ES2311642T3 - Derivados de 6-fluorobicicli 3.1.0 hexano. - Google Patents

Derivados de 6-fluorobicicli 3.1.0 hexano. Download PDF

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Hiroshi TAISHO PHARMACEUTICAL CO. LTD. OHTA
Shiho TAISHO PHARMACEUTICAL CO. LTD. HIROTA
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Abstract

Un derivado de ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico de Fórmula [I]: (Ver fórmula) donde R 1 y R 2 , que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1 - 10, un grupo fenoxi, un grupo naftiloxi, un grupo alcoxi C1 - 6 que está substituido con uno o dos grupos fenilo, un grupo alcoxi C1 - 6-alcoxi C1 - 6, un grupo hidroxi-alcoxi C2 - 6, un grupo amino, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alquilo C1 - 6, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alcoxi C1 - 6-alquilo C1 - 6, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos hidroxi-alquilo C2 - 6, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alcoxi(C1 - 6) carbonil-alquilo C1 - 6 o un residuo de aminoácido nativo o no nativo representado por NR 6 -CHR 7 -A-CO2R 8 (donde R 6 y R 7 , que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-alquilo C1 - 6, un grupo hidroxicarbonil-alquilo C1 - 6, un grupo alquilo C1 - 10, un grupo fenilo, un grupo fenil-alquilo C1 - 6, un grupo hidroxifenilo, un grupo hidroxifenil-alquilo C1 - 6, un grupo naftilo, un grupo naftil-alquilo C1 - 6, un grupo alquilo C1 - 6 heterocíclico aromático, un grupo alcoxi C1 - 6-alquilo C1 - 6, un grupo amino-alquilo C2 - 6, un grupo guanidino-alquilo C2 - 6, un grupo mercapto-alquilo C2 - 6, un grupo alquiltío C1 - 6-alquilo C1 - 6 o un grupo aminocarbonil-alquilo C1 - 6, o R 6 y R 7 pueden representar conjuntamente un grupo capaz de formar un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo propileno, o pueden formar conjuntamente un grupo amino cíclico; R 8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 10, un grupo fenil-alquilo C1 - 6, un grupo nitrobencilo o un grupo metoxibencilo; y A representa un enlace sencillo, un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo propileno); R 3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C1 - 10, un grupo alcoxi C1 - 6-acilo C1 - 6, un grupo hidroxiacilo C2 - 10, un grupo alcoxi(C1 - 6)carbonil-acilo C1 - 6, un grupo hidroxicarbonil-acilo C1 - 6 o un residuo de aminoácido representado por R 9 -NH-ACHR 7 -CO (donde R 7 y A son como se ha definido anteriormente y R 9 representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C1 - 10, un grupo alcoxi C1 - 6-acilo C1 - 6, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo nitrobenciloxicarbonilo o un grupo metoxibenciloxicarbonilo; y R 4 y R 5 , que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 - 10, un grupo alquenilo C2 - 10, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo fenilo substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1 - 10, un grupo alcoxi C1 - 10, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo, un grupo hidroxicarbonilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo fenoxi, o R 4 y R 5 pueden formar conjuntamente una estructura cíclica; o a una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de 6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano.
Campo técnico
La presente invención se relaciona derivados farmacéuticamente útiles del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico. Más específicamente, la presente invención se relaciona con nuevos derivados del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico efectivos para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, tales como la esquizofrenia, la ansiedad y sus enfermedades asociadas, el trastorno bipolar y la epilepsia, así como de enfermedades neurológicas tales como la drogodependencia, los trastornos cognitivos, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la disquinesia asociada a rigidez muscular, la isquemia cerebral, el fallo cerebral, la mielopatía y el traumatismo cefálico.
La presente invención se relaciona también con el descubrimiento de que compuestos que actúan como antagonistas de mGluR2 y mGluR3, que pertenecen al subgrupo II de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR), tienen efectos terapéuticos y profilácticos sobre los síntomas depresivos.
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Técnica anterior
En los últimos años, se han realizado estudios de clonación sucesiva del gen de los receptores de glutamato, con el hallazgo de que los receptores de glutamato tienen un número sorprendentemente alto de subtipos. Actualmente, los receptores de glutamato se dividen, en general, en dos categorías: "receptores ionotrópicos que tienen una estructura de canal iónico" y "receptores metabotrópicos copulados a proteína G" (Science, 258, 597-603, 1992). Además, los receptores ionotrópicos se dividen en los siguientes tres grupos farmacológicos: ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), \alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato (AMPA) y kainato (Science, 258, 597-603, 1992), mientras que los receptores metabotrópicos se dividen en 8 grupos (tipo 1 a tipo 8) (J. Neurosci., 13, 1372-1378, 1993; Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995).
Además, los receptores metabotrópicos de glutamato se dividen en tres grupos farmacológicos. Entre ellos, los receptores del grupo II (mGluR2/mGluR3) se unen a la adenilato ciclasa e inhiben la acumulación estimulada por forskolina de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) (Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)). Así, se puede concluir que los compuestos que actúan como antagonistas de los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II serían efectivos para el tratamiento o la prevención de enfermedades psiquiátricas y neurológicas agudas y crónicas.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un fármaco que sea efectivo para el tratamiento y la prevención de trastornos psiquiátricos tales como la esquizofrenia, la ansiedad y sus enfermedades asociadas, el trastorno bipolar y la epilepsia, así como de enfermedades neurológicas tales como la drogodependencia, los trastornos cognitivos, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la disquinesia asociada a rigidez muscular, la isquemia cerebral, el fallo cerebral, la mielopatía y el traumatismo cefálico, donde el fármaco actúa como antagonista de los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II.
Por otra parte, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ("SSRI"), los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y similares son conocidos como antidepresivos, pero estos inhibidores no están diseñados en base a consideraciones etiológicas. Por consiguiente, es probable que los pacientes para quienes dichos fármacos no sean efectivos continúen padeciendo síntomas de depresión y experimenten una calidad de vida reducida. Así, existe una necesidad de desarrollar un fármaco basado en consideraciones etiológicas y que aborde la causa primaria de los síntomas depresivos.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo tipo de antidepresivo que sea efectivo para el tratamiento y la prevención de síntomas depresivos para los que no son efectivos los fármacos existentes.
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Descripción de la invención
Como resultado de esfuerzos amplios e intensivos dirigidos a derivados del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, los inventores de la presente invención han descubierto nuevos derivados del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico que tienen un efecto antagonista sobre los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II. Además, han realizado experimentos con animales para estudiar compuestos que tienen un efecto antagonista sobre los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II, para hallar que dichos compuestos son altamente efectivos para el tratamiento de los síntomas depresivos.
A saber, la presente invención se relaciona con un antidepresivo que incluye, como principio activo, un compuesto que tiene un efecto antagonista sobre los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II, que es un nuevo derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
\newpage
La presente invención se dirige a un derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico de Fórmula [I]:
\vskip1.000000\baselineskip
1
donde
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-10}, un grupo fenoxi, un grupo naftiloxi, un grupo alcoxi C_{1-6} que está substituido con uno o dos grupos fenilo, un grupo alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxi-alcoxi C_{2-6}, un grupo amino, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alquilo C_{1-6}, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos hidroxi-alquilo C_{2-6}, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alcoxi(C_{1-6})carbonil-alquilo C_{1-6} o un residuo de aminoácido nativo o no nativo representado por NR^{6}-CHR^{7}-A-CO_{2}R^{8} (donde R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo fenilo, un grupo fenil-alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxifenilo, un grupo hidroxifenil-alquilo C_{1-6}, un grupo naftilo, un grupo naftil-alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6} heterocíclico aromático, un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, un grupo amino-alquilo C_{2-6}, un grupo guanidino-alquilo C_{2-6}, un grupo mercapto-alquilo C_{2-6}, un grupo alquiltío C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o un grupo aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, o R^{6} y R^{7} pueden representar conjuntamente un grupo capaz de formar un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo propileno, o pueden formar conjuntamente un grupo amino cíclico; R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo carboxilo; y A representa un enlace sencillo, un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo propileno);
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C_{1-10}, un grupo alcoxi C_{1-6}-acilo C_{1-6}, un grupo hidroxi-acilo C_{2-10}, un grupo alcoxi(C_{1-6})carbonil-acilo C_{1-6}, un grupo hidroxicarbonil-acilo C_{1-6} o un residuo de aminoácido representado por R^{9}-NH-ACHR^{7}-CO (donde R^{7} y A son como se ha definido anteriormente y R^{9} representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo amino); y
R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alquenilo C_{2-10}, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo fenilo substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alcoxi C_{1-10}, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo, un grupo hidroxicarbonilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo fenoxi, o R^{4} y R^{5} pueden formar conjuntamente una estructura cíclica;
o a una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los términos y frases usados aquí se definen como sigue.
El término "grupo alcoxi C_{1-10}" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Como ejemplos, se incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo t-butoxi, un grupo pentiloxi y un grupo isopentiloxi.
La frase "grupo alcoxi C_{1-6} que está substituido con uno o dos grupos fenilo" pretende significar un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de cuyos grupos alquilo está substituido con uno o dos grupos fenilo. Como ejemplos, se incluyen un grupo bencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo 1-feniletilo y un grupo 2-feniletilo.
El término "grupo alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}" pretende significar un grupo alcoxi C_{1-6} que está substituido con un grupo alcoxi C_{1-6}. Como ejemplos, se incluyen un grupo metoxietoxi, un grupo etoxietoxi, un grupo propoxietoxi, un grupo isopropoxietoxi, un grupo butoxietoxi, un grupo isobutoxietoxi, un grupo t-butoxietoxi, un grupo pentiloxietoxi, un grupo isopentiloxietoxi, un grupo metoxipropoxi, un grupo etoxipropoxi, un grupo propoxipropoxi, un grupo isopropoxipropoxi, un grupo butoxipropoxi, un grupo isobutoxipropoxi, un grupo t-butoxipropoxi, un grupo pentiloxipropoxi y un grupo isopentiloxipropoxi.
El término "grupo hidroxi-alcoxi C_{1-6}" pretende significar un grupo alcoxi C_{2-6} que está substituido con al menos un grupo hidroxilo. Como ejemplos, se incluyen un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 3-hidroxipropoxi y un grupo 2,3-dihidroxipropoxi.
La frase "grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alquilo C_{1-6}" incluye, por ejemplo, un grupo N-metilamino, un grupo N,N-dietilamino o un grupo N-butil-N-isopropilamino.
La frase "grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}" incluye, por ejemplo, un grupo N-3-metoxipropilamino, un grupo N,N-bis(2-etoxibutil)amino o un grupo N-(2-butoxietil)-N-(1-etoxipropil)amino.
La frase "grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos hidroxi-alquilo C_{2-6}" incluye, por ejemplo, un grupo N-4-hidroxibutilamino, un grupo N,N-bis(3-hidroxipentil)amino o un grupo N-(2-hidroxietil)-N-(1-hidroxipentil)amino.
La frase "grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alcoxi(C_{1-6})-carbonil-alquilo C_{1-6}" incluye, por ejemplo, un grupo N-(3-etoxicarbonilpropil)amino, un grupo N,N-bis(2-metoxi-carboniletil)amino o un grupo N-(3-propoxicarbonilpropil)-N-(2-metoxibutil)amino.
El término "grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}" pretende significar un grupo alquilo C_{1-6} que está substituido con al menos un grupo hidroxilo. Como ejemplos, se incluyen un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipentilo y un grupo 2-hidroxi-2-metilbutilo.
El término "grupo hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6}" pretende significar un grupo alquilo C_{1-6} que está substituido con al menos un grupo hidroxicarbonilo. Como ejemplos, se incluyen un grupo hidroxicarbonilmetilo, un grupo 4-hidroxicarbonilbutilo, un grupo 2-hidroxicarboniletilo y un grupo 3-hidroxicarbonilpropilo.
