7,6 Hz), 7,28-7,43 <5H, tn).
MS (ES 1} (Pos) m/z; 423(M+Na}4
- +31,3° (C::: 0,2(13%, kloroform) (4) 3,73 g (lR,laR,IbS,4aR,5aR)-I~Ruor-3,3-dioxotetrabidro-2,4~díoxa-3?^-tíaeiklopropa[a]pentalén-l ,Ib-dikarbonsav-l b-benzilészter-l-etilészter 37 ml Ν,Ν-dímetilfoi'mamid és 3,7 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 1,09 g nátriomazidot, majd 50 °C hűlő mérsékleten 14 órán át keverést végzőnk. Miután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, a kapott maradékot feloldjuk 187 ml dietíléíer ás 5,2 ml víz eiegyében. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 15 ml 20 %-os vizes kénsavoldatot, majd szobahőmérsékleten 8 órán át keverési végzünk. Víz adagolását követben a reakcióelegyet dieiiíéterrel háromszor exíraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nálnumklorid-oldattal mossuk és ezután viz15 mentes· magnéziumszulfát fölött szárítjuk, Miután a szári tószert kiszűrtük, a szüdetet csökkentett nyomáson bepároljuk és a. maradékot szllikagélen (Wako gél C2Ö0) oszlopkromatográfiás· tisztításnak vetjük alá, elnálószerként hexán és etilacetát 5:1 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyéit használva. így 3,02 g mennyiségben (IR,2R,3R,5R,6R)~2-azÍdO”3-hidroxl~6~tl uorbíciklof 3.1.0]hexau-2,6-dikarbonsnv-2-benzilészter 6-etilésztert. kapunk.
H í-NMR (300 MHz, COC13) 8 (ppm); 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,18-2,54 (5H, m),
4,22-4,36 (IH, m), 4,26 (2H, q, 3 - 7,2 Hz), 5,27 (IH, d, J - 12,2 Hz), 5,35 <1H, d, J - 12,2 Hz), 7,31-7,45 £5H, m).
MS (ESI) (Pos) rn/z; 386 (M-t-NaÁ [afo30 - ~50,2* (C - 0,2.12%, kiomfonn) .Ltoddá
OR,2R,3R,SR,6R)~2~Am3no~3~metexi-6-tí«örbidyof3H.ötbexán~2,6~díkaFbonsav előállítása (1) 500 mg (IR,2R,3R,5R,6R)-2-azido-3-hldroxi-6-fluorbicÍklo(3.1,0jhexán-2,6-dikarbonsav-2-benzilószíer-ő-etilészter 0,5 ml díkiormeiánnal készült oldatához hozzáadunk 158 mg 2,6-di-tere-bntilpiridint és 113 mg trl.tluonnstánsznl&nsav-metilésztert, majd az Így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióéi egyet 1 moi/l koncentrációjú vizes sósavoldatba. öntjük, majd dietiiéíerrel háromszor extrahálást végzünk., Az egyesített extraktumot telített vizes nátriumkloríd-oldattal mossuk, majd vízmentes ♦τ
-21 magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Miután a szárítószert kiszűrtök, a szőrietót csökkentett nyomáson hepároljuk, majd az így kapott maradékot szilikagélen (Wako gél C20Ö) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. eluálőszerként hexán és ctilacetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva, így 42,0 mg mennyiségben a (lR,2R,3R;5R,>6R)-2“azido-3-jnetóxí~6~ihmr~ bicikío(3.1.{)Jhexán~2,6-dikarbonsav-2-benzilészíer-6~etilesztert kapunk.
IH-NMR (300 MHz, COC13) δ (ppm);. 1,32 <3H, t, J = 7,2 Hz), 2,20-2,50 (4H, m), 3,32 (3H, s), 3,78-3,86 (111 m), 4,26 (2H,q, J = 7,2 Hz), 5,26 (1H, d, 3 - 12,3 Hz), 5,34 (1H, d, J - 12,3 Hz), 7,30-7,42 <5H, m)
MS (ESI) (Fos) m/z; 900 (M+W’ (2) 280 mg (lR,2R,3R,5R,6R.)-2-azído-3-metóxi-6-flt!orbiclktójG.l .0jhexán-2,6-dikarbonsav-2-benzilészter-6-etiÍészíet 4 ml eeetsav és 1 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 28 mg 10 tőmegbo fémtartalmú szénhordozós palládiumkaíalizátort, majd az így kapott reakoiúelegyet hldrogéngáz-atmoszféra alatt szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük, majd. a sz&leíet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 6 ml 10 %-os vizes sósavoldatban, majd az így kapott oldatot visszafolyató hőtó alkalmazásával másfél órán át forraljuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot AG 50W-X8 megnevezésű ioncserélő gyantán (H-típusú) tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként vizet, 50 %-os vizes tetrahidroínránoldatot és végül 10 %-os vizes piridia-oldatóí használva. így 137 mg mennyiségben (lR,2R,3R,5R,6R)-2-aminO“3-ínetoxÍ-6-flaorbieíkio[3.1,0]hexán~2,6~dlkai'bonsavat kapunk.
2. példa (IR,2R3R>5R,6R)~2~Ámimr-3-(4~Ouorbmzil«xi)-é~fi«öFbidfetep,.L0]bexán~2,6~dikarbonsav~2~beozilészter-6-etllészter és (lR22Bí>3R5R4B)2-ammo-3-(4-fIuorbenzdoxí)~6-fitt&rhjeiido [3.1 ,01hexán-2,6-dí karbonsav előállítása (1) 79,0 mg 60 tömeg%~os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzlőí .kétszer hexánnal, mosunk, majd 1,9 síi diefiléterbe» szuszpendálunk. A szuszpenzíóhoz eseppenként hozzáadjuk 2,50 g 4-finorfeenzilaIkohol 2,9 ml díetiléterrel készült oldatát, majd szobahőmérsékleten 20 percen ál végzett keverést követően ugyancsak eseppenként beadagolunk 2,70 g ínklóraeetonitrilt, a reakcíóelegyet az adagolás során konyhasó és jég keverékével hütve. Az így kialakított hütőfördővel elért hőmérsékleten a keverést 1.5 percen át, majd jégen. 15 percen át, vízfürdőben .20 percen át és végül szobahőmérsékleten 20 percen át folytatjuk. Ezt kö vetően a. reakcióelegyet csökkentett nyomáson, bepároljuk, majd a kapott maradékhoz 1,9 ml pentánt és 75 μΐ metanolt adunk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 15 percen át intenziven
X «
Λ’ ** xVxl.- ~ keverjük, majd a szervetlen sókat kiszórjuk és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk.
'Ekkor 5,28 g mennyiségben nyers d-fluorbenzil-S^^-triklómcetímidátot kapunk.
3,40 g nyers 4-flttÁ5rbenzil-2,2,2-ts'iklómcetimsdát és 3.04 g ilR,2R.3R,5R,6R)-2azido-3~hidroxt-ő-fluorbíciklo(3.1 ..Ö]bexán-2,ő-dikarbonsav-2~benzilészter-ő-etíléís£ter 9,2 ml diklórmetán és 18,4 ml cikiohexán elegyéve.1 készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd hozzáadunk 110 pd írifiuormetánszulfotjsavak Szobahőmérsékleten 16 órán át végzett keverést kővetően a szerveden sókat kiszűrjük, majd a szőriéihez jeges hűtés közben telített vizes nátriunföidrogénkarbonát-oldatot adunk. Miután a reakcióelegyet kloroformmal kétszer extraMtuk, az egyesített exttáktumot telített vizes nátrsumkloríd-oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszuliát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen (Wako gél C2Ö0) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetáí 10:1 és 5:1 közötti térfogatarányú «legyeit használva. így 1,94 g mennyiségben (1 R.,2R,3R,5R,6R)~2-azÍdo~3-(4-lluorbeozíloxí)-6-fiuor~ bíeikföp. 1 .ő]hexátt“2,ó-dikarbonsaV“2-fceuzdészter-6-edlésziort kapunk,
1H-NM.R (200· MHz, CDC13) δ (ppm); 1,32 (3H, t, J - 7,0 Hz), 2,20-2,42 (4H, m),
3,96-4,06 (IH, m), 4,27 (2H, q, J - 7,0 Hz), 4,4G (ÍR d, J - 11,5 Hz), 4,59 (IH, d, J === 11,5 Hz), 5,20 <1H, d, I - 12,1 Hz), 5,34 (ÍR d, J - 12,1 Hz), 6,92-7,37 (9H,m)
MS (ESI) (Fos) m/z; 494 (MbNa)+ (2) 521 mg (1 R,2R,3R,5R,6R)-2~azido-3-(4-nuorbenziloxi)-6-íTaorbíeÍklo20 [3.1,0jhexán-2,6-díkarbonsav-2-benzÍlészter-6-stílészter 16 ml tetrahídrofurán és 1,6 ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 1,20 mi 1 M, tetráhídrofuránnal készült trimetílfoszfin-oldatot, majd szobahőxnérséklete.n 18· órán át keverést végzünk. Ezután a .reakcióelegyet dietilétemel hígítjuk, telített vizes ítátriumhídrogénkarbonát-oldattal és telitett vizes náiriumklorid-oldaital mossuk és végül vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A szárítószer kiszűrését követően a szőrloíet csökkentett nyomáson bepótoljuk·, majd a kapott maradékot szilikagélen (Wako gél C20Ö) oszlopktomatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etiíaeeiát 2:1 térfogatarányú ele gyét használva. így 338 mg mennyiségben (1 R,2R,3E,5R,6R)-2-anaitto~3 -(4-fluorbeuzíloxí)~6-Euotbioikb( 3.1 .ö]hexán-2,$-ditebonsav-2-benzílész.ter-ő-etiiésztert kapunk.
(3) 304 mg (1 R,2R,3R,5R.6R)-2-amino-3-(4-fluorheHziloxi)-6~fluorbiciklop, 1.0}-hexáa~2,6~<iika5'bottsav-2-benzáÍés2ter-6-efiíésztet 6 ml tetrabidroRuán és 3 ml víz elegyévek készült oldatához hozzáadunk 72,0 mg Idmmhidroxid-hidrátot, majd szobahőmérsékleten 31 óráit át keverést végzünk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledeszíilláliuk, majd a kapott maradékot AG 5OW-X8 megnevezésű ioncserélő gyantán (H-tipusú) tisztításnak vetjük ♦ * *♦ *·* φ # # φ * φ ΜΦΦ φφ ;
·. #
- 23 alá, eluálószerként vizet, 50 %-os vizes teíraliidroforáír-oidatot és 10 %-os vizes plrldin-oldatot. használva. így 195 mg. mennyiségben (lR,2R,3R,5R,őR)-2-ammo-3-(4-fiüörbenziloxí>ő“ -&orbíeikfo(3.1 .{)jhexán-2,6-dÍkarbítnsavat kapunk.
. példa (lR,2R3R,5R,őR)~2-,Amíno“8-((R*E.t»(naftalm“2-ÍI)etoxi)~ő-fluorbiendo[3.í.ejhexás-2,ő-dikarbonsav-Z-betizilészter-ó-etnészter, (IR,2R,3R,5R,6R)-2-amin0”3“((Sw)~I-(uaííalin-24í)et«xí)-6“fl«orbiciÍdol3.»I.t|feexá»~24-dikafcri»en8av-2-benzSfeter~ő-eíitiKszter, (IR,2R,3R,5R,6R)~2-au»no-3-((Rí:)“l<naftalln-2~ÍI)etoxi>-6“nuorbiclklo[3J.Öjliexán’2,6~ -dikarhonsav és (lR,2R,3R*5R,óR)~2~amino~3-((S:S:)-Í~(naftalm-2-sl)eíozí)~ó-fluorfeieikla[3,1.0jhexátt-2?ó-di&arbensav előállítása (!) 23,0 mg 60 tőmeg%-os ásványo-lajos náöiumhidrid-diszperziot kétszer hexánnal mosunk, majd 0,8 ml tefrabidmfuránban szu-sspendál-uak. A szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadjuk 1,00 1 ~(naftalín-2-d)ehmol 1,2 ml Mmhidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezután a. keverékhez 'konyhasó és jég keverékével végzett hűtés közben cseppenként hozzáadunk 0,58 ml trikl0racetomtri.lt, majd a keverési ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át, jeges fürdőben 20 percen át, vizes fürdőben 30 percen át és végül .szobahőmérsékleten 50 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióeiegyel csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékhoz 5 ml pentánt, 19 μΐ metanolt és 0,5 ml tetralűdro&ránt adnak. Az. így kapott keveréket szobahőmérsékleten 10 percen át intenzíven, keverjük, majd a. szervetlen sókat kiszűrjük és a szűrletet -csökkentett nyomáson bepároljuk, így 1,84 g mennyiségben nyers l-Cnafialin^-iljetíl^^^-trikíóracetímidátot kapunk,
590 mg l-(naitah.n-2-il)eííl-2,2,2-trík.löraeet3mídát és 450 mg {.tR,2R,3R,5R,óR)-2-azÍdo»3-hidroxi-6~fluosi>íciklo(3.i.0]hexm-2.,ő-dikMbonsav-2-benzilészter-6-etilészter 1,5 ml diklőnneíán és 3,0 ml elklohexán elegyével készült oldatához. hozzáadunk 17 μΐ trifiuormetánszulfonsavat, majd az így kapott re&keióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután a szervetlen sókat kiszűrjük, majd a. szőriéihez jeges hűtés közben telített vizes nátri-umhidrogénkarbonát-oldatot adunk. Miután-, a reakeíóeiegyet kloroformmal kétszer extraháltuk, az egyesitett extraktomoí telített vizes náttiomklorid-öldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Miután a szárőtószetl kiszűrtük, a szűríetet csökkentett nyomáson bepárolj uk, majd a kapott maradékot szilikagélen (Wako gél C20Ö) oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és ethacetát 13:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeit használva. Az ekkor kapott. terméket ismételten szilikagélen (a Dókái Chemical Industries Co,, Ltd. japán cég M,S. GÉL Síi, D-75-őöA márkanevű terméke) kromatográfiás ,: ί i*
-24iisztításnak vetjük alá. eluálószerként hexán és etilacetát 13:1 térfógatarányú elegyét használva. így 271 mg mennyiségben (lR,2R,3Rj;5R>6M)-2~azido-3“((R*)-l-(naftalin-2-!Í)etox{)-6~ •fluörbiciklop,.l,Öjhexán-2,6-dikarboiisav-2~beuziIészter-6-etilészten (silica gél 6OF2.54 márkanevű hordozóanyagon végzett vékonyrétegkromatográfiás Rf-értéke 0,55, futtatószerként hexán és etilacetát 3:1 térfogataráayá elegyét használva) és 301 mg mennyiségben (1 R,2R ,3'R,5 R,óR)-2~azido~3~í(S*}-1 -(naRabn-2-Íl)etoxí)~6-Ouorbiciklo[3,1,0]hexán-2,6dikarbonsav-2-benzííészter-6-etílé«glert (siiíca gél 6OF254 márkanevű hordozóanyagon végzett vékonyrétegkromatográfíás Rf-értéke 0,49, futtatószerként hexán és etilacetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva) kapunk.
