CZ150198A3

CZ150198A3 - Deriváty excitačních aminokyselin, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ150198A3
Application number: CZ981501A
Authority: CZ
Inventors: James Allen Monn; Matthew John Valli; Steven Marc Massey
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1995-11-16
Filing date: 1996-11-12
Publication date: 1998-10-14
Also published as: ATE319685T1; AU703409B2; CN1202167A; NO982202L; NZ323205A; EA199800377A1; HUP9903459A2; IL124487A0; YU60796A; HUP9903459A3; AR006748A1; CA2237910C; EA001617B1; DE69635886T2; BR9611511A; EP0774461A1; IL124487A; PE17798A1; AU7727996A; KR19990067598A

Description

Deriváty excitačních aminokyselin, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Oblast techniky

Tento vynález se týká derivátů excitačních aminokyselin, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

V centrálním nervovém systému (CNS) savců je přenos nervových impulsů ovládánán interakcí mezi neurotransmiterem, který se uvolňuje vysílajícím neuronem, a povrchem receptoru na přijímajícím neuronu. L-Glutamát, který je nejčastější neurotransmiter v CNS, je mediátor na hlavní dráze excitace u savců a uvádí se jako excitační aminokyselina (EAA). Receptory, které reagují na glutamát, se nazývají receptory pro excitační aminokyseliny (EAA receptory), viz Watkins a Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges a Cotman, Ann.

Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen a Honoře, Trans. Pharm. Sci., i 1, 23 (1990) . Excitační aminokyseliny mají velký fyziologický význam, hrají roli v různých fyziologických procesech, jako například v dlouhodobé potenciaci (učení a paměť), rozvoji synaptické přizpůsobivosti, motorické regulaci, respiraci, kardiovaskulární regulaci a senzorické percepci.

Excitační aminokyseliny se klasifikují do dvou hlavních typu. Receptory, které jsou přímo zapojeny do otevírání

kationtových kanálků v buněčné membráně neuronů, se nazývají „ionotropní. Tento typ receptorů byl rozdělen přinejmenším do tří subtypů, které jsou definovány depolarizujícími účinky selektivních agonistů N-methyl-D-aspartátu (NMDA), kyseliny a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionové (AMPA) a kyseliny kainová (KA) . Druhý hlavní typ receptorů je G-protein neboli s druhým poslem „metabotropní receptor pro excitační aminokyseliny. Tento druhý typ je zapoj en do mnohonásobných systémů druhých poslů, které vedou ke zvýšení hydrolýzy fosfatidylinositolu, aktivaci fosfolipázy D, zvýšené či změnám ve funkci iontových kanálků, snížené tvorbě cAMP a

Schoepp a Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14,

Oba typy receptorů se jeví být nejen mediátory normálního synaptického přenosu na excitačních drahách, ale také se účastní při modifikaci synaptických spojů během vývoje a v průběhu života, viz

Schoepp, Bockaert a Sladeczek, Trends in

11, 508 (1990); McDonald a Johnson, Brain

Pharmacol. Sci.,

Reaserch Reviews,

Nadměrná nebo neúčelná stimulace receptorů pro excitační aminokyseliny vede k poškození nervových buněk nebo ke ztrátě mechanismu známého jako excitační toxicita. Tento proces dal podnět ke zprosředkování degenerace neuronů u různých stavů. Zdravotní důsledky takové degenerace neuronu činí sníženi těchto degenerativních neurologických procesu důležitým terapeutickým cílem.

Metabotropní receptory pro glutamát tvoří velice heterogenní skupinu receptorů pro glutamát, které jsou zapojeny do mnohonásobných drah druhých poslů. Tyto receptory vykonávají funkci modulátorů presynaptického uvolnění glutamátu a postsynaptické citlivosti nervové buňky • · • · • · na excitaci glutamátem. Sloučeniny modulující funkci těchto receptorů, zvláště agonisté antagonisté glutamátu, jsou užitečné při ošetřováni akutních chronických neurodegenerativních stavů, a jako antipsychotika, antikonvulzíva, analgetika, anxiolytika, antidepresíva a antiemetika.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje sloučenina obecného vzorce I

ve kterém

X představuje atom kyslíku, NR¹, S, SO nebo SCu;

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aromatickou skupinu, popřípadě substituovanou heteroaromatickou skupinu, nearomatickou karbocyklickou skupinu, nearomatickou heterocyklickou skupinu, nearomatickou monocyklickou karbocyklickou skupinu kondenzovanou s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami, nearomatickou monocyklickou heterocyklickou skupinu sloučenou s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až

atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými nezávisle z popřípadě substituované aromatické skupiny, popřípadě substituované heteroaromatické skupiny, nearomatické karbocyklické skupiny, nearomatické heterocyklické skupiny, nearomatické monocyklické karbocyklické skupiny kondenzované s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo hetero

aromatickými	skupinami a nearomatické monocyklické
heterocyklické	skupiny kondenzované s jednou nebo dvěma
monocyklickými	aromatickými nebo heteroaromatickými

skupinami,

R¹ představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce (COUR¹’, kde n je 0 nebo 1 a

R^b má význam jako je definováno pro R, nebo její netoxický metabolicky labilní ester nebo amid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Bude třeba si uvědomit, že sloučenina obecného vzorce I obsahuje alespoň čtyři asymetrické atomy uhlíku, z nichž tři jsou součástí cyklopropanového cyklu a jeden nebo dva jsou součástí cyklopentanového cyklu. Tento vynález zahrnuje všechny stereoisomerní formy sloučeniny obecného vzorce I, včetně každého jednotlivého enantiomeru a jejich směsí.

Sloučeniny obecného vzorce I mají přednostně níže uvedenou konfiguraci:

• ·

Zde uvedený výraz alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku znamená přímý nebo rozvětvený řetězec.

Příklady významů pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnuj i alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a isobutyl.

Výraz alkenylová skupina	se	2	až 6	atomy uhlíku
zahrnuje alkenylovou skupinu se	2	až	4 atomy	uhlíku, jako
například allyl.
Výraz alkinylová skupina	se	2	až 6	atomy uhlíku
zahrnuje alkinylovou skupinu se	2	až	4 atomy	uhlíku, jako
například propinyl.

Výraz heteroaromatická skupina zahrnuje aromatický 5-ti až 6-ti členný kruh, který obsahuje 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, síry a dusíku, a bicyklickou skupinu, která se skládá z 5- nebo 6-členného cyklu obsahujícího 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, síry a dusíku, kondenzovaného s benzenovým kruhem nebo 5nebo 6-členným kruhem obsahujícím 1 až 4 heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, síry a dusíku. Příklady heteroaromatických skupin jsou furyl, thiofenyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, pyrimidyí, benzofuryl, benzothiofenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl a indolyl.

Výraz aromatická skupina zahrnuje fenyl a polycyklický aromatický karbocyklický kruh, jako například nafty!.

• · • ·

Výraz „popřípadě substituovaná, jak je použit výše ve výrazu „popřípadě substituovaná heteroaromatická nebo aromatická skupina, zde znamená, že může být přítomen jeden nebo více substituentů, přičemž uvedené substituenty jsou zvoleny z atomů a skupin, které, jsou-li přítomny ve sloučenině obecného vzorce I, nezabraňují sloučenině obecného vzorce I v modulaci funkce metabotropního receptoru pro glutamát.

Příklady atomů a skupin, které mohou být přítomny v popřípadě substituovaných heteroaromatických nebo aromatických skupinách, jsou aminoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, atom halogenu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoyl, alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný fenyl, fenoxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfonyl, fenylsulfonylaminoskupina, toluensulfonylaminoskupina, fluoralkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a fluoralkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku. Příklady konkrétních významů jsou aminoskupina, hydroxyskupina, atom fluoru, chloru, bromu, jodu, methyl, methoxyskupina, methylthioskupina, karboxyskupina, acetylaminoskupina, methylsulfonyl, nitroskupina, acetyl, fenoxyskupina, fenylthioskupina, fenylsulfonyl, methylsulfonylaminoskupina a trifluormethyl.

Příklady významů pro popřípadě substituovanou aromatickou skupinu jsou 1-naftyl, 2-naftyl, fenyl, 2• ·

bifenyl, 3-bifenyl, 4-bifenyl, 2-hydroxyfenyl, 3hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, pentafluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,

2.4- dichlorfenyl, 3, 4-dichlorfenyl, 3-chlor-4-fluorfenyl,

3.5- dichlorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2-methoxyfenyl,

3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 2,3-dimethoxyfenyl, 2,5dimethoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 2trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-fluor-3-trifluormethylfenyl, 3-trifluormethyl-4-fluorfenyl, 3-trifluormethyl-5-fluorfenyl, 2-fluor-

5-trifluormethylfenyl, 2-fenoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 3karboxyfenyl a 4-karboxyfenyl.

Výraz „nearomatická karbocyklická skupina zahrnuje monocyklickou skupinu, například cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, jako například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl nebo cyklodecyl a kondenzovanou polycyklickou skupinu, jako například 1-adamantyl nebo 2-adamantyl, 1-dekalyl, 2dekalyl, 4a-dekalyl, bicyklo[3,3,0]-1-oktyl, -2-oktyl nebo -3-oktyl, bicyklo[4,3,0]-1-nonyl, -2-nonyl, -3-nonyl nebo -7-nonyl, bicyklo[5,3,0]-1-decyl, -2-decyl, -3-decyl, -4decyl, -8-decyl nebo -9-decyl a bicyklo[3,3,1]-1-nonyl, -2nonyl, -3-nonyl nebo -9-nonyl.

Výraz „nearomatická heterocyklická skupina zahrnuje 4až 7-členný kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy, zvolené z atomu kyslíku, síry či dusíku, například 1azetidinyl nebo 2-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl nebo 3-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3piperidinyl nebo 4-piperidinyl, 1-hexahydroazepinyl, 2• · hexahydroazepinyl, 3-hexahydroazepinyl nebo 4-hexahydroazepinyl, 2-oxetanyl nebo 3-oxetanyl, 2-tetrahydrofuranyl nebo 3-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydropyranyl nebo 4-tetrahydropyranyl, 2-thietanyl nebo 3thietanyl, 2-tetrahydrothiofenyl nebo 3-tetrahydrothiofenyl, 2-tetrahydrothiopyranyl, 3-tetrahydrothiopyranyl nebo 4tetrahydrothiopyranyl, 2-hexahydrothiepinyl, 3-hexahydrothiepinyl nebo 4-hexahydrothiepinyl, 1-piperazinyl nebo 2piperazinyl, 1-morfolinyl, 2-morfolinyl nebo 3-morfolinyl,

1- thiomorfolinyl, 2-thiomorfolinyl nebo 3-thiomorfolinyl, 1tetrahydropyrimidinyl, 2-tetrahydropyrimidinyl, 4-tetrahydropyrimidinyl nebo 5-tetrahydropyrimidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl nebo 4-imidazolinyl, 1-imidazolidinyl,

2- imidazolidinyl nebo 4-imidazolidinyl, 2-oxazolinyl, 3oxazolinyl, 4-oxazolinyl nebo 5-oxazolinyl, 2-oxazolidinyl,

3- oxazolidinyl, 4-oxazolidinyl nebo 5-oxazolidinyl, 2thiazolinyl, 3-thiazoliyl, 4-thiazolmyl nebo 5-thiazolinyl nebo 2- thiazolidinyl, 3-thiazolidinyl, 4-thiazolidinyl nebo

5-thiazolidinyl.

Výraz „ nearomatická monocyklická karbocyklická skupina kondenzovaná s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami zahrnuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku kondenzovanou s benzenovým kruhem nebo s aromatickým 5- nebo 6-členným kruhem obsahujícím 1 až 4 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, síry a dusíku, jako například indanyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naft~ yl nebo -2-naftyl, 5,6,7,8-tetrahydro-5-chinolyl, -6chinolyl, -7-chinolyl nebo -8-chínolyl, 5, 6, 7,8-tetrahydro5-ísochínolyl, -6-ísochínolyl, -7-isochinolyl nebo -8isochinolyl, 4,5, 6, 7-tetrahydrobenzo-4-thiofenyl, -5-thiofenyl, -6-thiofenyl nebo -7-thíofenyl, dibenzo[2,3,6,7]-1cykloheptanyl nebo -4-cykloheptanyl, dibenzo[2,3,6,7]-4-

cyklohepten-l-yl nebo -4-yl nebo 9-fluorenyl.