El término "grupo alquilo C_{1-10}" se refiere a un grupo alquilo lineal de 1 a 10 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo alquilo cíclico de 3 a 10 átomos de carbono. Como ejemplos de un grupo alquilo lineal, se incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo y un grupo decilo. Como ejemplos de un grupo alquilo ramificado, se incluyen un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo isopentilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo isohexilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo isoheptilo, un grupo isooctilo, un grupo isononilo, un grupo isodecilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo 2-(ciclopropil)etilo, un grupo ciclobutilmetilo y un grupo ciclopentilmetilo. Como ejemplos de un grupo alquilo cíclico, se incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo.
El término "grupo fenil-alquilo C_{1-6}" incluye, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo 2-feniletilo, un grupo 2-fenilpropilo o un grupo 1-metil-2-fenilpentilo.
El término "grupo hidroxifenil-alquilo C_{1-6}" incluye, por ejemplo, un grupo 4-hidroxibencilo, un grupo 2-(4-hidroxifenil)etilo, un grupo 3-(4-hidroxifenil)propilo o un grupo 4-(4-hidroxifenil)butilo.
El término "grupo naftil-alquilo C_{1-6}" incluye, por ejemplo, un grupo 1-naftilmetilo, un grupo 2-naftilmetilo, un grupo 2-(1-naftil)etilo o un grupo 2-(2-naftil)etilo.
El término "grupo alquilo C_{1-6} heterocíclico aromático" pretende significar un grupo alquilo C_{1-6} unido a un anillo heterocíclico aromático, tal como un anillo de indol o un anillo de imidazol. Como ejemplos, se incluyen un grupo indol-3-ilmetilo y un grupo 1H-imidazol-4-ilmetilo.
El término "grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}" pretende significar un grupo alquilo C_{1-6} que está substituido con al menos un grupo alcoxi C_{1-6}. Como ejemplos, se incluyen un grupo 2-metoxietilo, un grupo 3-etoxipentilo y un grupo 3-propoxibutilo.
El término "grupo amino-alquilo C_{2-6}" incluye, por ejemplo, un grupo 2-aminoetilo, un grupo 3-amino-propilo, un grupo 4-aminobutilo, un grupo 5-aminopentilo o un grupo 6-aminohexilo.
El término "grupo guanidino-alquilo C_{2-6}" incluye, por ejemplo, un grupo 2-guanidinoetilo, un grupo 3-guanidinopropilo, un grupo 4-guanidinobutilo, un grupo 5-guanidinopentilo o un grupo 6-guanidinohexilo.
El término "grupo mercapto-alquilo C_{2-6}" incluye, por ejemplo, un grupo mercaptometilo, un grupo 2-mercaptoetilo o un grupo 3-mercaptopropilo.
El término "grupo alquiltío C_{1-6}-alquilo C_{1-6}" incluye, por ejemplo, un grupo metiltiometilo, un grupo 2-metiltioetilo, un grupo 3-metiltiopropilo, un grupo 4-metiltiobutilo, un grupo 5-metiltiopentilo o un grupo 6-metiltiohexilo.
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El término "grupo aminocarbonil-alquilo C_{1-6}" pretende significar un grupo alquilo C_{1-6} que está substituido con al menos un grupo aminocarbonilo. Como ejemplos, se incluyen un grupo aminocarbonilmetilo, un grupo 2-aminocarboniletilo, un grupo 2-aminocarbonilpropilo y un grupo 4-aminocarbonilbutilo.
La frase "grupo protector para un grupo carboxilo" incluye, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo fenil-alquilo C_{1-6}, un grupo nitrobencilo o un grupo metoxibencilo (véanse E. Wünsch, "Synthese von Peptiden" en "Houben-Weyl Methoden der Organishen Chemie" Vol. XV/1,2, y E. Gross. J. Meienhofer, "The Peptides" Vol. 1 a Vol. 5).
El término "grupo acilo C_{1-10}" se refiere a un grupo acilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono. Como ejemplos, se incluyen un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo 1-metilpropanoílo y un grupo hexanoílo.
El término "grupo alcoxi C_{1-6}-acilo C_{1-6}" pretende significar un grupo acilo C_{1-6} que está substituido con al menos un grupo alcoxi C_{1-6}. Como ejemplos, se incluyen un grupo 3-etoxibutanoílo, un grupo 3-isopropoxi-pentanoílo y un grupo 4-etoxihexanoílo.
El término "grupo hidroxi-acilo C_{2-10}" pretende significar un grupo acilo C_{2-10} que está substituido con al menos un grupo hidroxilo. Como ejemplos, se incluyen un grupo 4-hidroxibutanoílo y un grupo 2-(hidroxi-metil)butanoílo.
El término "grupo alcoxi(C_{1-6})carbonil-acilo C_{1-6}" incluye, por ejemplo, un grupo 3-metoxicarbonilpropanoílo o un grupo 4-etoxicarbonilbutanoílo.
El término "grupo hidroxicarbonil-acilo C_{1-6}" incluye, por ejemplo, un grupo 3-hidroxicarbonil-2-metil-butanoílo o un grupo 5-hidroxicarbonilpropanoílo.
La frase "grupo protector para un grupo amino" incluye, por ejemplo, un grupo acilo C_{1-10}, un grupo alcoxi C_{1-6}-acilo C_{1-6}, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo nitrobenciloxicarbonilo o un grupo metoxibenciloxicarbonilo (véanse E. Wünsch, "Synthese von Peptiden" en Houben-Weyl Methoden der Organishen Chemie'', Vol. XV/1,2, y E. Gross, J. Meienhofer, "The Peptides" Vol. 1 a Vol. 5).
El término "grupo alquenilo C_{2-10}" se refiere a un grupo alquenilo lineal de 2 a 10 átomos de carbono, un grupo alquenilo ramificado de 3 a 10 átomos de carbono o un grupo alquenilo cíclico de 5 a 10 átomos de carbono, cada uno de cuyos grupos alquenilo tiene al menos un doble enlace. Como ejemplos, se incluyen un grupo 2-propenilo, un grupo 1-metil-2-butenilo, un grupo 2-pentenilo, un grupo 2-metil-2-hexenilo y un grupo 2-ciclopentenilo.
La frase "anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o más heteroátomos" pretende significar un anillo aromático de 5 miembros que contiene los mismos o diferentes uno o más heteroátomos en el anillo. Como ejemplos, se incluyen tiofeno, pirrol, furano, pirazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, oxazol, tiazol, oxadiazol y tiadiazol.
El término "residuo de aminoácido nativo o no nativo" incluye un residuo tal como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, tirosina, triptófano, histidina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido aspártico, asparragina, ácido glutámico, glutamina, lisina, ornitina o arginina, siendo preferidos los residuos de aminoácidos nativos.
La definición "grupo fenilo substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alcoxi C_{1-10}, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo, un grupo hidroxicarbonilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo fenoxi" pretende significar un grupo fenilo substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alquilo C_{3-10} cíclico, un grupo alcoxi C_{1-10}, un grupo alcoxi C_{3-10} cíclico, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo, un grupo hidroxicarbonilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo fenoxi. Un grupo fenilo substituido con un substituyente incluye, por ejemplo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 2-bromofenilo, un grupo 3-bromofenilo, un grupo 4-bromofenilo, un grupo 2-yodofenilo, un grupo 3-yodofenilo, un grupo 4-yodofenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 3-metilfenilo, un grupo 4-metilfenilo, un grupo 2-etilfenilo, un grupo 3-etilfenilo, un grupo 4-etilfenilo, un grupo 2-isopropilfenilo, un grupo 3-isopropilfenilo, un grupo 4-isopropilfenilo, un grupo 2-ciclopropilfenilo, un grupo 3-ciclopropilfenilo, un grupo 4-ciclopropilfenilo, un grupo 2-ciclohexilfenilo, un grupo 3-ciclohexilfenilo, un grupo 4-ciclohexilfenilo, un grupo 2-metoxifenilo, un grupo 3-metoxifenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo 2-isopropoxifenilo, un grupo 3-isopropoxifenilo, un grupo 4-isopropoxifenilo, un grupo 2-ciclobutiloxifenilo, un grupo 3-ciclobutiloxifenilo, un grupo 4-ciclobutiloxifenilo, un grupo 2-ciclohexiloxifenilo, un grupo 3-ciclohexiloxifenilo, un grupo 4-ciclohexiloxifenilo, un grupo 2-trifluorometilfenilo, un grupo 3-fluorometilfenilo, un grupo 4-trifluorometilfenilo, un grupo 2-fenilfenilo, un grupo 3-fenil-fenilo, un grupo 4-fenilfenilo, un grupo 2-hidroxicarbonilfenilo, un grupo 3-hidroxicarbonilfenilo, un grupo 4-hidroxicarbonilfenilo, un grupo 2-aminofenilo, un grupo 3-aminofenilo, un grupo 4-aminofenilo, un grupo 2-nitrofenilo, un grupo 3-nitrofenilo, un grupo 4-nitrofenilo, un grupo 2-cianofenilo, un grupo 3-cianofenilo, un grupo 4-cianofenilo, un grupo 2-fenoxifenilo, un grupo 3-fenoxifenilo o un grupo 4-fenoxifenilo. Un grupo fenilo substituido con dos substituyentes incluye, por ejemplo, un grupo 2,3-difluorofenilo, un grupo 2,4-difluorofenilo, un grupo 2,5-difluorofenilo, un grupo 2,6-difluorofenilo, un grupo 3,4-difluorofenilo, un grupo 3,5-difluorofenilo, un grupo 2,3-diclorofenilo, un grupo 2,4-diclorofenilo, un grupo 2,5-diclorofenilo, un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 3,4-diclorofenilo, un grupo 3,5-diclorofenilo, un grupo 2,3-dibromofenilo, un grupo 2,4-dibromofenilo, un grupo 2,5-dibromofenilo, un grupo 2,6-dibromofenilo, un grupo 3,4-dibromofenilo, un grupo 3,5.-dibromofenilo, un grupo 2,3-diyodofenilo, un grupo 2,4-diyodofenilo, un grupo 2,5-diyodofenilo, un grupo 2,6-diyodofenilo, un grupo 3,4-diyodofenilo, un grupo 3,5-diyodofenilo, un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 4-cloro-3-fluorofenilo, un grupo 3-bromo-4-fluorofenilo, un grupo 4-bromo-3-fluorofenilo, un grupo 4-bromo-3-clorofenilo, un grupo 3-bromo-4-clorofenilo, un grupo 3-cloro-4-metilfenilo, un grupo 4-cloro-3-metilfenilo, un grupo 3-fluoro-4-metilfenilo, un grupo 4-fluoro-3-metilfenilo, un grupo 3-fluoro-4-metoxifenilo, un grupo 4-fluoro-3-metoxifenilo, un grupo 3-bromo-4-metoxifenilo, un grupo 4-bromo-3-metoxifenilo, un grupo 3-cloro-4-fenoxifenilo, un grupo 4-cloro-3-fenoxifenilo, un grupo 3-cloro-4-nitrofenilo, un grupo 4-cloro-3-nitrofenilo, un grupo 4-bromo-3-nitrofenilo, un grupo 3-bromo-4-nitrofenilo, un grupo 3-amino-4-bromofenilo, un grupo 4-amino-3-bromofenilo, un grupo 3-bromo-4-hidroxicarbonilo, un grupo 4-bromo-3-hidroxicarbonilfenilo, un grupo 4-fluoro-3-hidroxicarbonilo, un grupo 3-fluoro-4-hidroxicarbonilfenilo, un grupo 4-fluoro-3-hidroxicarbonilo, un grupo 3-ciano-4-fluorofenilo, un grupo 3-ciano-4-fluorofenilo, un grupo 4-ciano-3-metilfenilo, un grupo 3-ciano-4-metilfenilo, un grupo 3-ciano-4-metoxifenilo o un grupo 4-ciano-3-metoxifenilo. Un grupo fenilo substituido con tres substituyentes incluye, por ejemplo, un grupo 2,3,4-trifluorofenilo, un grupo 3,4,5-trifluorofenilo, un grupo 3,4,5-triclorofenilo, un grupo 3,5-dicloro-4-metoxifenilo o un grupo 3,5-dibromo-4-metoxifenilo. Un grupo fenilo substituido con cuatro substituyentes incluye, por ejemplo, un grupo 2,5-dibromo-3,4-dimetoxifenilo o un grupo 3,4-dibromo-2,5-dimetoxifenilo. Un grupo fenilo substituido con cinco substituyentes incluye, por ejemplo, un grupo 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo.