(lR>2.R,3'R,5R,.6R)-2-Azi.do-3-((R*)-!~(nafi:alín-2-jl)etoxi)-6-fíuorbiclklo{3J.Ojhexánr
-2,6-dikarbonsav-2-feenzilészter-6-etil.észter:
Hí-NMR (200 MHz, CDCÍ3) β (ppm); 1,26 (3H, t 3 - 7,3 Hz), 1,35 (3H, d, J - 6,6 Hz), 1,92-2,37 (4H, m), 3,85-3,95 (IH, m), 4,20 (2H, q, J -7,3 Hz), 4,77 (IH, q, J - 6,6 Hz), 5,27 (IH, d, J - 12,2 Hz), 5,47 (IH, d,3 - 12,2 Hz), 7,31-7,85 (12H, m)
MS (ESI) (Fos) m/s; 540 (M*Na)t (1 R,2R,3R,5R,6R)-2-Ázldo~3-((S*)-1 -(aaíUIin-2-il)etoxí)~6-iluorbícikio(3.1.0 jhexán-2,ó-dikarbonsav~2~benziiészíer-6-ehIésrter:
1H-NMR (200 MHz, CDC13) Ó (ppm);. 1,27 (3H, t, 3 « 7,3 Hz), 1,40 (3H, d, 3 - 6,4 Hz), 2,24-2,49 (4HS m), 3,91-4,OlflH, m), 4,22 (2H, q, 3 - 7,3 Hz), 4,61 (IH, q, I « 6,4 Hz),
5,12 (IH, d, J - 12,3 Hz), 5,32 (IH, d, J = 12,3 Hz), 7,31-7,83 (Í2H,m).
MS (ESI) (Fos) m/s; 540 (MTKaf (2) 266 mg (1 R,2R,3R,5R,6R)~2~azido-3-((R*)-1 -(nafblin-2-Íl)etoxÍ)-6-fluorbicjkío(3.1.0jhexán-2,6-dikarbonsav-2-bem5Í:!észter-6-eölészterb6í és 23S mg (lR,2R,3R,5R,6R)-2-azido-3-((S*> I-(naftaÍin-2-il)eIoxi)~ó-fínorbiciklo(3. l.ö]hexán-2,6-dikarbonsav-2-benzil25 észier-6-etilészterb6l kiindulva, illetve a 2. példa (2) lépésében ismertetett módon eljárva 164 mg. mennyiségben (lR,2R,3R,5R,6R,)-2-^mino-3-((R*)-í-(nattahn-2-il)etoxi)-6-fluorbic.iklo[3.1 .öjhexán-2,6-difcarbonsav-2-:bemiiészter-6-etilésztett, Illetve 153 mg mennyiségben (lR,2R,3R,5RRíR)-2-ainino-3~((S>í)-l-(nafó3lm-2--íl)etoxi)~6-tIuorbiciklo[3.L0)hexáti-2,6-dikarbonsav-2-benzi.Iészter~6-eti lésztert kapunk.
(3) 158 mg Í.R,2R,3R,5R»6R>2-amino-3-((R*>l-(naftalm«2-il)etoxi)-6-fluorbieikío(3.1.íl]hexán^2,6-dIkarbonsav-2~benziléMter-6-ettlészterb6l és 148 mg (IR,2R,3R,5R,6R)-2-ammo~3-((S>ÍÍ)-l.~(naRaltn-2~II)etnxi)-ő-tlnorbicíklo[3.i.Ö]hexán-2,6-dikarbonsav-2bettzil· észter-6-etílészterbőI kiindulva, illetve a 2. példa (3) lépésében ismertetett módon eljárva 96,0 mg mennyiségben {lR,2R,3R,5R,6R)-2-amin<>3-f(R*)-l~{naftahn-2~í!)etoxi)~ó-fluorfeíeikto.·>'. X ·. $ * ·· 25 {3.I,0ihexán-2,6”dikarbonsavaL illetve 72»Ö mg mennyiségben (lR,2R,3R,5R,6R)-2-ammo-3-((S^hl-ínaíblin-z-djetoxíj-ő-íluorhicIklofS.l.öjhexán-z.ó-dikarbonsavat kapunk.
iö
(.1 R,2.R,3R?5R,óR)“2-zVmíno-3~propiloxi“á-Hunrblciktep J.0jhexán~2,6~d5karfeoesaY .előáftííása (1) 40 rag (I R,2R,3R,5R,6R>2-amíno-3-(2~properaI:OXÍ)“ő-Ouorfei.cikío[3.1 .ÖJhexán-2,6-dikarbonsav 1 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk 4 mg 10 tŐmeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátoít, majd az igy kapott reakcióeiegyet hidrogéngáz-atmosztéra alatt szobahőmérsékleten két napon át bevetjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szörietet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 1 mi letrahidrofurám adunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forralást végzünk. Ezután a reakciőelegyet további három órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük .az esetlegesen jelenlévő szilárd anyagok eltávolítása céljából és a szörietet AG 50W-X8 jelölésű ioncserélő gyantán, (H-típusö) tisztításnak vetjük alá, ehrálószerként vizet, 50 %~os vizes tetrahidrofuránoldatot és 10 %-os vizes piridín-oldatot használva. így 30 mg mennyiségben (lR,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-pmpiloxi-ó-ífcorbiciklo[3,I.Ö]hexán-2,ő-dikarhonsavat kapunk.
(IR,2R3R»SR,óR)~2~Ammo~3-cibiopeatiloxi-6-fíttorbicikin(3.i,öPíexán-2,6-diRarbonsav 20 előállítása (I) A 2. példa (1) lépésében ismerteteti módon 375 mg, 2-ciklopentén-I-ölből előállítod nyers 2-ciklopentenll~2,2,2~triklóraeetímldátot és 650 mg (lR,2R,3R,5R,őR)-2-azído-3-hidroxi-6-.fíuorbícikIo(3.1.ö]hexán-2,ő~dikarbonsav~2-ben.zbészter-6-etilésztert használva 339 mg mennyiségben (lR,2R,3R,5R,6R)-2-azádo-3-(2-cik.lopeníeniloxi)-6-fluorbiciklo25 [3.1,0]hexán-2,6-dÍka5’bonsav-2~henzilészter-6-etilészteri kapunk.
iR-NMR (200 MHz, GDClj) δ (pptn); 1,32 (3H, t, J - 7,3 Hz), I ,90-2,52 (81b m),
3,94-4,14 (IH, m), 4,27 (2H, q, 3 - 7,3 Hz), 4,52-4,79 (IH, tn), 5,15-5,41 (20, m), 5,58-5,82 (IH, m), 5,88-0,04 (Hl, m), 7,30-7,46 (5H, ra).
MS (ESI) (Pos) ra/z; 452 (M*Na)* (2) 331 mg (1 R:,2R,3R,5R,6R)-2-3zido-3-(2-dkiopenteniioxÍ)-ő-fluorbicikIoí3,l,0jhexán-2,6-dikarbonsav-2-benzilészter-ó-etilészter 18 ml ecetsav és ő ml víz elegyével készült oldatához hozzáadunk 39 rag 10 tömeg%· fémtartalmú szénhordozós palládínrakatalizátort, majd az így kapott reakcióeiegyet hídrogéngáz-atmosziéra alatt szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepárol- 26 juk. A kapott maradékot feloldjuk 7,36' ml tetrahidrofurán és 3,53 ml víz Hegyében, majd az oldathoz. 80 mg litióndtidj-oxid-hídrátoí adagolunk. Ezután .az így kapod reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd az oldószert csökkenteti nyomáson ledesztilláliuk. A kapott maradékot tisztítjuk AG 5OW-X8 típusú Ioncserélő gyantán (Ή-típusú), eluálöszerkéní vizet, 50 %-os vizes tetrahidrofuráa-oldatot és 10 %-os vizes píridín-oldatot használva. így 61 mg mennyiségben (lR,2R,3R,5R,6R)-2-amíttO~3-dklopentíloxi“ő“fluorbíciklop,! ,Ö]hexán~2,ő-dikarbönsavaí kapunk.
6. példa (lR,2R3R,5R,6R)“2-asn{no-3-(3“nitrobeuzi.loxi)-6fínörbieiklof3.I.ÖPwxán-2,6-d5kar10 bensav-dtetileszter, (1 R,2R,3 R,5R,6R)-2-amíno~3-(3~aminobenz;iluxi)-6-OucrbkÍklop.í.6jbexán-2,6-díRaFbonsav~dietllészter és (ÍR^R,3Rs5R,6R)-2~amino-3-(3~aminoben“ zsloxí)-6flíiOFbiciklo[3.L91hexán-2,6~díkarbo»sav előállítása (1) A 2. példa (1) lépésében ismertetett, módon eljárva, de 562 mg, 3-mtrobenzilalkoholból előállított nyers 3-mtrobenzil-2,2,2-trikléracettódátot és 380 mg (1R,2R,3R,SR,ŐR.>15 -2~azido~3-hidroxi-6-flnorbjciklo[3.1 ,Ö]hexán-2,6-dikarbonsav díetilésztert használva 279 mg mennyiségben (.1 R,2R,3R,5R,6R)-2~azído-3-(3-nittobenziloxi)-6-fluorbicÍklo(3.1 .öjhexán2, ó-dikarboHsav-dletilésztert. kapunk.
iH-NMR (200 MHz, CDCR) ő (ppm); 1,32 (3H, i, J - 7,2 Hz), 1,34 <3H, t, J - 7,2 Hz), 2,22-2,42 (2H, m), 2,50 (2H, dd, J - 2,7, 7,8 Hz), 3,94-4,10 (1H, m), 4,20-4,46 (4 H, m),
4,58 (1H, d, I ~ 12,1 Hz), 4,80 (1H, d, 3 - 12,1 Hz) 7,44-7,66 <2H, m), 8,03-8,24 (2H, m).
MS (ESI) (Fos) m/z; 459 (MdNa) ·' (2) A 2. példa (2) lépésében ismertetett módon 275 mg (!R,2R,3'R,5R,őR)-2-azído-3~(3“nitrobenzíloxi)-6-fluorbíciklo[3.1.í}jhexán-2,6-dikarbonsav~díctilészterből kiindulva 120 mg mennyiségben (lR,2R,3R,5R,6R)-2~an.tű3o-3-(3-ndrobenzíloxí)“6-tluorbicíÍdep.l,0}25 hexán-2,6-dikarbon .sav-dí éti lésztert kapnak.
(3) 120 mg (lR,2R,3Ri5R!6R)~2-amirro-3-(3-nitrobenziloxi)-6--fluorbieÍklc[3.1,0|hcxán-2,6~dikarbonsav-díeíilészter 0,21 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 101 mg cinkport, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverést végzünk, Ezután a reakcióelegyet szűrjük az esetleg jelenlévő szilárd anyagok eltávolítása céljából, majd jéghideg telített vizes nátriumhidrogénkarhonát~o.l<btot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután etibceláital kétszer extraháljuk, majd az egyesített extrakíuaioí 0,5 M vizes nátriumkarbonát-oldattal és telített vizes ná&fomkíorid-oidatíal mossuk, ezt kővetően pedig vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a szűríetet csökkentett nyomáson hepároltuk, majd a kapott maradékot szílikagélen (Wako gél C.200) oszlopkromatográfiás tisztításnak, vetjük alá.
-27eluálószerhént kloroferm és etanoi 30; 1 íéríőgatarányú elegyet használva, így 96 mg menynyiségben (fR,2R,3R55R,6R)~2-amino-3~(3-ammobenzÍlöxi)-6~f]u.orbkikl.o{3.l3'}]hexán-2,6~ -dikarbonsav-dietílés^ert kapunk.
(4) 90 mg (lR,2R,3R,SR,6R)-2-anti.u.o-3-(3-aminöbenzlloxÍ)-6-nuorbíciklo[3.1,Öj~ 5 hexán-2,Ő-dikarhonsav-díet.ílészterbói a 2. példa. (3) lépésében ismertetett módon 60 mg (lR,2R,3R,5R,őR)~2-anüno-3~(3-aminobenziloxi)-6-n«orbiclklo[3.1.Ö}hexán~2,6-dikarbonsav állítható elő.