Výraz „nearomatická monocyklická heterocyklická skupina kondenzovaná s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami zahrnuje 4- až 7-členný kruh, obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, síry a dusíku, kondenzovaný s benzenovým kruhem nebo aromatickým 5- až 6-členným kruhem obsahujícím 1 až 4 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, síry nebo dusíku, jako například 2,3-dihydrobenzo-2-pyranyl, -3-pyranyl nebo 4pyranyl, -9-xanthenyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-chinolínyl, -2chinolyl, -3-chinolyl nebo -4-chinolyl, 9,10-dihydro-9akridinyl nebo 10-akridinyl, 2,3-dihydrobenzo-2-thiopyranyl, -3-thiopyranyl nebo -4-thiopyranyl nebo dibenzo-4thiopyranyl.

Příkladem významů pro R, jestliže představuje popřípadě substituovanou heteroaromatickou skupinu, je 2-pyrimidyl.

Jestliže R představuje popřípadě substituovanou aromatickou skupinu, přednostně představuje 2-naftylovou nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty zvolenými nezávisle z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.

Příklady významů pro R, jestliže představuje popřípadě substituovanou aromatickou skupinu, jsou 2-naftyl, fenyl, 2flourfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, pentafluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,

3,4-dichlorfenyl, 2,5-dichlorfenyl, 2-bromfenyl, 3bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4- methylfenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl,

3-trifluormethylfenyl a 4-trifluormethylfenyl.

Příklady významů pro R, jestliže představuje substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, jsou fenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a difenylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, které jsou nesubstituované nebo substituované na fenylu jedním nebo dvěma substituenty zvolenými nezávisle z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku . a fenylu. R může představovat zvláště benzylovou skupinu, kde fenylový kruh je nesubstituovaný nebo je substituovaný na fenylu jedním nebo dvěma substituenty zvolenými nezávisle z atomu fluoru, chloru, methylu, isopropylu, methoxyskupiny a fenylu, jako je například 3-chlor-4-fluorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 3methylbenzyl, 4-fluor-3-methylbenzyl, 2,3-difluorbenzyl,

3,4-difluorbenzyl a 3-chlorbenzyl.

Upřednostňovaný výraz pro R je atom vodíku.

Upřednostňovaný výraz pro R^a j e atom vodíku.

Přednostně X představuje atom kyslíku nebo atom síry.

Zvláště upřednostňované sloučeniny jsou kyselina 1SR, 4SR,5RS,6SR-4-amino-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-4 , 6-dikarboxylová a kyselina lSR,4SR,5RS,6SR-4-amino-2-thiabicyklo~ [3, 1, 0]hexan-4,6-dikarboxylová. Především se upřednostňuje kyselina (-) -IR, 4R, 5S,6R-4-amino-2-oxabicyklo[3,1,0]-hexan-

4,6-dikarboxylová. Tyto sloučeniny byly shledány účinnými agonisty glutamátu na metabotropních receptorech pro • · ·

glutamát spojených s c-AMP. Další upřednostňovaná sloučenina je kyselina 1SR, 3RS,4SR,5RS,6SR-3-(3-chlor-4-fluor)benzyl-4amino-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-4,6-dikarboxylová.

Tento vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I. Tyto soli mohou existovat ve spojení s kyselou nebo zásaditou částí molekuly a mohou existovat jako adiční soli s kyselinou, primární, sekundární, terciální aminové soli, kvarterní amoniové soli, soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin. Obvykle se adiční soli s kyselinou připravují reakcí kyseliny se sloučeninou obecného vzorce I. Soli alkalických kovů a soli kovů alkalických zemin se obecně připravují reakcí hydroxidu kovu požadované soli se sloučeninou obecného vzorce I.

Kyseliny běžně používané ke tvorbě těchto solí zahrnují anorganické kyseliny, jako například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou a fosforečnou, stejně jako organické kyseliny, jako například kyselinu p-toluensulfonovou, methansulfonovou, oxalovou, pbromfenylsulfonovou, uhličitou, jantarovou, citrónovou, benzoovou a octovou a příbuzné anorganické a organické kyseliny.

Mezi takové farmaceuticky přijatelné soli se tedy zahrnují sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, fosfáty, amonné soli, hydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, octany, propionáty, dekanoáty, kapryláty, akryláty, formiáty, isobutyráty, kaproáty, heptanoáty, propioláty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, hippuráty, butin-1,4-dioáty, hexan-1,6dioáty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, methoxybenzoáty, ftaláty,

sulfonáty, xylensulfonáty, fenylacetáty, fenylpropionáty, fenylbutyráty, citráty, laktáty, a-hydroxybutyráty, glykoláty, sulfonáty, maleáty, tartráty, methansulfonáty, propannaftylen-l-sulfonáty, naftylen-2-sulfonáty, mandeláty, horečnaté soli, tetramethylamoniové soli, draselné, trimethylamonné, sodné, methylamonné, vápenaté a další soli.

Netoxické metabolicky labilní estery a amidy sloučenin obecného vzorce I jsou deriváty esterů a amidů sloučenin vzorce I, které se in vivo hydrolyzují a poskytují výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný alkohol nebo amin. Příklady metabolicky labilních esterů zahrnují estery tvořené alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, kde část alkanolu může být popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy uhlíku, například methanolem, ethanolem, propanolem a methoxyethanolem. Příklady metabolicky labilních amidů zahrnují amidy vytvořené s aminy, jako například methylaminem.

V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, který sestává (a) z hydrolýzy sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém

R¹ představuje atom vodíku nebo acylovou skupinu a

- 13 R² představuje karboxyskupinu nebo esterifikovanou karboxyskupinu, nebo její sůl, (b) z hydrolýzy sloučeniny obecného vzorce III

ve kterém

R' představuje karboxyskupinu nebo esterifikovanou karboxyskupinu, nebo její sůl, a kaDdý z

R⁴ a R⁵ nezávisle představuje atom vodíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde fenyl je nesubstituovaný nebo substituovaný atomem halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo její soli, nebo (c) z odštěpení chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce IV • ·

ve kterém

R⁶ představuje atom vodíku nebo skupinu chránící dusík a kaDdý z

R⁷ a R⁸ představuje nezávisle atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu nebo její soli, a následně, jestliže je nutné a/nebo požaduje-li se, (i) ze štěpeni sloučeniny obecného vzorce I , (ii) z převedení sloučeniny obecného vzorce I na její netoxický metabolicky labilní ester nebo amid a/nebo (iii) z převedení sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího netoxického metabolicky labilního esteru nebo amidu na její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Ochranu karboxylové kyseliny a aminových skupin obecně popisuje v McOmie v Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, NY (1973) a Greene a Wuts v Protecting Groups in Organic Synthesis, 2.vyd., John Wiley & Sons, NY (1991). Příklady skupin chránící karboxyskupinu zahrnují alkylové skupiny, jako například methyl, ethyl, terc.butyl a terc.amyl, aralkylové skupiny, jako například benzyl, 4nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2,4dimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxy benzyl, benzhydryl a trityl, silylové skupiny, jako například trimethylsilyl a terč.butyldimethylsilyl a allylové skupiny, jako například allyl

115 • · · · · · • · · · * • · · · ··· · • · · · · ·· ·· (trimethylsilylmethyl)-prop-l-en-3-yl.

Příklady skupin chránících amin zahrnují acylové skupiny, jako skupiny vzorce RⁿCO, kde R¹¹ představuje alkylovou například skupinu s až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku v alkylové části, fenyl, alkoxyskupinu s 1 až atomy uhlíku, fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku alkoxylové části nebo cykloalkoxyskupinu se až 10 atomy uhlíku, kde fenylová skupina může být popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z aminoskupiny, hydroxyskupiny, nitroskupiny, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylu, alkanoylaminoskupiny s 1 až atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupiny s až atomy uhlíku, fenylsulfonylaminoskupiny, toluensulfonylaminoskupiny fluoralkylu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Sloučeniny vzorce II se obvykle hydrolyzují v přítomnosti kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, nebo báze, jako například hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného. Hydrolýza se obvykle provádí ve vodném rozpouštědle, jako je voda, a při teplotě v rozmezí od 50 do 200 C.

Sloučeniny obecného vzorce III se obvykle hydrolyzují v přítomnosti báze, například hydroxidu alkalického kovu, jako například hydroxidu lithného, sodného nebo draselného nebo hydroxidu alkalické zeminy, jako například hydroxidu barnatého. Vhodné reakční prostředí zahrnuje vodu. Teplota je obvykle v rozmezí od 50 až do 150 °C.

• · • ·

Upřednostňované významy pro R¹ jsou atom vodíku a alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, jako například acetyl.

Upřednostňované výrazy pro R², jestiže představuje esterifikovanou karboxyskupinu, jsou alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako například ethoxykarbonyl.

Od sloučenin obecného vzorce IV se mohou odštěpit ochranné skupiny obvyklým způsobem. Takže alkyl, chránící karboxyskupinu, se může odstranit hydrolýzou. Hydrolýzu lze obvykle provést zahřátím sloučeniny obecného vzorce V v přítomnosti buďto báze, například hydroxidu alkalického kovu, jako například hydroxidu lithného, sodného či draselného, nebo hydroxidu kovů alkalických zemin, jako například hydroxidu barnatého, nebo v přítomnosti kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové. Hydrolýza se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 10 až 300oC. Aralkyl chránící karboxyskupinu může být obvykle odstraněn hydrogenací. Hydrogenaci lze obvykle provést reakci sloučeniny obecného vzorce V s vodíkem v přítomnosti katalyzujicího kovu VIII. skupiny, například katalyzujicího palladia, jako například palladium na aktivním uhlí. Vhodná rozpouštědla pro reakci zahrnují alkoholy, jako například ethanol. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od 0 až do 100 °C. Acyl chránící aminoskupinu se také obvykle odstraní hydrolýzou, například jako je popsáno pro odstranění alkylu chránícího karboxyskupinu.

Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V • ·

			- 17	·: ; :.: ·..·..· ··’·
			H	^x
				\

		H		/ (V)
			H	v 0
s kyanidem	alkalického	kovu,	jako například kyanidem
lithným, sodným nebo	draselným	a halogenidem amonným, jako
například	chloridem	amonným,	obyčejně v přítomnosti
ultrazvuku.	Halogenid	amonný se	tedy smísí s oxidem hlinitým

jakosti pro chromatogafii v přítomnosti vhodného ředidla, jako například acetonitrilu. Směs se potom vystaví působení ultrazvuku, potom se přidá sloučenina obecného vzorce V a směs se znovu vystaví působení ultrazvuku. Pak se přidá kyanid alkalického kovu a následuje další působení ultrazvukem.

Vzniklá směs diastereoisomerních aminonitrilů se potom podrobí reakci s acetylačním činidlem, jako například acetylchloridem, v přítomnosti vhodné báze, například aminu, jako například diisopropylaminu, a v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako například dichlormethanu, k poskytnutí směsi diastereoisomerních acylaminonitrilů.

Požadovaný diastereoisomer se obyčejně oddělí ze směsi, například chromatograf icky.

obecného vzorce III lze

Sloučeniny sloučeniny obecného jako například s kyanidem uhličitanem amonným. Vhodná jako například methanol, roztok ethanolu ve vodě, teplotě v rozmezí od 10 vzorce V s kyanidem lithným, sodným rozpouštědla roztok Obvykle připravit reakcí alkalického kovu, nebo draselným, a zahrnují alkoholy, methanolu ve vodě nebo se reakce provádí při až do 150 ^,JC. Požaduje-li se, sloučeniny vzorce III se pak mohou alkylovat, například za • · • ·

použití příslušné sloučeniny obecného vzorce R⁴C1 a/nebo R⁵C1.

Sloučeniny obecného vzorce III se mohou před hydrolýzou obvykle štěpit. Tak například sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R² představuje karboxyskupinu, se může znovu štěpit působením opticky aktivního aminu, jako například (R)-2-fenylglycinolu.

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém X představuje atom kyslíku, lze připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce VI

(VI) ve kterém

Z představuje odštěpující se atom nebo skupinu, například atom jódu.

Reakce se obvykle provádí v přítomnosti báze, jako například 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-ylenu. Vhodná rozpouštědla zahrnují ethery, jako například tertahydrofuran. Teplota je obvykle v rozmezí od 0 až do 100 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit oxidací sloučeniny obecného vzorce Via • · • ·

Oxidace se obvykle provádí použitím vhodného běžného způsobu oxidace, například použitím oxalylchloridu v dimethylsulfoxidu nebo (pouze jestliže X je atom kyslíku, NR^:'^;nebo S0₂) oxidu chromového v kyselině sírové (Jonesovo činidlo).