La definición "R^{4} y R^{5} pueden formar conjuntamente una estructura cíclica" incluye, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, un grupo ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo, un grupo cicloheptenilo, un grupo ciclooctenilo, un grupo oxaciclobutilo, un grupo oxaciclopentilo, un grupo oxaciclohexilo, un grupo oxacicloheptilo, un grupo oxaciclooctilo, un grupo azaciclobutilo, un grupo azaciclopentilo, un grupo azaciclohexilo, un grupo azacicloheptilo o un grupo azaciclooctilo.
Además, el término "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se usa aquí, incluye, por ejemplo, una sal con un ácido mineral, tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido fosfórico; una sal con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico; una sal con una amina, tal como trimetilamina o metilamina; o una sal con un ion metálico, tal como el ion sodio, el ion potasio o el ion calcio.
Un compuesto de Fórmula [I] tiene cinco átomos de carbono asimétricos en su anillo de biciclo[3.1.0]hexano. Las configuraciones preferidas para la presente invención son formas ópticamente activas que tienen estructuras absolutas representadas por las Fórmulas [II] y [III], pero pueden estar presentes en forma de un enantiómero o de una mezcla de enantiómeros, incluyendo un racemato. A saber, el compuesto de la presente invención abarca todas sus formas ópticamente activas representadas por las siguientes Fórmulas [II] y [III] y sus mezclas enantioméricas, incluyendo racematos y mezclas diastereoméricas.
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El compuesto de la presente invención puede también estar presente como hidrato o solvato con un solvente orgánico.
Además, cuando los compuestos de Fórmula [I], [II] o [III], donde uno o ambos de R^{1} y R^{2} representan un grupo distinto de un grupo hidroxilo o R^{3} es distinto de un átomo de hidrógeno, son derivados éster o amida, estos derivados no tienen efectos sobre los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II. Sin embargo, dichos derivados éster y amida se hidrolizarán en el organismo y de este modo se convertirán en derivados del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico capaces de actuar sobre los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II. Así, estos derivados éster y amida extremadamente útiles, ya que sirven como profármacos.
El compuesto de la presente invención representado por la Fórmula [I] puede ser obtenido como se muestra en los esquemas de producción siguientes. En los esquemas, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se ha definido anteriormente; R^{10} representa un grupo aril- o alquilsulfonilo, tal como un grupo mesilo, un grupo fenilsulfonilo, un grupo tosilo o un grupo trifluorometilsulfonilo, un grupo benzoílo o un grupo 4-nitrobenzoílo; R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo alcoxi C_{1-10}, un grupo fenoxi, un grupo naftiloxi, un grupo alcoxi C_{1-6} que está substituido con uno o dos grupos fenilo, un grupo alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6} o un grupo hidroxi-alcoxi C_{2-6}; y R^{15} representa un grupo amino, un grupo amino en el cual uno o dos átomos de hidrógeno están substituidos con los mismos o diferentes grupos alquilo C_{1-6}, un grupo amino en el cual uno o dos átomos de hidrógeno están substituidos con los mismos o diferentes grupos alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, un grupo amino en el cual uno o dos átomos de hidrógeno están substituidos con los mismos o diferentes grupos hidroxi-alquilo C_{2-6}, un grupo amino en el cual uno o dos átomos de hidrógeno están substituidos con los mismos o diferentes grupos alcoxi(C_{1-6})carbonil-alquilo C_{1-6} o NR^{6}-CHR^{7}-A-CO_{2}R^{8}.
En primer lugar, se puede preparar el Intermediario (6), que es necesario para sintetizar el Compuesto [I] de la presente invención, como sigue.
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Etapa 1
En un solvente inerte y en presencia de una base, por ejemplo, el Compuesto (1) puede reaccionar con un agente trifluorometanosulfonilante tal como anhídrido trifluorometanosulfónico o N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) para dar el Compuesto (2). Como ejemplos de solvente inerte disponible para su uso, se incluyen solventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno y hexano, solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo y tetracloruro de carbono, solventes etéricos tales como tetrahidrofurano, éter dietílico y 1,2-dimetoxietano, así como acetonitrilo, o sus mezclas. Como ejemplos de base disponible para su uso, se incluyen aminas tales como trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina y piridina, bases inorgánicas tales como hidruro de potasio e hidruro de sodio, amiduros metálicos tales como diisopropilamiduro de litio, bis(trimetilsilil)amiduro de potasio y hexametildisilazano de litio, así como alcoholatos metálicos, tales como metóxido de sodio y t-butóxido de potasio.
Etapa 2
En un solvente inerte y en presencia de un catalizador metálico de transición, por ejemplo, el Compuesto (2) puede reaccionar con monóxido de carbono y R^{2}OH en presencia de una base orgánica, tal como trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina o piridina, o una base inorgánica, tal como carbonato de potasio o bicarbonato de sodio, para dar el Compuesto (3) (véase Tetrahedron Letters 26, 1109(1985)). Tal como se usa aquí, un catalizador metálico de transición incluye, v.g., un reactivo de paladio cero-valente, que puede ser preparado en el sistema de reacción usando paladio divalente, tal como acetato de paladio(II), y un ligando, tal como trifenilfosfina o 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo (BINAP). Alternativamente, es también posible usar directamente un reactivo de paladio cero-valente, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Como ejemplos de solvente inerte disponible para su uso, se incluyen solventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno y hexano, solventes etéricos tales como tetrahidrofurano, éter dietílico y 1,2-dimetoxietano, así como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, o sus mezclas.
Etapa 3
En un solvente inerte, por ejemplo, el Compuesto (3) puede oxidarse a diol por formación común de diol usando tetróxido de osmio o similar (véase M. Hudlicky, "Oxidations in Organic Chemistry") o cis-dihidroxilación asimétrica de Sharpless usando AD-mix como reactivo (AD Sharpless) (véase Tetrahedron Asymmetry 4, 133 (1993). J. Org. Chem. 57, 2768(1992), J. Org. Chem. 61, 2582 (1996)), obteniéndose así el Compuesto (4). Como ejemplos de solvente inerte disponible para su uso, se incluyen solventes alcohólicos, tales como alcohol t-butílico, solventes hidrocarbonados, tales como benceno, tolueno y hexano, solventes etéricos, tales como tetrahidrofurano, éter dietílico y 1,2-dimetoxietano, así como acetonitrilo, acetona, N,N-dimetilformamida, agua o sus mezclas.
Etapa 4
Por ejemplo, el Compuesto (4) puede reaccionar con cloruro de tionilo en un solvente inerte tal como un solvente hidrocarbonado (v.g., benceno, tolueno, hexano), un solvente halogenado (v.g., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un solvente etérico (v.g., tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), acetonitrilo o cualquier mezcla de éstos y en presencia o ausencia de una base orgánica (v.g., trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, piridina) o una base inorgánica (v.g., carbonato de potasio, bicarbonato de sodio). Esta reacción va seguida de oxidación usando un agente oxidante común, tal como peróxido de hidrógeno, OXONE® o tricloruro de rutenio/metaperyodato de sodio (véase M. Hudlicky, "Oxidations in Organic Chemistry"), en un solvente inerte, tal como un solvente hidrocarbonado (v.g., benceno, tolueno, hexano), un solvente halogenado (v.g., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un solvente etérico (v.g., tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), acetonitrilo, acetona, agua o cualquier mezcla de éstos, obteniéndose así el Compuesto (5).
Etapa 5
Por ejemplo, el Compuesto (5) puede reaccionar con azida sódica en un solvente inerte, tal como un solvente etérico (v.g., tetrahidrofurano), una cetona (v.g., acetona), N,N-dimetilformamida, agua o cualquier mezcla de éstos, seguido de hidrólisis para obtener el Compuesto (6) (véase J. Am. Chem. Soc. 110, 7538(1988)).
Se puede preparar el Intermediario (9), necesario para sintetizar el compuesto de la presente invención, que tiene la configuración estereoquímica relativa representada por la Fórmula [III], a partir del Compuesto (7), que tiene la configuración relativa siguiente entre las posibles para el Intermediario (6).
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4 
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Etapa 6
Por ejemplo, el grupo hidroxilo del Compuesto (7) donde R^{1} y R^{2} representan un grupo distinto de un grupo hidroxilo puede reaccionar con un agente trifluorometanosulfonilante, tal como anhídrido trifluorometanosulfónico o N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida), o un agente alquil- o arilsulfonilante, tal como cloruro metanosulfónico, cloruro bencenosulfónico o cloruro toluensulfónico, en un solvente inerte, tal como un solvente hidrocarbonado (v.g., benceno, tolueno, hexano, ciclohexano), un solvente halogenado (v.g., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un solvente etérico (v.g., tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), una amida (v.g., N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), sulfóxido de dimetilo o cualquier mezcla de éstos, y en presencia de una base inorgánica (v.g., hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio), un amiduro metálico (v.g., bis(trimetilsilil)-amiduro de litio, diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio), una base orgánica (v.g., trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-t-butilpiridina) o una base (v.g., t-butóxido de potasio), obteniéndose así el Compuesto (8).
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Etapa 7
Por ejemplo, el Compuesto (8) puede reaccionar con un hidróxido alcalino, tal como hidróxido de potasio o hidróxido de sodio, una sal nitrito, tal como nitrito de potasio (véase Tetrahedron Lett., 3183 (1975)), o superóxido de potasio (véase Tetrahedron Lett. 34, 8029 (1993)) en un solvente inerte, tal como un solvente hidrocarbonado (v.g., benceno, tolueno, hexano, ciclohexano), un solvente halogenado (v.g., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un solvente etérico (v.g., tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), una amida (v.g., N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), un solvente alcohólico (v.g., sulfóxido de dimetilo, metanol, etanol), agua o cualquier mezcla de éstos, y en presencia o ausencia de éter corona, obteniéndose así el Intermediario (9).
Alternativamente, el Compuesto (7) puede convertirse directamente en el Compuesto (9) por la reacción de Mitsunobu con un derivado del ácido benzoico en presencia de un agente deshidrocondensante tal como azodicarboxilato de dietilo y trifenilfosfina (véase D. L. Hughes, OR, 42, 335 (1992)).
El Intermediario (6) antes preparado puede convertirse en el Compuesto [I] de la presente invención mediante las siguientes Etapas 8, 9 y 10.
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Etapa 8
Por ejemplo, el grupo hidroxilo del Compuesto (6) donde R^{1} y R^{2} representan un grupo distinto de un grupo hidroxilo puede reaccionar con un compuesto de fórmula R^{4}R^{5}CHX (donde X representa un grupo 2,2,2-tricloroacetimidoiloxi) en un solvente inerte, tal como un solvente hidrocarbonado (v.g., benceno, tolueno, hexano, ciclohexano), un solvente halogenado (v.g., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un solvente etérico (v.g., tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano) o cualquier mezcla de éstos y en presencia de un catalizador ácido de Brönsted (v.g., ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético, cloruro de hidrógeno) o un catalizador ácido de Lewis (v.g., complejo trifluoruro de boro/éter dietílico, cloruro de zinc, cloruro de estaño, trimetilsililo/trifluorometanosulfonato), obteniéndose así el Compuesto (10) (véase J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2247(1985), Synthesis, 568 (1987)).