(ÍR,2R,3SíSR,6R)-2-Azido-3-bídroxi-6-fluorfeidkfeÍ3J.eihcxán-2,6-dikarbonsav-2,ő10 -dietílészter előállítása (1) 120 mg (1 R,2R,3R,5R,6R)-2-azido-3-bidroxi-6-Suorbíci.klo(3.1 .ö]hexán-256-dikarbo«sav~2,6-dtetllészter 20 ml díklórmet&nnal készült oldatához -7.5 °C hőmérsékleten mtrogéngáz-atmoszféra alatt cseppenként hozzáadjuk 78 al trifinormetánszulfousav-anhidrid 0,4 ml dikíőrrnetánnal készült oldatát, majd jeges fürdőben másfél órán át keverést végzünk. Ez15 «ián a reakclöelegyhez -75 °C hőmérsékleten eseppenként hozzáadunk 48' μί piridlnt, majd 39 al trifíaormetánszulfonsav-ahhídríd 0,2 ml diklőnnetánnal készült oldatát. Ezt követően jeges fürdőben 25 percen át keverést végzünk, majd 10 ml. dietilétert adagolunk. Ezután a reakeíóelegyet szüljük az esetleg jelenlévő szilárd anyagok eltávolítása céljából, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljnk. A kapott maradékot szilikagélea (Wako gél (3200) oszlopkromaíogtáfiás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként hexán és etilacetát 5:1 térfogatarányú clegyét használva, így 166 mg mennyiségben (lR,2R,3R,5R,6R)~2-azido-3-friíIuormetánsz.ulfomioxí-ő-flnorbidklo[3.1.0]bexán~2.ő-díkarbonsav-2,ő-dietiiésztert kapunk,
1H-NMR (200 MHz, CDCIj) δ (ppm); 1,35 (3H, (, .1 ==== 7,0 Hz), 1,38 (3H, t, J - 7,0 Hz), 2,35-2,50 (2H, m), 2,62-2,06 (2H, m), 4,31 (2H, q, J - 7,0 Hz), 4,27-4,55 Í2H, m), 4,9425 5,10 (IH, rn.)
MS (FAR) (Pos) m/z; 434 (M-H4R Wd26 <c =“ % hlorolbrm) (2) 701 mg (lR,2R,3R,5R,6R.)-2-özido-3-tóSuormctánszuí&nlloxi-6'-fl«orbiciklo13.i.Ö)hexán-2,6-dikarbonsav~2,6~dietiiészter 6,9 ml Ν,Η-dÍmstilformamiddal készült oidaíá30 hoz hozzáadunk 688 mg káliumnitritet és 428 mg 18-korona-ő vegyületet, majd nitrogéngáz-atmoszféra alatt szobahőmérsékleten másfél napon át és ezótán 45 °C hőmérsékleten 3,5 napon át keverést végzünk. Víz adagolása után a reakeioelegyet etilacetáttal kétszer extrabáijnk, majd az egyesített extrakíumoí telített vizes nátóumktód-oldattal mossuk és ezután vizmen* Μ* ♦ ♦ ♦ X « 4 «
les nátriumszulfáí fölött szárítjuk, A szárítőszer kiszűrése után a szürleíeí csökkentett nyomáson bepároijuk, majd a kapott maradékot szihkagélen ('Wako gél C2Ö0) oszlopkwmatográSás tisztításnak vetjük alá, eluálőszerként hexán és etifecetát 5:1 térfogatarányú elegyét használva, így 388 mg mennyiségben (ÍR,2R,3'S,5R,6R)-2-azi-do-3-hidroxi-6-Ouofbieiklo|3.L0]bexán2,6-dikarbonsav~2,6-diethészíert kapunk.
Π-1-HMR (200 MHz,. CÖCI3) S (ppm); 1,34 (3H, t, J - 7,0 Hz), 1,36 (3H, t, J - 7,0
Hz), 2,16 (Hl dd, J - 2,9 Hz, 14,9 Hz), 2,17-2,30 (Ifí, m), 2,44 (1H, dd, J - 3,1 Hz, 8,1 Hz),
2,61 Hz (Hl dd, J =- 12,3 Hz, 16,0 Hz), 2,80-2,99 (1H, m), 4,29 (2Ή, q, J - 7,0 Hz), 4,34 (2H, q, J - 7,0 Hz), 4,48-4,64 (1H, m).
MS (ESI) (Pos) m/z; 324 (Md-Ha jf’ [a]D 25 = +0,40 (c ~ 0,96%, kloroform) (lR^R3R^R,6R)~2-Amíím-3»(3,4-dildőrbeKzifeMÍ)~6-fI«orbíciído[3.ídljfaexán-2?6-dikarboasaV“2,6“dietííészter és(Í.R$2R3R?5R,6R)-2“a.minO“3-(3,4-íliklőrbeHziIoxs)-6-fíuorbkíkíop..í,0jhexán-2,6-dikarbnrísav-2-eíilészter előállítása (1) Á 2. példa (1) lépésében ismertetett módon -eljárva, de kiindulási anyagként 3,17 g,
3,4-diklórbenzílalfcohoibői előállított nyers 3,4-diklörbenzil-2,2,2-tríklóracetimidátot és 1,98 g (lR,2R,3R,5R,6R)-2-azido-3-lndroxi-6-.fíuorbíciklo(3.1.0]hexán-2,6-dikarbonsav-dietilészíerí használva 1,16 g mennyiségben (lR,2R,3R,5R,6R)-2~azido-3-(3,4-dikIórbenzdoxi)-6-fíuorbícífclo[3 J .Ö)liexán-2,ó~dikarbossav~dietilésztert állítható elő.
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3-) δ (ppm);. 1,31 (3H, t, J - 7,3 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,22-2,52 (4 ÍR m), 3,91-4,05 (1H, m), 4,29 (2H, q, J - 7,3 Hz), 4,18-4,44 (21L m), 4,42 <1H, d, J = 11,9 Hz), 4,64 (1H, d, 3 - 11,9 Hz), 7,06-7,14 (1H, m), 7,34-7,50 (2H, m).
MS (ESI) (Pos) m/z; 482 (M+Na}+ [α]ρ>28:::: -12,6® (C - 1,14%, kloroform) (2) A 2. példa (2) lépesében ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként 1,11 g (lR,2R,3R,5R,6R)-2~azido-3-(3,4~dikiórbenzíloxi)-6-tluorbíciklo[3.1.Öjhexán~2,6~díkarbonsav-dietilésztert használva 878 mg mennyiségben (i R,2R,3R,5R,őR)-2-amiso-3-(3,4-diklórbenzÍloxi)-6~.öuorbicíklo(3.1.0]hexáii-2,6-dikarbonsav~díetilészter állíthtttó elő, (3) 150 mg (lR,2R,3R,5R,6R)-2-aminö-3-(354-diklórbenziloxi)-6~lIuorbieíklo(3.1.ö]hexán~2,6~katbonsav~2~eíilészíer 3,5 ml tetrahidro&rán és 1,7 ml víz elegy éve) készült oldatához hozzáadunk 17,8 mg iítiumhídroxíd-hidrátot, majd jeges fürdőben két órán át keverési végzünk, 0,45 ml 1 mol/l koncentrációjú vizes sósavoldat adagolása után a reakdóelegyet 50
--29ml végtérfogatra Hígítjuk,, majd. a hígítást ÁG 50W-X.8 típusú ioncserélő gyantán (H-típusú)
-oldatot használva. így .10? mg mennyiségben (lRs2íUR3R»6R)-2-amino-3-{3}4-dí'kíár-benzlloxj)-6-fluorbíeiklo[3.1.ö|hexán-2>6-karhonsav-2-etü:észter állítható elő.
-dikíörbenziloxí}-6-0uorbiciklo[3.1.0]hexán~2,6~dí karbonsav állítható elő.
(2) 114 mg (lR,2R,3R,5R,6R)-2-amífict-3-{3,4-diklőrhenziloxí)-6-fluorblcíklo[3.Í .0]~ hexán-2,6--dikarbossav 1,1 ml etsnoHal készült oldatához hozzáadunk 88 μ! tíonilklorídot
tása céljából, majd a szarleteí csökkentett nyomáson hepároljuk. A kapott maradékhoz 1,38
sav-ő-etiíészier-hidföklorídot kapunk
bíciíslofS.l.ölhexáii-ljő-dikarbonsav-hidroklorid előállítása (1> 316 mg N-terc-botoxífcarboniÍ-I,-alanin 6,9 ml diklőrmeíánnal készük oldatához nítrogéngáz-atmoszféra alatt -14 ®C hőmérsékleten hozzáadunk 184 μί N-metilmoríolíní és 218 uí klórhaugyasav-izohutilészterL majd 1 percen át keverést végzünk. Ezután, a reakclőelegyhez cseppenkéní hozzáadjuk 691 mg flR,2R,3R,5R,6R)~2-armno-3~(3,4-diklörbenzdoxí)~ó-fíuorbiciklo{3.Í.Öjhexáu-2,6-dikarbonsav-dietilészter 6,9 ml áíklórmeíánnai készült oldatát, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverést végzünk. Ezután a reakeióelegyet kétszer 1 mol/l koncentrációjú vizes sósavoldattal mossuk, majd vízmentes nátoiumszidfát fölött szárítjuk. A száritőszeri ezután, kiszűrjük, majd a szörletet csökkentett nyomáson bepároljuk·. A kapott maradékot szílikagélen (Wako gél C20O) oszlopkromatográíjás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetát 2:1 íérfogatarányó elegyet használva. így 902 mg mennyiségben (!R,2R,3R,5R^R)-2-«2!,S>(2,-terc-b«toxíkarboniteinopmpion0)ammo]-3-(3,4-diklórbeuziloxi)fö-fiuorbíeiklo[3.1 ,0jhexán-2,ő-dikarbonsav-díetíidsztert kapunk,
H-i-NMR (200 MHz, CDCIy) δ (ppm); 1,25 (3HS t, 3 - 7,1 Hz), 1,28 (3H, t, 3 ==== 7,1
7,39 (1H, d, 5 - 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, J - kJ Hz)
MS (ESI) (Nega) m/z; 630 (M-H){α]θ~^ ~ -33,ő° (C ::: 0,42%,.kloroform) (2) 45,5 mg (1 R,2R,3R,5R,éR)-2-((2’SX2’-terc-butoxikarbomlaminopropionil).ammo]-3-(3,4-diklórbmziloxi>-6«0n©rbíeiklo{3'.l..öjhexán.~2,6-dikarbönsav-dietílész.teT 6 ml tetxahidrofurármal készült oldatához hozzáadunk 6 ml 2,5 M vizes lítiomhidroxid-oklatot, majd szobaltömérséklelen két napon át keverést végzünk. Ezután a.reakcíóelegyet etilaeetáttal háromszor extrabáljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátfiumszoliat. .fölött szántjuk. A szárítószer kiszűrése után a szűríetet csökkentett nyomáson bepárofjuk, amikor 470 mg mennyiségben nyers .(.1.R,2R3'R>5R,6R>2-[(2^SX2’-terc-butoxikarbonilaminopropionil)aininoj-3-(3,4-k3ó.r1.>enzíloxl)-6~fiuorhicíklo[3J.0]hexán-2,ő-díkarbonsav-6~Htlum-2-etiIésztert kapunk.
375 mg nyers (1 R,2R,3R,5R,6RE2-f(2 ’ S)~(2 ’-tere-butiloxiaminopropioní Ijaminoj-3 -(3s4-klörbenziloxi)”6-'flnorfeiciklo[3.1.(}]itexáu~2:,6~difcarbonsav-6-lítium-2-etÍiészter 7,5 ml vízzel készült oldatához hozzáadunk szobahőmérsékleten 135 mg IrtiumhÍdroxid-hidrátot, majd 45 *C hőmérsékleten 8 napon át keverést végzünk. Ezután a reakcíóelegyet tízszer etilacetáttal mossuk, majd pH-éríékét 2-re beállítjuk 1 mol/1 koncentrációjú vizes sősavoldattaJ jeges fürdőben végzett hűtés közben, ezt követően pedig etilaeetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített exíraktumoí telkeit vizes nátrinmklorid-oldatlal mossuk, majd vízmentes. nátriumszulfáí fölött szárítjuk. A szárítoszer kiszűrése után a szűríetet csökkentett nyomáson bepároljuk. .leges .fürdőben végzett batés közben a kapott maradékhoz, hozzáadunk 4,6 ml 4 M, etilaeetáttal készült sösavoldafot, majd szobahőmérsékleten 15 órán át keverést végzünk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etilaeetáttal mossuk. így í 38 mg mennyiségben (l.R,2R,3R,5R,6R.)-2-[(2,S)-(2‘!-aminopropíoníl)aminoj-3-(3,4-dÍklórbenzifoxi)”6-tluorbiciklop. 1 .(}jboxán-2,6-dikarbonsav-hidmklorídot kapunk.
» *
« *♦ * ** # * A
-metíll>atíösa:rbamoO)j-$-flaerf>íclkto(3.Lft|feexá»~2-karbonsav előállítása (1) 854 mg (lR,2R,3R,5R,6:R)-2~azído-3-(3,4~diklőrbenzíloxi)-ő-fíuörbíelklo(3.Í.Öjhexán-2,6-díkarbonsav-dietíiészter és 464 mg teucin-etilészter-hídrokloríd 8,5 ml N>N-dimettlformamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 2.61 ni N-metöinorfelint, majd jeges fürdőben végzett hűtés közben 378 mg 1 -hidroxibenzotnazoít és 464 mg i -eíil-3-í3-dímeiilaminopropil)karhodümidet. Az így kapott reakcíóelegyet szobahőmérsékleten további 12 órán át keverjük, majd etilacetáíot adunk hozzá. Ezután a reakcíóelegyet 1 mold koncentrációjú vizes sósavoidattal, majd telített vizes nátríumklond-oidáttal mossuk, ezt követően pedig vízmentes náíriumszulíát fölött szárítjuk. A szárítószer kiszűrése után a szőrletet csökkentett nyomáson bepároíjuk. A kapott maradékot szílikagélen (Wako gél C20Ö) oszlopkromaíográftás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etilacetát 8:1 térfogatarányú elegyét használva. így 998 mg mennyiségben (lR,2R,3R,5R.,6R)-2~azÍdo-3~(3,4-diklórbenzílozi)-ő~((rS)~(r-etoxikarboail-3’-metilhuülkarbamoíl)]-6-fíuo?bieikio[3.1.0'jhexán-2-karbonsav-ctilésztert kapunk.
Uí-NMR (200 MHz, ÜÖCR) δ (ppm); 0,96 (ÓH, d, 3 = 5,5 Hz), 1,29 (3H, t, J - 7,0 Hz), 1,30 (3H, t, J - 7,0 Hz), 1,52-1,80 (3H, m), 2,26-2,57 (411, m), 3,86-4,02 (1H, m), 4,22 (2.H, q, 3 - 7,0 Hz), 4,10-4,38 (2H, m), 4,42 (Uk d, 3 - 12,2 Hz), 4,50-4,66 (Uk m), 4,65 (ÍH, d, 3 - 12,2 Hz), 6,79 (1H, d, 3 « 8,1 Hz), 7,11 (1H, dd, 3 - 2,0 Hz, 8,1 Hz), 7,38 (ÍH, d, 3 - 2,0 Hz), 7,40 (1H, d, 3 - 8,1 Hz).