Sloučeniny obecného vzorce Via lze připravit způsobem popsaným v J. Amer. Chem. Soc., 110, (14), 4533 - 4540 (1988) .

Sloučeninu obecného vzorce V lze také připravit oxidací sloučeniny obecného vzorce VII

(VII)

Oxidaci lze obvykle provést reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s dimethylsulfoxidem v přítomnosti aktivačního činidla, jako například oxalylchloridu a následným působením báze, jako například triethylaminu. Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od -80 až do -20 °C.

Sloučeniny obecného vzorce VII lze připravit reakcí sloučeniny IX • ·

s hydroboračním činidlem, jako například boranem nebo terč.hexylboranem a následně s oxidačním činidlem, jako například peroxidem vodíku, v přítomnosti báze, jako například hydroxidu sodného, nebo vodného pufru při rozmezí pH 5 až 14. Teplota je obvykle v rozmezí od -20 až do 25 °C. Reakci lze obvykle provést podle způsobů popsaných v J. Am. Chem. Soc., 108, 2049 (1986) a J. Tím. Chem. Soc. , 113, 4037 (1991).

Sloučeniny obecného vzorce IX lze připravit reakci sloučeniny obecného vzorce X

se sloučeninou obecného vzorce R²CN₂ v dočasné přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu, jako je katalyzátoru na bázi rhodia nebo mědi. Reakce se může běžně provádět podle způsobů popsaných v J. Chem. Soc. Perkin Tran I, 1979, 1624; Tetrahedron, 27, 1957 (1971); Justus Liebigs Ann.

Chem., 668, 19 (1963) a Tet. Let. 1964, 2185.

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, lze také připravit

z odpovídajících sloučenin obecného vzorce V, kde R představuje atom vodíku, reakcí s příslušným aldehydem, například v přítomnosti pyrrolidinu a následnou hydrogenací vzniklého alkylidenového aduktu, například za použití Raneyova niklu nebo palladia na uhlí jako katalyzátoru.

Mnoho meziproduktů zde popsaných, například sloučeniny obecných vzorců II, III a IV jsou považovány za nové, a jsou poskytnuty jako další aspekty vynálezu.

Konkrétní podaná dávka sloučeniny podle vynálezu bude samozřejmě stanovena podle jednotlivých okolností týkajících se případu, které zahrnují podánanou sloučeninu, cestu podání, konkrétní ošetřovaný stav a podobné činitele. Sloučeniny se mohou podávat různými cestami, které zahrnují perorální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulární nebo intranasální cestu. Alternativně se sloučenina může podat kontinuální infúzí. Obvyklá denní dávka bude obsahovat od přibližně 0,01 mg/kg až do přibližně 100 mg/kg aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu. Přednostně budou denní dávky od přibližně 0,05 mg/kg až do přibližně 50 mg/kg, výhodněji od přibližně 0,1 mg/kg až do přibližně 25 mg/kg.

Pod vlivem nadměrné nebo nepřiměřené stimulace přenosu excitačních aminokyselin se ukázaly být různé fyziologické funkce. Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se považují za schopné léčit různá neurologická onemocnění u savců spojená s tímto stavem, včetně akutních neurologických onemocnění, jako například mozkové nedostatečnosti následující po chirurgickém bypassu srdce a transplantaci srdce, mrtvici, mozkové ischemie, poškození míchy, úraz hlavy, perinatální hypoxie, zástavy srdeční a poškození

	- 22 -	• · · • · · · • · · • · · • · · • · · · ·	• · · · ^{w w} . · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ··· · • · · · · · ·· ·· ·· ·
neuronů hypoglykémií.	Sloučeniny	obecného	vzorce I se
považují za schopné	léčit různá	chronická	neurologická
onemocnění, jako	například	Alzheimerovu chorobu,

Huntingtonovu choreu, amyotropní laterálni sklerózu, demenci vyvolanou chorobou AIDS, poškození očí a retinopatii, poruchy kognitivních funkcí a idiopatickou a lékově navozenou Parkinsonovu chorobu. Tento vynález také poskytuje způsoby ošetřování těchto onemocnění, které zahrnují podání pacientovi, který to potřebuje, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru či amidu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny obecného vzorce

I podle tohoto vynálezu se považují za schopné léčit různá jiná neurologická onemocnění u savců, která jsou spojena s dyfunkcí glutamátu, včetně spasmy svalů, křeče, migrény, bolestí hlavy, inkontinence moči, příznaků z odnětí nikotinu, psychózy (jako například lékové tolerance, odnětí a odvykáni (tj.

opiátů, benzodiazepinů, nikotinu, kokainu nebo alkoholu), odvykání kouření, anxiozitu příbuzných onemocnění (například panického záchvatu onemocnění spojeného se zvracení, mozkového edému, chronické bolesti, poruchy spánku, Toeurettova syndromu, poruchy pozornosti a tarditivni dyskineze. Sloučeniny vzorce

I j sou také užitečná vynález proto také poskytuje způsoby ošetřování těchto onemocnění, které zahrnují podání účinného množství pacientovi, který to potřebuje, sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru nebo amidu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

K doložení schopnosti sloučenin obecného vzorce I ovlivnit receptory pro excitační aminokyseliny byly

provedeny pokusy. Afinita k metabotropním receptorům pro glutamát se prokázala navázáním selektivní náhrady 1S,3RACPD citlivého na [³H] glutamát na membrány mozkových buněk krysy. Vázání [³H]glutamátu bylo řízeno membránami v surovém stavu předního mozku krysy, jak popisuje Schoepp a True [Schoepp a True, Neuroscience Lett., 145, 100-104 (1992) a Wright a kol., J. Neurochemistry 63, 938-945 (1994)]. Například u sloučeniny z příkladu 1 byla v tomto testu nalezena IC₅o odpovídající 0,055 μΜ.

Jak se zakládá na studiích změn zprostředkovaných receptory u intracelulárních druhých poslů, jsou metabotropní receptory pro glutamát buďto zapojeny do zvýšení hydrolýzy fofatidylinositidu, nebo snižují tvorbu cAMP stimulovanou forskolinem. Sloučeniny se také mohou testovat na schopnost zabránit inhibici tvorby cAMP stimulované forskolinem (30 μΜ) agonistou metabotropních receptorů pro glutamát (1S,3R-ACPD, μΜ) za použití nařezaných plátků hippocampu krysy, jak popisuje D. D. Schoepp a B. G. Johnson, Neurochemistry International, 22,

277 - 283 (1993) a lidských non-neuronálních specifických buněk exprimujících metabotropní receptory pro glutamát [D.

D. Schoeopp a kol., Neuropharmacology, 34, 843-850 (1995)].

V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsob modulace jedné nebo více funkcí metabotropního receptorů pro glutamát u teplokrevných savců, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru nebo amidu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se přednostně připravují těsně před podáním. Dalším aspektem tohoto

vynálezu je proto farmaceutický přípravek sestávající ze sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné nosné látky, ředidla nebo excipientu. Tyto farmaceutické přípravky se připravují známými způsoby za použití známých a snadno dostupných složek. Při přípravě přípravků podle tohoto vynálezu se obvykle aktivní složka smísí s nosnou látkou, ředí nosnou látkou nebo uzavře s nosnou látkou a může existovat ve formě kapsle, sašety, v papírovém či jiném obalu. Jestliže nosná látka slouží jako ředidlo, může to být pevná, polotuhá, nebo kapalná látka, která slouží jako pomocná látka, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Přípravek může být ve formě tablet, pilulek, sypkých prachů, pastilek, sašetů, kašetů, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů, mastí, obsahujících například do 10 % hmnotnostních aktivní sloučeniny, měkké a tvrdé želatinové tobolky, čípků, sterilních injekčních roztoků a sterilně balených sypkých prachů.

Některé příklady vhodných nosných látek, excipientú a ředidel zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, manitol, škroby, klovatinu, akácii, fosforečnan vápenatý, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, pólyvinylpyrrolidon, celulózu, vodný sirup, methylcelulózu, methyl- a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Přípravky mohou navíc obsahovat lubrifikační činidla, smáčedla, emulgátory a suspenzní činidla, konzervační činidla, sladidla nebo ochucovadla. Přípravky podle vynálezu se mohou s využitím v oboru známých způsobů připravovat tak, aby po podání pacientovi poskytly rychlé, prodloužené nebo opožděné uvolnění účinné složky.

Přípravky se přednostně připravují v jednotkové dávkové ·

formě, přičemž každá dávka obsahuje od přibližně 5 mg až do přibližně 500 mg, výhodněji od přibližně 25 mg až do přibližně 300 mg aktivní složky. Výraz „jednotková dávková forma se týká fyzikálně odděleného celku, vhodného pro lidské subjekty a jiné savce v podobě jednotkových dávek, přičemž každý celek obsahuje předem určené množství aktivní látky vypočítané k dosažení požadovaného terapeutického účinku ve spojení s vhodnou farmaceutickou nosnou látkou, ředidlem, nebo excipientem.

Následující příklady přípravků jsou pouze ilutrací a žádným způsobem nejsou zamýšleny k omezení vynálezu.

PŘÍPRAVEK 1

Tvrdé želatinové kapsle se připravuji za použití těchto složek:

Složka

Množství (mg/kapsle) aktivní složka škrob (vysušený) stearát horečnatý celkem

250

200

60 mg

Výše uvedené složky se smísí a plní v množstvích 460 mg do tvrdých želatinových tobolek.

PŘÍPRAVEK 2

Tableta se připravuje za použití dále uvedených složek:

Složka

Množství (mg/tableta) • ·

aktivní složka

250 celulóza, mikrokrystalická

400 oxid křemičitý (vyžíhaný) kyselina stearová celkem

665 mg

Složky se smísí a slisují do formy tablet, z nichž každá má hmotnost 665 mg.

PŘÍPRAVEK 3

Roztok ve formě aerosolu se připraví s obsahem těchto složek:

Složka % hmotnostní aktivní složka

0, 25 ethanol

29,75 propelent 22 (chlordifluormethan)

70,00 celkem

100,00

Aktivní sloučenina se smísí s ethanolem a směs se přidá k podílu propelentu 22, ochladí na -30oC a přemístí do plnícího zařízení. Požadované množství se potom vpraví do obalu z nerezavějící oceli a zředí zbývajícím propelentem. Potom se na obal připevní ventilová jednotka.

PŘÍPRAVEK 4

Tablety, z nichž každá obsahuje 60 mg účinné složky, se připravují tímto způsobem:

• · ·

• · · · · · 4» ♦· ♦· ··

Složka

Množství (mg/tableta) účinná složka škrob celulóza, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon natriumkarboxymethylovaný škrob

4,5 stearát horečnatý

0, 5 mastek celkem

150 mg

Účinná složka, škrob a celulóza se proseje sítem pro rozměr částice 0,300 mm a pečlivě promísí. Roztok polyvinylpyrrolidonu se smísí se vzniklými prachy a potom se proseje sítem pro rozměr částice 1,168 mm. Takto vzniklý granulát se suší při teplotě 50 °C a proseje se sítem pro rozměr částice 0, 912 mm. Natruimkarboxymethylovaný škrob, stearát horečnatý a mastek se po předchozím prosetí sítem pro rozměr částice 0,246 mm přidají ke granulátu, který se po promísení lisuje na tabletovačce, aby se dostaly tablety, z nichž každá má hmotnost 150 mg.

PŘÍPRAVEK 5

Tobolky, z nichž každá obsahuje 80 mg léčiva, se vyrábí tímto způsobem:

Složka Množství (mg/tobolka) účinná složka80 škrob59 celulóza, mikrokrystalická59 stearát horečnatý • ·

celkem

00 mg

Účinná složka, celulóza, škrob a stearát horečnatý se promisi, proseji sítem pro rozměr částice 0,300 mm a plní v množstvích 200 mg do tvrdých želatinových tobolek.

PŘÍPRAVEK 6

Čípky, z nichž každý obsahuje 225 mg účinné složky, se mohou vyrobit tímto způsobem:

Složka účinná složka

Množství (mg/čípek)

225 glyceridy nasycených mastných kyselin 2 000 celkem

225 mg

Účinná složka se proseje sítem pro rozměr částice

0,246 mm a suspenduj e v předem roztavených glyceridech nasycených mastných kyselin za použití minimálního nezbytného tepla.

Směs se potom vlévá do čápkové formy o přibližné kapacitě 2 g a nechá zchladit.