Alternativamente, por ejemplo, el grupo hidroxilo del Compuesto (6) donde R^{1} y R^{2} representan un grupo distinto de un grupo hidroxilo puede reaccionar también con un compuesto de fórmula R^{4}R^{5}CHX (donde X representa un grupo distinto de un grupo 2,2,2-tricloro-acetimidoiloxi) en un solvente inerte, tal como un solvente hidrocarbonado (v.g., benceno, tolueno, hexano), un solvente halogenado (v.g., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un solvente etérico (v.g., tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), una amida (v.g., N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), sulfóxido de dimetilo o cualquier mezcla de éstos y en presencia de una base inorgánica (v.g., hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio), un amiduro metálico (v.g., bis(trimetilsilil)amiduro de litio, diisopropilamiduro de litio, amiduro de sodio), una base orgánica (v.g., trietilamina, diisopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di-t-butilpiridina) o una base (v.g., t-butóxido de potasio), obteniéndose así el Compuesto(10). En este caso, X es un grupo saliente y pretende significar un átomo de halógeno, tosilsulfonato, trifluorometanosulfonato, tolilsulfonato, etc.
Etapa 9
El Compuesto (10) puede convertirse en el Compuesto (11) de la presente invención, por ejemplo, por reducción común de un grupo azida tipificado por la reacción de Staudinger con fosfito de trietilo, trimetilfosfina, tributilfosfina, trifenilfosfona o similar en un solvente inerte tal como un solvente hidrocarbonado (v.g., benceno, tolueno, hexano), un solvente halogenado (v.g., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un solvente etérico (v.g., tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), acetonitrilo, acetona, agua o cualquier mezcla de éstos (véase Bull. Chem. Soc. Fr., 815 (1985)); la hidrogenación en presencia de un catalizador metálico tal como paladio/carbono o negro de paladio en un solvente inerte tal como un alcohol (v.g., etanol, metanol), un éster (v.g., acetato de etilo), N,N-dimetilformamida, agua o cualquier mezcla de éstos; o reducción de hidruro con aminoborohidruro de litio o similar (véase A. F. Abdel-Magid, "Reductions in Organic Synthesis").
Etapa 10
Los restos COR^{1} y COR^{2} del Compuesto (11) pueden convertirse en ácidos carboxílicos por hidrólisis común (véase T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis") para obtener el Compuesto (I) de la presente invención.
Los Compuestos (13) y (14) de la presente invención, que adoptan la forma de un derivado monoéster o monoamida, pueden ser preparados a partir del Compuesto (11) o (12) por medio de las siguientes Etapas 11 y 12.
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Etapa 11
El resto COR^{1} del Compuesto (11) puede convertirse en un ácido carboxílico por hidrólisis común durante un corto período de tiempo o a baja temperatura (véase T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis") para obtener el Compuesto (13) de la presente invención.
Etapa 12
Se puede someter el resto de ácido carboxílico sobre el carbono en la posición 6 del Compuesto (12) a esterificación común (véase T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis") o formación común de enlaces peptídicos para aminoácidos en presencia de un compuesto representado por R^{15}-H (véase E. Gross. J. Meienhofer, "The Peptides" y J. P. Greenstein, M. Witntz, "Chemistry of the Amino Acids") para formar un enlace éster o amida, obteniéndose así el Compuesto (14) de la presente invención.
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Se pueden preparar derivados amida (17) y (22) a partir del Compuesto (15) o (18) mediante las siguientes Etapas 13, 14, 15, 16, 17 y 18.
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Etapa 13
Por ejemplo, el grupo amino del Compuesto (15) puede reaccionar con un compuesto de fórmula R^{3}X o R^{3}OR^{3} en un solvente inerte, tal como un solvente hidrocarbonado (v.g., benceno, tolueno, hexano), un solvente halogenado (v.g., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un solvente etérico (v.g., tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), una amida (v.g., N,N-dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona), sulfóxido de dimetilo o cualquier mezcla de éstos y en presencia o ausencia de una base orgánica, tal como trietilamina, piridina, morfolina, diisopropiletilamina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina o 2,6-di-t-butilpiridina, obteniéndose así el Compuesto (16). En la fórmula anterior, X es un grupo saliente e incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo etoxicarboniloxi o un grupo fenoxicarboniloxi. Alternativamente, el Compuesto (16) pueden ser también preparado por formación común de enlaces amida con un compuesto de fórmula R^{3}OH (véase E. Gross, J. Meienhofer, "The Peptides" y J. P. Greenstein, M. Witntz, "Chemistry of the Amino Acids", Vol. 2).
Etapa 14
Se puede realizar una desprotección común (véase T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis") sobre el Compuesto (16) para convertir sus restos éster en ácidos carboxílicos y, cuando R^{3} es COCHR^{6}NHR^{7}, eliminar el grupo protector R^{7} para obtener un grupo amino, obteniéndose así un derivado 2-amida (17).
Etapa 15
Se puede someter el enlace éster que está sobre el carbono en posición 6 del Compuesto (18) a hidrólisis común durante un corto período de tiempo o a baja temperatura (véase T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"), obteniéndose así el Compuesto (19).
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Etapa 16
Se puede someter el resto de ácido carboxílico del Compuesto (19) a formación común de enlaces peptídicos para aminoácidos en presencia de un compuesto representado por R^{15}-H (véanse E. Gross, J. Meienhofer, "The Peptides", y J. P. Greenstein, M. Witntz, "Chemistry of the Amino Acids"), obteniéndose así el Compuesto (20).
Etapa 17
Se puede convertir el Compuesto (20) en el Compuesto (21), v.g., por reducción común de un grupo azida tipificado por la reacción de Staudinger con fosfito de trietilo, trimetilfosfina, tributilfosfina, trifenilfosfina o similar en un solvente inerte tal como un solvente hidrocarbonado (v.g., benceno, tolueno, hexano), un solvente halogenado (v.g., diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono), un solvente etérico (v.g., tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano), acetonitrilo, acetona, agua o cualquier mezcla de éstos (véase Bull. Chem. Soc. Fr., 815(1985)); hidrogenación en presencia de un catalizador metálico, tal como paladio/carbono o negro de paladio, en un solvente inerte, tal como un alcohol (v.g., etanol, metanol), un éster (v.g., acetato de etilo), N,N-dimetilformamida, agua o cualquier mezcla de éstos; o reducción con hidruro con aminoborohidruro de litio o similar (véase A. F. Abdel-Magid "Reductions in Organic Synthesis").
Etapa 18
Se puede someter un enlace éster del Compuesto (21) a hidrólisis común (véase T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis"), obteniéndose así el Compuesto (22) de la presente invención.
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Tal como se usa aquí, la frase "compuesto que tiene un efecto antagonista sobre los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II" pretende significar un compuesto que tiene un efecto inhibidor dosis-dependiente en el ensayo de unión a receptores y que tiene la afinidad mGluR2/R3, equivalente o superior al ácido glutámico, según se estudia usando células que expresan mGluR2 y mGluR3 según Mol. Pharmacol., 53, 228-233 (1998), y que reconoce el efecto inhibidor del ácido glutámico sobre los niveles de AMPc estimulados por forskolina, según se mide con un kit de ensayo de AMPc. Alternativamente, pretende significar un compuesto que antagoniza la unión de GTP\gammaS inducida por ácido glutámico, según se mide por el ensayo de unión de GTP\gammaS.
El compuesto de la presente invención puede ser formulado en una preparación farmacéutica en combinación con uno o más soportes, excipientes y diluyentes farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos de estos soportes, excipientes y diluyentes, se incluyen agua, lactosa, dextrosa, fructosa, sacarosa, sorbitol, manitol, polietilenglicol, propilenglicol, almidón, goma, gelatina, alginato, silicato de calcio, fosfato de calcio, celulosa, jarabe acuoso, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, parahidroxibenzoatos de alquilo, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y glicerina, así como diversos aceites, tales como aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de soja.
Después de mezclarlo con estos soportes, excipientes o diluyentes y, de ser necesario, con aditivos comúnmente utilizados tales como prolongadores, ligantes, agentes desintegrantes, reguladores del pH y solubilizantes, el compuesto de la presente invención puede ser formulado usando técnicas comunes en preparaciones orales o parenterales, tales como tabletas, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, ungüentos, inyecciones o parches cutáneos, y particularmente formulado como antagonista de los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II.
Aunque el compuesto de la presente invención puede ser administrado oral o parenteralmente a pacientes adultos en una cantidad de 0,01 a 500 mg como una dosis única o como dosis divididas diariamente, se prefiere la administración oral en términos de facilidad de medicación y de eficacia del fármaco. Habría que hacer notar que la cantidad del compuesto que se ha de administrar puede también aumentar o disminuir según resulte apropiado para el tipo de enfermedad que se haya de tratar, la edad, el peso corporal y la condición del paciente, etc.
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Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1 y 2 son gráficos que muestran el tiempo de inmovilidad en la prueba de natación forzada, medido para ratas a las que se administra el conocido antagonista de los receptores metabotrópicos de glutamato del grupo II LY341495 (Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 358-378) y el Compuesto 34 de la presente invención, respectivamente, para evaluar el efecto antidepresivo de estos compuestos.
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Mejor modo para desarrollar la invención
La presente invención será aún descrita con más detalle en los siguientes ejemplos y ejemplos de ensayo.
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Ejemplo de referencia 1
Síntesis de éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-hidroxi-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(1) Se enfrió una solución de diisopropilamina (7,83 g) en tetrahidrofurano (84 mL) a 0ºC y se añadió una solución 2,47 M en hexano de butil-litio (28,8 mL), seguido de agitación durante 15 minutos. Después de enfriar esta solución a -62ºC, se añadió una solución de éster etílico del ácido (1R,5R,6R)-6-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico (12,0 g) en tetrahidrofurano (40 mL) gota a gota manteniendo al mismo tiempo una temperatura de -62ºC a -58ºC. Después de 1 hora, se añadió gota a gota una solución de N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida)(25,3 g) en tetrahidrofurano (84 mL) a lo largo de 15 minutos manteniendo al mismo tiempo una temperatura de -62ºC a -60ºC. Se templó la solución de reacción hasta la temperatura ambiente sin calentar y se agitó luego durante 1 hora más. Tras la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo la mezcla de reacción con éter dietílico. Se lavó la capa orgánica con agua y cloruro de sodio acuoso saturado y se secó después sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice: Wako gel C200 (Wako Pure Chemical Industry Ltd.), solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 20/1). Se disolvió inmediatamente el éster etílico del ácido (1R,5R,6R)-6-fluoro-2-trifluorometanosulfoniloxibiciclo[3.1.0]hex-2-eno-6-carboxílico así preparado en N,N-dimetilformamida (195 mL). Se añadieron a esta solución acetato de paladio (389 mg), trifenilfosfina (910 mg), alcohol bencílico (12,5 g) y trietilamina (11,7 g) y se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Tras la adición de ácido clorhídrico 1N, se extrajo la mezcla de reacción dos veces con éter dietílico. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado y se secaron luego sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice: Wako gel C200 (Wako Pure Chemical Industry Ltd.), solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 10/1 a 1/1), para obtener éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,5R,6R)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hex-2-eno-2,6-dicarboxílico (6,42 g).
Pf 90-91ºC.