MS (ESI) (Mega) m/z; 571 [a] $2 8 :::: „20,0° (C 0,39%, kloroform) (2) 906 mg (1 R,2R,3R,5R,6R)-2-azido-3-(3,4-dlkj6rbenz.iloxi)~6-((l ’S)~( I ’-etoxíkarbonil-3’-metílbníiikarbamöd))-6»fluorbt£Íklo(3J .0]hexán-2~karbonsav-etilészterből a 2. példa (2) lépésében ismertetett módon eljárva (lR,2R,3R,5R,őR)~2-amtno-3-(3,4~díklórbenziloxi)-6-((1 ’S)~(l ’-«'toxikarbonil-3’-met:Hbutílkarhamoll)]-ó-fluorbiciklo[3.1 .Őjhexán~2-katbonsav~ -sdlészíer áhlthatő elő.
h-I-NMR (200 MHz, CDCIy) S (ppm); 0,96 (6 H, d, 3 - 5,9 Hz), 1,29 (ÓH, k 3 ::: 7,1 Hz), 1,52-1,77 (3H, m), 1,85 (2H, s), 2,10-2,28 (2H, m), 2,36-2,48 (2H, m), 3,69-3,87 (Uk m), 4,21 (2H, q, 3 - 7,1 Hz), 4,15-4,36 (2H, m), 4,45 (1H, d, 3 - 12,1 Hz), 4,64 (1H, d, J 12,1), 4,55-4,69 (1H, m), 6,27 (1H, dd, 3 - 3,4, 8,0), 7,10 (1H, dd, 3 - 1,8 Hz, 8,4 Hz), 7,38 (ÍH, d, 3 - 1,8 Hz), 7,39 (ΧΗ, ά, 3 = 8,4 Hz).
* 0 ν ♦ Χ-Μ- ♦ 0
Λ » * 0 0 * *00 «00 « 0 0
0*0 0 00 0*
MS (ESI) (Nega) m/z; 545 (M-íl)”
Hd22 “ +2,4° (C ~ 0,65%, kloroform) (3) 4ÖÖ mg (1 ^SR^RjSR.őR^-amino-S-CS^-diklórbeimloxíyő-^VS)~(í ’-etoxíkarboail-3’-meti{butilkarbamoiI)]-'6-0«orbicikb(3J.Ö-]hexán~2-karbonsav-edlészterből kiindulva a 2. példa (3) lépésében ismertetett módon 250 mg (lR,2R..3R?5R,6R)”2-amiuo~3-(3,4''dlklő5·“ bettztk'>xt)-b-[(ΓS)~(Γ-hídröX3karboml-3f~mεtlibutilkaibaϊnoil)j-ő-fl^orbícίklo(3.1 .Öjhexán-2-karbonsav állítható elő.
Az L táblázat megadjuk az 1., 2., 3, 4, 5, 6, 8, 9, .10. és IL példákban ismertetett módon előállított vegyületek, valamint hasonló- módon előállított vegyületek kémiai szerkezetét és Sziko-kémíai állandóit.
·Ί
..................... Tay. Sí r f ~—--- R5 jtóy zeiií afe, tat —.......................™ü Fajlagos forga- wRfaA- ztöMO- íiat) ..........Ϊ 0|, eo Más .................................... MS HMM 4«) ................. OKISás 1
1, OH OH H H 11 R >199 E§I{Nega) 232 (MW 2,33-2,44(3114 2.63 (IH, ádJAA 13,1 &), 3,30(331, sURUOd, ny íl Hz) 1. '
2. OH OH H H H S }«bM? (0=9,2«) >171 ESlCNega) 232 py 2,04-2,15(4 4 2,27-2$ OH, < 2,39-2,47(113,4 2,702,93 (44 3,35(3H,s),4> 0(113,4 1.
A OH OH H a H R >105 ESl(Nega) 260(M< tó$(3H,i,R5 W-WH, 42,22-2,30(231, 4234-2,47(30, 42,50(131,33, 14X13,534 3,3X3,00(2114 3,99-4,14331.4 1
x« »*»
! i 4 OH ÖH 8 R [a]^=-2O »B%) — >170 E:SÍ(Nega/ wi' iM(ffi,s), 2.22-2,.)0(2118), 204(18,4 254{M<MA ö.Riono 5.
! 5, í ;...... OH OH 8 H R »$%) >248 ESÍi&ga) 2^(Μ< 204(31», 2.a(lH.MÍ< BJHzHÖMJÖ (38,45,24» iHO»,5,31 0HAHW, 5»5»σΗΜ 2,
: 6, OH OH H 8 1 >226 BBga) w< 2,2»?0HM W0B,4 4,5»,»1,58 zHRWMl, 5Bz)7,41(S,s) ? «5 1
1 OH OH H 8 R (Í>ÍU4%) >2» ESI (Nép) w< yrapH.ffl), 2,23-2,38 (28, a), 2O§(1H,4 »(ffiJ,j= W3>) 2,4272(18,4 .W»14 3,W(1W 703(58,4 1.
<s«» »
·»·
,-------------- ! ϋ. ί ί ! ΟΗ ΟΗ Η ΟΛ Η R («^=•8,4 (C=«) >1S ESI Afega) 28 (W 2>WH,M 2,5KMJ= 15, W Hz), W átMAW 01(102= H>),>?,15 (Mm\73«ak 1,R>).
14. ί ΟΗ ΟΗ Η τ Η R tf'M (C=03«) >» ESI(Nega'í ««< 2>2,45(4H,ffl), «34,99 (1H, a), 4,53(10,4=12,OH W(«U« Í2»,>’,26 («, 4 ?> 7,48 1 4.
15. ΟΗ ΟΗ Η CN Η ¢=0,52%) >184 ESJfNep) 23f< WRa), 4,09-4,13 (Hl,a), 411,4=12« W(ÍH,iJ= 12,014,7,59(1, «7»,7,68 ORiHM 7,73(1,0=7,9 2.
» ' ί
«φΛ
ΟΗ ΟΗ Η CO2h Η R IÖ.....β,ί ;C=í0<« >195 IW 352 py 22>2>H4 mtw WmW W« W(ltt l
ιι ΟΗ ΟΗ Η 0 »2 Η R (C-0,24%) >234 BSIfNega) 353 py 2>W« 2,36-2,62(214, «8(11«, 7,64-7,68(11154 7>?,84(íB,m), 7,18« (211, e), i-
ιι ΟΗ ΟΗ Η Μ νη2 Η R é<2< >« 1 32 W 2,23-2,32 (211, g 2,30,69(24, 4>4,.13(ÍH,< W>(2H,M /,98-/,14 (Hl, ib), 7,327,41(21,®), 6.
19. .................. ΟΗ ΟΗ Η Η R ΗΛ<9 íc=ö,®) >239 SW) 326 (M< WW 4IRÍ4(1H,< 4;53(lHA>n,5K 44,68(111,6,3= 1 flM W (2114,7,37-742 (14 i-’J
X
* ♦ ♦« > * » « » » i
V » « > » ♦
X » t t * í >
»»» s « ·*»♦· í »í<« ♦»* ♦
> X ♦♦ > ♦ < ♦ > <
> < « * X « »»>
♦ » « I i X ♦ο í X ♦»» Μ ,<
ί >ί * »
XXX «
« < ‘X X X X < « X
X » X X » X χχχ >χ<«
X
X X XX * x X χ X X
X
X X X < χ X ΧΧΧ «
X X X χ χ χ χχχ χχχ»
X > X» χ » χ χ ♦ X
X X X X χ χ χχχ
X X X X X X χχχ
u.:.
m* t
X X X X X, X Μχ χ < X * X X χΧ» χ«χχ
X
Χ·λ*
X
! ί : OH OH H Me n-fr R >179 ES« 288«í) dWflffi), 1,064,1608,®), »1,42 (35» 1,424,58(18,®), 2,32-2,48(1518), 2,4»0(18,4 5,03(14 W(14 5.
45. ! OB OH i H u Me R - >190 SSKN^a) 322 (Μ)' 1,3908x5/12,4 (MU> aiMW «43,75-» (IHrWM 3>3>«x 5/12, <4434,70 (18,47,35-7,50 «4 2.
40. OH 08 B f Ci M<) R (s]sJM43 (Rí) >181 ESl{Nega) 31» (M< »1»« mw« 4WM 44«!» 01),7,24(1( 1-7,2147,5.3(18, », 7,55(18, dl 7,282). 3,
♦χ ♦ ♦, * * « X ♦ > X « » X ♦
X t » X » <
Uí<
»» <
* 4 X ί »
X ♦ ί 6 ' X <
XXX· <· ί » ♦ t ♦ ♦ ««» u
♦ >ν* χ
m
« « » « > «
X 4 ί »ϊ <
»»«
X ί
* ί > » X , ί ί «Χχ ♦
t ί
IÍXÍ
X , (· ί ί»>
ií ί 08 OH H Me(S*) R lM«) ESí(Nega) ΒΟΡΑ BOB 2,27-23108,4 235-2,fi(2H,4 33108,<3= 75,12,51441- 40(1114755- WH,4W yi(<4 3.
59. ! Oet OB fi \í fi R >My (C=6,ó3%, CHCM ESI (fos) W,t,» IplOifSU M3®’2,!Ö229(28,4 230- 333(44«4,42(<ffiK47 (ffl, 4=12384 WMM1 HzV>OB,<J 4,4, ki», 7,37 (lÉiW,«HzX 73B1ÍUJ- w ......... 1
* s X v t
I t * ' ( í ' i» » 4 >
t1 í Oeí OH H H R jefcMj (C=ö,24%) ESKNega) 434ÍM-H)· ULÍLW H4W58Í2H, 4W® m},14?0EU >« 0« ....................';
ék OH ............. Ofi H λ Cí H R ¢=835%) >233 ES0M w< yiiWL WWW wa mwffiM WM 2,55 (Hidd, J= dBinoató, W(1m 45HIH4> 12>Μ,54(!Η( áj<mw (IWMW 749ΠΗΧΗ5 MWR4 9,
» > ¢) « « ί »' X »
Λ < X ♦: * « ί m
y » ♦ »: » <
5l·
« ♦ » « « > Μ*φ < ♦ ♦♦ ν
*»« >
94, 1 ί 5 Oá ΟΒπ Η -08=(¾ Η R [atMtó (0=0,94%, 013(0 ώ) ESílM 499(Μ< W>2,52 (38,4 >332 (843,92-4,14 Í2H4WH, qMW# 5.37(411,45,55535 (Hí,4,7,397,4«. 2,
ί ί ! 05. Oei OBs ; Η Η R «Ι ESI(Pos) 459 (Μ·< ÜWÍ Hz), 2,00-2,15 (18, 42M(1H, 42,35-2,44(211, 43>3>(3H 4WMA 7>41(1 á,H!,7Hzl,4,91 (WMH'Bzj, 5,i9(S,ÍH2l 145,39(18,0= 32>3,7,2Ο·7$ 068,®), ΜΛ
ί I & ί ί Get ί oa Η Η R ΙΦ2Μμ’ ΜΜ C8Ö-,) olaj ESIÍPos) 399 (tó< 120-132(511,4 2> 2,40(414 3,05 (113,4 <15-4,49 (< 4 4,44455(204 : 721-7,42 (58,4 ! ώ.
-s-
; 07, Öeí OB Η ·’®4α : ! Η R »01, CHCB) elaj i Sí(fe) 1 416 lM(fil4 í 17WM ί ί 4,144,44(48,4 ί 7,Ο4(5Η,4 ΐ : t
1 ί : : (te ΟΒπ B » Η R efaj ESI») € iMOf »fUH2 ί Hz). 2,08-245 (454 4,2,014 WM4 4,23(28,4=7,2 M4,47(ffl,i MI.WI3 »>)« 5,2ffl> 12», 5,30(18, ií=í2»> 7,40(14 j 'í «Λ
ί a i Oeí OBn Η Η R eb) ESI (Fos) 520 (M< 1,254,35(38,®), 2B2,35(48,4 3,154,99 (18, is), 4,27(28, íj, 1=7,2 Hz), 4,35-4,55 »45,2008, i 5,1=12», 5,34 411=12»), p>7,5R(14B,4 2,
> < »» * ♦ ί » V * ί ) » ί * » ♦
» ί ί ί » » ο» χ Κ:Ο ♦
1 ! ! Οδ (W δ 8 R «Η 1 S(fe) 526 (Μ< 2,16-2,56 (48,Μ 5J5W4 W(2W OíWRllj Hz;,4,66(lB,iI:::: 11«, 5,19(1 έΜ2«« (18,Ο,4ΙΜ W0M j !
η. .1 ; ΟΒη δ Η R olaj BS(Posí 52ο ®2-WH4 2Μ(4Η4, IWjlK 4 4,194,2δί2Η,< WfffiXHW ίΐί^ρίΐ,έδ 1L7H4 5,20(18, iMW.3'2 (1H>IW 21-162(148, IS). 7 wv
ί » <« ♦ < X ί » <
X < t X χ ( »«» ν
»»** <
W«
11. (fi — ÖBn H H 1 *i ESÍj'Pos] 518 (M+Naí !»ÖW 2>2,4$(4H4 3,73-05(1114. 424(20,072 14,04(43, >12,8143,78 (4,01234, 5,19(43, >12,4 M 529(1,0 12», 7,26-7,51 (Sffl. 1 ; ί 1 w, i !