PŘÍPRAVEK 7

Suspenze, z nichž každá obsahuje 50 mg léčiva v dávce ml, se připraví tímto způsobem:

Složka	Množství
účinná složka	50 mg
natriumkarboxymethylcelulóza	50 mg
sirup	1,25 ml
roztok kyseliny benzoové	0,10 ml

ochucovadlo podle potřeby barvivo podle potřeby čištěná voda k celkovému množství 5 ml

Léčivo se proseje sítem pro rozměr částice 0,300 mm a smísí s natriumkarboxymethylcelulózou a sirupem tak, aby se vytvořila jemná pasta. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadlo a barvivo se zředí trochou vody a za míchání se přidá. Potom se přidá přiměřené množství vody, aby vznikl požadovaný obj em.

PŘÍPRAVEK 8

Intravenózní přípravek se připraví tímto způsobem:

Složka	Množství
účinná složka	100 mg
mannitol	100 mg
5-M roztok hydroxidu sodného	200 ml
čištěná voda k celkovému množství	5 ml

Příklady provedeni vynálezu

Vynález je ilustrován dále uvedenými příklady.

V příkladech je použito těchto následujících zkratek:

EtOAc - ethylacetát; THF - tetrahydrofuran; EtOH - ethanol; TLC - chromatografie na tenké vrstvě; GC - plynová chromatografie; HPLC - vysokoúčinná kapalinová chromatografie; m-CPBA kyselina m-chlorperbenzoová; Et?O • · diethylether; DMSO - dimethylsulfoxid; DBU - 1,8diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en; MTBE - methyl-transbutylether, FDMS - hmotnostní spektrometrie s oblastí desorpce.

PŘÍKLAD 1

Kyselina (1SR,4SR,5RS,6SR) -4-amino-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-

4,6-dikarboxylová (a) (2SR)-1,2-O-Isopropylidenbutan-l,2,4-triol

Roztok 1,2,4-butantriolu (53 g, 500 mmol) v acetonu (11) se najednou nechal reagovat s monohydrátem kyseliny ptoluensulfonové (4,75 g, 25 mmol) a mísil přes noc při teplotě místnosti. Najednou se přidal triethylamin (2,5 g, 25 mmol) a vzniklá reakční směs se odpařila ve vakuu, aby se dostal surový produkt. Čištění cestou HPLC (10% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany) poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpise (53,1 g, 363 mmol). Výtěžek je 73 %. FDMS: M⁺ + 1 = 147.

Analýza pro C₇Hu03.0,5 H₂O (%): vypočteno: C, 54,18; H, 9,74, nalezeno: C, 54,50; H, 9,56.

(b) (5SR,E)-Ethyl-5,6-0-isopropyliden-5,6-dihydroxy-2hexenoát

K roztoku oxalylchloridu (48,2 g, 380,7 mmol) v CH₂C1₂(1 1) o teplotě -78 °C se po kapkách přidal DMSO (56, 65 g, 725 mmol) a 15 minut mísil. Následně se po kapkách přidal roztok produktu kroku (a) (53 g, 362, 6 mmol) v CH₂C1.

(400 ml) takovou rychlostí, aby se udržela reakční teplota 60°C nebo nižší. Po kapkách se přidal N,Ndiisopropylethylamin (140,6 g, 1087 mmol) a vzniklá suspenze se nechala zahřát na teplotu místnosti a míchala se 2 h k • ·

poskytnutí surového 0-isopropyliden-4-oxo-(SR)butan-1,2diolu. Reakční směs se zmrazila na 0 °C, najednou se přidal (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosforan (252,5 g, 725 mmol) a nechal se zahřát na teplotu místnosti a mísil se přes noc. Reakční směs se zředila diethyletherem, promyla postupně vodou, vodným roztokem NaHSO₄ a roztokem chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, aby se dostal surový produkt. Produkt se trituroval Et:O, PH₃P=O se odstranil filtrací a filtrát se odpařil ve vakuu, aby se dostal surový produkt. Čištění cestou HPLC (10% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany) poskytlo Z-isomer (1,52 g, 7,1 mmol, výtěžek 2 %) a E-isomer (56,54 g,

264 mmol, výtěžek 73 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu.

Z-Isomer: FDMS: M^f + 1 = 215. Analýza pro CnH₁₈O₄.0, 2 5 H₂O (%) : vypočteno: C, 60, 39; H, 8,52, nalezeno: C, 60,49; H, 8,28. E-Isomer: FDMS: M⁺ + 1 = 215. Analýza pro CnHi₈O₄ (i) : C, 61,66; H, 8,47, nalezeno: C, 61,44; H, 8,24.

(c) (5SR,E)-Ethyl(SR,E)-5,6-dihydroxy-2~hexenoát

Roztok produktu kroku (b) (46,4 g, 216,6 mmol) v THF (700 ml) se najednou nechal reagovat s 1-N kyselinou chlorovodíkovou (500 ml) a mísil přes noc při teplotě místnosti. Přidaly se EtOAc a NaCl a vzniklá suspenze se 2 h důkladně mísila. Reakční směs se rozdělila v dělící nálevce a produkt se extrahoval EtOAc. Všechny organické části se spojily, promyly roztokem chloridu sodného, vysušily MgSO- a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, aby se dostal surový diol. Čištění cestou HPLC (25% EtOAc/hexany až 95% EtOAc/hexany) poskytlo uvedenou sloučeninu (30,52 g, 175 mmol, výtěžek 81 %). FDMS: Μ' + 1 = 175. Analýza pro CbHi₄O₄ . 0,25 H₂O (%) : C, 53,77; H, 8,18, nalezeno: C, 53,88; H, 7,95.

(d) (2SR,4RS)-Ethyl-2-[(4-hydroxytertahydrofuran-2-yl)]-2jodacetát

Roztok produktu kroku (c) (30,41 g, 174,6 mmol) v diethyletheru (1,5 1) se při teplotě místnosti postupně nechal reagovat s NaHCO₃ (44,0 g, 524 mmol) a pak s I₂(100,8 g, 788 mmol) a výsledná reakčni směs se mísila, dokud nebyla označena na základě TLC jako ukončená. K reakčni směsi se přidal vodný roztok Na₂S₂O₃ a produkt se extrahoval Et₂O. Všechny organické části se spojily, promyly Na₂S₂O₃, vodou, potom roztokem chloridu sodného, vysušily Na₂SO₄ a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, aby se dostal surový produkt. Čištění cestou HPLC (5% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany) poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpise (29,05 g, 97 mmol, výtěžek 55 %). FDMS: M⁺ + 1 = 301. Analýza pro C₈Hi₃IO₄.1,0 H₂O (%) : vypočteno: C, 30,21; H, 4,75, nalezeno: C, 30,23; H, 4,43.

(e) (2SR)-Ethyl-2-[(4-oxo-tetrahydrofuran-2-yl)]jodacetát

Roztok produktu kroku (d) (28,5 g, 95 mmol) v CH₂C1₂ (500 ml) s molekulárním sítem 3.10' mm se najednou nechal reagovat s pyridiniumchlorchromátem (91,5 g, 425 mmol) a mísil přes noc při teplotě místnosti. Reakčni směs se zředila Et₂O a zfiltrovala přes rozsivkovou zeminu (celit ^κ), dále celit). Filtrát se rozdělil 1-N HC1 a produkt se extrahoval pomocí Et₂O. Všechny organické části se spojily, promyly 1-N HC1 a roztokem chloridu sodného, vysušily MgSO₄ a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, aby se dostal surový produkt. Čištění cestou HPLC (10% EtOAc/hexany až 50 EtOAc/hexany) poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpise (17,9 g, 60,1 mmol, výtěžek 63 %). FDMS: M' = 298. Analýza

pro C₈H₁iIO₄.0,5 H₂0 (%): vypočteno: C, 31,29; H, 3,94, nalezeno: C, 31,16; H, 3,75.

(f) (1SR,5SR,6SR)-Ethyl-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-4-on-6karboxylát

Roztok produktu kroku (e) (5,25 g, 17,6 mmol) v THF (50 ml) se nechal reagovat s roztokem DBU (2,82 g,

18,5 mmol) v THF (50 ml), přidávaným po kapkách, a výsledná reakční směs se mísila 1 h při teplotě místnosti. Reakční směs se odpařila ve vakuu, rozdělila mezi Et₂O a IN roztok HC1 a produkt se extrahoval Et₂O. Všechny organické části se spojily, promyly roztokem chloridu sodného, vysušily MgSO₄ a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, aby se dostal surový produkt. Čištění cestou HPLC (10% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany) poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpise (1,47 g, 8,63 mmol, výtěžek 49 %). FDMS: M⁺ = 170. Analýza pro C₈H₁₀O₄.0,l H₂O (%): vypočteno: C, 55,88; H, 5,98, nalezeno: C, 55,73; H, 5,81.

(g) (1SR,4SR,5RS,6SR)-Diethyl-4-(aminobenzyloxykarbonyl)-2oxabicyklo[3,1,0]hexan-4,6-dikarboxylát

Roztok produktu kroku (f) (3,0 g, 17,6 mmol) ve směsi ethanol:voda v poměru 1:1 (50 ml celkového objemu) se nechal postupně reagovat s NH₂CO₂NH₄ (4,13 g, 52,9 mmol), potom s KCN (1,72 g, 26,4 mmol) a zahříval 40 h na 55 °C. Najednou se přidal do reakce NaOH (4,0 g, 100 mmol) a zahříval se 48 h pod zpětným chladičem. Z reakční směsi se odpařilo rozpouštědlo ve vakuu a surová aminodikarboxylová kyselina se převedla do vody. Vodná složka se promyla Et₂O (třikrát), prudce ochladila na 0 °C a okyselila konc. HC1 na pH = 1. Vodná složka se promyla Et₂O (třikrát), zalkal izovala na • ·

pH = 10 pomocí NaHCO₃ a do sucha odpařila ve vakuu. Pevné látky se převedly do směsi THF: voda v poměru 1:1 (celkový objem 100 ml) , mísily při teplotě 0 °C, dále se po kapkách přidal benzylchlorformiát (4,50 g, 26,4 mmol) a nechaly se zahřát na teplotu místnosti a reakční směs se pak mísila 48 h. Reakční směs se zředila a promyla Et₂O. Vodná vrstva se okyselila konc. HC1 na pH = 1 a rozdělila mezi NaCl a EtOAc. Produkt se extrahoval EtOAc, vysušil MgSO₄ a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, aby se dostala surová N-CBZ dikarboxylová kyselina. Tento meziprodukt se převedl do CH₃CN a nechal postupně reagovat s triethylaminem (5,6 g, 56 mmol), a potom s ethyljodidem (6,5 g, 42 mmol) a zahříval 48 h na 50 °C. Reakční směs se zředila Et₂O a oddělila pomocí 1-N HC1. Produkt se extrahoval pomocí Et₂O, promyl roztokem chloridu sodného, vysušil MgSO₄ a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, aby se dostal surový produkt, který se čistil cestou HPLC (10% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany). Tak se dostala sloučenina uvedená v nadpise (1,18 g, 3,13 mmol, výtěžek 18 %) . FDMS: = 377. Analýza pro C19H23NO7 (%) : vypočteno: C,

60,47; H, 6,14;N, 3,71, nalezeno: C, 60,61; H, 6,44; N,

3,75.

(h) Roztok produktu z kroku (g) (0,71 g, 1,86 mmol) ve 2-N roztoku NaOH (20 ml) se zahříval 3 dny pod zpětným chladičem. Reakční směs se oddělila a promyla EtOAc. Vzniklá vodná složka se postupně okyselila 6-N HC1 a promyla EtOAc. Všechny organické části se odstranily. Vodná fáze se odpařila do sucha, převedla do vody a pH se upravilo na 14 pomocí IN roztoku NaOH. Vzniklá pevná látka se odstranila filtrací a z filtrátu se odpařilo rozpouštědlo ve vakuu. pH se upravilo na 2 pomocí 1-N HC1, nanesla se na katexovou pryskyřici Dowex® 50X8-100 a eluovala se 10% roztokem pyridinu ve vodě k poskytnutí sloučeniny uvedené v nadpise • ·

(0,25 g, 1,34 mmol, výtěžek 72 %), t.t. = >200 °C (rozklad). FDMS: M⁺ + 1 = 188. Analýza pro C7H9NO5 (%) : vypočteno: C, 44,92; H, 4,85; N, 7,48, nalezeno: C, 44,69; H, 4,73; N, 7,25.