(2) Se añadieron AD-mix-\beta (29,3 g, Aldlich) y metanosulfonamida (5,96 g) a éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,5R,6R)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hex-2-ene-2,6-dicarboxílico (6,36 g) suspendido en t-butanol (150 mL) y agua (150 mL), seguido de agitación a 4ºC durante 5 días. Tras la adición de bisulfito de sodio, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos, se diluyó con agua y se extrajo luego tres veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con cloruro de sodio acuoso saturado y se secó después sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice: Wako gel C200, solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 10/1 a 3/2), para obtener éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-6-fluoro-2,3-dihidroxibiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (4,21 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,29(3H, t, J = 7,2 Hz), 2,06-2,21(2H, m), 2,30(1H, dd, J = 7,6, 2,6 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 7,6, 13,2 Hz), 2,50(1H, dd, J = 1,2, 9,2 Hz), 4,02(1H, s), 4,24(2H, c, J = 7,2 Hz), 4,34-4,46(1H, m), 5,23 (1H, d, J = 12,5 Hz), 5,28(1H, d, J = 12,5 Hz), 7,27-7,42(5H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 361(M+Na)^{+}.
[\alpha]_{D}^{29} = -45,8º (C = 0,202%, cloroformo).
(3) Se enfrió una solución de éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2S,3R,5R,6R)-6-fluoro-2,3-dihidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (3,96 g) en diclorometano (20 mL) a 4ºC y se añadió cloruro de tionilo (1,70 mL), seguido de agitación a 40ºC durante 13 horas. Después de destilar el solvente y el exceso de reactivos a presión reducida, se disolvió el residuo resultante en tetracloruro de carbono (12 mL), acetonitrilo (12 mL) y agua (20 mL). Se añadieron a esta solución metaperyodato de sodio (3,76 g) y tricloruro de rutenio hidrato (500 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Tras la adición de agua, se extrajo la mezcla de reacción tres veces con éter dietílico. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con cloruro de sodio acuoso saturado y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice: Wako gel C200, solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 5/1 a 2/1) para obtener éster 1b-bencílico éster 1-etílico del ácido (1R,1aR,1bS,4aR,5aR)-1-fluoro-3,3-dioxotetrahidro-2,4-dioxa-3\lambda^{6}-tiaciclopropa-[a]pentaleno-1,1b-dicarboxílico (4,11 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,29(3H, t, J = 7,2 Hz), 2,53-2,61(1H, m), 2,72(1H, ddd, J = 0,9, 7,6, 15,2 Hz), 2,78-2,89 (1H, m), 2,83(1H, dd, J = 2,3, 7,2 Hz), 4,19-4,31(2H, m), 5,26(1H, d, J = 12,1 Hz), 5,33(1H, d, J = 12,1 Hz), 5,45(1H, dt, J = 3,8, 7,6 Hz), 7,28-7,43(5H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 423(M+Na)^{+}.
[\alpha]_{D}^{30} = +31,3º (C = 0,203%, cloroformo).
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(4) Se añadió azida sódica (1,09 g) a éster 1b-bencílico éster 1-etílico del ácido (1R,1aR,1bS,4aR,5aR)-1-fluoro-3,3-dioxotetrahidro-2,4-dioxa-3\lambda^{6}-tiaciclopropa[a]pentaleno-1,1b-dicarboxílico (3,73 g) disuelto en N.N-dimetilformamida (37 mL) y agua (3,7 mL), seguido de agitación a 50ºC durante 14 horas. Después de destilar el solvente a presión reducida, se disolvió el residuo resultante en éter dietílico (187 mL) y agua (5,2 mL). Se añadió a esta solución ácido sulfúrico al 20% (15 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Tras la adición de agua, se extrajo la mezcla de reacción tres veces con éter dietílico. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con cloruro de sodio acuoso saturado y se secaron luego sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice: Wako gel C200, solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 5/1 a 1/1) para obtener éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-hidroxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (3,02 g).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,32(3H, t, J = 7,2 Hz), 2,18-2,54(5H, m), 4,22-4,36(1H, m), 4,26(2H, c, J = 7,2 Hz), 5,27(1H, d, J = 12,2 Hz), 5,35(1H, d, J = 12,2 Hz), 7,31-7,45(5H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z: 386(M+Na)^{+}.
[\alpha]_{D}^{30} = -50,2º (C = 0,212%, cloroformo).
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Ejemplo 1 Síntesis de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-metoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(1) Se disolvió éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-hidroxi-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (500 mg) en diclorometano (0,5 mL). Se añadieron a esta solución 2,6-di-t-butilpiridina (158 mg) y trifluorometanosulfonato de metilo (113 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se vertió la mezcla de reacción en ácido clorhídrico 1N y se extrajo tres veces con éter dietílico. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con cloruro de sodio acuoso saturado y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice: Wako gel C200, solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 9/1) para obtener éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R, 3R,5R,6R)-2-azida-3-metoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (42,0 mg).
^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,32(3H, t, J = 7,2 Hz), 2,20-2,50(4H, m), 3,32(3H, s), 3,78-3,86(1H, m), 4,26 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,26(1H, d, J = 12,3 Hz), 5,34(1H, d, J = 12,3 Hz), 7,30-7,42(5H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 400(M+Na)^{+}.
(2) Se disolvió éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-metoxi-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (280 mg) en ácido acético (4 mL) y agua (1 mL). Se añadió a esta solución paladio al 10%/carbono (28 mg) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de filtrar el catalizador, se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió entonces el residuo resultante en ácido clorhídrico al 10% (8 mL) y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de destilar el solvente a presión reducida, se purificó el residuo resultante en una resina de intercambio iónico (AG 50W-X8 Resin (tipo H), solvente de revelado: agua, tetrahidrofurano acuoso al 50%, piridina acuosa al 10%), para obtener ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-metoxi-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (137 mg).
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Ejemplo 2 Síntesis del éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(4-fluorobenciloxi)-6-fluoro-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(4-fluorobenciloxi)-6-fluoro-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(1) Se lavó hidruro de sodio (79,0 mg, 60% en aceite) dos veces con hexano y se suspendió en éter dietílico (1,9 mL), seguido de adición gota a gota de alcohol 4-fluorobencílico (2,50 g) disuelto en éter dietílico (2,9 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió tricloroacetonitrilo (2,70 g) gota a gota mientras se enfriaba sobre sal/hielo. Se continuó agitando a esta temperatura durante 15 minutos, sobre hielo durante 15 minutos, sobre un baño de agua durante 20 minutos y luego a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, se añadieron pentano (1,9 mL) y metanol (75 \muL) al residuo resultante y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de filtrar las sales inorgánicas, se concentró el filtrado a presión reducida para obtener 4-fluorobencil-2,2,2-tricloroacetimidato bruto (5,28 g).
Se disolvieron el 4-fluorobencil-2,2,2-tricloroacetimidato bruto (3,40 g) y éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-hidroxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (3,04 g) en diclorometano (9,2 mL) y ciclohexano (18,4 mL). Se enfrió esta solución en un baño de hielo, seguido de adición de ácido trifluorometanosulfónico (110 \muL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtraron las sales inorgánicas y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado mientras se enfriaba sobre hielo. Después de extraer la mezcla de reacción dos veces con cloroformo, se lavaron las capas orgánicas combinadas con cloruro de sodio acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice: Wako gel C200, solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 10/1 a 5/1), para obtener éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-(4-fluorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (1,94 g).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,32(3H, t, J = 7,0 Hz), 2,20-2,42(4H, m), 3,96-4,06(1H, m), 4,27(2H, c. J = 7,0 Hz), 4,40(1H, d, J = 11,5 Hz), 4,59(1H, d, J = 11,5 Hz), 5,20(1H, d, J = 12,1 Hz), 5,34(1H, d, J = 12,1 Hz), 6,92-7,37(9H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 494(M+Na)^{+}.
(2) Se disolvió éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-(4-fluoro-benciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (521 mg) en tetrahidrofurano (16 mL) y agua (1,6 mL). Se añadió a esta solución una solución de trimetilfosfina 1M en tetrahidrofurano (1,20 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con éter dietílico, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado y se secó después sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice: Wako gel C200, solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 2/1), para obtener éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(4-fluorobenciloxi)-6-fluoro-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (338 mg).
(3) Se añadió hidróxido de litio hidrato (72,0 mg) a éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(4-fluorobenciloxi)-6-fluoro-biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (304 mg) disuelto en tetrahidrofurano (6 mL) y agua (3 mL), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 31 horas. Después de destilar el solvente a presión reducida, se purificó el residuo resultante en una resina de intercambio iónico (AG 50W-X8 Resin (tipo H), solvente de revelado: agua, tetrahidrofurano acuoso al 50%, piridina acuosa al 10%), para obtener ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(4-fluoro-benciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (195 mg).
Ejemplo 3 Síntesis de éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((R*)-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((S*)-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((R*)-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((S*)-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(1) Se lavó hidruro de sodio (23,0 mg, 60% en aceite) dos veces con hexano y se suspendió en tetrahidrofurano (0,8 mL), seguido de adición gota a gota de 1-(naftalen-2-il)etanol (1,00 g) disuelto en tetrahidrofurano (1,2 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió tricloroacetonitrilo (0,58 mL) gota a gota mientras se enfriaba en sal/hielo. Se continuó agitando a esta temperatura durante 20 minutos, sobre hielo durante 20 minutos, sobre un baño de agua durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 50 minutos. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, se añadieron pentano (5 mL), metanol (19 \muL) y tetrahidrofurano (0,5 mL) al residuo resultante y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después de filtrar las sales inorgánicas, se concentró el filtrado a presión reducida para obtener 1-(naftalen-2-il)etil-2,2,2-tricloroacetimidato bruto (1,84 g).
Se disolvieron el 1-(naftalen-2-il)etil-2,2,2-tricloroacetimidato bruto (590 mg) y éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-hidroxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (450 mg) en diclorometano (1,5 mL) y ciclohexano (3,0 mL), seguido de adición de ácido trifluorometanosulfónico (17 \muL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtraron las sales inorgánicas y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado mientras se enfriaba sobre hielo. Después de extraer la mezcla de reacción dos veces con cloroformo, se lavaron las capas orgánicas combinadas con cloruro de sodio acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice: Wako gel C200, solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 13/1 a 5/1) y (gel de sílice: M.S. GEL SIL D-75-60A (Dokai Chemical Industries Co., Ltd.), solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 13/1), para obtener éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-((R*)-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (271 mg, valor de Rf: 0,55, solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 3/1, TLC: gel de sílice 60F_{254}) y éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-((S*)-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (301 mg, valor de Rf: 0,49, solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 3/1, TLC: gel de sílice 60F_{254}).
Éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-((R*)-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,26(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35(3H, d, J = 6,6 Hz), 1,92-2,37(4H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 4,20(2H, c, J = 7,3 Hz), 4,77(1H, c, J = 6,6 Hz), 5,27(1H, d, J = 12,2 Hz), 5,47(1H, d, J = 12,2 Hz), 7,31-7,85 (12H, m).
MS(ESI)(Pos)m/s; 540(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-((S*)-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,27(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,40(3H. d, J = 6,4 Hz), 2,24-2,49(4H, m), 3,91-4,01 (1H, m), 4,22(2H, c, J = 7,3 Hz), 4,61(1H, c, J = 6,4 Hz), 5,12(1H, d, J = 12,3 Hz), 5,32(1H, d, J = 12,3 Hz), 7,31-7,83 (12H, m).
MS(ESI)(Pos)m/s; 540(M+Na)^{+}.