1 ! '1 í ! ffl OBa : H Öft H R daj ESHPos) 483 (MW 1,28-1,48(30,4 2,85-2,45 (<kí, 3,78-5,85 (finó, 4,15-4,39(20,4 4,49(1113, >11,7 Hz), 4,58(4,8, »214,520 (Ilid, >12,214 5,30(18,00 zl 08-7,43 (811, 4 0 4v,
x s XX X i X X X X
X X X A X X txx »
X > X X X * XXX
U'x,
X
XX M X tax
— w. ÖB ΟΒπ Β Ο Η R ESIOM 542 (M< 1,39(38,4=7,8 ni), 3,69-3^4 (M, 4,4,24(28, q,l= 7,0^)3,48(1¾ á,,H2>),44 (18,4,1=12,8¾ 5,14(18,(3=12,3 8z), 5,23( 18, d, 142,31¾ 6,767,40 (1® bi). í Ϊ i,
ί. 75, ffi Η GN Β R [α]5Μθ,9 ÍOWM CH(Jj) Baj ESItPos) 413 (M+< 1,21-1,3« m, W(«A 3,71-3,RÍM, «,35(48,4 4,55 (18# 12,5 Hz), 4.73(18,9,1= 12,58a 7,36-7,62 (4H, ni). 7 Hl
76, ÖB ΟΒ Β CO2Mö Η 1 WM(C E- tÖH) olaj ESI(Fös) 446 (MW .. 1,24-1,36(68,4. 2,12-2,29(28,4, 2>2,48(2H,4s 3,79-3,26(18,4, 3,92(384,4,34- 4,42(48,4.4,56 (38, (3=12,1Hz), 4,72(18,(1=12,1 82),7,33-7,52(28, 4,7,90-2,01(28, 4, 2,
» X χ yX x χ ί ϊ X * ν χ χ X « X XXX
X
X * } X ( X XXX » ί <»»χχ
X
Λ» XX X
XXX χ
il·
:! ! j i ! ! ÖEt OB H ; «2 B R Í<=-W CHBj) olaj BBsj 43) pM ífcjUWM WM32 Í2HM2M54 (2ΒΜΪΟ2 (ÍHMW, «.iáié U10MM2,l 1<W»Í2H, iOOÍM Ifi). i
1 ÖEt ÖEt B fi R j W--B (CMM CHCh) olaj ESijPösj 403 (M+Na/ yoBtm Bzumip, <2,32-2,50(28, <3,02(81 <414« < «4(111,á,B lí>W5(lfi, ó>ll>)E,53- «W» : WHM 6.
X- X X X X X
X X » X χ X XXX
XXXX X «XX
?9. ÖB OBb H 4 11 R olaj 13J(fe) 4« (MW i,MUW wam aklMISOH. <«« »1,4,46 (111, 4WUMW {ÍMMl®. 5,!7(1H>12,4 EáS!3K1HA>: WW W®), '7 Mi 1
36. OEí Ö8b H H R olaj ESI(Pos) 484 ÍMW !>U5iM< 2,10-2,55 (ffi,ail MOH. a), 4,24(211^7,2 &M554WH, Μ5,19(1Ο> 12,4 Hz),W OH, á,H2,4&), 7,39-7,35 (91b).
ί * b 4 »X » i i
X » 4 * X ί XX» * ♦ A « ί 44« l»4x
XX 4 «X»
oa OBs 8 8 H R éj ESI (Fos) 484 (M< 1»U5«4 w «4 170-3,85(18,4 4,24« »7,2 12«l2)«6ö(M 012®, 5,19 «á>ü5« 5,31íl8>125H 02-75«« 4 ών
82, OEt : OBb 8 H R ESI») 4S4 (M< US«»7J Hz), 222-2448, 4254-2,27(1 4254,41« 13,73-3,81(1 4»«!» 7414(4508, (Hl,714 458 «««mm 117(18,(1=12,38 z), 5,29(18,0 12,3«, 7,12-755 «4 5 1 1
t χ Λ < <: « í <
*
X X X χ. * i x
♦ x * x < * ΐ** %»<«♦
X χχχ» x
fax
! : a ! OB 03a H 8í ................. H R olaj r.............................. ESIjPas) 53Ö R1 ι>ι»λ WR 4,1M3Ö{2HM WWJÖ MWW BOHzUWH, 2H23M5J0 7,08-7,45 (§H, ni). 2,
Si OS OBa H F H R ehj BIOM ww i>U5í3H,ni), 210-WBM OJÍ-WIBM 45,miíu UH.á>12,4Hz), «-WM i..
oa Ofín H V H & iái ESI(Pös) 5φ< l>U5p8M 2,IÖ-2>(« XTUssíBaa 4M$M2 ΦΜ»> W8M ? ί ί : ί
-ÓI-
I;................ Só, OEt OBn H H R olaj ESI (Pos) «w 2>WBM I?5-XmiR,ra\ 4,WIW? 12®ÁW(ffi, yiws »737 R a), —.......
&?. OEi OBb H H R olaj ESIÍPes) (MW 1,10-143 (3H, ffi), WifiM 3,73-3,8(1Β,ε1 4JH28ÖH.M WHiHIS &HWlRd> I2,®),5,IS(iR ITOWS íffiffiW SOW, 4 2,
> i , s * · • * x ΐ : Φ ,, ., y t f \
♦ X «« <
* ♦ » » i » ♦ > ί « » x«« ♦ X mx* »<<« «
ψψψ »
91. ΟΕί Οδη Η Α Η R olaj Hjft» W< UHWHM WWW W(lHM 4,154,35(20,4 4f52-4í58(2H,m)> 5.1ÓÍ11UM2.5H WW> 12.5MW P4
92. ΟΕί ΟΒη Η Α Η R olaj ESÍíFíS) 513 (M< 1OT(3M, 2,10-2,53 4>4,33 (211,4 <434,20(20,4 5,15-5,33(20,4 W(fiffi). i.
93. ΟΕί ΟΒβ Η X Η R obi 1.23-1,33(314,01), 2,05-2,50 (ftai, 3>3,90(lH,ffi), «%>?? Hzk4J6{m,d,> 10«,WÍ10, d,14»>15,lé (1W« 5,25 (10,d, >12,4 &), 2,15-2,34(¾ M 2-
ί * ♦ x « X * 4 » X » X ί 4 Χ· ♦ ♦4
X 4 « X 4 4 444 « 4 4444( X'
4» Μ 4
X ♦ Λ ♦ ♦ » A «ί»
X 9 <Φ»»>
<
» »> <
« x*« ί
91. OS -••—γ 4 öa fl < Ci 8 R efej ESl(Pfls) « ÍM< 1,52(68,4,1-7,1 1 W«|R aM ^,4008, mU45ÜEd> wwa á>J2TO MWI, 4 '1 w.
ÍS. OS OBn 8 Uei F 8 R MöMh (C=1M CHCh) ESlfPos) «(M< uirno Bz),2,B-2,«(4B, WÉ flíURlfe), ypAMys h,WW: 1211),6,06 (68, a), i 2,
9?. í .......... ÖB OS H ? F H R [<M,5 (c<m Cffi3) shj B(Pos) 45S{M+< BLWffll W(«M t,W < 4,52-432(28,^,
X 9 »< 9 ? 9 < « » > « * 9 $ ,y 99»
Ί < 9 * X t t 9VX
9999 »
99»
iá : : ! ! ! ÖK OBn H 8
! ! 1QÍ. ÖEt ÖBs H H
102. (fi ÖEt H ά u H
ES1(M 5(38 (MtNaf (20-(32 (1 m 2,85-2,48(¾ fi, 3>.19Π1Η,πι), 448-4,28 í2H,ra'í, OjOUHlO Hzy^oaih 12«, 5,15 (1H, »12,«5,28 (m, d>12;4Hz). 7,20-7.54(9110)1 77»? (28, fi, 7s95-8s04(iH,m). 2.
áj ESŐM 500 iW« : j (20-(35 (3H,fi, W ffi fi, 3,80-3,90(l.H,ml 4,lH2$(2IImk 4.88(0(0,3=11,8 Hz)«77íW, 3=11«, 5,20 «,11=12,3« Hz), 722« (12B,tn). 1 V'
[α]ΐ?'=τ|.7 (C« CHClj) áj ESí(Pos) (23-(43 (6H, fi, 2,05-2,45 (4H, fi, 4.15-4,45ffi, fi, 4,65-4,85 (Ifi, »780(28,fi. 7,23-7,33 (1H, fi. 2.
-67»
k ! ! Οδ Οδ Η Μβ Λ R olaj ESHPos) 38 oj2« 1,10-1,¼ pH, aj, 242,44 W®aí 4,124,40 44 5, !
HM. ΟΒ Η ί !j' Λ], ί/ Μ<5 R [s]4W (OUB, olaj Kifej 5.)2 p< iMMíffiM 2>2,O4 WPM, OloMÖ 44,02(18,^ Μ,όϋζ), 5,21 (18, 4«M&},5,38 ílB>12>), »WW ! 1
ίδί ΟΒ 8 Ϋ% ySa ιΛί 1! Met?) R ΗΛ-34,2 Í€-U2%, CHÖrf obi ESÍ(Pös) 532 1,22-1,33 44 2>2,óö(4H.3ú 302(184 WU 3=2,3 414184,3= 6,4Hzj,51S0fí, M$J1 (IH, 042,41¾ W,4éffl4. 3.
« » χ
♦ * » » « < ♦» ' « ή 4χ<
X « 4 ) X 444
X. 444ΧΛ 4 »χχ<
<4 4
Β OEt i® Η Ό Με ' R Aj ESIfPos) 464 (M< 1,61-2,45 (78, ai, WÍ1H4 4,664,26 (28, sj, 4,36471(18,0!, 5.11- 5,41(2«, 7.12- 7,49 Rai). ..........................1 2, 1
107, ΟΕί Οδ!) Η 1 α F«) R Η,8· W (C=l«, ÜRClR j Aj ESI fej $24(M« 8,7?(31UW 8z), 1,2708,t,3= MIM (28,3)11,62-2,34 W), 3,464,66 (1H, <0(28, 4«,37 (lfi,tJ=6,6flzj, 5,21(184,.1=12,48 zUJÍÍMB 12,48404-7,63 (7H,rfi, λ
< < * ί * ί ΐ»ί
V
ΟΗ <' ' ' m
' 1», ( ί ΟΒί Ο8η Η (3 Etr) R [<MD {ο w olaj ESÍ(Pos) 543 ÍM+Nsf RltM5 MÜWl> WV1W MW (<mU.4H5? WW ÍIHMOP, í,H®W 5,Söi,<?> W0W 7,49(¾^. I
!.................. OS ΟΒη Η λ α Η><! R í^ms; (CHia CfiChi olaj ESIíPos) (MW «Mi Mi»® ffikW® aOA8W4® mX523i2H.sK w m 1
: ί ί U3, ! ΟΒί ΟΒη ............................ Η n-b(S*} R ífflMs (CSÖM CHCb) obi ESIyfej « ' ÍMW SWMRÖ M ÜO (1 <!»(< mU4H72ílK <4» Öl MWfli J=12,3Hzk5,40 íüoi WSöW, Wílffii. Λ 1
ί » ♦ > > > ί «
( ί « ί < « *<♦ <
ί < ♦ 3 * «
0»
χ χ <:« I
Η» ί
Ρ
Ί, η·
« * ν ¢: « ί· * <
» χ < » I * «Μ ♦
< < * ♦ « ♦ »<<
Μ, <*♦
-73l:..yagjK.Békb fel kísérleti IWdanyagdb íaáagonlsta toóm olyan ÜNÜ-wmkőeu a cAMP akkumulációjára, amelyek ágy vannak módosává, hogy stabilan exyresszálfanak mGhdk? ?»eto&o/rdp g/nmwk receptor?) lö % dialízált borjúembriö-szénunot tartalmazó, D«l:becco~fole módosított Eagle-táptalajt (1 % prolink 50 egység/ml penicillint, 50 pgZml streptomycínt és 2 ®M L-glutamíní tartalmaz, ezek a komponensek felhasználás· előtt kerülnek adagolásra) használva a mGluR2 metabottőp glutamát receptort stabilan expresszální képes módosított CHO-sejtekkel beoltunk 96-lyukú lemezeket 1,26 4 ♦ 104 sejt/iyokZ0,32 cm.7/150 μ! arányban,, majd 37 °C hőmérsékle10 ten S tértógaí% széndioxidot tartalmazó atmoszférában két napon, át tenyésztést végzünk. A táptalajt ezután helyettesítjük h-glutímrintóí mentes táptalajjal, majd négy óra elteltével a felülúszőt eltávolítjuk leszívatással. Ezután 150 μΐ-es alikvotok formájában PBS(+)-ÍBMX táptalajt [10 mM PBS(-), 1 mM MgCb, 1 CaCb, 1 íbM 1BMX] adagolnak, majd a lemezeket 20 percen át 37 CC hőmérsékleten 5 térfogati széndioxidot tmlalmazó atmoszférában inkubáljuk, Ezután a felülúszót ismét eltávolítjuk leszívatással. Ezt követően 60 μΐ-es alikvotok formájában olyan PBSO)-IBMX táptalajt adagolunk, amely 10~5 M forskolint, 30 μΜ glntaminsavat és 10~50 - 10% M koncentrációban kísérleti vegyűletet tartalmaz. A lemezeket ezt kővetően 37 °C hőmérséklete» 5 térfogaí% széndioxidot tartalmazó atmoszférában inkubáljuk abból a célból. hogy tanulmányozzuk a kísérleti vegyűletek antagonista hatását a
2.0 forskolin-stimnlált c-AMP akkumuláció ghrtammsavval indákat gátlására (a kontrollkfeérletekben nem adagolnak kísérleti vegyületeket), A kísérleti módszert Taaabe és munkatársai ismertetik a Neuron., 8, 169-179 (1992) szakirodalmi helyen. A reakció megszakítása céljából ezután 100 μ! jéghideg etanolt adagolunk, majd a felülúszót teljes mértékben összegyűjtjük különálló lemezekre, majd szárazra pároljuk egy bepárléberendezésf használva a környezet hőmérsékleten. Ezt követően a bepárolt anyagot -2.0 '®C hőmérsékleten tároljuk, A megszántok mintákat ezután .az Amersham cég által szállított cAMB Eí A kit alkalmazásával' vizsgálatnak vetjük alá a cAMP koncentrációk megállapítása céljából. Az így mért cAMP értékekből levonjuk a kontrollmintáknál kapott értéket. Ezután minden egyes kísérteti vegyület esetében meghatározzuk az ICsp-ertéket, azaz azt a koncentrációt, amely ahhoz, szükséges, hogy lír$ M forskolinnal stimulált cAMP koncentráció vonatkozásában 30 uM glutaminsav által kifejteti gátló hatás 50 %-os mértékben legyen antagonizáiva.