PŘÍKLAD 2

Enantiomer (1S,4S,5R,6S) a enantiomer (IR,4R,5S,6R) kyseliny

4-amino-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-4,6-dikarboxylové (a) (2SR)-Ethyl-2-[(4-oxotertahydrofuran-2-yl)]jodacetát

K roztoku produktu kroku (d) přikladu 1 (34,0 g,

113 mmol) v acetonu (500 ml) o teplotě 0 °C se po kapkách přidalo Jonesovo činidlo (225 ml, 450 mmol) takovou rychlosti, že se udržela reakční teplota na 15 °C nebo teplota nižší. Po skončení přidávání se reakční směs nechala zahřát na teplotu místnosti a 3 h mísila. K ukončení reakce se po kapkách přidal 2-propanol (30ml). Reakční objem se zmenšil odpařením rozpouštědla ve vakuu a produkt se extrahoval EtO. Všechny organické části se spojily, promyly roztokem chloridu sodného, vysušily MgSO₄ a čistily cestou HPLC (10% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany) , aby se poskytlo

24,6 g sloučeniny uvedené v nadpise (82,5 mmol, výtěžek 73 i). FDMS: M = 298. Analýza pro CsHnlOq (%): vypočteno: C, 32,24; H, 3,72, nalezeno: C, 32,37; H, 3,82.

(b) (1SR,5SR,6SR)-Ethyl-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-4-on-6karboxylát

Roztok produktu kroku (a) (39,6 g, 133 mmol) v EtOAc (1,5 1) o teplotě lOoC se nechal reagovat s roztokem DBU (25,28 g, 166 mmol) v EtOAc (100 ml) přidaným po kapkách a vzniklá reakční směs se mísila při 10 až 15oC, dokud reakce • ·

nebyla cestou TLC a GC označena jako skončená. Reakční směs se okyselila 1-N HC1 a produkt se extrahoval EtOAc. Všechny organické části se spojily, promyly Na₂S₂O₃, roztokem chlorido sodného, vysušily MgSO₄ a odpařily ve vakuu, aby se dostal surový produkt. Čištění HPLC (5% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany) poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpise (14,7 g, 86,3 mmol, výtěžek 52 %). FDMS: M⁺ = 170. Analýza pro C₈Hi_OO₄.0,25 H₂O (%) : vypočteno: C, 55,01; H, 6,06, nalezeno: C, 55,32; H, 5,76.

(c) (1SR,4SR,5RS,6SR)-Ethyl-(4-spiro-5'-hydantoin)-2- oxabicyklo[3,1,0]hexan-6-karboxylát

Roztok produktu kroku (b) (14,0 g, 82 mmol) ve 100% ethanolu (100 ml) a vodě (40 ml) se při teplotě místnosti nechal postupně reagovat s (NH₄)₂CO₃ (16,0 g, 205 mmol), a potom s KCN (6,70 g, 103 mmol) a zahříval lh na 35 °C. Reakční směs se ochladila na 0 °C a produkt se vysrážel z roztoku při pH = 4 přidáním 5-N HC1 po kapkách. Pevné látky se zachytily vakuovou filtrací, promyly 2-propanolem a sušily při 80oC ve vakuu k poskytnutí 12,24 g sloučeniny uvedené v nadpise (51 mmol, 62 %). t.t. = 161 až 163 °C. FDMS: M⁺ = 240. Analýza pro CioHi₂N₂0₅ · 0, 60 H₂O (%): vypočteno: C, 47,85; H, 5,30; N, 11,16, nalezeno: C, 47,53; H, 4,89; N, 10,91 .

(d) Kyselina (1SR,4SR,5RS,6SR)-4-(spiro-5'-hydantoin)-2oxabicyklo[3,1,0]hexan-6-karboxylová

Roztok produktu z kroku (c) (8,5 g, 35,4 mmol) v 2-N roztoku NaOH (70 ml) se mísil 3 h při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladila na 0 °C a 5, 0 g produktu (23,6 mmol, 67%) se při pH = 1 vysráželo z roztoku přidáním konc. HC1 po kapkách. Vodný filtrát se nasytil NaCl a extrahoval EtOAc, aby se dostalo dalších 2,3 g (10,8 mmol, výtěžek 16%) žádaného produktu. Celkový sloučený výtěžek sloučeniny uvedené v nadpise byl 7,3 g (34,4 mmol, výtěžek 97 %) . t.t. = 258 až 261 °C. FDMS: M⁺ +1 = 213. Analýza pro C₈H₈N₂O₅: vypočteno: C, 45, 29; H, 3,80; N, 13,20, nalezeno: C, 45,00; H, 3,65; N 12,99.

(e) (IR,4R,5S,6R)-(-)-4-(Spiro-5'-hydantoin)-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-6-karboxylát

Roztok racemické směsi sloučenin připravených tak, jak se popisuje v kroku (d) (6,67 g, 31,4 mmol) v ethanolu (2 1) o teplotě 65 °C se nechal reagovat s roztokem R-(-)-2fenylglycinolu (4,74 g, 34,5 mmol) v ethanolu (500 ml) a vzniklá reakční směs se zahřívala pod zpětným chladičem, dokud docházelo k rozpouštění. Reakční směs se nechala ochladit na teplotu místnosti a mísila se přes noc. Cestou vakuové filtrace se shromáždilo 4,20 g (12 mmol) produktu, tj. množství 95 % nebo více. Další rekrystalizace z ethanolu poskytla 3,83 g (11 mmol, výtěžek 35 %) chirální soli.

ee až 2 01 °C.

Analýza pro Ci₆H₁₉N₃O₆.0, 5 H₂O (%): vypočteno: C,

53,63;

H,

5, 63;

N,

11,73, nalezeno: C, 53,67;

H, 5,60;

11,65.

Chirální sůl (3,8 g, 10,9 mmol) se převedla na volnou kyselinu rozdělením mezi 1N roztok

HC1, NaCl

EtOAc.

Organická fáze se oddělila, vysušila

MgSO₄ a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, aby se dostalo 2,15 g (10,1 mmol, výtěžek

%) sloučeniny uvedené v nadpise.

ee >99,5 %. a_D

-134 ⁰ (c = 0,01, MeOH). t.t. = 260 až 262 °C. FDMS: M⁺ + 1 = 213.

Analýza pro C₈H₈N₂O₅(% ) : vypočteno:

N 13,13.

(f) (1S, 4S, 5R, 6S)-( + )-4-(Spiro-5'-hydantoin)-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-6-karboxylát

Matečné kapaliny kroku (e) se spojily a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu. Adični soli s bází se převedly na volnou kyselinu rozdělením mezi 1-N HC1, NaCl a EtOAc. Organická fáze se oddělila, vysušila MgSO₄ a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, aby se dostalo 2,2 g (10,4 mmol) pevné látky. Tato pevná látka se rozpustila v horkém ethanolu (100 ml) a nechala se reagovat s roztokem S- ( +) -2-fenylglycinolu (1,56 g, 11,4 mmol) v ethanolu (50 ml). Po počátečním vysrážení soli se přidal další ethanol (50 ml) a vše se vařilo pod zpětným chladičem. Chirální sůl krystalizující z roztoku se nechala přes noc ochladit na teplotu místnosti, aby se dostalo 2,4 g (6,9 mmol, výtěžek 66 %) sloučeniny uvedené v nadpise, ee >99,5 %. a_r = +103° (c = 0,1, H₂O) . t.t. = 217 až 220 °C . Analýza pro C₁₆Hi₉N₃O₆.0, 5 H₂O (%): vypočteno: C, 53,63; H, 5,63; N, 11,73, nalezeno: C, 53,87; H, 6,07; N 10,69. Chirální sůl (2,3 g, 6,6 mmol) se převedla na volnou kyselinu rozdělením mezi 1-N HC1, NaCl a EtOAc. Organická fáze se oddělila, vysušila MgSO₄ a odpařila ve vakuu, aby se dostalo 1,30 g (6,1 mmol, 93 %) sloučeniny uvedené v nadpise. ee > 99,5 %. oc_D = +128 ° (c = 0,01, MeOH). t.t. = 267 až 269 °C. FDMS: M⁺ + 1 = 213. Analýza pro C₈H₈N₂O₅.0,4 AcOH (%): vypočteno: C, 44,75; H, 4,10; N, 11,86, nalezeno: C, 44,50; H, 4,06; N 12,11.

(g) Kyselina (IR,4R,5S,6R-(-)-4-amino-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-4,6-dikarboxylová

Roztok produktu z oku (e) (2,10 g, 10 mmol) v 2-N roztoku NaOH (35 ml) se vařil přes noc pod zpětným • ·

chladičem. Reakčni směs se pak ochladila na 0 °C, okyselila

6-N HC1 na pH = 1 a odpařila do sucha. Pevná látka se převedla do vody při pH = 12, nanesla se na anexovou pryskyřici Bio-Rad^(R| AG1-X8 a eluovala 3-N AcOH k poskytnutí 1,51 g (8,07 mmol, výtěžek 81 %) sloučeniny uvedené v nadpise. ee >99,5 %. t.t. >275 °C (rozklad). a_D = -63° (c = 0,01, H₂O) . FDMS: M⁺ + 1 = 188. Analýza pro C7H9NO5 (%):

C, 44,93; H, 4,85; N, 7,48, nalezeno: C, 44,66; H, 4,82;N

7, 36.

(h) Kyselina (1S,4S,5R,6S)-(+)-4-amino-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-4,6-dikarboxylová

Roztok produktu z kroku (f) (1,20 g, 5,6 mmol) ve 2-N roztoku NaOH (15 ml) se zahříval přes noc pod zpětným chladičem. Reakčni směs se pak ochladila na 0 °C, okyselila

6-N HC1 na pH = 1 a odpařila do sucha. Pevná látkase převedla do vody při pH = 12, nanesla se na anexovou pryskyřici Bio-Rad^(R| AG1-X8 a eluovala 3-N AcOH k poskytnutí 0,83 g (4,40 mmol, výtěžek 79 %) sloučeniny uvedenév nadpise. ee >99,5 %. t.t. >275°C (rozklad) . oc_D = +62 (c = 0,01, H₂O) . FDMS: M⁺ + 1 = 188. Analýza pro

C₇H₉NO5.0,3 H₂O (%) : vypočteno: C, 43, 66; H, 5,03; N, 7,27, nalezeno: C, 43,37; H, 4,68; N 7,06.

PŘÍKLAD 3

Kyselina (IR,4R,5S,6R) -4-amino-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-4,6dikarboxylová (a)(2S)-1,2-O-Isopropylidenbutan-l,2,4-triol

Roztok S-(-)-1,2,4-butantriolu (25 g, 236 mmol) v acetonu (500 ml) se nechal najednou reagovat s monohydrátem • · • ·

kyseliny p-toluensulfonové (1,80 g, 9,4 mmol) a mísil přes noc při teplotě místnosti. Triethylamin (0,95 g, 9,4 mmol) se přidal najednou a vzniklá reakční směs se odpařila ve vakuu, aby se dostal surový produkt. Čištěni cestou HPLC (10% EtOAc/hexany až 90% EtOAc/hexany) poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpise (29,88 g, 204 mmol, výtlDek 87 %). a_D = +2 ° (c = 0,01, CH₂C1₂) . FDMS: M⁺ + 1 = 147. Analýza pro Ο₃Η₁₄Ο₃.0,25 H₂O (%) : vypočteno: C, 55,79; H, 9,70, nalezeno: C, 55, 80; H, 9,32.

(b) (5S,E)-Ethyl-5,6-0-isopropyliden-5,6-dihydroxy-2hexenoát

Oxalylchlorid (38,71 g, 305 mmol) se po kapkách přidal k roztoku DMSO (31,75 g, 406 mmol) v CH₂C1₂ (1 1) o teplotě -78 °C takovou rychlostí, aby se udržela reakční teplota na -65 °C nebo nižší a dalších 30 minut míchal. K této reakční směsi se po kapkách přidal roztok produktu z kroku (a) (29,7 g, 203 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml) takovou rychlostí, aby se udržela reakční teplota na -60 °C nebo nižší teplota, až do skončení přidávání se reakční směs mísila 6 h při -78 °C. Po kapkách se přidal triethylamin (101 g, 1000 mmol) a vzniklá suspenze se nechala zahřát na teplotu místnosti a míchala se 2 h k poskytnutí surového O-isopropyliden-4-oxo(S)-butan-1,2-diolu. Reakční směs se prudce ochladila na 0 °C, najednou se přidal (ethoxykarbonylmethylen)trifenylfosforan (88,4 g, 250 mmol) a reakční směs se nechala zahřát na teplotu místnosti a mísila se přes noc. Reakční směs se promyla postupně vodou, vodným roztokem NaHSO₄ a roztokem chloridu sodného, vysušila síranem hořečnatým a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, aby se dostal surový produkt. Produkt se trituroval Et₂O (500 ml), Ph₃P=O se odstranil filtrací a filtrát se odpařil ve vakuu, aby se dostal surový produkt. Čištění cestou HPLC (10% • · • ·

EtOAc/hexany) poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpise (35,55 g, 166 mmol, výtěžek 82 %). a_D = -9 ⁰ (c = 0,01, CH2C12). ccd = -11 ° (c = 0,01, MeOH) . FDMS: M⁺ = 214. Analýza pro CnH18O₄ (%) : vypočteno: C, 61,66; H, 8,47, nalezeno: C, 61,53; H, 8,17.

(c) (5S,E)-Ethyl-5,6-dihydroxy-2-hexenoát

Roztok produktu kroku (b) (35,4 g, 165 mmol) v THF (330 ml) se najednou nechal reagovat s 1-N HC1 (330 ml) a mísil přes noc při teplotě místnosti. pH reakčni směsi se upravilo na 7 pomocí NaHCO₃ , pak se přidaly EtOAc a NaCl a vzniklá suspenze se důkladně mísila 1 h. Reakčni směs se rozdělila v dělící nálevce a produkt se extrahoval pomocí EtOAc. Všechny organické části se spojily, promyly roztokem chloridu sodného, vysušily MgSO₄ a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, aby se dostal surový diol. Čištění cestou HPLC (10% EtOAc/hexany až 90% EtOAc/hexany) poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpise (24,6 g,

141 mmol, výtěžek 86 % (c

0,01, CH₂C1₂) , a_D = -22 (c = 0,01, MeOH).

FDMS: M⁺ + 1 = 175.

Analýza pro C₈H₁₄O₄.0,25 H₂O (%):

vypočteno

C, 53,77; H, 8,18, nalezeno: C, 53,50; H, 8,48.

(d) (2R,4S)-Ethyl-2-[(4-hydroxytetrahydrofuran-2-yl)]-2- j odacetát

Roztok produktu z kroku (c) (24,6 g, 141 mmol) v diethyletheru (11) se při teplotě místnosti postupně nechal reagovat s NaHCO₃ (35,6 g, 424 mmol), a pak s I₂ (80,7 g, 635 mmol) a vzniklá reakčni směs se mísila až do ukončení rekacepomocí TLC. K reakčni směsi se přidal pevný Na.>SO_f a pečlivě se mísila, dokud probíhalo odbarvování. Reakčni směs se oddělila vodou a produkt se extrahoval Et₂O. Všechny části se spojily, promyly Na₂S₂O3, vodou, potom roztokem chloridu sodného, vysušily Na₂SO₄ a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, aby se dostal surový produkt. Čištěni cestou HPLC (10% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany) poskytlo sloučeninu uvedenou v nadpise (23,51 g, 78,3 mmol, výtěžek 55 %). a_D = +64 ° (c = 0,01, CHC1₃) . FDMS: M⁺ = 300. Analýza pro C₈Hi₃IO₄.0,5 H₂O (%): vypočteno: C, 31,09; H, 4,57, nalezeno: C, 30,89; H, 4,48.

(e) (2R)-Ethyl-2-[(4-oxo-tetrahydrofuran-2-yl)]jodacetát

Roztok produktu z kroku (d) (23,3 g, 77,6 mmol) v acetonu (500 ml) o teplotě 0 °C se nechal reagovat s Jonesovým činidlem (225 ml, 450 mmol) přidávaným po kapkách takovou rychlosti, aby se udržela reakční teplota 10 °C nebo nižší. Po skončení přidávání se reakční směs nechala zahřát na teplotu místnosti a mísila se 6 h. K přerušení reakce se po kapkách přidal 2-propanol (25 ml). Reakční objem se snížil odpařením rozpouštědla ve vakuu a produkt se extrahoval Et₂O. Všechny organické části se spojily, promyly 10% NaHCO₃. vodou a roztokem chloridu sodného, vysušily MgSO₄ a čistily cestou HPLC (10% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany), aby se dostalo 18,6 g sloučeniny uvedené v nadpise ( 62,3 mmol, výtěžek 80 %). a_D = +65° (c = 0,01, CHCI3) . FDMS: M⁺ = 298. Analýza pro C₈HnIO₄ (%) : vypočteno: C, 32,24; H, 3,72, nalezeno: C, 32,48; H, 3,62.

(f) (IR,5R,6R)-Ethyl-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-4-on-6karboxylát

Roztok produktu z kroku (e) (18,45 g, 61,9 mmol) v

EtOAc (750 ml) o teplotě lOoC se nechal reagovat s roztokem

- 43 • lb 99 ·· ····

9· · · ♦ « · · · · ··

9 9 · · ·· · 999 •9 ··· « · 9 · ····· · · · < 9 9999

999 ·· ·* 9· ··*·

DBU (11,78 g, 77,4 mmol) v EtOAc (75 ml) přidávaným po kapkách a vzniklá reakční směs se mísila 1 h při teplotě 11 °C. Reakční směs se okyselila 1-N HC1 a produkt se extrahoval EtOAc. Všechny organické části se spojily, promyly Na₂S₂O₃, potom roztokem chloridu sodného, vysušily MgSO₄ a rozpouštědlo odpařilo ve vakuu, aby se dostal surový produkt. Čištění cestou HPLC (10% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany) poskytlo sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (6,62 g, 38,9 mmol, výtěžek 63 %). t.t. = 88 až 89 °C. a_D = +164 ° (c = 0,01, CHC1₃) . FDMS: M⁺ + 1 = 171. Analýza pro C₈H₁₀O₄ (%) : vypočteno: C, 56, 47; H, 5,92, nalezeno: C,

56,18; H, 5,65.

(g) (IR,4R,5S,6R)-Ethyl-(4-spiro-5'-hydantoin)-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-6-karboxylát

Roztok produktu z kroku (f) (3,0 g, 17,6 mmol) v ethanolu (25 ml) a vodě (10 ml) se při teplotě místnosti nechal postupně reagovat s (NH₄)₂CO₃ (3,44 g, 44,1 mmol) a pak s KCN (1,43 g, 22 mmol) a zahříval 1 h na 35 °C. pH reakční směsi se snížilo 5-N HC1 na hodnotu 1 a rozpouštědlo se odpařilo do sucha. Produkt se rekrystalizoval ze směsi 2propanol/voda (10:1), filtroval a sušil při 80 °C ve vakuu, aby se dostalo 1,15 g sloučeniny uvedené v nadpise (4,8 mmol, výtěžek 27 %). t.t. = 195 až 197 °C. a_D = -128 ⁰ (c = 0,01, MeOH) . FDMS: M⁺ + 1 = 241. Analýza pro Ο₁₀Ηΐ2Ν₂Ο₅ (%) : vypočteno: C, 50,00; H, 5,04 ; N, 11,66, nalezeno: C,

49,99; H, 4,89; N, 11,44.

(h) (lR,4R,5S,6R)-(4-Spiro-5'-hydantoin)-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-6-karboxylát

Roztok produktu kroku (g) (1,10 g, 4,58 mmol) v 1-N

roztoku NaOH (15 ml) se mísil 3 h při teplotě místnosti.

Reakční směs se okyselila 5-N HC1 na pH = 1 a produkt se extrahoval EtOAc. Všechny promyly roztokem chloridu rozpouštědlo odpařilo, aby organické části se spojily, sodného, vysušily MgSO₄ a se dostalo 0,94 g sloučeniny uvedené v nadpise (4,4 mmol, výtěžek 97 %). oc_D = -139 ⁰(c = 0,01, MeOH). t.t. = 268 až 270 °C. FDMS: M⁺ + 1 = 213.

Analýza pro C₈H₈N₂O5.0,l H₂O (%): vypočteno: C, 44,91; H, 3,86; N, 13,09, Nalezeno: C, 44,80; H, 3,85; N, 12,92.

(i) kyselina (IR,4R,5S,6R)-(-)-4-amino-2-oxabicyklo~ [3,1,0].hexan-4, 6-dikarboxylová

Použitím 0,90 g (4,2 mmol) produktu Z kroku (h) se získá sloučenina uvedená v nadpise odpovídající sloučenině z příkladu 2(g).

PŘÍKLAD 4

Kyselina (1SR,4RS,5RS,6RS)-4-amino-2-thiabicyklo[3,1,0]hexan-4,6-dikarboxylová (a) (1SR, 5SR,6RS)-Ethyl-[2-thiabicyklo[3,1,0]-3-hexen]karboxylát

Roztok ethyldiazoacetátu (11,4 g, 100 mmol) v thiofenu (20 ml) se po kapkách přidával k roztoku [Rh(OAc)₂]₂ v thiofenu (100 ml) o teplotě 70 °C . Po skončení přidávání se reakční směs vařila 3 h pod zpětným chladičem, odpařila na oranžovou olejovitou tekutinu a čistila preparativní HPLC (10¾ EtOAc/hexany ) k poskytnutí 6,51 g sloučeniny uvedené v nadpise (38,2 mmol, výtěžek 38 %) . FDMS: M* = 170. Analýza pro C₈Hi₀O₂S (%) : vypočteno: C, 56, 45; H, 5,92; S, 18,84, nalezeno: C, 56,72; H, 6,21; N, 19,11.

(b) (1SR, 4RS,5RS,6RS)-Ethyl-4-hydroxy-(2-thiabicyklo- [3,1,0]hexan)karboxylát

Roztok BH₃.THF (1M, 5,3 mmol) se po kapkách přidal k roztoku produktu z kroku (a) (0,90 g, 5,29 mmol) v THF (25 ml) o teplotě OoC a potom mísil 6 h při 0 °C. Po kapkách se přidal 3-N roztok NaOH (5 ml) a následně 30% roztok H₂O₂(1 ml) . Vzniklá reakční směs se nechala zahřát na teplotu místnosti a mísila přes noc. Reakční směs se rozdělila nasyceným roztokem NaHCO₃ a produkt se extrahoval Et₂O. Všechny organické části se spojily, promyly roztokem chloridu sodného, vysušily MgSO₄ a čistily PC-TLC (10% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany) k poskytnutí 0,48 g sloučeniny uvedené v nadpise (2,5 mmol, výtěžek 48 %) . FDMS: M⁺ = 188. Analýza pro C₈Hi₂O₃S.0,4 H₂0 (%): vypočteno: C,

49,16; H, 6,60; S, 16,40, nalezeno: C, 49,03; H, 6,28; S, 17,80.

(c) (1SR,5RS,6RS)-Ethyl-4-oxo-(2-thiabicyklo[3,1,0]hexan)karboxylát

Oxalylchlorid (4,35 g, 34,3 mmol) se po kapkách přidal k roztoku DMSO (3,56 g, 45,6 mmol) v CH₂C1₂ (400 ml) o teplotě -78 °C takovou rychlostí, aby se reakční teplota udržela na -65 °C nebo nižší. Po skončení přidávání se reakce nechala 30 min uvést do rovnovážného stavu, následně se po kapkách přidal roztok produktu (b) (4,31 g, 22,8 mmol) v CH₂C1₂ (20 ml) za udržování reakční teploty na -65 °C nebo nižší. Reakční směs se nechala pomalu ohřát na -40 °C, potom se ještě jednou zmrazila na -78 °C a ukončila přidáním triethylaminu po kapkách (11,54 g, 114 mmol). Reakční směs se oddělila 1-N HC1 a NaCl a produkt se extrahoval Et.O.

Všechny organické části se spojily, promyly vodou a roztokem chloridu sodného, vysušily MgSO₄ a čistily preparativní HPLC (10% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany) ) k poskytnutí 3,20 g sloučeniny uvedené v nadpise (17,2 mmol, výtěžek 75 %). t.t. = 55 až 57 °C. FDMS: M⁺ = 186. Analýza pro C₈Hi₀O₃S (%) : vypočteno: C, 51,60; H, 5,41; S, 17,23, nalezeno: C, 51,59; H, 5,32; S, 17,63.

(d) (1SR,4RS,5RS,6RS)-Ethyl-4-(spiro-5'-hydantoin)-/2 thiabicyklo[3,1,0]hexan/karboxylát

Roztok produktu z kroku (c) (3,22 g, 17,3 mmol) v ethanolu (25 ml) a vodě (10 ml) se při teplotě místnosti nechal postupně reagovat s (NH₄)₂CO₃ (3,37 g, 43,3 mmol) a s

KCN (1,41 g, 21,6 mmol) a zahříval na 35 °C, dokud reakce nebyla posouzena TLC jako skončená. Reakční směs se okyselila přidáním 6-N HC1, dělila NaCl a produkt se extrahoval EtOAc. Všechny organické části se spojily, vysušily MgSO₄ a rekrystalizovaly z 2-propanolu k poskytnutí 2,25 g sloučeniny uvedené v nadpise (8,8 mmol, 51 %). t.t. = 197 až 200 °C. FDMS: M* = 256. Analýza pro

Ci₀HijN?O₄.0,75 IPA (%): vypočteno: C, 48, 83; H, 6,02; N, 9,30, nalezeno: C, 48,75; H, 6,07; N, 8,94.

(e) (1SR,4RS,5RS,6RS)-4-Amino(2-thiabicyklo[3,1,0]hexan)-

4,6-dikarboxylát

Roztok produktu z kroku (d) (0,85 g, 3,30 mmol) v 2N roztoku NaOH (20 ml) se vařil 4 dny pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak okyselila 6-N HC1 a odpařila do sucha. Pevná látka se převedla do vody při pH = 11, nanesla se na anexovou pryskyřici Bio-Rad^(R) AG1-X8 a eluovala 3-N AcOH a rozpouštědlo odpařilo do sucha. Produkt se trituroval horkou

směsi H₂0/2-propanol a zfiltroval k poskytnuti 0,31 g (1,5 mmol, výtěžek 46 %) sloučeniny uvedené v nadpise, t.t. >250 °C. FDMS: M⁺ = 203. Analýza pro C₇H₉NO₄S.0,5 H₂O (%): vypočteno: C, 39,62; H, 4,75; N, 6,60; S, 15,11, nalezeno: C, 39,81; H, 4,48; N 6,69; S, 14,27.

PŘÍKLAD 5

Kyselina (IR,4R,5S,6R)-4-amino-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-4,6dikarboxylová (a) (1SR,5SR,6SR)-Ethyl(2-oxabicyklo[3,1,0]-3-hexen)karboxylát

Roztok ethyldiazoacetátu (100 g) ve furanu (250 ml) se po kapkách přidával k roztoku [Rh(OAc)₂]2 ve furanu (250 ml) za míšeni při teplotě 10 °C po dobu přibližně 2 až 2,5 h. Dalších 0,1 g [Rh(OAc)₂]2 se přidalo přibližně ve dvou třetinách během doby přidávání. Po HPLC analýze ukazující ukončení spotřeby ethyldiazoacetátu se přidal roztok NaHSO₃(200 g) ve vodě (400 ml) a vzniklá směs dvou fází se nechala ohřívat na teplotu místnosti za míšení 1 až 2 h. Reakční směs se potom extrahovala MTBG (500 ml) a organická fáze se promyla vodou (400 ml) a nasytila NaCl (300 ml) a potom vysušila Na₂SO₄. Rozpouštědlo se odstranilo odpařením a výsledná olejovitá tekutina se vakuově destilovala (45 °C,

26,6 Pa = 0,2 mm Hg) k poskytnutí 47 až 54 g sloučeniny v podobě olejovité tekutiny.

(b) (1SR,4RS,5SR,6SR)-Ethyl-4-hydroxy-(2-oxabicyklo[3,1,0]hexan)karboxylát

Roztok terč.hexylboranu se připravil vstříknutím z injekční stříkačky roztoku 2,3-dimethyl-2-butenu (4-M,

53,0 ml)

v THF ke komplexu boran-dimethylsulfidu (10-M,

21,2 ml) ve vysušené baňce pod dusíkovou atmosférou při teplotě pod 0 °C.

Roztok se před použitím mísil 2 h při teplotě <0 °C.

Produkt z kroku (a) (32,73 g, 212,30 mmol) se rozpustil ve 150 ml THF pod dusíkovou atmosférou. Vzniklá reakční směs se ochladila při míšení na -0,5 °C. Zatímco se mísící se roztok chladil, systém se evakuoval a propláchnul dvakrát dusíkem. Celý výše připravený roztok terč.hexylboranu se přidával trubičkou po dobu 40 min a teplota se udržovala při <4,4 °C. Po míšení 2 h při 0 °C se v průběhu 70 minut pomalu přidalo 87 ml 30% H₂O₂ tak, aby se teplota udržela <30 °C. Po poidání peroxidu se přidalo 15 ml fosforečnanového pufru o pH = 7 (1M roztok KH₂PO₄ a 1M roztok K₂HPO₄) a směs se nechala mísit přes noc (14 h) , přičemž se ohřála na teplotu místnosti. Směs se ochladila na <5 °C a pomalu se přidalo 25 ml nasyceného vodného roztoku Na₂S₂O₃. Pak se přidalo 75 ml EtOAc, následně se pomalu přidalo 75 ml nasyceného vodného roztoku Na₂S₂O₃. Pak se pomalu přidalo dalších 40 ml nasyceného vodného roztoku Na₂S₂O₃. Směs se 15 min mísila, potom se rozdělila mezi 75 ml EtOAc a 30 ml nasyceného vodného roztoku Na₂S₂O₃. Vodná vrstva se zpětně extrahovala třikrát 50 ml EtOAc. Spojené organické vrstvy se promyly 30 ml fyziologického roztoku a vysušily Na₂SO₄. Rozpouštědlo se odpařilo, aby se dostalo 54,44 g olejovité tekutiny. Olejovitá tekutina se čistila velmi rychlou chromatografií (370 g silikagelu, zvlhčená náplň, hexany:EtOAc v poměru 3:2), vymyla se směsí hexany: EtOAc v poměru 3:2, aby se dostalo 31,72 g sloučeniny uvedené v nadpise v podobě olejovité tekutiny.

• ·

(c) (1SR,5SR,6SR)-Ethyl-4-oxo-(2-oxabicyklo[3,1,0]hexan) karboxylát

Oxalylchlorid (25, 70 g, 202,44 mmol) v CH₂C1₂ (300 ml) se v atmosféře dusíku po kapkách přidal k roztoku DMSO (28,74 g, 367,8 mmol) během 35 minut, zatímco se reakčni teplota udržovala na <-65 °C. Roztok se mísil 10 min a ochladil opit na -70°C. Po kapkách se přidalo 31,68 g roztoku produktu z kroku (b) (26,29 g, 152,71 mmol, upravený na obsah 83 %) rozpuštěného ve 100 ml CH₂C1₂ v průběhu 40 min, zatímco se teplota udržovala na -67 °C. Směs se min mísila, potom se po kapkách přidalo 62 ml triethylaminu (45,01 g, 444,83 mmol) v průběhu 15 min a teplota se udržovala pod -50 °C. Po 15 min míšení byla reakce posouzena TLC jako ukončená a směs se nechala zahřát na přibližně - 40 °C. Směs se zfiltrovala a promyla 300 ml CH?C1₂. Filtrát se extrahoval dvakrát 150 ml 1-N HC1. Vodná vrstva se opět extrahovala 50 ml CH C1₂. Spojené organické vrstvy se promyly 75 ml roztoku chloridu sodného a vysušily Na₂SO₄. Většina rozpouštědla se odstranila rotačním odpařováním, aby zůstalo 44,36 g kapaliny. Přidalo se několik zárodečných krystalů a baňka se překryla N₂ a mísila min při teplotě místnosti, zatímco se tvořila řídká suspenze. K suspenzi o teplotě místnosti se pomalu přidávalo 20 ml hexanů. Suspenze se mísila 90 min při teplotě místnosti, potom 3 h v lázni led/NaCl/voda. Pevné látky se odfiltrovaly, promyly 25 ml směsi hexany:EtOAc v poměru 5:1 a vysušily ve vakuu k poskytnutí sloučeniny uvedené v nadpise (19,48 g) v podobě bílých krystalů. Druhý výtěžek krystalů (2,28 g) se získal z filtrátu.

(d) (1SR,4SR,5RS,6SR)-Ethyl-4-(spiro-5'-hydantoin)-2- oxabicyklo[3,1,0]hexankarboxylát • «

K suspenzi uhličitanu amonného (5,65 g, 58,8 mmol) a kyanidu draselného (2,01 g, 30,9 mmol) v 25 ml methanolu se při teplotě místnosti přidal roztok produktu kroku (c) (5,0 g, 29,4 mmol) ve 25 ml methanolu.

Směs se mísila při teplotě místnosti a kontrolovala HPLC.

Po 23 byla reakce ukončená.

Směs se zředila 100 ml vody, ochladila naočkovala krystaly.

pH se upravilo z

9,6 na

7,0 6-N

HC1 dostala se bílá pevná látka. Suspenze se 1,5 h mísila při až 5oC, zfiltrovala promyla 7 5 ml chladné směsi voda:methanol v poměru

2:1.

Bílá pevná látka se vysušila ve vakuu při 40 °C a dostala se sloučenina uvedená v nadpise g, výtěžek

78,6 %). Produkt se identifikoval pomoci ^ΤΗ

NMR.

(e) Kyselina (1SR,4SR,5RS,6SR)-4-(spiro-5'-hydantoin)-2 oxabicyklo[3,1,0]hexankarboxylová

Roztok produktu z kroku (d) (7,59 g, 31,6 mmol) ve 2-N roztoku NaOH (63,2 ml) se 30 min mísil při teplotě místnosti. Hydrolýza se potom ukončila přidáním 12-N HC1 (5,27 ml, 63,2 mmol) . Reakční směs se mísila 3 h při 0 °C, potom se zfiltrovala ve vakuu. Spojené pevné látky se sušily ve vakuu přes noc při teplotě 50 °C a dostala se sloučenina uvedená v nadpise (6,12 g, 91,3 %) . ^ΤΗ NMR (DMSO-d6) δ 2,24 (s, 1H), 2,26 (s, 1H), 3,35 (d, 1H, J = 11Hz), 4,05 (d, 1H, J = 11Hz), 4,39 (d, 1H, J = 5 Hz). ¹³C NMR (DMSO-d6) δ 22,14, 30,75, 65,74, 68,32, 70,61, 156,32, 171,11, 175,63. Analýza pro C₈H₈N₂O₅ (%) : vypočteno: C, 45,29; H, 3,80; N, 13,2, nalezeno: C, 45,02; H, 3,75; N, 12,92.

(f) (R)-(-)-2-Fenylglycinolová sůl kyseliny (IR,4R,5S,6R) (-)-4-spiro-5'-hydantoin-2-oxabicyklo[3,1,0]hexankarboxylové • · • «· · · · · · · ···· · · · * ··♦· • · · ···· · · · · ·· · · · ·· ·· ··· · · • · ···· ··· ····· ·· ·· ·· ··

K produktu z kroku (e) (0,80 g, 3,8 mmol) se přidal

roztok	(R) - (-) -2-	-fenylglycinolu	(0, 52	g.	3,8 mmol)	v
ethanolu	(20 ml)	a vodě (4 ml)	Směs	se	zahřívala	pod
zpětným	chladičem	a přidalo se	navíc 1	ml	vody za vzniku

stejnorodého roztoku. Po přibližně 30 min varu pod zpětným chladičem se směs nechala ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs se mísila přes noc při teplotě místnosti, a poté se reakční směs zfiltrovala, promyla 1 ml chladné směsi ethanolu a vody v poměru 25:5 a vysušila přes noc ve vakuu při 50 °C, aby se dostala sloučenina uvedená v nadpise

(0,57 g,	výtěžek 43,	3 %) v podobě	bílé pevné látky. H	NMR
(DMSO-d₆)	δ 2,05	(t, 1H, J =	3,3 Hz), 2,20 (d,	1H,
J = 3 Hz)	, 3,30 (d,	1H, J = 11Hz),	3,50 (m, 1H), 3,55	(m,
1H), 4,0	(d, 1H, J	= 11 Hz) , 4,1	(m, 1H), 4,18 (d,	1H,
J = 6 Hz)	, 7,25 (m,	1H), 7,30 (	m, 2H), 7,35 (m,	2H) .
Nadbytek	enantiomeru	98,8 % se stanovil HPLC.

(g) Kyselina (IR,4R,5S,6R)-(-)-4-amino-2-oxabicyklo- [3,1,0]hexan-4,6-dikarboxylová

K produktu z kroku (f) (1,0 g, 2,86 mmol) se přidalo 15 ml (30 mmol, 10 ekvivalentů) 2-M vodného roztoku NaOH. Roztok se zahříval pod zpětným chladičem 43 h. Vzniklá reakční směs se nechala ochladit na teplotu místnosti, potom se extrahovala CH₂C1₂ (5-krát 30 ml). Vodná vrstva se zředila 10 ml vody a okyselila 3-M Hel na pH = 2. Zakalená směs se zfiltrovala, pak se pH upravilo na hodnotu 8 použitím 2-M roztoku NaOH, potom se roztok nechal přes víkend stát. To vedlo ke vzniku gelu ze zbývající kyseliny křemičité. Gel se po 1 h odstranil filtrací přes skleněnou fritu a filtr se propláchnul 50 ml vody.

Kolona pro iontovou výměnu se připravila z 25 g pryskyřice Bio-Rad^|R1 AG 1-X8, rozměr částice 0,147 až 0,074 mm, v acetátové formě. Pryskyřice se umístila do sedimentační kolony za použití deionizované vody a postupně promyla 1-M roztokem NaOH (dvakrát 50 ml) a vodou (dvakrát 50 ml, až do neutrální reakce eluentu). Vzniklý vodný roztok se nanesl na pryskyřici ve dvou částech po 50 ml. Kolona se postupně promyla vodou do neutrální reakce eluentu (asi 100 ml), 70 ml směsi THF/voda v poměru 1:1 a 100 ml vody. Produkt se eluoval 120 ml směsi kyseliny octová a vody v poměru 1:3. Všechen eluent se vpravil do jedné baňky a rozpouštědlo odpařilo za vzniku 0,48 g bílé pevné látky. Pevná látka se suspendovala v 5 ml vody a odloučila na hrubé skleněné fritě. Baňka se vypláchla přídavkem vody (dvakrát 5 ml) a tyto výplachy se použily k promytí zachycené pevné látky. Po sušení ve vakuu při 70 °C po dobu 18 h se obdržela sloučenina uvedená v nadpise (0,33 g, výtěžek 62 %) v podobě bílé pevné látky. Struktura se potvrdila ⁴H NMR a analýzou.

PŘÍKLAD 6

Kyselina (1SR, 4RS,5RS,6RS)-4-amino-(2-sulfonylbicyklo[3,1,0]hexan)-4,6-dikarboxylová (a) (1SR, 4RS,5RS,6RS)-Ethyl-(4-spiro-5'-hydantoin)-/2- sulfonylbicyklo[3,1,0]hexan/-6-karboxylát m-CPBA (1,56 g, 5,0 mmol) se přidal k roztoku produktu z příkladu 4 (d) (0,51 g, 2,0 mmol) v EtOAc (50 ml) a mísil se při teplotě místnosti, dokud reakce nebyla posouzena TLC jako ukončená. Reakční směs se zředila 10% NaHCO₃ a produkt se extrahoval EtOAc. Všechny organické části se spojily, promyly roztokem chloridu sodného, vysušily Na₂SO₄ a vyčistily preparativní HPLC (10 % EtOAc/hexany až 50 %

• ·

EtOAc/hexany), aby se poskytlo 0,21 g sloučeniny uvedené v nadpise (0,73 mmol, výtěžek 36 %). t.t. >275 °C. FDMS:

M⁺ = 288. Analýza pro C₁₀Hi₂N₂O₆S . 0, 4 kyselina m-chlorbenzoová (%): vypočteno: C, 43,81; H, 4,02 ;N, 7,98; S, 9,14, nalezeno: C, 43,87; H, 4,04; N, 7,96; S, 9,44.

(b) (1SR,4RS,5RS,6RS)-4-Amino-(2-sulfonylbicyklo[3,1,0]- hexan)-6-karboxylát

Roztok produktu z kroku (a) (0,14 g, 0,49 mmol) v 2-N roztoku NaOH (10 ml) se přes noc zahříval pod zpětným chladičem. Reakční směs se okyselila 5-N HC1 na pH = 1 a odpařila do sucha. Produkt se převedl do vody při pH = 12, nanesl na anexovou pryskyřici BioRad^(R| AG1-X8 a eluoval 3-N AcOH, aby se dostalo 0,10 g sloučeniny uvedené v nadpise (výtěžek 87 %, 0,43 mmol). t.t. >250 °C. FDMS: M⁺ + 1 = 236.

Analýza pro C₇H₉NO₆S.0,5 H₂O (%): vypočteno: C, 34,43; H, 4,13; N, 5,74, nalezeno: C, 34,29; H, 3,98; N, 5,45.

PŘÍKLAD 7

Kyselina (1SR,3RS,4SR,5RS,6SR) -3-/(3-chlor-4-fluor)benzyl/-

4-amino-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-4,6-dikarboxylová (a) (1SR,5SR,6SR)-Ethyl-3-/(3-chlor-4-fluor)benzylidenyl/-2oxabicyklo[3,1,0]hexan-4-on-6-karboxylát

Roztok produktu z příkladu 1(f) (4,3 g, 25,2 mmol), 3chlor-4-fluorbenzaldehyd (8,01 g, 50,4 mmol) a pyrrolidinu (0,9 g, 12,6 mmol) v ethanolu (100 ml) se mísil po dobu 18 h při teplotě místnosti. Reakční směs se odpařila do sucha a odparek se čistil HPLC (5 % EtOAc/hexany až 50 ^;EtOAc/hexany), čímž se dostalo se 4,2 g sloučeniny uvedené v nadpise (53 %). t.t. = 110-112 °C. FDMS: M⁺ = 310. Analýza

pro C₁₅H₁₂C1FO₄ (%) : vypočteno’ C, 57,99; H, 3,89, nalezeno: C, 57, 92; H, 3,75.

(b) (1SR,3SR,5SR,6SR)-Ethyl-3-/(3-chlor-4-fluor)benzyl/-2oxabicyklo[3,1,0]hexan-4-on-6-karboxylát a (1SR,3RS,5SR,6SR)-Ethyl-3-/(3-chlor-4-fluor)benzyl/-2oxabicyklo[3,1,0]hexan-4-on-6-karboxylát

Směs sloučenin uvedených v nadpise se připravila použitím produktu kroku (a) (8,8 g, 38,3 mmol), Raneyova niklu (0,2 g) , EtOAc a vodíku při tlaku 5,82 kPa po dobu 15 min. Tiby se zabránilo redukci ketonu, surový produkt se oxidoval s použitím pyridiniumchlorchromátu a upráškoval pomocí sít, aby se dostalo se 6, 8 g surového ketonu. Zbytek se čistil HPLC (5 % EtOAc/hexany až 50 % EtOAc/hexany) a dostalo se 5,2 g směsi sloučenin uvedených v nadpise (výtěžek 58 %) . FDMS: M⁺ = 312. Analýza pro C₁₅Hi₄C1FO₄ (%) : vypočteno: C, 57,61; H, 4,51, nalezeno: C, 56,98; H, 4,70.

(c) (1SR,3RS,4SR,5RS,6SR)-Ethyl-3-/(3-chlor-4-fluor)benzyl/(4-spiro-5'-hydantoin)-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-6-karboxylát

Sloučenina uvedená v nadpise se připravila použitím produktu kroku (b) (1,0 g, 3,2 mmol), uhličitanu amonného (0,75 g, 9,6 mmol) a KCN (0,25 g, 3,8 mmol), rozpuštěných ve směsi ethanol/voda v poměru 1:1. Reakční směs se zahřívala 48 h při 35 až 40 °C. Reakční směs se rozdělila mezi vodu a EtOAc. Po extrakci EtOAc se organická vrstva vysušila MgSO₄, rozpouštědlo se odpařilo a odparek se čistil s použitím radiálové chromatografie (EtOAc/hexan) , aby se dostalo 0,18 g (14 %) produkovaného hydantoinu. Krystalizací produktu z chloroformu se dostala bílá pevná látka, t.t. = 224 - 226 °C. FDMS: M* = 382. Analýza pro

- 55 Ci7H₁₆ClFN₂O₅ .0,5 CHC13 (%): vypočteno: C, 47,51; H, 3,75 N, 6,33, nalezeno: C, 47,87; H, 3,69; N, 6,22.

(d) Kyselina (1SR,3RS,4SR,5RS,6SR)-3-/(3-chlor-4- fluor)benzyl/-4-amino-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-4, 6dikarboxylová

Sloučenina uvedená v nadpise se připravila umístěním produktu kroku (c) (0,1 g, 0,26 mmol) a 1-N roztoku NaOH (10 ml) na 48 h za varu pod zpětný chladič. Reakční směs se upravila 1-N HC1 na pH = 10 a převedla se aniontovou výměnou na surový produkt. Produkt se rekrystalizoval z vody a vysušil ve vakuové sušárně při 70 °C, aby se dostalo 8 mg (výtěžek 9 %) sloučeniny uvedené v nadpise, t.t. = 250 -251 °C. FDMS: M⁺ = 330.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina obecného vzorce I

H ho₂c_k 5 /---^R H \ / (i) H NH₂ ^CO2^H ve kterém X představuje atom kyslíku, NR^a, S, SO nebo S0₂; R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy

uhlíku, alkenylovou skupinu s
2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou aromatickou skupinu, popřípadě substituovanou heteroaromatickou skupinu, nearomatickou karbocyklickou skupinu, nearomatickou heterocyklickou skupinu, nearomatickou monocyklickou karbocyklickou skupinu kondenzovanou s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami, nearomatickou monocyklickou heterocyklickou skupinu sloučenou s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až atomy uhlíku nebo alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, která je substituovaná jednou, dvěma nebo třemi skupinami zvolenými nezávisle z popřípadě substituované aromatické skupiny, popřípadě substituované heteroaromatické skupiny, nearomatické karbocyklické skupiny, nearomatické heterocyklické skupiny, nearomatické

- 57 monocyklické karbocyklické skupiny kondenzované s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo hetero

aromatickými skupinami a nearomatické monocyklické heterocyklické skupiny kondenzované s jednou nebo dvěma monocyklickými skupinami, aromatickými nebo heteroaromatickými

R^a představuje atom vodíku nebo skupinu vzorce (CO)_nR^b, kde n je 0 nebo 1 a

R^b má význam jako je definováno pro R, nebo její netoxický metabolicky labilní ester nebo amid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

2 . vodíku. Sloučenina podle nároku 1, kde R^a představuj e atom 3 . Sloučenina podle nároku 1, kde X představuj e atom kyslíku nebo atom síry. 4 . Sloučenina podle některého z náro ků 1 až 3, kde R

představuje atom vodíku, nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo difenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylu jedním nebo dvěma substituenty zvolenými nezávisle z atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a fenylu.

5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, která má níže zobrazenou stereochemii

Sloučenina které R představuje atom vodíku.

7. Sloučenina podle nároku 1,která je zvolena z kyseliny (1SR, 4SR,5RS,6SR)-4-amino-2-oxabicyklo[
3,1,0]hexan-
4,6-dikarboxylové, kyseliny (1SR, 4SR,5RS,6SR)-4-amino-2-thiabicyklo[3,1,0]hexan-4,6-dikarboxylové, kyseliny (1SR,4RS,5RS)-4-amino-(2-sulfonylbicyklo[3,1,0]hexan)-4,6-dikarboxylové a kyseliny (1SR, 3RS,4SR,5RS,6SR)-3-/(3-chlor-4-fluorbenzyl)-4amino-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan/-4,6-dikarboxylové.
8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je kyselina (IR,4R,5S,6R)-4-amino-2-oxabicyklo[3,1,0]hexan-4,6-dikarboxylová .
9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I vyznačující se tím, že se sestává z (a) hydrolýzy sloučeniny nebo její soli obecného vzorce II

CN ve kterém

R¹ představuje atom vodíku nebo acylovou skupinu a

R² představuje karboxyskupinu nebo esterifikovanou karboxyskupinu nebo jejich sůl, (b) hydrolýzy sloučeniny nebo její soli obecného vzorce III ve kterém

R³ představuje karboxyskupinu nebo esterifikovanou karboxyskupinu nebo jejich sůl a každý z

R' a R⁵ představuje nezávisle na sobě atom vodíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až

4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo substituovaný atomem až 4 atomy uhlíku nebo uhlíku, kde fenyl je nesubstituovaný, halogenu, alkylovou skupinu s 1 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy nebo její sůl, (c) odštěpení chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce

IV ve kterém

R° představuje atom vodíku nebo skupinu chránící dusík a každý z

R⁷ a R⁸ představuje nezávisle na sobě atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu, nebo z její soli, a následně, jestliže je nutné a/nebo požaduje-li se, z:

(i) štěpení sloučeniny obecného vzorce I, (ii) převedení sloučeniny obecného vzorce I na její netoxický metabolicky labilní ester a/nebo (iii) převedení sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího netoxického metabolicky labilního esteru nebo amidu na farmaceuticky přijatelnou sůl.
10. Farmaceutický přípravek,vyznačující se tím, že sestává ze sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelné nosné látky, ředidla nebo excipientu.