(2) Partiendo de éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-((R*)-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (266 mg) y de éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,
5R,6R)-2-azida-3-((S')-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (238 mg), se repitió el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 2(2) para obtener éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((R*)-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (164 mg) y éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((S*)-1-(naftalen-2-il)-etoxi)-6-fluorobici-
clo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (153 mg), respectivamente.
(3) Partiendo de éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((R*)-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (158 mg) y éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,
6R)-2-amino-3-((S*)-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (148 mg), se repitió el
mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 2(3) para obtener ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((R*)-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (96,0 mg) y ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-((S*)-1-(naftalen-2-il)etoxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (72,0 mg).
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Ejemplo 4 Síntesis de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-propiloxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(1) Se disolvió ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(2-propeniloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (40 mg) en agua (1 mL). Se añadió a esta solución paladio al 10%/carbono (4 mg) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. Después de filtrar el catalizador, se concentró el filtrado a presión reducida, seguido de adición de tetrahidrofurano (1 mL) y calentamiento a reflujo durante 1 hora. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas más, se filtró para eliminar cualquier sólido y se purificó después en una resina de intercambio iónico (AG 50W-X8 Resin (tipo H), solvente de revelado: agua, tetrahidrofurano acuoso al 50%, piridina acuosa al 10%) para obtener ácido (1R,2R,3R,5R, 6R)-2-amino-3-propiloxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (30 mg).
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Ejemplo 5 Síntesis de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-ciclopentil-oxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(1) Partiendo de 2-ciclopentenil-2,2,2-tricloroacetimidato bruto (375 mg) preparado a partir de 2-ciclopenten-1-ol y de éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-hidroxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico (650 mg), se repitió el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 2(1) para obtener éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-(2-ciclopenteniloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (339 mg).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,32 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,90-2,52 (8 H, m), 3,94-4,14 (1 H, m), 4,27 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 4,52-4,79 (1 H, m), 5,15-5,41 (2 H, m), 5,58-5,82 (1 H, m), 5,88-6,04 (1 H, m), 7,30-7,46 (5 H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 452 (M+Na)^{+}.
(2) Se disolvió el éster 2-bencílico éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-(2-ciclopenteniloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (331 mg) en ácido acético (18 mL) y agua (6 mL). Se añadió a esta solución paladio al 10%/carbono (39 mg) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de filtrar el catalizador, se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo resultante en tetrahidrofurano (7,36 mL) y agua (3,53 mL), seguido de adición de hidróxido de litio hidrato (80 mg) y agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de destilar el solvente a presión reducida, se purificó el residuo resultante en una resina de intercambio iónico (AG 50W-X8 Resin (tipo H), solvente de revelado: agua, tetrahidrofurano acuoso al 50%, piridina acuosa al 10%) para obtener ácido (1R,2R,3R,5R, 6R)-2-amino-3-ciclopentiloxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (61 mg).
Ejemplo 6 Síntesis de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-nitrobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-aminobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-aminobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(1) Partiendo de 3-nitrobencil-2,2,2-tricloroacetimidato bruto (562 mg) preparado a partir de alcohol 3-nitrobencílico y éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-hidroxi-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (380 mg), se repitió el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 2(1) para obtener éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3-nitrobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (279 mg).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,32 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 1,34 (3 H, t, J = 7,2 Hz), 2,22-2,42 (2 H, m), 2,50 (2 H, dd, J = 2,7, 7,8 Hz), 3,94-4,10 (1 H, m), 4,20-4,46 (4 H, m), 4,58 (1 H, d, J = 12,1 Hz), 4,80 (1 H, d, J = 12,1 Hz), 7,44-7,66 (2 H, m), 8,03-8,24 (2 H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 459 (M+Na)^{+}.
(2) Partiendo de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3-nitrobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (275 mg), se repitió el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 2(2) para obtener éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-nitrobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (120 mg).
(3) Se disolvió el éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-3-(3-nitrobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (120 mg) en ácido acético (0,21 mL). Se añadió a esta solución polvo de zinc (101 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró la mezcla de reacción para eliminar cualquier sólido, seguido de adición de bicarbonato de sodio saturado helado. Después de extraer la mezcla de reacción dos veces con acetato de etilo, se lavaron las capas orgánicas combinadas con carbonato de sodio acuoso 0,5 M y cloruro de sodio acuoso saturado y se secaron luego sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice: Wako gel C200, solvente de revelado: cloroformo/etanol = 30/1) para obtener éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-aminobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (96 mg).
(4) Partiendo de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-aminobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (90 mg), se repitió el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 2(3) para obtener ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3-amino-benciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (60 mg).
Ejemplo 7 Síntesis de éster 2,6-dietílico del ácido (1R,2R,3S,5R,6R)-2-azida-3-hidroxi-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(1) Se disolvió éster 2,6-dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-hidroxi-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (120 mg) en diclorometano (20 mL). Se añadió a esta solución anhídrido trifluorometanosulfónico (78 \muL) en diclorometano (0,4 mL) gota a gota a -75ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó sobre hielo durante 1,5 horas. Se añadieron piridina (48 \muL) y anhídrido trifluorometanosulfónico (39 \muL) en diclorometano (0,2 mL) gota a gota a -75ºC, seguido de agitación sobre hielo durante 25 minutos. Tras la adición de éter (10 mL), se filtró la mezcla de reacción para eliminar cualquier sólido. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice: Wako gel C200, solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 5/1) para obtener éster 2,6-dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-trifluorometanosulfoniloxi-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (166 mg).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,35 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,38 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,35-2,50 (2 H, m), 2,62-2,86 (2 H, m), 4,31 (2 H, c, J = 7,0 Hz), 4,27-4,55 (2 H, m), 4,94-5,10 (1 H, m).
MS(FAB) (Pos)m/z; 434 (M+H)^{+}.
[\alpha]_{D}^{26} = -31,2º (C = 0,43%, cloroformo).
(2) Se disolvió el éster 2,6-dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-trifluorometanosulfonil-oxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (701 mg) en N,N-dimetilformamida (6,9 mL). Se añadieron a esta solución nitrito de potasio (688 mg) y 18-corona-6 (428 mg) y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 días y luego a 45ºC durante 3,5 días. Tras la adición de agua, se extrajo dos veces la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con cloruro de sodio acuoso saturado y se secaron después sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice: Wako gel C200, solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 5/1) para obtener éster 2,6-dietílico del ácido (1R,2R,3S,5R,6R)-2-azida-3-hidroxi-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (388 mg).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,34 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,36 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 2,16 (1 H, dd, J = 2,9 Hz, 14,9 Hz), 2,17-2,30 (1 H, m), 2,44 (1 H, dd, J = 3,1 Hz, 8,1 Hz), 2,61 Hz (1 H, dd, J = 12,3 Hz, 16,0 Hz), 2,80-2,99 (1 H, m), 4,29 (2 H, c, J = 7,0 Hz), 4,34 (2 H, c, J = 7,0 Hz), 4,48-4,64 (1 H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 324 (M+Na)^{+}.
[\alpha]_{D}^{25} = +6,4º (C = 0,96%, cloroformo).
Ejemplo 8 Síntesis de éster 2,6-dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico y de éster 2-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(1) Partiendo de 3,4-diclorobencil-2,2,2-tricloroacetimidato bruto (3,17 g) preparado a partir de alcohol 3,4-diclorobencílico y de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-hidroxi-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (1,98 g), se repitió el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 2(1) para obtener éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]-hexano-2,6-dicarboxílico (1,16 g).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,31 (3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,22-2,52 (4 H, m), 3,91-4,05 (1 H, m), 4,29 (2 H, c, J = 7,3 Hz), 4,18-4,44 (2 H, m), 4,42 (1 H, d, J = 11,9 Hz), 4,64 (1 H, d, J = 11,9 Hz), 7,06-7,14 (1 H, m), 7,34-7,50 (2 H, m).
MS(ESI)(Pos)m/z; 482 (M+Na)^{+}.
[\alpha]_{D}^{28} = -12,6º (C = 1,14%, cloroformo).
(2) Partiendo de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (1,11 g), se repitió el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 2(2) para obtener éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (878 mg).
(3) Se disolvió éster 2-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-carboxílico (150 mg) en tetrahidrofurano (3,5 mL) y agua (1,7 mL). Se añadió a esta solución hidróxido de litio hidrato (17,8 mg) y se agitó sobre hielo durante 2 horas. Tras la adición de ácido clorhídrico 1N (0,45 mL), se diluyó la mezcla de reacción con agua a un volumen total de 50 mL y se purificó en una resina de intercambio iónico (AG 50WX8 Resin (tipo H), solvente de revelado: agua, tetrahidrofurano acuoso al 50%, piridina acuosa al 10%) para obtener éster 2-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobencil-oxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-carboxílico (107 mg).
Ejemplo 9 Síntesis de clorhidrato del éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-carboxílico
(1) Partiendo de éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo
[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (304 mg), se repitió el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 2(3) para obtener ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (195 mg).
(2) Se disolvió el ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-Amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (114 mg) en etanol (1,1 mL). Se añadió a esta solución cloruro de tionilo (88 \muL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó después a 50ºC durante 1 hora. Después de filtrar la mezcla de reacción para eliminar cualquier sólido, se concentró el filtrado a presión reducida. Se añadió éter isopropílico (1,38 mL) al residuo resultante, el cual fue entonces agitado a temperatura ambiente durante 17 horas y filtrado para recoger los sólidos. Se lavaron los sólidos con éter isopropílico para obtener clorhidrato del éster 6-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (114 mg).
Ejemplo 10 Síntesis de clorhidrato del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-[(2'S)-(2'-aminopropionil)amino]-3-(3,4-diclorobencil-oxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(1) Se disolvió N-t-butoxicarbonil-L-alanina (316 mg) en diclorometano (6,9 mL). Se añadieron a esta solución N-metilmorfolina (184 \muL) y cloroformiato de isobutilo (218 \muL) a -14ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 1 minuto. Se disolvió éster dietílico del ácido (1R,2R,3R, 5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (691 mg) en diclorometano (6,9 mL) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se lavó la solución de reacción dos veces con ácido clorhídrico 1N y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice: Wako gel C200, solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R, 6R)-2-[(2'S)-(2'-t-butoxicarbonilaminopropionil)amino]-3-(3,4-diclorobencil-oxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (902 mg).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,25 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,28 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,34 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,39 (9 H, s), 2,18-2,31 (1 H, m), 2,32-2,54 (2 H, m), 3,08 (1 H, dd, J = 2,9 Hz, 7,9 Hz), 3,86-4,04 (1 H, m), 4,06-4,16 (5 H, m), 4,42 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 4,65 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 4,76-4,96 (1 H, m), 7,06-7,24 (1 H, m), 7,12 (1 H, dd, J = 2,0 Hz, 8,1 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 8,1 Hz).
MS(ESI)(Nega)m/z; 630 (M-H)^{-}.
[\alpha]_{D}^{24} = -33,6º (C = 0,42%, cloroformo).
(2) Se disolvió el éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-[(2'S)-(2'-t-butoxicarbonilaminopropionil)amino]-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (45,5 mg) en tetrahidrofurano (6 mL). Se añadió a esta solución hidróxido de litio acuoso 2,5 M (6 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Se extrajo la solución de reacción tres veces con acetato de etilo y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida para obtener éster 6-litio-2-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-[(2'S)-(2'-t-butoxicarbonilaminopropionil)amino]-3-(3,4-clorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico bruto (470 mg).
Se disolvió el éster 6-litio-2-etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-[(2'S)-(2'-t-butoxicarbonilaminopropionil)amino]-3-(3,4-clorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico bruto (375 mg) en agua (7,5 mL). Se añadió a esta solución hidróxido de litio hidrato (135 mg) a temperatura ambiente y se agitó después a 45ºC durante 8 días. Se lavó la solución de reacción diez veces con acetato de etilo, se ajustó a pH 2 con ácido clorhídrico 1N mientras se enfriaba sobre hielo y se extrajo luego tres veces con acetato de etilo. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con cloruro de sodio acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida.
Mientras se enfriaba sobre hielo, se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (4,6 mL) al residuo resultante, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se recogieron los sólidos precipitados por filtración y se lavaron con acetato de etilo, para obtener clorhidrato del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-[(2'S)-(2'-aminopropionil)amino]-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (138 mg).
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Ejemplo 11 Síntesis de ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-[(1'S)-(1'-hidroxicarbonil-3'-metil-butilcarbamoil)]-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico
(1) Se disolvieron éster dietílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo
[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico (854 mg) y clorhidrato de éster etílico de leucina (464 mg) en N,N-dimetilformamida (8,5 mL). Se añadió a esta solución N-metilmorfolina (261 \muL) a temperatura ambiente, seguido de adición de 1-hidroxibenzotriazol (378 mg) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (464 mg) enfriando al mismo tiempo sobre hielo. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 12 horas. Tras la adición de acetato de etilo, se lavó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1N y cloruro de sodio acuoso saturado y se secó luego sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtrar el agente secante, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna (gel de sílice: Wako gel C200, solvente de revelado: hexano/acetato de etilo = 8/1) para obtener éster etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-[(1'S)-(1'-etoxicarbonil-3'-metilbutilcarbamoil)]-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (998 mg).
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,96 (6 H, d, J = 5,5 Hz), 1,29 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,30 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,52-1,80 (3 H, m), 2,26-2,57 (4 H, m), 3,86-4,02 (1 H, m), 4,22 (2 H, c, J = 7,0 Hz), 4,10-4,38 (2 H, m), 4,42 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 4,50-4,66 (1 H, m), 4,65 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 6,79 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,11 (1 H, dd, J = 2,0 Hz, 8,1 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1 H, d, J = 8,1 Hz).
MS(ESI)(Nega)m/z; 571 (M-H)^{-}.
[\alpha]_{D}^{28} = -20,0º (C = 0,39%, cloroformo).
(2) Partiendo de éster etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-azida-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-[(1'S)-(1'-etoxicarbonil-3'-metilbutilcarbamoil)]-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (996 mg), se repitió el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 2(2) para obtener éster etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-[(1'S)-(1'-etoxicarbonil-3'-metilbutilcarbamoil)]-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico.
^{1}H-RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,96 (6 H, d, J = 5,9 Hz), 1,29 (6 H, t, J = 7,1 Hz), 1,52-1,77 (3 H, m), 1,85 (2 H, s), 2,10-2,28 (2 H, m), 2,36-2,48 (2 H, m), 3,69-3,87 (1 H, m), 4,21 (2 H, c, J = 7,1 Hz), 4,15-4,36 (2 H, m), 4,45 (1 H, d, J = 12,1 Hz), 4,64 (1 H, d, J = 12,1), 4,55-4,69 (1 H, m), 6,77 (1 H, dd, J = 3,4, 8,0), 7,10 (1 H, dd, J = 1,8 Hz, 8,4 Hz), 7,38 (1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (1 H, d, J = 8,4 Hz).
MS(ESI)(Nega)m/z; 545 (M-H)^{-}.
[\alpha]_{D}^{22} = +2,4º (C = 0,65%, cloroformo).
(3) Partiendo de éster etílico del ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-[(1'S)-(1'-etoxicarbonil-3'-metilbutilcarbamoil)]-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (400 mg), se repitió el mismo procedimiento que el mostrado en el Ejemplo 2(3) para obtener ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-[(1'S)-(1'-hidroxicarbonil-3'-metil-butilcarbamoil)]-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (250 mg).
La Tabla 1 siguiente resume las estructuras químicas y los datos físicos de los compuestos preparados en los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10 y 11, así como de compuestos preparados de un modo similar.
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Ejemplo de ensayo 1
Efecto antagonista de los fármacos de ensayo sobre la acumulación de AMPc en células CHO modificadas para expresar de forma estable el receptor metabotrópico de glutamato mGluR2
Utilizando medio de Eagle modificado de Dulbecco con un 10% de suero bovino fetal dializado [1% de prolina, 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina, 2 mM de L-glutamina (añadida antes de su uso)], se sembraron células CHO modificadas para expresar de forma estable el receptor metabotrópico de glutamato mGluR2 en placas de 96 pocillos a razón de 1,26 x 10^{4} células/pocillo/0,32 cm^{2}/150 \mul y se cultivaron a 37ºC bajo un 5% de CO_{2} durante 2 días. Se reemplazó entonces el medio por medio libre de L-glutamina y a las 4 horas se retiró el sobrenadante por aspiración. Se añadió PBS(+)-IBMX (PBS (-) 10 mM, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 1 mM, IBMX 1 mM) en alícuotas de 150 \mul y se incubaron las placas durante 20 minutos a 37ºC bajo un 5% de CO_{2}. Después de retirar el sobrenadante de nuevo por aspiración, se añadió PBS(+)-IBMX que contenía forskolina 10^{-5} M, ácido glutámico 30 \muM y de 10^{-10} a 10^{-4} M de fármaco de ensayo en alícuotas de 60 \mul y se incubaron las placas durante 15 minutos a 37ºC bajo un 5% de CO_{2} para estudiar el efecto antagonista de los fármacos de ensayo sobre la inhibición inducida por ácido glutámico de la acumulación de AMPc estimulada por forskolina (se realizaron experimentos control sin añadir los fármacos de ensayo. (Tanabe y col., Neuron, 8, 169-179 (1992)). Después de añadir etanol helado (100 \mul) para detener la reacción, se recogió la totalidad del sobrenadante en placas separadas, se evaporó a sequedad usando un evaporador a temperatura normal y se guardó a -20ºC. Se estudiaron las muestras secas en cuanto a los niveles de AMPc usando un kit de EIA para AMPc (Amersham). Se restó el valor de las muestras control de cada nivel de AMPc medido. Se determino el valor de la CI_{50}, la concentración requerida para el 50% de antagonismo del efecto inhibitorio del ácido glutámico 30 \muM del nivel de AMPc estimulado por forskolina 10^{-5} M, para cada fármaco de ensayo.
Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula [I] donde R^{1} y R^{2} son cada uno un grupo hidroxilo y R^{3} es un átomo de hidrógeno, es decir, los Compuestos 1-58 de la Tabla 1, mostraron un fuerte efecto antagonista (CI_{50} = 500 nM o menos), medido mediante este ejemplo de ensayo. Por ejemplo, los Compuestos 1, 6, 22, 28, 34, 42 y 52 tenían valores de CI_{50} de 229 nM, 131 nM, 29,1 nM, 40,8 nM, 20,0 nM, 22,7 nM y 24,4 nM, respectivamente.
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Ejemplo de ensayo 2
Efecto de los fármacos de ensayo sobre la unión a receptores [^{3}H]MGS0008 en células CHO modificadas para expresar de forma estable el receptor metabotrópico del glutamato mGluR2
Utilizando medio de Eagle modificado de Dulbecco con un 10% de suero bovino fetal dializado [1% de prolina, 50 unidades/ml de penicilina, 50 \mug/ml de estreptomicina, 2 mM de L-glutamina (añadida antes de su uso)], se sembraron células CHO modificadas para expresar de forma estable el receptor metabotrópico de glutamato mGluR2 en matraces T-225 y se cultivaron a 37ºC bajo un 5% de CO_{2}. Al alcanzar la confluencia, se lavaron las células dos veces con PBS(-), se desprendieron con un rascador de células y se centrifugaron a 4ºC a 1.000 x g durante 15 minutos para recoger las células. Se guardó la pella resultante a -80ºC. Se descongeló la pella antes de su uso y se suspendió en tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4). Se homogeneizó la suspensión con un homogeneizador durante 20 segundos y se centrifugó después a 4ºC a 48.000 x g durante 20 minutos para obtener una pella. Se suspendió la pella de nuevo en el tampón anterior, se homogeneizó, se incubó a 37ºC durante 15 minutos y se centrifugó después a 4ºC a 48.000 x g durante 20 minutos. Se volvió a lavar la pella resultante dos veces por centrifugación y se homogeneizó luego en tampón Tris-HCl 50 mM (MgCl_{2} 2 mM, pH 7,4) para obtener una fracción de membrana. Se llevó a cabo la prueba de unión a receptores a una concentración de membrana de 50 a 200 \mug/0,5 ml de ensayo. Tras la adición de un fármaco de ensayo y de 3 nM de [^{3}H]MGS0008, se incubó la fracción de membrana a 25ºC durante 1 hora. Se detuvo la reacción por filtración por succión en un filtro Whatman GF/C (preempapado en polietilenimina al 0,3%) usando un recogedor de células Brandel. Tras la filtración por succión, se lavó el filtro tres veces con tampón Tris-HCl 50 mM helado (MgCl_{2} 2 mM, pH 7,4, 3 ml). Se trató el filtro así obtenido con 10 ml de Aquasol-2 y se dejó reposar durante 6 horas o más, seguido de medición de la actividad de fluorescencia usando un contador de centelleo líquido Beckman LS6000. Se estudió la unión no específica en presencia de LY354740 10 \muM y se restó de cada nivel de unión medido. Se determinó el valor de la CI_{50}, la concentración requerida para el 50% de inhibición del nivel inducido por solvente de unión de [^{3}H]MGS0008, para cada fármaco de ensayo.
Los compuestos de la presente invención representados por la Fórmula [I] donde R^{1} y R^{2} son cada uno un grupo hidroxilo y R^{3} es un átomo de hidrógeno, es decir, los Compuestos 1-58 de la Tabla 1, mostraron una fuerte actividad de unión a los receptores mGluR2 (CI_{50} = 100 nM o menos), medida mediante este ejemplo de ensayo.
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Ejemplo de ensayo 3
Evaluación del efecto antidepresivo por la prueba de natación forzada en ratas
(1) Los animales usados para este experimento eran ratas SD machos (peso corporal: 220-240 g, Charles River Japón).
(2) Los fármacos de ensayo usados fueron:
LY341495 (Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 358-378): ácido (2S)-2-amino-2-((1S,2S)-2-carboxicicloprop-1-il)-3-(9-xantil)propiónico y
Compuesto 34: ácido (1R,2R,3R,5R,6R)-2-amino-3-(3,4-diclorobenciloxi)-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
(3) Se realizó la prueba de natación forzada según el método descrito por Porsolt y col., con algunas modificaciones (European Journal of Pharmacology 1978, 47, 379-391). A saber, se puso a las ratas en un cilindro que contenía agua de 30 cm de profundidad y se les forzó a nadar durante 15 minutos. Después de un período de 24 horas, se forzó a las ratas de nuevo a nadar durante 5 minutos (experimento real). Se midió el tiempo de inmovilidad en este experimento real para cada rata para evaluar el efecto antidepresivo de los fármacos de ensayo.
Los grupos de ensayo recibieron dos inyecciones intraperitoneales (24 horas y 1 hora antes del experimento real) de LY341495 o de Compuesto 34 en tampón fosfato 1/15 M a una dosis de 0,3 mg/kg, 1 mg/kg o 3 mg/kg. El grupo del solvente recibió sólo tampón fosfato 1/15 M por vía intraperitoneal.
(4) Los símbolos * y ** en las Figuras 1 y 2 denotan la significación estadística a P<0,05 y P<0,01 por la prueba de Dunnett, respectivamente, cuando se comparó con el grupo del solvente, que recibió tampón fosfato 1/15 M. Así, las Figuras 1 y 2 indican que, cuando se compararon con el grupo del solvente, los grupos de ensayo que recibieron inyecciones intraperitoneales de los fármacos de ensayo, LY341495 y Compuesto 34, mostraron una reducción significativa dosis-dependiente en el tiempo de inmovilidad, y por ello un excelente efecto antidepresivo. Esto indica que un compuesto que tenga un efecto antagonista sobre los receptores metabotrópicos del glutamato del grupo II es útil como antidepresivo.
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Aplicabilidad industrial
La presente invención demuestra que los antagonistas de los receptores metabotrópicos del glutamato son efectivos para síntomas depresivos, permitiendo así la provisión de un nuevo tipo de antidepresivo.
La realización de la presente invención, es decir, un derivado de ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, es un fuerte antagonista de los receptores metabotrópicos del glutamato. Así, la presente invención también permite la provisión de un fármaco efectivo para tratar y prevenir trastornos psiquiátricos tales como la esquizofrenia, la ansiedad y sus enfermedades asociadas, el trastorno bipolar y la epilepsia, así como enfermedades neurológicas tales como la dependencia de fármacos, los trastornos cognitivos, la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la disquinesia asociada a rigidez muscular, la isquemia cerebral, el fallo cerebral, la mielopatía y el traumatismo cefálico.

Claims (29)

1. Un derivado de ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico de Fórmula [I]:
56
donde
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-10}, un grupo fenoxi, un grupo naftiloxi, un grupo alcoxi C_{1-6} que está substituido con uno o dos grupos fenilo, un grupo alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxi-alcoxi C_{2-6}, un grupo amino, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alquilo C_{1-6}, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos hidroxi-alquilo C_{2-6}, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alcoxi(C_{1-6})carbonil-alquilo C_{1-6} o un residuo de aminoácido nativo o no nativo representado por NR^{6}-CHR^{7}-A-CO_{2}R^{8} (donde R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo fenilo, un grupo fenil-alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxifenilo, un grupo hidroxifenil-alquilo C_{1-6}, un grupo naftilo, un grupo naftil-alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6} heterocíclico aromático, un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, un grupo amino-alquilo C_{2-6}, un grupo guanidino-alquilo C_{2-6}, un grupo mercapto-alquilo C_{2-6}, un grupo alquiltío C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o un grupo aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, o R^{6} y R^{7} pueden representar conjuntamente un grupo capaz de formar un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo propileno, o pueden formar conjuntamente un grupo amino cíclico; R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo fenil-alquilo C_{1-6}, un grupo nitrobencilo o un grupo metoxibencilo; y A representa un enlace sencillo, un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo propileno);
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C_{1-10}, un grupo alcoxi C_{1-6}-acilo C_{1-6}, un grupo hidroxi-acilo C_{2-10}, un grupo alcoxi(C_{1-6})carbonil-acilo C_{1-6}, un grupo hidroxicarbonil-acilo C_{1-6} o un residuo de aminoácido representado por R^{9}-NH-ACHR^{7}-CO (donde R^{7} y A son como se ha definido anteriormente y R^{9} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C_{1-10}, un grupo alcoxi C_{1-6}-acilo C_{1-6}, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo nitrobenciloxicarbonilo o un grupo metoxibenciloxicarbonilo; y
R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alquenilo C_{2-10}, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o más heteroátomos o un grupo fenilo substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alcoxi C_{1-10}, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo, un grupo hidroxicarbonilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo fenoxi, o R^{4} y R^{5} pueden formar conjuntamente una estructura cíclica;
o a una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 1, donde, en la Fórmula [I], R^{1} y R^{2} son cada uno un grupo hidroxilo y R^{3} es un átomo de hidrógeno, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 1, donde, en la Fórmula [I], R^{1} es un grupo hidroxilo y R^{3} es un átomo de hidrógeno, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
4. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 1, donde, en la Fórmula [I], R^{2} es un grupo hidroxilo y R^{3} es un átomo de hidrógeno, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
5. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 1, donde, en la Fórmula [I], R^{1} y R^{2} son cada uno un grupo hidroxilo, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
6. Un derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico de Fórmula [II]:
57
donde
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-10}, un grupo fenoxi, un grupo naftiloxi, un grupo alcoxi C_{1-6} que está substituido con uno o dos grupos fenilo, un grupo alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxi-alcoxi C_{2-6}, un grupo amino, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alquilo C_{1-6}, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos hidroxi-alquilo C_{2-6}, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alcoxicarbonil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, o un residuo de aminoácido nativo o no nativo representado por NR^{6}-CHR^{7}-A-CO_{2}R^{8} (donde R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo fenilo, un grupo fenil-alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxifenilo, un grupo hidroxifenil-alquilo C_{1-6}, un grupo naftilo, un grupo naftil-alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6} heterocíclico aromático, un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, un grupo amino-alquilo C_{2-6}, un grupo guanidino-alquilo C_{2-6}, un grupo mercapto-alquilo C_{2-6}, un grupo alquiltío C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o un grupo aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, o R^{6} y R^{7} pueden representar juntos un grupo capaz de formar un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo propileno, o pueden formar conjuntamente un grupo amino cíclico; R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo fenil-alquilo C_{1-6}, un grupo nitrobencilo o un grupo metoxibencilo; y A representa un enlace sencillo, un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo propileno);
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C_{1-10}, un grupo alcoxi C_{1-6}-acilo C_{1-6}, un grupo hidroxi-acilo C_{2-10}, un grupo alcoxicarbonil C_{1-6}-acilo C_{1-6}, un grupo hidroxicarbonil-acilo C_{1-6} o un residuo de aminoácido representado por R^{9}-NH-A-CHR^{7}-CO (donde R^{7} y A son como se ha definido antes y R^{9} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C_{1-10}, un grupo alcoxi C_{1-6}-acilo C_{1-6}, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo nitrobenciloxicarbonilo o un grupo metoxibenciloxicarbonilo; y
R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alquenilo C_{2-10}, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o más heteroátomos, o un grupo fenilo substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alcoxi C_{1-10}, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo, un grupo hidroxicarbonilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo fenoxi, o R^{4} y R^{5} pueden formar conjuntamente una estructura cíclica;
o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 6, donde, en la Fórmula [II], R^{1} y R^{2} son cada uno un grupo hidroxilo y R^{3} es un átomo de hidrógeno, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
8. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 6, donde, en la Fórmula [II], R^{1} es un grupo hidroxilo y R^{3} es un átomo de hidrógeno, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
9. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 6, donde, en la Fórmula [II], R^{1} es un grupo hidroxilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo alcoxi C_{1-10} o un grupo alcoxi C_{1-6} substituido con un grupo fenilo, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
10. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 6, donde, en la Fórmula [II], R^{1} es un grupo hidroxilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno, y R^{2} es NH-CHR^{7}-CO_{2}H, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
11. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 6, donde, en la Fórmula [II], R^{2} es un grupo hidroxilo y R^{3} es un átomo de hidrógeno, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
12. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 6, donde, en la Fórmula [II], R^{2} es un grupo hidroxilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno, y R^{1} es un grupo alcoxi C_{1-10} o un grupo alcoxi C_{1-6} substituido con un grupo fenilo, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
13. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 6, donde, en la Fórmula [II], R^{2} es un grupo hidroxilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno, y R^{1} es NH-CHR^{7}-CO_{2}H, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
14. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 6, donde, en la Fórmula [II], R^{1} y R^{2} son cada uno un grupo hidroxilo, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
15. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 6, donde, en la Fórmula [II], R^{1} y R^{2} son cada uno un grupo hidroxilo y R^{3} es H_{2}N-CHR^{7}-CO, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
16. Un derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico de Fórmula [III]:
58
donde
R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C_{1-10}, un grupo fenoxi, un grupo naftiloxi, un grupo alcoxi C_{1-6} que está substituido con uno o dos grupos fenilo, un grupo alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxi-alcoxi C_{2-6}, un grupo amino, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alquilo C_{1-6}, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos hidroxi-alquilo C_{2-6}, un grupo amino que está substituido con los mismos o diferentes uno o dos grupos alcoxi(C_{1-6})carbonil-alquilo C_{1-6}, o un residuo de aminoácido nativo o no nativo representado por NR^{6}-CHR^{7}-A-CO_{2}R^{8} (donde R^{6} y R^{7}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxicarbonil-alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo fenilo, un grupo fenil-alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxifenilo, un grupo hidroxifenil-alquilo C_{1-6}, un grupo naftilo, un grupo naftil-alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6} heterocíclico aromático, un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, un grupo amino-alquilo C_{2-6}, un grupo guanidino-alquilo C_{2-6}, un grupo mercapto-alquilo C_{2-6}, un grupo alquiltío C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o un grupo aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, o R^{6} y R^{7} pueden representar conjuntamente un grupo capaz de formar un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo propileno, o pueden formar conjuntamente un grupo amino cíclico; R^{8} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo fenil-alquilo C_{1-6}, un grupo nitrobencilo o un grupo metoxibencilo; y A representa un enlace sencillo, un grupo metileno, un grupo etileno o un grupo propileno);
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C_{1-10}, un grupo alcoxi C_{1-6}-acilo C_{1-6}, un grupo hidroxi-acilo C_{2-10}, un grupo alcoxi(C_{1-6})carbonil-acilo C_{1-6}, un grupo hidroxicarbonil-acilo C_{1-6} o un residuo de aminoácido representado por R^{9}-NH-A-CHR^{7}-CO (donde R^{7} y A son como se ha definido anteriormente y R^{9} representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo C_{1-10}, un grupo alcoxi C_{1-6}-acilo C_{1-6}, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo nitrobenciloxicarbonilo o un grupo metoxibenciloxicarbonilo; y
R^{4} y R^{5}, que pueden ser iguales o diferentes representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alquenilo C_{2-10}, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene uno o más heteroátomos, o un grupo fenilo substituido con 1 a 5 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alcoxi C_{1-10}, un grupo trifluorometilo, un grupo fenilo, un grupo hidroxicarbonilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano y un grupo fenoxi, o R^{4} y R^{5} pueden formar conjuntamente una estructura cíclica;
o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 16, donde, en la Fórmula [III], R^{1} y R^{2} son cada uno un grupo hidroxilo y R^{3} es un átomo de hidrógeno, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
18. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 16, donde, en la Fórmula [III], R^{1} es un grupo hidroxilo y R^{3} es un átomo de hidrógeno, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
19. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 16, donde, en la Fórmula [III], R^{1} es un grupo hidroxilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es un grupo alcoxi C_{1-10} o un grupo alcoxi C_{1-6} substituido con un grupo fenilo, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
20. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 16, donde, en la Fórmula [III], R^{1} es un grupo hidroxilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{2} es NH-CHR^{7}-CO_{2}H, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
21. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 16, donde, en la Fórmula [III], R^{2} es un grupo hidroxilo y R^{3} es un átomo de hidrógeno, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
22. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 16, donde, en la Fórmula [III], R^{2} es un grupo hidroxilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es un grupo alcoxi C_{1-10} o un grupo alcoxi C_{1-6} substituido con un grupo fenilo, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
23. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 16, donde, en la Fórmula [III], R^{2} es un grupo hidroxilo, R^{3} es un átomo de hidrógeno y R^{1} es HN-CHR^{7}-CO_{2}H, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
24. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 16, donde, en la Fórmula [III], R^{1} y R^{2} son cada uno un grupo hidroxilo, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
25. El derivado del ácido 2-amino-3-alcoxi-6-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico según la reivindicación 16, donde, en la Fórmula [III], R^{1} y R^{2} son cada uno un grupo hidroxilo y R^{3} es NH_{2}-CHR^{7}-CO, o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
26. Una preparación farmacéutica consistente en uno o más soportes, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables y el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.
27. Un fármaco consistente en el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 como principio activo.
28. El fármaco según la reivindicación 27, que es un antagonista de los receptores metabotrópicos del glutamato del grupo II.
29. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de síntomas depresivos y de trastornos psiquiátricos.
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