A találmány szerinti vegyűletek közül olyan [1 j általános képletö vegyületeket hasznosítunk, amelyeknél RJ és R2 hidroxiícsoportot, illetve .R.-’ hidrogénatomot jelent, azaz az. 1,
A-.#
- 74 táblázat I-S8, számú vegyőletei erős antagoftista hatást mutatnak (ÍC50 ~ 500 nM vagy maél kevesebb), miként ez a kísérteti példában megállapításra került. így például az 1., 6., 22., 28.,
34., 42. és 52. vegyületek ICso-értéke rendre 229 nM, 131 nM, 29,1 nM, 40,8 nM, 20,0 nM,
22,7 nM és 24,4 nM.
2;.kisérfffti,példa pl áfecnferf őötóonyagoá: őafcm H/AOÍöÖdd receptor kötésre olyan Cl/O sejtekbe??, amelyek úgy kerültek módosításra, hogy stabilan expresszál fák az MEuáM mefabofráp gfatamát receptort) % díalizált. borjóembnó-szérumot tartalmazó, Dulbecco-féle módosított Eagle10 táptalajt 0 % prolink 50 egység/nd penicillint, 50 gg/ml. streptomycint és 2 mM L~glutaminí tartalmaz, -ezek a komponensek felhasználás előtt kerülnek adagolásra) használva a mGluR2' metabotrőp glutamát receptort stabilan expresszáhsi képes módosított CHO-sejtekkel beoltunk 96-lyokú lemezeket 1,26 4 · 104 sejt/lyuk/0,32 cm·2/150 pl arányban, majd 37 °C hőmérsékleten 5 térfogati é széndioxidot tartalmazó atmoszférában két napon át tenyésztést végzőnk. A táptalajt ezután helyettesítjük L-glutammtól mentes táptalajjal, majd négy óra elteltével a felüiúszót eltávolítjuk Ieszívatással. Ezután 150 pl-es alikvotok formájában PBS(+)~IBMX táptalajt [10 mM FBS(-), 1 mM MgClj, I mM CaCb, 1 mM IBMXj adagolunk, majd a lemezeket 20 pemen ót 37 ®C hőmérsékleten 5 tér.fogat% széndioxidot tartalmazó atmoszférában inkubájjuk. Ezután a íelülűszót ismét eltávolítjuk ieszívatással. Ezt követően 60 pl-es alikvotok. formájában olyan PBS(4-)-IBMX táptalajt adagolunk, .amely 10”5 M forskolint, 30 pM glutamínsavat és 1010 - Ί04 M koncentrációban kísérleti vegyületet tartalmaz. A lemezeket ezt követően 37 °C hőmérsékleteit 5 térfogat0/} széndioxidot tartalmazó atmoszférában ínkubáljuk abból a célból, hogy tanulmányozzuk a kísérleti vegyületek antagonista hatását a fomkolm-stimulált cAMP akkumtdáeió gtóaminsavval indukált gátlására (a konírollkfsérfe25 lekben nem adagolunk, kísérleti vegyületeket). A kísérleti módszert Tanabe és munkatársai ismertetik a Neuron., 8, 169-179 (1992) szakirodalmi helyen. A reakció megszakítása céljából ezután 100 μΐ jéghideg eianeit adagolunk, majd a felülúszőt teljes mértékben összegyűjtjük különálló lemezeket, majd szárazra pároljuk egy bepárlóberettdezést használva a környezet hőmérsékletén. Ezt követően a bepárolt anyagot -20 °C hőmérsékleten tároljuk. A megszán30 tuti mintákat ezután az Amersham cég által szállított cÁMF El A kit alkalmazásával vizsgálatnak vetjük alá a cAMP koncentrációk megállapítása céljából. Az Így mért cAMP értékekből levonjuk a kontrollmmtáknál kapott értéket. Ezután minden egyes kísérleti vegyület esetében meghatározzuk az ICjQ-értéket, azaz azt a koncentrációt, amely ahhoz szükséges, hogy
Φ Λ JÍ ♦ * *< #
- 75 ΙΟ'- Μ. forskolinnal stimulált cAMP koncentráció vonatkozásában 30 μΜ glutammsav által kifejtett gátló hatás 50 %-os mértékben legyen antagonizálva.
A találmány szerinti vegyületek közül olyan [1] általános képletű vegyüieteket hasznosítunk, amelyeknél R1 és R2 hldroxilcsoportot, illetve R3 hidrogénatomot jelent azaz az 1. táblázat 1-58, számú vegyüieíei erős amagonista hatást mutatnak (ÍCRq :::: 509 sM vagy ennél kevesebb), miként ez a kísérleti példában megállapításra, került így például az !., 6,, 22., 28.,
34., 42. és 52. vegyületek íCjp-ériéke rendre 229 n.M, 131 n.M, 29,1 n.M, 40,8 nM, 20,0 nM,
22,7 nM és 24,4 nM.
3. kísérleti példa % diakzálí borjűembriő-szérumot tartalmazó, Dulbeceo-íéle módosított Eagle-táptalajt (1 % prolim, 59 egység/ml penicillint, 50 gg/ml streptomycínt és 2 mM L-glutaminí tartalmaz, ezek a komponensek felhasználás előtt kerülnek adagolásra) használva a mGIuR2 metaboíróp giutamát receptort stabilait expresszální képes módosított CHO-sejtekkel beojtunk T-225 jelölésű palackokat, majd 37 °C hőmérsékleten 5 térfogain széndioxidot tartalmazó atmoszférában tenyésztést végzünk, Elfolyősodáskor a sejteket kétszer FÖS<~) anyaggal mossuk, majd sejtkaparóval eltávolítjuk, ezt követően pedig 4 °C hőmérsékleten 1000 x g értéken 15 percen át centrifugáljuk. Az így kapott peilefet -80 °C hőmérsékleten tároljuk. Felhasználás előtt a pelletet kíölvasztjuk. majd 59 mM Tris-HCI pufferben (pH-értéke 7,4) szuszpendáljuk. A szuszpenziót homogemzálöberendezésben 20 másodpercen át homogenizáljuk, majd 4 °C hőmérsékleten 1ÖÖO x g értéken 20 percen át centrifugáljuk. A kapott pelletet ismét szusxpendáljuk az előbb említett pufferben, maid 37 °C hőmérsékleten 15 percen át inkabáljuk, ezt követően pedig 4 °C hőmérsékleten 48999 x g értéken 20 percen át centrifugáljuk, A kapott pelletet még kétszer mossak, centrifugáljak és 50 mM Tris-BCl pufferben (2 mM magnéziumkloridot tartalmaz, pH-értéke 7,4) homogenizáljuk, membrán -frakciót kapva, A receptor kötési vizsgálatot 5(1 - 290 pg/Ö,5 ml vizsgálati elegy rnembrán-koneentrácíóiartományban hajtjuk, végre. Egy kísérleti vegyület és 3 nM [3H)MGSÖ008 adagolása után a membrán-frakciót .25 °C hőmérsékleten 1 órán át inkubáljnk, A. reakciót 0,3 %-os polietilénimín-oldatban áztatott Whatman GF/C szűrőn át történő vákuumszöréssel szakítjuk meg, örandell-féle sejtgyöjtö berendezést használva. A vákuuraszörést követően a szűrőt 3 - 3 mi jéghideg 59 nM Tris-HCi pufferrel (2 mM magnéziumkiondoi tartalmaz, pH-értéke 7,4) mossuk, majd az egyesíted szőriéihez 19 ml Aqnasol-2 jelölésű anyagot adunk. A kapott elegyen 6 órán vagy ennél hosszabb: időn át állni hagyjuk, majd a fluoreszcens aktivitást Beekman LSóOÖÖ folyadékszeinflllációs számlálóval mérjük. A nem-specifikus kötést 10 um fii
- 76LY354740 jelenlétében meghatározzuk, majd levonjuk mindegyik mért kötési szintből Ezután minden egyes kísérleti vegyület esetében meghatározzuk az ICjg-értéket, azaz azt a koncentrációt, amely ahhoz szükséges, hogy az oldószerrel kiváltott pEJMGSOÖöS kötés 50 54-os mértékben legyen gátolva, antagonízalva.
A találmány szerinti vegyületek közül olyan [Ij általános képletű vegyületeket hasznosítunk, amelyeknél R1 és R2 hidroxilesoportot, illetve R3 hidrogénatomot jelent, azaz az 1. táblázat 1~5S, számú vegyületei erős kötési aktivitást mutatnak mGÍuR2 receptorok vonatkozásában ÍÍC50 IÖ0 nM vagy ennél kevesebb},, miként ez ebben a kísérleti példában mérésre került.
Llísérledpéída (dz ön/üá?prmzrw hatás híártéhs/ése pnífeáriyofcon eráffát&tt hsad,rí vtogátebö») (1) A jelen vizsgálatban kísérleti állatokként a Charles Ríver Japan cégtől beszerzett, 220-240 g tömegű, hím SD patkányokat használunk.
(2) A vizsgálatban: használt vegyületek a következők
LY34149S [Journal of Medicinái Chemlsiry, 41, 358-378 (1998)]: (2S)-2.-amínO'-2-((lS,2S)-2-karboxicÍkloprop~i-ifl~3-(9“Xautál)propio»sav; és
34. vegyület: (hR52R,3R,5R,őR}-2-amínö-3-(3,4-diklóf-beö2ÍIoxi)-6-fluorbícikIo~ p.1 .Ö]hexán~2»6-$karbonsav.
(3) Az erőltetett úszási vizsgálatot Porsolt és munkatársai által az European Journal of 20 Phartnacology., , 47, 379-391 (1978) szakirodalmi helyen ismertetett, néhány módosítással változtatott módszerrel hajtjuk végre. Közelebbről a patkányokat 3(1 cm mély vizreteget tartalmazó hengerben helyezzük el és 15 percen át úszni kényszerítjük. 24 óra. elteltével a patkányokat ismét 5 percen át (ez a tényleges vizsgálati időszak) úszni kényszert tjük. Ebben a tényleges vizsgálati időszakban az immohilitásí időt minden egyes patkány esetében mérjük a kísérleti vegyületek aníideprcsszátis hatásának kiértékelése céljából.
A kísérleti csoportok kettő íntraperítoneálís injekciót (a tényleges vizsgálati időszakot megelőzően 24 órával és 1 órával) kapnak az LY3-4I495 vagy a 34. vegyület 1/15 M foszfátpuferrel készült oldatából 0,3 mg/kg, 1 rng/kg vagy 3 mg/kg dózisban. Az oldószerrel kezelt kísérleti csoportnak csak 1/15 M foszfát-puffért adunk be intraperitoneálisan.
(4) A * és '** szimbólumok az 1, és 2. ábrákon a Dunnett-féle teszt szerinti F<0,05, illetve P<0,01 statisztikai szignifíkaneiákra utalnak a csak 1/15 M foszlat-pulTerrel kezelt kísérleti csoporthoz, képest. így az 1. és 2, ábrák mutatják, hogy az oldószerrel kezelt kísérleti csoporthoz képest az LY34149S és 34. vegyületeket mint kísérleti vegyületet tartalmazó ínttaperlfonsális injekciókkal kezelt kísérleti csoportoknál az immobiliíási időben szignifikáns
- 77 ~ dózísfüggö csökkenés és így kiváló antidepresszáns hatás érhető el Ennek álapján megállapítható, hogy a metahotróp glutamát receptorok IL csoportja vonatkozásában antagonísta hatású vegyületek mint antidepresszánsok hasznosíthatók.
A jelen találmány tehát demonstrálja, hogy a metahotróp glutamát receptor antagonis5 ták hatásosak depresszív szimptómák kezelésében, így új típusú antidepresszánsoknak tekinthetők.
Közelebbről a találmány szerinti vegyületek, azaz a 2-arnine-S-alkoxi-6-fíoo.rbicikÍo[34.Ö]hexán-2,6-áikarbonsav~szánnazékok és gyögyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek hídfátjai a metahotróp gluíamát receptorok erős antagonistói. így a jelen találmány olyan ha1 ö tóanyagokat biztosít, amelyek felhasználhatók pszichiátriai rendellenességek, Így például skizofrénia, szorongás és az ezzel együtt járó tünetek, dipoíáros rendellenességek és epilepszia, valamint neurológiai megbetegedések, így például drogfüggőség, kognitív rendellenességek, Alzheimer-kőr, Huntington-féle ehorea, P&r Iduson-kór, izommerevséggel együtt járó diszkinézáa, agyi isehémia, agyműködési elégtelenség, mielopátia és fejsérülés megelőzésére és kezelésére.

Claims (27)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (íj általános képletű 2-amíno-3-alkoxí-6~íluorblcÍklo(3,1,Ö]hexán-2,ő-díkarbonsav- származékok és gyógyászaíilag elfogadható sóik, valamint ezek hidrátjaí - az [fj általános képletben
    R* és Ré jelentése egymástól függetlenül hídroxilcsoport, 1-10· szénatomos alkoxicsoport, fenoxiesoport, naftiloxicsoport, egy vagy kettő fenílcsoporttal szubsztituáít 1-6 szénatomos alkoxicsoport, az alkoxirészekben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxíalkoxicsoport, az alkoxírészben 2-6 szénatomot tartahnaző hídroxíalkoxicsoport, amínocsoport,
    10 egy vagy kettő azonos vagy eltérő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáít amínocsoport, egy vagy kettő azonos vagy eltérő (1-6 széntttomos)alkoxi(l-6 szénaíomos)aikilcsoporttai szubsztituáít amínocsoport, egy vagy kettő azonos vagy eltérő hidroxi(2-6 szénatomosjalkílcsoporttal szubsztituáít amínocsoport, egy vagy kettő azonos vagy eltérő (1-6 szénafemos)al.koxtkarbonil(l-6 szénaíomosjalkilesöporttal szubsztítu15 ált amínocsoport, vagy NR^-CHR^-A-CGjR® általános képlettel jellemezhető termé25
    R3
    3b szeles vagy nem természetes amlnosavhól leszárntazmthaiő savmaradék {az utóbbi képletben Ré és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi(l-6 szénatomo.s)alkiícsoport, hidroxtkarbonü(l-6 szénatomosjalkilcsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, fenik 1-6 szénaíomos)aikil csoport, hídroxifemlcsoport, hidroxifesíi(l~6 szénatomosjalkilcsoport, naftilcsoport, naftil(l-ő szénatomosjalkilcsoport, aromás heterociklusos csoporttal szubsztituáít 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkoxi( 1-6 szénatomosjalkilesoport, amíno(2-6 szénatornos)alkilcsoport, guamdíno(2-6 szénatomosjalkilcsoport, merkapío(2~ó szénatomosjalkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkíltio(l~ő szénatomosjalkilcsoport vagy atmnokarboníl(l-6 szénatomos)alkílesoporí, vagy R6 és R7 együtt metilén-, etilén- vagy propiiéncsoportot képezni alkalmas csoportot jelentenek vagy együtt gyűrűs atninoesoportöt alkothatnak; R8 jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport; és A jelentése egyszeres kötés, meliléncsöport, etiléncsoport vagy propíláncsoport];
    jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos aeilesoport, (1-6 szénatomosjalkoxiO-ó szénaíomos)acilcsoport, hídroxí(2-10 szénatomosjací lesöpört, (1-6 szénatomos)slkoxikarboníl(l-6 szénatomosjacílcsoport, hidroxikarbonll(l -6 szénatomosjacilcsoport, vagy R.9-NH-A-CHR7-CO általános képletű aminosav-tnaradék (ahol R? és A *« « «« «->' ♦ * * * * ί * *♦ «w «♦ * * *
    -80jeleatése az előzőekben megadott, míg R^ jelentése hidrogénatom vagy amínovédőesoport); és
    R4 és R- azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, 1-10 szénatomos alkílcsopo.rtok 2-10 szénatomos alkendcsoportot, rendcsoportot, naftílesoportot, egy vagy több hetematomot tartalmazó 5-tagú heteroaromás gy&us csoportot vagy 1-5 szubsztituenssei, éspedig halogénatomok, 1-10 szénatomos alkíksoportok, 1-10 szénatomos aikoxicsoportok, íríflnormetilesoport, fenílesopotí, hidroxikarboniksöpört, amínocsoport, niírocsGpöft, eiauocsoport és tenoxicsoport közül megválasztott szubsztituenssei helyettesített fonílcsoportot jelent, vagy R* és Rs együtt gyűrűs szerkezetet alkot.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (Ij általános képletű 2-amino-3-alkoxi-6~öuorbicikio13.l,0jhexár>2,6~dikarbonsav~származékok és gyógyászatílag elfogadható sóik. valamint ezek hidrátjaí,. ahol RÍ és R2 egyaránt hidroxilesoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti [1} általános képletű 2-amino-3-alkoxi:-6-fi.uorbieiklo[3,1.0'jhexán-2,ő-díkarbonsav-származ.ékok és gyógyászatílag elfogadható sóik, valamint ezek hídrátjai, ahol RÍ hidroxilesoportot jelent és R3 jelentése hidrogénatom.
  4. 4. Az. 1. igénypont szerinti [1] általános képletö 2-amÍno-3-alkoxi~6-fluorbíeiklo[3.1.0jhexán-2,6-diknrbonsav-származékok és gyógyásznlibg elfogadható sóik, valamint ezek hiárátjai, ahol R2 hidroxilesoportot jelent, míg R3 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti [íj általános képletű 2-amino-3~alkoxí-
  6. 6-tluorhicíklo~ [3.l.öjhexán-2,6-dikarbonsav-származékok és gyógyászatílag elfogadható sóik, valamint ezek hídrátíai, ahol R5 és R2 egyaránt hidroxilesoportot jelent.
    ó, [llj általános képletö 2~amino-3-alkoxi-ő-Űuorhicíklo[3.1.0jhexáu-2,6-díkarbonsav-származékok és gyógyászatílag elfogadható sóik, valamint ezek hídrátjai » a [llj általános képletben
    Rl és R2 jelentése egymástól függetlenül hidroxilcsoport, l-lö szénatomos alkoxiesoport, fenoxiesoporí, naRiloxiesoport, egy vagy kettő femlesoponíal szubsztituált l-ó szénatomos alkoxiesoport, az alkoxirészekben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxialkoxicsoport, az alkoxírészben 2-6 szénatomot tartalmazó fodroxíalkoxiesoport, ammoesoport, egy vagy kettő azonos vagy eltérő 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ammoesoport, egy vagy kettő azonos vagy eltérő (1-6 szénatomos)a!koxi(l~6 szénatomos)alkílesoporttai szuhsziiíuált ammoesoport, egy vagy kettő azonos vagy eltérő hidroxí(2-6 szénatomosjalkílesoporttal szubsztituált amínocsoport, egy vagy kettő azonos vagy eltérő (1-6 szénatomos)alkoxikarbonil(l-6 sxénafomosjalkilesoporttal szubsztitu10
    R3
    2.5 ♦
    Λ ♦ V ί ί **>
    ♦ **>* ‘S ,* ált aminocsoport, vagy NRÖ~CHR ‘'-A-CCAR* általános képlettel jellemezhető tenne szeles, vagy nem természetes arainosavhől leszármaztatható savmaradék [az utóbbi képletben és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi(l-6 szénatomos)alkilcsoport, hidroxikarbonll( 1-6 szénatomosjalkilcsoport, 1-10 szénatomos, alkiicsoport, fenilcsoport, íeml(l~6 szénatomosjalkilcsoport, hidroxlfenilcsóport, hídroxifenil(l-6 szénatorn.os)alkilcsoport, n&ftilesoport, nafdi(l-6 szénatomo.s)alkllcsoport, aromás heterociklusos csoporttal sznfeszíituált l-ó szénatomos alkiicsoport, (1-6 szénatomos>a!fccxi(l -6 szénatomosjalkilesoport, ammo(2-6 szénaíomosjalkilesoport, guanidíno(2-6 szémíomosjalkilesöpört, me?kapto(2~6 szénafomos)alkilcsoporí, (1-6 :szénat<mtos)alkiltio( 1-6 szén&tomosjdkücsoport vagy aminokarbonilíl-ó szénatomosjalkiiesoport, vagy R*> és R? együtt metiién-, etilén- vagy propiléncsoportot képezni alkalmas csoportot jelentenek vagy együtt gyűrűs amihocspportot alkothatnak; R8 jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőesoport; és A jelentése egyszeres kötés, meiiiénesoport, etllénesoport vagy propiléncsoport];
    jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos aciksoport, (1-6 szénatomos)alkoxi(l~6 szénatomosjacíiesoport, hidroxí(2-lö szénatomosjacílcsoport, <1-6 szénatomosjatkoxikarbönil(l-6 széaatomosjacilcsoport, feidroxikarboslí(l«6 szénatomosjacilcsoport, vagy Ry-NH-A«€HR?-C0 általános képletű aminosav-maradék (ahol R? és A jelentése az előzőekben megadott, míg R^ jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport); és R4 és R- azonos vagy eltérő jelentéssel: hidrogénatomot, 1 -lö szénatomos alkilcsoporiol, 2-1 ö szénatomos alkenilcsoportot, fenilcsoportot, naíti lesöpörtök, egy vagy több heteroatomoí tartalmazó 5-tagü heíeroaromás gyűrűs csoportot vagy 1-5 szubsztituenssel, éspedig halogénatomok, 1-10 szénatomos alkilcsoportok, l-IÖ szénatomos alkoxicsoportok, trifluormetiícsoport, fenilcsoport, hidroxikarbonilcsoport, aminocsoport, nitrocsoport, cianocsopört és fenoxiesoport közöl megválasztott szubsztituenssel helyettesített íenllesoportot jelent, vagy R4 és R5 együtt gyűrűs szerkezetet alkot.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti [Π] általános képletű 2-ítntino~3-alkoxi-6-í]uorhiciklo(3.L0jhexán-2,6-dikarbonsav-szátm:azékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek Irtdrátjai, ahol R? és R2 egyaránt hidroxilcsoportot jelent, R2 jelentése hidrogénatom.
    30 8. A 6. igénypont szerinti (líj általános képletű 2-amino-3-alkoxi-6-fluorbíciklo[3,l.ő]hexán-2,6-dikarbonsav-származékok es gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek hídrátj&i, ahol íü hidroxilcsoportot jelent és R2 jelentése hidrogénatom.
    -829. A 6, igénypont szerinti [Hj áltólános képletű 3-ammo-3-alkoxi-6-llnorbÍeÍklO“ [3.1.0]hexán-2,ő-díkarbonsav-szánnazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek hidrátjai, ahol Rl hidroxHcsoporiot jelent, R- jelentése hidrogénatom és .R2 1-10 szénatomos tókoxiesoportot vagy egyetlen fénilesoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxicsoportot
  8. 10. A 6. igénypont szerinti [11] általános képletű 2~amlno-3-aikoxi-ő-fIuorbicikfo[3.1.0]hexán-2,ö-dikarbonsav~származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek hidrátjai, ahol Rl hídroxilesoportot, R2 hidrogénatomot és R2 NH-CHR^-CöjH általános képletű csoportot jelent
  9. 11. A 6, igénypont szerinti [11] általános képletű 2~atnino-3-aLkoxi-ő-fíuorbiclklo[3.1 ,ö]hexáu-2,ő-dikarbotisav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek hidrátjai, ahol R2 hídroxilesoportot jelent és R-jelentése hidrogénatom.
  10. 12. A 6. igénypont szerinti fii] általános képletű 2-ammo-3-alkoxi~6-fíuorbiciklo[3.1 .ö]hexán-2,b-dtkarbonsav-származekok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek hidrátjai., ahol R2 hídroxilesoportot jelent, R2 jelentése hidrogénatom és RJ 1-10 szénatomos alkoxicsoportot vagy egyetlen femlesoporttul szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxiesoportoi jelent.
  11. 13. A 6. igénypont szerinti [II] általános képletű 2-amino-3-alkoxí~6~fluorbielklo[3.1.0jhexán-2,6-dikarbonsav-szármíiz,ékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek hidrátjai, ahol R2 hídroxilesoportot, R3 hidrogénatomot és R5 NH-CHR^-COgH általános képletű csoportot jelent.
  12. 14. A 6, igénypont szerinti [11] általános képletű 2-atntno-3-alkoxi-6-Suorbíeikfo[3.1 J3]hexán-2,ó-dikartensav~származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek hidrátjai, ahol R- és R2 ludroxilesoportoí jelent.
  13. 15. A 6. igénypont szerinti [Ilj általános képletű 2~amino-3-aikoxi-ő-fluorbicíklo~ [3.1.0]hexán-2,ó-dikarbonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek hidrátjai, ahol R3 és R2 hidroxilesoportot és R^ NH-CHR^-CöjH általános képletű csoportot jelent.
  14. 16. [111] általános képletű 2~ammo~3-aIkoxi-ó-fíuorbiciklo[3.1.0]hexán-2,6-dikarbon~ sav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek hidrátjai - a [111] általános képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidroxilesoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, fenoxíesoport, naftifoxiesoport, egy vagy kettő fenílcsoporttal szubsztituált l-ő szénΦ «X * Φ « ♦'« * φ V * Φ # * * » X* * Λ * * *4 * * ί * * <♦ X < « ♦ *
    83 10
    2Ö atomos alkoxicsoport, az alkoxirészekben 1 -ó szénatomot tartalmazó alkoxialkoxicsoport, az alköxirészöen 2-6 szénatomot tartalmazó hidroxíalkoxicsoport, aminocsoport, egy vagy kettő azonos vagy eltérő 1-6 szénatornos alkilesoporlíal szubsztitnáli aminocsoport, egy vagy kettő azonos vagy eltérő (1-6 szénatomos}alkoxi(l.~6 szénatomos) alkilcsoporííai szubszdtnáh aminocsoport, egy vagy kettő azonos vagy eltérő bidroxi(2-6 sz.énatomos)dkilesoporííal szűbszíitnált aminocsoport, egy vagy kettő azonos vagy eltérő (1-6 szenatomos)alkoxikarhonil(l~6 szénatomosjalkilesoporttal szabszttmslt aminocsoport, vagy NR^MR-lR^-Á-COgR^ általános képlettel jellemezhető természetes vagy nem természetes ammosavből leszármaztathatő savmaradék (az utóbbi képletben Rs és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, lndroxi(l-6 szénatomesjalkilcsoport, hídroxÍkarbonil(l-6 szénatomosjalkilesoport, 1-10 szénatomos alkilosoport, fenilesoport, fentit l-ő szénatomos)alkilcsoport, hidroxitenilesoport, hidroxiíenil(i~6 szénatornos )alkilcsoport, nádi lesöpört, naftil(l-6 szénatömos)alkil~ csoport, aromás heterociklusos csoporttal szubsztitnáli 1-6 szénatomos alkilcsöpört, (1-6 szénatömos)alfcöxi(l~ő szénatomoslalkllesoport atnino(2»6 szénatomosjalkilcsoport, güanidino(2~6 szénatoniosjalkiicsopört, merkapto(2~ó szénatomosjalkilcsoport, (1-6 szénatomos)alkihio(l-6 szénatomos)alkilcsoport vagy atuinokarboníl(l-ó szénatomosjalkilcsoport, vagy r6 r/ együtt metilén-, etilén- vagy propiléncsoportot képezni alkalmas csoportot jelentenek vagy együtt gyűrűs aminocsoportot alkothatnak; R® jelentése hidrogénatom vagy karboxi -védőesoporí; és A jelentése egyszeres kötés, metiléncsopori, etiléncsoport vagy propiléncsoport];
    R·3 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos acilesoport, (1-6 szénatomos)alkoxi(l-6 szénaíomosjaeilcsoport, hidroxi(2-10 szénatornoslacilcsoport (1 -6 szónatomos)aíkoxikarbonil(l -6 szénatomosjacilcsoporí., hidroxikarboniI(l-6 szénatomosjacilcsoport, vagy R^-NIl-A-CHIV-CO általános képleté amiuosav-maradék (ahol R/ és A jelentése az előzőekben megadott, míg R? jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport); és
    R'l és R? azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot, 1-10 szénatomos aikilcsoportoí, 2-1Ö szénatomos alkemlcsoportot, fenilesoportot, naftücsoportot, egy vagy több hete.roatomoi tartalmazó S-tago heteroaromás gyűrűs csoportot vagy 1-5 sznhsztitnenssel, éspedig halogénatomok, 1-10 szénatomos alkil csoportok, 1-10 szénatomos alkoxicsoportok, tritlnormetllesoport fenilesoport, hidroxikarhonilcsoport, aminocsoport, nítrocsoport, danoesoport és fenoxícsoport közül megválasztott szobsztiluenssel helyettesített fenilcsoportot jelent, vagy R4 és R? együtt gyűrűs szerkezetet alkot.
    -8417. A 16. igénypont szerinti [Π1] általános képletű 2-ammo-3-alkoxi-6-fluotfeicikío~ [3.1.Ö]hexán-2Jő-dikarbonsav-származ.ékokés gyógyászatiig elfogadható sóik, valamint ezek hidrátjai, ahol Rj és R.2 egyaránt hídroxilesoportot jelent, R-’jelentése hidrogénatom.
  15. 18. A lő. Igénypont szerinti [Híj általános képletű 2-amino-3-alkoxi~641aorbiciklo5 [3.1 .0]hexán-2,ó-dikarlxmsav~származékok és gyógyászatiig elfogadható· sóik. valamint ezek.
    hidrátjaí, ahol Rj hídroxilesoportot jelent és R? jelentése hidrogénatom.
  16. 19. A ló. igénypont szerinti jffij általános képletű 2-amÍno~3“alkoxi-ó-fluorbíeiklo[3.1.Öjhexán-2,6-díkarbonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik. valamint ezek hídrátjai, ahol R* hídroxilesoportot jelent, R3 jelentése hidrogénatom és R2 l-lÖ szénatomos
    10 alkoxiesoportot vagy egyetlen fend csoporttal sznbszritnált 1-6 szénatomos alkoxiesoportot jelent,
  17. 20. A ló, igénypont szerinti [111] általános képletű 2-amino-3~alkoxÍ-ő-tluorbicikto[3.1.Ö]hexán-256-dikarbonsav-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek hidrátjai, ahol R* hídroxilesoportot. R^ hidrogénatomot és R2 Hi-I-Cl-IR^-CO^H általános
    15 képletű csoportot jelent.
  18. 21. A lő. igénypont szerinti [111] általános képletű 2~amino-3-alkoxl~ő~íluorbidkÍo[3.1,0]hexán-2,6-dikarhonsav-szánnazékok és győgyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek hldrátjai, ahol R2 hídroxilesoportot jelent és R2 jelentése hidrogénatom.
  19. 22. A 16. igénypont szerinti [Híj általános képletű 2-anűno~3-alkoxi-ő-flnorhkiklo20 [3.1 .C\lhexán~2,ó~díkarbonsav-.számaxékok és gyógyászalilag elfogadható sóik, valamint ezek hidrátjaí, ahol R2 hídroxilesoportot jelent, R^ jelentése hidrogénatom és R7 1~1Ö szénatomos alkoxiesoportot vagy egyetlen fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkoxiesoportot
  20. 23. A 16. igénypont szerinti [UJJ általános képletű 2~amino-3-aIkoxi~ő-íluorblcíklo~
    25 [3.1 .Ö]hexán-2,6-dikarbonsav-származékok és győgyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek hldrátjai, ahol R2 hídroxilesoportot, hidrogénatomot és RÍ NH-CHRACQ^bl általános képletű csoportot jelent.
  21. 24. A 16. igénypont szerinti [Kj általános képletű 2~amino“3~alkoxí~ő~lluorbicikfo[3.1.Ö]hexán-25ő-dikarbonsav-származékok és győgyászatilag elfogadható sóik, valamint, ezek
    30 hidrátjaí, ahol R^ és R2 hidroxrlcsoportoi jelent,
  22. 25. A 16. igénypont szerinti [Híj általános képiéin 2-amtno-3~alkoxi-6-flnorhleiklo~ {3.1.ö]hexán~2,ó~dlkarixjnsav-származékok és győgyászatilag elfogadható sóik, valamint ezek *♦*
    - 85 hidrái» ahol Rj és R~ hídroxílesoportot és R’ NH-CHRE’-CGjbi általános képiéin csoportot
  23. 26, Az 1. igénypont szerinti vegyöletek közöl a (lR,2R,3R,5R,6R)-2-amíno-3-(3,4diklór~benziloxí)-6~tlnor-bieiklo[3.1 ,0)hexán-2,6-dikarbonsav.
    5
  24. 27, Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az i~26. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó-, hígítóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt,
  25. 28. Gyógyszer, amelynek hatóanyaga az 1-26, igénypontok bármelyike szerinti vegyület,
    10
  26. 29. A 28. igénypont szerinti gyógyszer mini a roetabotróp glutamáí receptorok 11. -csoportja vonatkozásában antagonista hatású vegyület.
  27. 30, Az 1-26. 'igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyszerként.
HU0402649A 2001-12-27 2002-12-26 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives HU228436B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001395797 2001-12-27
PCT/JP2002/013693 WO2003061698A1 (fr) 2001-12-27 2002-12-26 Derives de 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0402649A2 HUP0402649A2 (hu) 2005-10-28
HU228436B1 true HU228436B1 (en) 2013-03-28

Family

ID=27602080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0402649A HU228436B1 (en) 2001-12-27 2002-12-26 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US7157594B2 (hu)
EP (1) EP1459765B1 (hu)
JP (1) JP4230919B2 (hu)
KR (2) KR20090031962A (hu)
CN (1) CN1281274C (hu)
AT (1) ATE405289T1 (hu)
AU (1) AU2002359923B2 (hu)
BR (1) BR0215462A (hu)
CA (1) CA2471642C (hu)
CY (1) CY1108380T1 (hu)
DE (1) DE60228491D1 (hu)
DK (1) DK1459765T3 (hu)
ES (1) ES2311642T3 (hu)
HK (1) HK1073258A1 (hu)
HU (1) HU228436B1 (hu)
MX (1) MXPA04006322A (hu)
NO (1) NO328844B1 (hu)
NZ (1) NZ533699A (hu)
PL (1) PL208123B1 (hu)
PT (1) PT1459765E (hu)
RU (1) RU2315622C2 (hu)
SI (1) SI1459765T1 (hu)
WO (1) WO2003061698A1 (hu)
ZA (2) ZA200404795B (hu)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG165981A1 (en) * 2000-10-27 2010-11-29 Chiron Srl Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a & b
EP1517915B1 (en) 2002-06-11 2009-01-21 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
US7109383B2 (en) * 2002-09-27 2006-09-19 Central Glass Company, Limited Fluorine-containing allyl ether compounds, their copolymers, and resist compositions and anti-reflection film materials using such copolymers
JP4792971B2 (ja) 2003-06-26 2011-10-12 大正製薬株式会社 ２−アミノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸エステル誘導体
JP5485492B2 (ja) * 2004-12-15 2014-05-07 大正製薬株式会社 うつ病の予防・治療薬
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US7678363B2 (en) 2005-08-26 2010-03-16 Braincells Inc Methods of treating psychiatric conditions comprising administration of muscarinic agents in combination with SSRIs
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
JP2010502722A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
AU2008297876B2 (en) 2007-09-14 2011-07-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2502897B1 (en) 2009-11-18 2014-07-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing optically active bicyclo [3.1.0]hexane derivative using enzyme
US8642777B2 (en) * 2009-11-19 2014-02-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Process for producing 3-alkoxy-2-amino-6-fluorobicyclo [3.1.0] hexane-2,6-dicarboxylic acid derivative and intermediate thereof
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
MX2013005623A (es) 2010-11-18 2013-07-05 Lilly Co Eli Compuestos de 3-benciloxi-biciclico [3.1.0] hexano 4-sustituidos como antagonistas de mglur 2/3.
TWI520935B (zh) 2010-11-18 2016-02-11 美國禮來大藥廠 作為ｍＧｌｕＲ２／３拮抗劑之４－經取代－３－苯基磺醯基甲基－雙環［３.１.０］己烷化合物
US9296710B2 (en) 2011-06-17 2016-03-29 Eli Lilly And Company Bicyclo (3.1.0) hexane-2, 6-dicarboxylic acid derivatives as mGlu2 receptor agonist
WO2013062680A1 (en) * 2011-10-25 2013-05-02 Braincells, Inc. Novel compounds and compositions thereof for treating nervous system disorders
RU2496495C2 (ru) * 2011-12-05 2013-10-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт нормальной физиологии имени П.К. Анохина РАМН ПРИМЕНЕНИЕ СЕЛЕКТИВНОГО АНТАГОНИСТА ГЛУТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Ro-256981 ДЛЯ НАПРАВЛЕННОГО ВЛИЯНИЯ НА КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ
HUE034513T2 (hu) * 2012-06-01 2018-02-28 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Fluortartalmú aminosav prodrogja
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
KR102461134B1 (ko) 2014-01-21 2022-10-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
AU2017254266B2 (en) 2016-04-18 2021-03-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Prodrug of amino acid derivative
JP7314494B2 (ja) * 2017-10-17 2023-07-26 大正製薬株式会社 アミノ酸誘導体のプロドラッグを含有する医薬
KR20220062838A (ko) 2020-11-09 2022-05-17 대우조선해양 주식회사 선박의 전가동 러더 및 이를 구비한 선박
JP2024004505A (ja) * 2020-11-26 2024-01-17 大正製薬株式会社 アミノ酸誘導体の製造方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997017950A1 (en) 1995-11-16 1997-05-22 Eli Lilly And Company Shoulder prosthesis
ZA969485B (en) 1995-11-16 1998-05-12 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor antagonists.
ZA983930B (en) 1997-05-14 1999-11-08 Lilly Co Eli Excitatory amino acid receptor modulators.
CN1247527C (zh) 1998-08-31 2006-03-29 大正制药株式会社 6－氟双环[3.1.0]己烷衍生物
JP4194715B2 (ja) 1998-08-31 2008-12-10 大正製薬株式会社 ６−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
AU5667900A (en) * 1999-06-30 2001-01-22 Prescient Neuropharma Inc. 2-aminoindane analogs
NZ522674A (en) 2000-05-11 2004-10-29 Kenneth Curry Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof
KR20030017562A (ko) 2000-06-28 2003-03-03 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규 디카르복실산 유도체
DK1379511T3 (da) * 2001-04-12 2005-11-07 Hoffmann La Roche Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on-derivater som mGLuR2-antagonister II

Also Published As

Publication number Publication date
PL371014A1 (en) 2005-06-13
PL208123B1 (pl) 2011-03-31
KR20090031962A (ko) 2009-03-30
DK1459765T3 (da) 2008-10-06
CN1281274C (zh) 2006-10-25
ZA200404795B (en) 2005-08-31
MXPA04006322A (es) 2004-10-04
JP4230919B2 (ja) 2009-02-25
RU2004122916A (ru) 2005-03-27
CY1108380T1 (el) 2014-02-12
NO328844B1 (no) 2010-05-25
KR20040068348A (ko) 2004-07-30
RU2315622C2 (ru) 2008-01-27
WO2003061698A1 (fr) 2003-07-31
CN1610557A (zh) 2005-04-27
ZA200502085B (en) 2005-08-31
US20050119345A1 (en) 2005-06-02
BR0215462A (pt) 2004-11-30
NO20042530D0 (no) 2004-06-16
PT1459765E (pt) 2008-10-03
CA2471642C (en) 2011-05-24
US7157594B2 (en) 2007-01-02
EP1459765B1 (en) 2008-08-20
NZ533699A (en) 2006-05-26
CA2471642A1 (en) 2003-07-31
AU2002359923B2 (en) 2007-12-20
DE60228491D1 (en) 2008-10-02
ATE405289T1 (de) 2008-09-15
KR100897970B1 (ko) 2009-05-18
EP1459765A4 (en) 2006-05-31
SI1459765T1 (sl) 2009-02-28
HK1073258A1 (en) 2005-09-30
HUP0402649A2 (hu) 2005-10-28
NO20042530L (no) 2004-09-22
JPWO2003061698A1 (ja) 2005-05-19
ES2311642T3 (es) 2009-02-16
EP1459765A1 (en) 2004-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228436B1 (en) 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
JP5184354B2 (ja) 新規１−アリール−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：調製および神経精神障害の処理への使用
CA2802216C (en) Tetrahydrocarboline derivative and its use as an enpp2 inhibitor
BG108182A (bg) Кондензирани бициклени или трициклени аминокиселини
WO2005058790A1 (ja) リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途
TW201738203A (zh) 三級醯胺及使用方法
US20060223884A1 (en) Compounds and compositions for use in the prevention and treatment of obesity and related syndromes
US20220089532A1 (en) Benzene derivative
CZ150198A3 (cs) Deriváty excitačních aminokyselin, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
WO2014000629A1 (zh) 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US10407430B2 (en) Janus kinase 1 selective inhibitor and pharmaceutical use thereof
WO2005000791A1 (ja) ２－アミノ－ビシクロ[３．１．０]ヘキサン－２，６－ジカルボン酸エステル誘導体
CN112654354A (zh) 1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚衍生物化合物及其用途
RU2255938C2 (ru) Производные аминометилпирролидина, имеющие ароматические заместители
WO2009150388A1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE (PIPERAZINYL PONTE)-1-ALCANONE ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DE p75
TW202108147A (zh) 化學化合物
JP2849128B2 (ja) 炭化水素置換ピロリジノン類
WO2005000790A1 (ja) ２－アミノビシクロ[３．１．０]ヘキサン－２，６－ジカルボン酸誘導体
HUT52477A (en) Process for producing substituted pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2023536197A (ja) 薬理学的に活性な複素環式置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体
JP4461865B2 (ja) グループｉｉメタボトロピックグルタミン酸受容体拮抗薬
CN113087724B (zh) 异噻唑并嘧啶酮类化合物，包含其的药物组合物及其用途
JP7384179B2 (ja) ベンゼン誘導体を含有する医薬組成物
AU2009331253B2 (en) Indanyl compounds
JP7398435B2 (ja) 二環式ヘテロアリール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees