HU202559B - Process for producing alginic acid esters and ester-salts, pharmaceutical compositions containing them as active or inactive component and fibres and other shapes produced from them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új, valamennyi karboxilcsoportján vagy ezeknek csak egy részén észterezett alginsav-észterek, valamint a részleges észterezett alginsav-észtereknek fémekkel vagy szerves bázisokkal képezett, gyógyászatilag elfogadható sói előállítására.

A fenti vegyületek érdekes és értékes bioplasztikus és gyógyászati tulajdonságokat mutatnak számos területen, így a kozmetikumoktól a sebészetig és a gyógyászatban is felhasználhatók. A találmány kiterjed hatóanyagként egy vagy több alginsav-észtert vagy ezeknek fent leírt sóit, illetve

1) egy vagy több, gyógyászati szempontból hatásos anyagot és

2) vivőanyagként valamely teljesen vagy részlegesen észterezett alginsav-észtert tartalmazó készítmények előállítására is.

Az alginsav-észterek előállítására szolgáló találmányunk szerinti eljárás új.

Az alginsav természetes eredetű savas poliszacharíd, amelyet mindenekelőtt az ún. barna algából (Phaecophyceae) extrakció útján lehet előállítani, molekulatömege igen nagy, 30 000 és 200 000 között mozog és D-mannoncukorsavból és L-güloncukorsavból álló láncok alkotják. A polimerizáció foka az extrakclóhoz használt alga típusától, az évszaktól, amikor az algát begyűjtötték, az alga származási helyétől és magának a növénynek a korától függ. Az alginsav extrakciójáhozhasznált főbb almafajták például a Macrocystis pyrifera, Laminaria cloustoni, Laminaria hyperborea, Laminaria flexicaulis, Laminaria digitata, Ascophyllum modosum, Fucusserratus.

Ezeknek az algáknak a sejtfalában az alginsav igen nagymennyiségben fordul elő alkálifém sói keverékének formájában, ezek közül kiemelkedő a nátriumsó. Ez a keverék „algin” néven is ismert. Ezeket a sókat általában vizes körülmények között nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk és az extraktumból egy savval, például ásványi savval, mint a sósav, történő kicsapással közvetlenül alginsavat állíthatunk elő. Egy közvetett előállítás eljárás szerint oldható kalcium-só, például kalciumklorid hozzáadásával oldhatatlan kalcium-sót képezünk, majd a kapott sót mossuk és egy savat adunk hozzá, így ugyancsak alginsavat állíthatunk elő.

Alginsavat vagy alkálifém-alginátot azonban mikrobiológiai úton, így például Pseudomonas aeruginosával vagy Pseudomonas putida, Pseudomonas fluorescens vagy Pseudomonas mendocina mutánsaival történő fermentáció útján is előállíthatunk.

Az alginsavat vagy alkálifém-alginátot azonban mikrobiológiai úton, így például Pseudomonas aeruginosával vagy a Pseudomonas putida, Pseudomonas fluorescens vagy Pseudomonas mendocina mutánsaival történő fermentáció útján is előállíthatunk.

Az alginsav fémsói, különösen az alkáli- és alkáliföldfém-sók értékes kémiai és fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek, ezért az iparban széles körben használják ezeket. így például az alkáli- vagy alkáliföldfém-alginátok viszkozitásuk és a hőmérséklettel és pH-val történő szabályozhatóságuk miatt rendkívül alkalmasak gélek előállítására, amelyeket széles körben alkalmaznak az élelmiszeriparban, fagylaltok, tejes pudingok és más típusú sütemények, pudingok készítéséhez, az alginátoknak az élelmiszerellátás területén hasznosított másik tulajdonsága a vízvisszatartó képességük, ennek alapján például különbözhő mélyhűtött élelmiszerek konzerválására használják ezeket. Az alginátok harmadik tulajdonsága emulgeáló és emulziókat stabilizáló képességük; ezek a sók ezen tulajdonságuk miatt is fontosak az élelmiszeriparban, ahol ízesítők készítéséhez és különböző italok, például sör vagy gyümölcslevek, szószok és szirupok stabilitására használják őket.

Az alginát-oldatok film- és szálképző tulajdonságát a papíriparban tapadó címkék gyártásánál, textilnyomásnál és textilfestésnél, valamint egészségügyi és sebészeti termékek gyártásánál hasznosítják. Az alginátokat emulgeálószerekként fényező- és habzásgátlószerek, tejszerü készítmények előállítására és stabilizálószerekként a kerámia- és mosószeriparban használják, részletesebb felsorolást tartalmaz például a Paul A. Sandford és John Baird „The Polysaccharides” című könyv, Copyright 198 3 by Academic Press., Inc. 2. kötete.

Az alginsavat és sóit a gyógyszeriparban, az egészségügy területén, a sebészetben és kozmetikai iparban is alkalmazzák, például topikális kezelésre alkalmas gyógyszerek, valamint egészségügyi és sebészeti termékek előállítására. így például a 3 017 221. sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi Írat (1980.11.20.) a bőr komoly sérülésekor, például égések után alkalmazható „mű bőrt” ismertet, amikoris egy oldható alkálifém-alginátot tartalmazó kenőcsöt a bőrön topikálisan alkalmaznak, majd ezután oldható kalciumsóval kezelik. ílymódon oldhatatlan kalcium-alginát keletkezik és ezáltal a kenőcs-réteg jól tűrhető, biológiai védő filmmé alakul, amelynek szerkezeti és mechanikai fizikai tulajdonságai a természetes bőréhez hasonlóak

A kalclum-alginátot a gyógyszeriparban használható szálak, fonalak előállítására alkalmazzák [2 418 821. sz. frakcia szabadalmi leírás (1979. 09. 28.)]. A 70 069. sz. román szabadalmi leírás egy kalclum-alginát szálakból készített, bőrsebek gyógyítására alkalmazható antiszeptikus gyógyszert ismertet. A kalcium-alginá tót só-szálakat tartalmazó kötszerek vagy mullpólya formájában vérzéscsillapító szerként is alkalmazzák Kalcium-alginátot tartalmazó más gyógyszereket szinoidok, sipolyok és orrvérzés kezelésére használnak A gyógyszerészetben a nátrium- és kalcium-alginátot pilulák szétbontásához használják, a nátrium-alginátot ugyancsak kötő-tulajdonságai miatt alkalmazzák

A fent említettek közül számos ipari területen használnak két alginsav-észtert, éspedig az etilénglikol- és propilén-glikol-észtert vagy ezek sóit. az utóbbit például élelmiszerek emulgeáló és stabilizáló szereiként alkalmazzák (V. ö. például „Martindalé” — The Extra Pharmacopoea 931. oldal és „The Polysaccharides” 2. kötet, 448-449. oldalak, Copyright by Academic Press, Inc. 1983.) A fenti észtereket alginsavból vagy sóiból vagy részleges sóiból etilén- vagy propilén-oxiddal való reakció útján állítjuk elő. Ez az előállítási módszer az alapja azoknak a szabadalmi leírásoknak is, amelyek szerint a

-2HU 202559Β fenti alginsav-észtereket és kétértékű alkoholok észtereit egy kívánt esetben szubsztituált vagy a szénláncban heteroatomot tartalmazó alifás szénhidrogén epoxidjával történő reakció útján állítják elő (v. ö. 2 463 824. sz., 2 4426125. sz. és 2 463 824. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, 1161415. sz., 2 046 966. sz., 2 641303. és2 529 086. sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratok, 2027 (1959) és 72 47 858. sz. japán szabadalmi leírások, valamint 2247204. sz. frakcia szabadalmi leírás).

A szabad sav vagy sói és a fenti epoxidok reakciója során keletkezett alginsav-észterek részleges észterek (v.ö. A. B. Steiner, Industrial and Engineering Chemistry, 43. kötet, 2073-2077. oldalak, 1951.), amelynek során a kis molekulatömegű glikol-észterek esetében az összes karboxilcsoportra vonatkoztatott maximális észterezettségi fok mintegy 80%, míg a hosszú szénláncú glikol-észterek esetében az észterezettségi fok nagyon kicsi. Ezzel a módszerrel eddig még nem sikerült teljes észterezettséget elérni.

Az irodalom egyértékű alkoholok, mind az alifás mind aralifás alkoholok észtereit, mindenekelőtt az alginsav és diazo-metán éterrel készített oldatával történő reakció útján kapott alginsav-metü-észtert is megemlíti (Zeitschrift für physiologische Chemie, 293, 121. ol., /1953/, A.B. Steiner: Industrial and Engineering Chemistry, 43,2073. o. /1951/ és 768 309. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Úgy tűnik azonban, hogy a diazo-metánnal történő reakció útján kapott termékek nem igazán alginsav-észterek, hanem egy olyan alginsav metil-észterei, amelyben az alkoholos hidroxilcsoportok egy része éterezett, ahogy ezt a fent említett nagy-britanniai szabadalmi leírás 4. példája leírja. A 2 860 130. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállítottak egy metil-észtert oly módon, hogy dimetil-szulfátot egy vízben rosszul oldódó szerves oldószerben oldott alginsav-sóval reagáltattak. A metü-alginsavnak vagy metil-alginátnak nevezett, kapott termék azonban nem tekinthető tiszta észternek, mivel ismert tény, hogy a cukros hidroxilcsoportok ezzel a metilezőszerrel könnyen éterezhetők. így ebben az esetben valójában egy észteréter keverékről van szó.

Az irodalomban egyértékű alkoholok alginsavésztereit is megemlítik, azonban az előállításukra szolgáló eljárást és kémiai illetve fizikai tulajdonságaikat nem ismertetik. Tekintettel arra, hogy eltekintve a diazo-metánnal és dimetil-szulfáttal történő fent említett eljárástól, semilyen előállítási módszer nem ismeretes, lehetséges, hogy ezen észterezőszerek homológjainak használata a metil-észter homológ sorának észterei előállítására nem vezet célhoz, vagy legfeljebb vegyes termékekhez vezet, mint például a metil-származékok esetében. (V. ö. például a 4 216 104. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírással, amelyben megamlítenek egy propil-alginátot, anélkül azonban, hogy eredetét vagy előállítási módszerét ismertetnék és az 55132781. sz. japán szabadalmi irat (Kokai), 5. oldalával, ahol megemlítik az etil-, butil-, lauril-, oleil-, fenil- és benzü-észtereket, azonban előállításukat nem ismertetik.)

Ezeknek a tényeknek az alapján feltételezzük, hogy valamennyi alginsav-észter közül ezeknek csupán a kétértékű alkoholokkal képezett észterei, még pontosabban csak a glikolokkal képezett részleges észterei ismeretesek, mivel az iparban használt ismert eljárással nehéz teljes észterezettséget elérni és a kereskedelemben kapható termékekben a karboxilcsoportok nem kevesebb, mint 10%-a észterezetlen, szabad karboxilcsoport, esetleg só alakjában marad vissza.

Ezért fennállt az igény olyan új eljárás kidolgozására, amellyel az eddig ténylegesen elő nem állított, csakis észterezett vagy szabad karboxilcsoportokat tartalmazó alginsav-észterek is könnyen előállíthatok. Ezt a feladatot oldja meg a találmány szerinti új eljárás, amely az alginsav kvatemer aramóniumsóinak alkilezőszerekkel való reagál tatásán alapul.

A találmány tárgya tehát új eljárás az alginsav észtereinek, azaz az új, 1 -20 szénatomos alkanolokkal, 3-7 szénatomos cikloalkanolokkal, adott esetben halogénatommal vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos)-alkanolokkal, fenil-(l-3 szénatomos)-alkenolokkal vagy a 21-szénatomon hidroxücsoportot tartalmazó pregnánszármazékokkal képezett teljes vagy részleges, legalább a karboxücsoportok 5%-án, előnyösen legalább 10%-án észtercsoportot tartalmazó észtereinek és az említett részleges észterek bázisokkal képezett sóinak az előállítására, amelynek során az alginsav valamely kvatemer ammóniumsóját szerves oldószeres közegben legalább egyféle, az előállítani kívánt észter szénhidrogéncsoportját tartalmazó alkilezőszemek a kívánt észterezési foknak megfelelő mólekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott részleges észter szabad vagy kvatemer ammónium-karboxilátsó alakjában levő karboxilcsoportjait az előállítani kívánt sónak és megfelelő bázissal vagy annak sójával reagáltatjuk.

A találmány körébe tartozik továbbá a találmány szerinti eljárással előállított, az alginsav-észtereket és -észtersókat vivőanyagként, illetőleg az önmagukban gyógyhatású észterképző alkoholokkal képezett észtereket vagy a gyógyhatású bázisokkal képezett észtersókat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, ugyancsak a találmány tárgyát képezi továbbá az új alginsav-észterekből készült filmek, szálak, fonalak, szivacsos anyagok és egyéb alaktestek előállítása is.

Az algin-észterek előállítására szolgáló eljárás igen egyszerű és kényelmes. Az eljárás az alginsav kvaterner ammóniumsójának szokásos alkilezőszerekkel, szerves, előnyösen aprotikus oldószerben, például dimetü-szulfoxidban történő reakcióján alapul. Ilyen módon nagyszámú új algin-észtert, különösen egyértékű alkoholok észtereit, például a metil-észter homológjait, cikloalifás, adott esetben helyettesített aralifás stb. alkoholok észtereit lehet előállítani.

A találmány szerinti eljárás — amint már említettük — kiterjed a részleges alginsav-észterek szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sóinak az előállítására is. A továbbiakban — hacsak az értelmezés ezt nem zárja ki — az „alginsav-észterek”

-3HU 202559Β vagy „algin-észterek” kifejezések magukat az észtereket és ezeknek a fent említett sóit is jelentik.

A találmány szerinti eljárással előállítható új alginsav-észterek, részleges észterek és észtersók igen sokoldalúan alkalmazhatók az ipar számos területén. Elsősorban jól használhatók azokon a területeken, ahol már eddig is alkalmazták az alginsav ismert fémsóit, különösen alkálifémsóit, valamint a kétértékű alkoholokkal képezett észtereit például az élelmiszer- és kozmetikai iparban, de ezen túlmenően igen előnyösen használhatók a gyógyszeriparban, továbbá orvosi-sebészeti célokra szolgáló, biológiailag lebontható műanyagok, mint szálak, filmek, fóliák, szivacsos és más alaktestek előállítására és számos más célra is.

A gyógyszeriparban felhasználható alginsavészterek és észtersók sorában két fő típust különböztethetünk meg. Az első típusba a gyógyászati szempontból elfogadható, nem toxikus, biológiailag lebontható, de önmagában farmakológiái hatással nem rendelkező alginsav-észterek és észtersók tartoznak, amelyek előnyösen alkalmazhatók orális, rektális, parenterális vagy helyi alkalmazású gyógyszerkészítményekben a gyógyhatású anyag vivőanyagaként; a másodikba az alginsav önmagukban farmakológiái hatással rendelkező alkoholokkal, például a 21-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó pregnánszármazékokkal képezett észterei, valamint a részleges észterek önmagukban farmakológiái hatással rendelkező bázisokkal képezett sói tartoznak.

A fentebb említett különféle célokra korábban alkalmaztak bizonyos kedvező fizikai tulajdonságú alginsav-alkálifémsókat. Az ilyen alkáli-alginátoknak a különböző iparágakban, gyógyszeriparban, sebészetben és mindenekelőtt az élelmiszeriparban való alkalmazása azonban kedvezőtlen lehet, ha savas körülmények között használják ezeket. Ilyen körülmények között ugyanis a rosszul oldódó alginsav felszabadul és szilárd állapotban elkülönülhet. Kalcium-ionok jelenlétében pedig néhány, kalcium-alginátot tartalmazó oldhatatlan termék kiválhat és emiatt az alkáli-alginátok kalcium-ionokat tartalmazó folyadékokban, például tejet vagy tejszármazékot tartalmazó termékekben nem alkalmazhatók. Emiatt az alginsav fenti oldható sóit az említett glikol-észterekkel, előnyösen propilén-glikol-észterrel helyettesítették azokban az esetekben, ahol a jó oldékonyság fenntartása savas körülmények között vagy kalcium-sók jelenlétében is fontos, így ha az alginátot emulgeálószerként vagy az emulziót stabilizáló szerként használják, például sör vagy gyümölcslevek esetében. Azonban az alginsav glikol-észtere bizonyos mértékben toxikus hatású és ezért alkalmazhatóságát korlátozni kell. Ezt a hatást az abszorbeálódó és metabolizálódó glikolmaradványnak a belső toxicitása okozza.

Találmányunk lehetővé teszi, hogy a fenti ipari és tudományos területeken olyan új termékek választékát nyújtsa, amelyek tulajdonságai lényegében megegyeznek az alkálifém-alginátokéival vagy a már ismert glikol-észterekéivel, azonban a termékekkel szembeni egyre növekvő követelményekkel jobban lépést tartanak és ezek a tulajdonságok természetesen esetről esetre változnak annak megfele4 lően, hogy az új termékeket mire használják Fontos mindenekelőtt hangsúlyozni a találmány szerinti egyértékű észtereknek az ismert glikol-észterekkel szembeni kiválóságát, mivel az egyértékű alkoholmaradványok olyan mértékben metabolizálódnak a szervezetben, hogy az így keletkezett metabolitok kevésbé toxikusak, mint a glikolok esetében. Ez természetesen a toxikus szubsztituenseket nem tartalmazó alkoholokból levezethető észterekre, mint különösen az alifás, cikloalifás egyértékű alkoholok észtereire is vonatkozik Ezek azúj észterek mindenekelőtt az élelmiszeriparban különösen előnyösen alkalmazhatók lesznek a korábban említett területeken.

Az alginsav számos egyértékű alkohollal képezett találmány szerinti észtereinek alacsony toxicitási szintjét főleg a gyógyszeriparban, kozmetikai és egészségügyi, sebészeti területeken lehet kihasználni, ahol az új algin-észterek esetenként különböző rendeltetésű, biológiailag lebontható plasztikus anyagként alkalmazhatók Ennek megfelelően az al gin-észterek például egészségügyi és sebészeti termékekhez használt polimer anyagok, például biokompatibilis poliuretánok, poliészterek, poliolefinek, poliamidok, polisziloxiánok, vinil- és akril-polimerek széles skálájához adalékanyagokként alkalmazhatók. Ebben az esetben az algin-észter hozzáadását például úgy végezzük, hogy az anyagok felületét bevonjuk vele vagy diszpergáljuk azzal, vagy a két eljárást kombináljuk Ezeket az anyagokat különböző egészségügyi és orvosi cikkek, így például szívbillentyűk, intraokuláris lencsék, érszorítók, szívstimulátorok és hasonlók (v. ö. 4 500 676. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) előállítására lehet alkalmazni.

A találmány szerinti algin-észtereket a kozmetikai és a gyógyszeriparban kenőcsök krémek és más topikális kezelésre alkalmas gyógyszerkészítmények és kozmetikai termékek, például napfényvédő krémek előállításánál stabilizálószerként vagy emulgeálószerként lehet használni, mivel az alkálialginátoknál nagyobb stabilitást biztosítanak különösen magas hőmérsékleten és a glikol-észterekhez képest kisebb a toxicitásuk. A gyógyszeriparban hasonló okok miatt piluláknál dezintegrátorokként vagy kötőanyagokként használhatók, azonban mindenekelőtt a találmányunk különösen fontos szempontja alapján, különösen topikális kezelési mód esetén gyógyszerhatóanyagok vivőanyagaiként alkalmazhatók

Az új észterek gyógyszeripari alkalmazása különböző módokon történhet, előnyösen az alábbiak szerint:

1) az algin-észter vivőanyagként szolgál és a hatóanyaggal mechanikai, fizikai keveréket alkot;

2) az algin-észter (részlegesen) sót képez a hatóanyaggal; és

3) az algin-észtert olyan alkohollal észterezzük, amely hatóanyagként szolgál.

A fenti három változaton kívül ezek kombinációja is, például az 1) és 2) vagy az 1) és 3) módozat együttesen is alkalmazható. A 2) és 3) módozat kombinációja esetén variálhatók és kombinálhatok az algin-észter alkoholos részei vagy a sóban lévő bázikus komponens és az is lehetséges, hogy vegyes

-4HU 202559Β észtereket alkalmazunk, ahol az alkoholos rész részben gyógyászatilag hatástalan alkoholból és részben hatásos alkoholból származik, illetőleg ugyanez vonatkozik a sókra is. Ugyanazon észter tartalmazhat hatástalan bázikus részt, például a fémsók esetében, és ugyanakkor terápiásán hatásos szerves bázisból származó részt is.

A fent említett ipari területeken, mint az élelmiszer-, papír-, textil- és nyomdaiparban valamint az egészségügyi, gyógyászati és sebészeti termékek, mosószerek, háztartási cikkek stb. előállításához használt találmány szerinti észterek első csoportját képezik azok, amelyekben az algín-komponens rendelkezik a hasznosítani kívánt tulajdonságokkal. Ezek az észterek olyan alifás, cikloalifás vagy adott esetben helyettesített aralifás alkoholokból vezethetők le, amelyeknek nincs toxikus vagy gyógyászati hatása, ilyenek például az alifás, telített alkoholok homológ sora vagy a cikloalifás sor egyszerű alkoholjai. Az erre vonatkozó példákat a későbbiekben említjük meg.

A gyógyászatban használható észterek második csoportját képezik azok, amelyekben az alkoholos komponens gyógyászati hatása a mérvadó, vagyis a zalginsav gyógyászatilag hatásos alkoholokkal, például a 21-helyzetben HO-csoportot tartalmazó pregnánszármazékokkal alkotott észterei. Ezeknek az észtereknek az alkoholokéhoz hasonló tulajdonságaik vannak, de hatásosabbak. Sót, ezeknek a gyógyászatüag hatásos alkoholoknak a már ismert észtereivel összehasonlítva az algin-észterek kiegyensúlyozottabb, állandóbb és szabályosabb gyógyhatást biztosítanak és az alkohol-komponens általában jelentős elnyújtott hatást okoz.

A találmányunk szerinti észterek harmadik és különösen jelentős és hasznos csoportját képezik azok, amelyek az előző két csoporthoz képest vegyesebb természetűek. Ezekben az észterekben az alginsav karboxilcsoportjainak egy része valamilyen gyógyászatilag hatásos alkohollal és egy másik része gyógyászatilag hatástalan vagy csak elhanyagolható hatású alkohollal észterezett. Az észterező komponensként szolgáló kétféle típusú alkohol megfelelő százalékos adagolásával elérhető, hogy a gyógyászatilag hatásos alkoholéval azonos hatású és ugyanakkor a kívánt gyógyászati hatású alkoholhoz képest és a gyógyászati szempontból hatástalan sav észtercsoportjainak megfelelően megnövekedett stabilitású és biológiailag hozzáférhető észtereket kapjunk.

Az alginsav sóival ellentétben az észterek többsége szerves oldószerben bizonyos mértékű oldékonyságot mutat. Az oldékonyság az észterezett karboxilcsoportok arányától és a karboxilcsopor thoz kapcsolódó alkilcsoport típusától függ. így például az alginsav teljes etil-észtere szobahőmérsékleten jól oldódik például dimetil-szulfoxidban. Ugyanakkor a találmányunk különösen előnyös csoportját képező új, teljes észterek vízben rosszul oldódnak. így például az egyértékű alkoholok teljes észterei, mint a rövidszénláncú és hosszúszénláncú alkil-észterek vízben és vizes oldatokban rosszul vagy egyáltalán nem oldódnak.

Ezek az oldékonysági tulajdonságok az észterek jelentős viszkoelasztikus tulajdonságaival együtt teszik lehetővé olyan kívánt formájú egészségügyi és orvosi termékek előállítását, amelyek sóoldatban nem oldódnak. Ilyen cikkeket például úgy állíthatunk elő, hogy valamely alginsav-észtert egy szerves oldószerben eloszlatunk, a rendkívül viszkózus oldatot a kívánt termékké formázzuk, majd a szerves oldószert egy másik oldószerrel, amelyik az elsővel elegyedik, de az algin-észter nem oldódik benne, például a víz vagy egy alkohol — extraháljuk.

Valamennyi fent említett észterben a visszamaradt szabad karboxücsoportokfémekkel, például alkáli- vagy földalkálifémekkel, ammóniával vagy szerves azobázisokkal sókká alakíthatók.

A találmány szerinti eljárással előállított alginsav-észterekben az észter alkil-komponense — az előállítandó észter szándékolt felhasználási céljától függően — 1-20 szénatomos, előnyösen egyenesláncú 1-12, különösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos, előnyösen 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport, előnyösen fenü-etü-, benzil-, 3,4,5-trimetoxi-benzil-, 2,6-diklór-benzil- vagy 4-terc-butil-benzil-csoport, fenil-(l-3 szénatomos)-alkenilcsoport, előnyösen cinnamilcsoport lehet. Farmakológiailag aktív észterképző csoport előnyösen valamely, a 21-helyzetű szénatomon hidroxilcsoportot tartalmazó pregnánszármazék, különösen kartizonból, hidrokortizonból, fluorokortizonból, prednizolonból, dezoxikortikoszteronból vagy dexametazonból származó észterképző csoport lehet.

Az alginsav részleges észterei esetében a szabad karboxilcsoportok sóvá alakítására szerves vagy szervetlen bázisok, előnyösen alkálifém-hidroxidok, alkil-aminok és hasonlók, gyógyszer-hatóanyagként alkalmazható alginsav-észtersők előállítására pedig farmakológiaüag aktív aminok, előnyösen bázisos antibiotikumok, mint sztreptomicín, eritromicin vagy amikacin alkalmazhatók.

A találmány szerinti új alginsav-észterek és részleges észterek az © általános képlettel ábrázolhatok, ahol

R¹ és R^z jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-20 szénatomos alkilcsoport, adott esetben a fenilgyűríín halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 -3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenü-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport, fenil-(l-3 szénatomos)-alkenílcsoport vagy valamely a 21-szénatomon hidroxilcsoportot tartalmazó pregnánszármazék nmradéka, azzal a megszorítással, hogy az R¹ és R^z szubsztituensek legfeljebb 95%-a lehet hidrogénatom;

Y és Z jelentése az alginsav polimerizációs fokától függő egész szám;

a találmány körébe tartozik az © általános képletű részleges, tehát az R szubsztituensek egy része helyén hidrogénatomot tartalmazó alginsav-észterek szervetlen vagy szerves bázisokkal képezett sóinak az előállítása is.

Ahogy az előzőekben említettük, az alginsav-észterek azokban az esetekben, amelyekben az észtercsoportok egy vagy több terápiásán hatásos hidroxilcsoportból származnak — és természetesen ezek variációi—különösen érdekesek lehetnek. Különö5

-5HU 202559Β sen előnyösek azok az anyagok, amelyekben kétféle típusú, hidroxil-jellegű gyógyhatású anyagból levezethető észtercsoport van és amelyekben a visszamaradt karboxilcsoport szabad vagy fémekkel vagy egy vagy több, később felsorolt bázissal, előnyösen önmagában terápiás hatású, például az észterező komponenssel azonos vagy hasonló hatású bázissal sókká alakítjuk. Lehetséges olyan algin-észtert is előállítani, amely egyrészt egy gyulladásgátló sztereóidból, mint az előbbiekben felsoroltak, másrészt egy vitaminból, alkaloidból vagy antibiotikumból származik.

Az alginsav fent említett alkoholokkal történő észterezésének mértéke mindenekelőtt a különböző felhasználási területeken megkívánt tulajdonságoktól függ. így például a lipofil vagy hidrofil tulajdonságok kisebb vagy nagyobb mértéke a szövetektől, például a bőrtől függ. Általában az alginsav teljes észterezettségét megközelítő észterezettségi fok növeli a lipofil karaktert és ezért vízben való oldékonysága csökken. A találmány szerinti új észterek terápiás alkalmazhatóságának érdekében, a fém-alginátokhoz képest jó és nagyobb mértékű liofil tulajdonságuk ellenére, biztosítani kell a megfelelő mértékű, például 10 mg/ml, oldékonyságukat vízben. Természetesen figyelembe kell venni a szóbanforgó észterező komponens molekulaméretének befolyását is, ami általában a vízoldckonyságra fordított hatással van.

Amint az előzőekben már említettük, az alginsav karboxilcsoportjainak észterezése többféle, a különböző területeken hasznosítható szerepet játszhat, például gyógyászatban az észtereket terápiás anyagokként vagy a sebészetben plasztikus termékekként alkalmazzuk. Gyógyászati alkalmazhatóságukkal kapcsolatban említettük már, hogy az alginsavnak önmagukban is terápiás hatású alkoholokkal, például a gyulladásgátló kortikoszteroidokkal történő észterezése a terápiás hatás növelésének eszköze lehet.

Hasonló terápiásán hatásos alkoholokat figyelembevéve az alginsav különösen hatékony vivőanyagként viselkedik és a biológiai környezettel tökéletesen összeférhető. A fenti felsorolásban szereplő alkoholok közül sok, gyógyászatilag hatásos alkohol tűnik alkalmazhatónak az észterezési eljárás során és a megfelelő észterek alkalmazási területe kézenfekvő, mivel indikációjuk a szabad alkoholokéval megegyezik. kAhogy már említettük, a gyógyászatilag hatásos alkoholokkal képzett észterekben az alginsav-részből visszamaradt szabad karboxílcsoportok egy része vagy valamennyi karboxilcsoport gyógyászatilag inért alkoholokkal, például telített, rövidszénláncú alkoholokkal, mint az etilvágy izopropil-alkohollal észterezhető.

Á találmány különösen érdekes szempontját jelenti, hogy az eddig ismerteknél lényegesen stabilabb gyógyszerkészítményeket lehet előállítani. így például lehetséges elhúzódó hatású gyógyszereket készíteni gyógyászatilag hatásos alkoholokkal képzett algin-észterekből, amelyeket kívánt esetben gyógyászatilag hatásos bázisokkal sókká alakítunk.

Kozmetikai célokra előnyösen alkalmazhatók az alginsav gyógyászatilag hatásos alkoholokkal képezett észterei, de a gyógyászatilag nem hatásos alko6 holokkal képezett észterek is. így elsősorban az alifás alkoholokkal, különösen az egyenes vagy elágazó láncú, helyettesítetlen, 1-8 szénatomos alkoholokkal képezett teljes vagy részleges észterek.

Ugyancsak használhatók a clkloalifás alkoholok, például a ciklopentánból vagy ciklohexánból és ezek származékaiból levezethető alkoholok. Különösen jelentősek a terápiásán hatásos alkoholokkal képezett észterek, amelyek kozmetikai területeken egyébként is használhatók.

Az egészségügyi és sebészeti termékek előállításához előnyösen alkalmazott alkoholok lényegében azonosak a kozmetikában használt, fent említett alkoholokkal.

A találmány szerinti észterekben az észterezett csoportok aránya nagy mértékben a termék kívánt felhasználásától függ. Ezek szerint például egészségügyi-sebészeti termékek előállításához előnyösen nagy mértékben észterezett teljes vagy részleges észtereket alkalmazunk, például a rendelkezésre álló karboxilcsoportok 80-100%-át észterezzük.

Igen jelentősek azok az észterek is, amelyekben az alginsav karboxilcsoportjainak legalább 5%-a és legfeljebb 90%-a észterezett, ezek közül különösen azok, amelyekben az észterezettség foka 50 és 80% között van; ezek az észterek az élelmiszer-, kozmetikai- és gyógyszeriparban használhatók.

A vegyes, részleges észterekben a különböző típusú észterek számának aránya természetesen különböző lehet. Például két típusú csoport között ez az arány előnyösen 0,1:1 és 1:0,1 között változik és ugyanez vonatkozik a teljes észterekre is. A terápiás célokra szánt észtereknél az arány előnyösen 0,5:1 és 1:0,5 között változik. Ezek az arányok a teljes és a részleges észterek esetében is érvényesek, és a fent említett előnyös arányok valamennyi észterezett csoportra vonatkoznak.

Á találmány szerinti részleges észterek karboxilcsoport jai szabadon maradhatnak vagy ezeket sókká alakíthatjuk. A sóképzésre használt bázisokat a termék végső felhasználásától függően választjuk meg. Szervetlen sókat alkálifémekkel, például kálium-sókkal, előnyösen nátrium- vagy ammóniumsókkal, vagy földalkálifémekkel, például kalclumvagy magnézium- vagy alumíniumsókkal képezhetünk.

Különösen előnyösek a szerves bázisokkal, főképpen nitrogéntartalmú bázisokkal, így alifás, aralifás, cikloalifás vagy heterociklusos aminolckal képzett sók. Ezek az ammóníumsók gyógyászatilag elfogadható vagy nem toxikus, de gyógyászatilag hatástalan aminokból, vagy terápiás hatású aminokból származhatnak. Az első típusúak közül előnyösek az alifás aminok, például a legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó mono-, di- és trialkil-aminok vagy ugyanilyen szénatomszámú alifás csoportot tartalmazó aralkil-aminok, amelyekben az árucsoport kívánt esetben 1-3 metilcsoporttal vagy halogénatommal vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált benzolcsoport. A sóképzésre használt biológiailag hatástalan bázis is lehet ciklusos, például a 4-5 szénatomos gyűrűt tartalmazó monociklusos alkilén-aminok, amelyekben a gyűrű nitrogén-, oxigénvagy kénatomot is tartalmazhat, például plperazin vagy morfolin, vagy szuhsztltuálva is lehet például

-6HU 202559Β amino- vagy hidroxilcsoporttal, mint az amino-etanol, etilén-diamol, etilén-diamin, efedrin vagy kolin.

A részleges észterekből is képezhetünk kvaterner ammónium-sókat, például a fenti szénatomszámú tetraalkil-ammónium-sókat és előnyösen olyan sókat, amelyekben a negyedik alkilcsoport 1-4 szénatomszámú, például metilcsoport.

A sóképzésre használandó biológiailag hatásos aminok — amelyeknek terápiás hatását ki lehet használni — valamennyien ismert, nitrogéntartalmú és bázikus gyógyhatású anyagok: alkaloidák, peptidek, fenotiazin, benzodiazepin, tioxantének, hormonok, vitaminok, görcsoldók, antipszíchotikus hatású anyagok, hányás elleni szerek, érzéstelenítők, hipnotikumok, étvágycsökkentők, nyugtatok, izomgörcsoldók, koszorúértágítók, tumorellenes szerek, antibiotikumok, antibakteriális szerek, vírusellenes szerek, maláriaellenes szerek, karboanhidráz-bénítók, nem szteroid gyulladásgátlók, érszűkítők, kolinerg antagonisták, adrenerg agonisták, adrenerg antagonisták, narkotikum-antagonisták.

A fent említett hatóanyagok közül mindazok különösen nagyon hasznosak, amelyek a teráiásan hatásos alkoholokból származó algin-észterek bázikus csoportjaiban nitrogént tartalmaznak és azok, amelyeket a leírásban említünk, például a különböző antibiotikumok

Az új észterek gyógyszerhatóanyag vivőanyagaként való alkalmazása:

A részleges észtereknek az említett, gyógyászatilag hatásos bázisokkal történő sóképzéséből származó sók az algin-észtereknek különleges felhasználási területet nyújtanak ezeknek vivőanyagként való alkalmazásuk révén. Úgy állítjuk elő őket, hogy a gyógyászatüag hatásos anyaghoz egyszerűen hozzáadjuk a részleges vagy teljes észtert vagy ezeknek a fent említett gyógyászatilag elfogadható, de biológiailag inaktív anyagokkal, mindenekelőtt alkálifémekkel, például nátriummal képzett sóit.

A fentiek értelmében az algin-észterek új utakat nyitnak meg új gyógyszerkészítmények előállításához, amelyek

1) egy gyógyászati hatóanyagot vagy két vagy több ilyen anyag keverékét és

2) valamilyen fent ismertetett algin-észtert vagy ezek sóinak egyikét tartalmazzák.

Ezeknek a gyógyszerkészítményeknek az előállítása is találmányunk oltalmi körébe tartozik. Ezekben a gyógyszerkészítményekben mindenekelőtt azokat az algin-észtereket alkalmazzuk, amelyekben az észterező alkohol önmagában nem hatásos, ilyenek az egyszerű alifás alkoholok. A találmány körébe tartozik azonban azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítása is, amelyekben az észter is hatásos, például a gyógyászatüag hatásos alkoholokból származó, fent említett észterek

Amennyiben a gyógyszerkészítményekhez részleges észtereket használunk, a visszamaradt karboxilcsoportok sókká történő átalakítását előnyösen gyógyászatüag semleges, szervetlen vagy szerves bázisokkal, különösen alkálifémekkel, például nátriummal vagy ammóniával végezzük. Azokban az esetekben, amikor a hatásos anyag (1) vagy az ezt tartalmazó keverék bázikus csoportot tartalmaz, például az aminocsoportot magábanfoglaló antibiotikumok és ha az alginsav szabad karboxilcsoportot tartalmazó részleges észtereit alkalmazzuk, akkor a sóképzés az alginsav szabad karboxilcsoportjai és a bázisok között játszódik le. A bázisból természetesen a sóképzéshez szükséges mennyiségnél többet is alkalmazhatunk Az új gyógyszerek tehát részlegesen észterezett és bázikus tulajdonságú, gyógyászatüag hatásos anyagokkal a fent leírt módon részlegesen sóvá alakított algínsav-észtereket tartalmaznak. A nem észterezett karboxilcsoportok gyógyászatilag hatásos bázisokkal abban az esetben is sókká alakíthatók, ha a gyógyszerhatóanyag nem bázikus természetű.

Az algin-észterek különösen előnyösen használhatók vivőanyagként a szemészetben, ahol megfigyelhető a szaruhártya hámjának rendkívüli összeférhetősége az új anyagokkal, kiválóan tolerálja azokat és egyáltalán nem érzékeny azokkal szemben. Továbbá, ha a gyógyszereket elasztikus-viszkózus tulajdonságú, tömény oldatok alakjában vagy szilárd formában használjuk a kezeléshez, a szaruhártyahámon olyan teljesen átlátszó, homogén és stabü filmet tudunk létrehozni, amelynek kiváló adhezív tulajdonságai vannak és ezáltal a gyógyszernek meghosszabbított biológiai hozzáférhetőséget biztosít, így elnyújtott hatású, kiváló minőségű gyógyszerhez jutunk. Ezek a szemészeti gyógyszerek különösen értékesek az állattenyésztés területén, figyelembevéve, hogynem áll rendelkezésünkre állatgyógyászati kezelésre alkalmas, kémiai anyagokat tartalmazó szemészeti készítmény. Általában humán gyógyászati célra szánt készítményeket használnak és ezek olykor nem biztosítják a megkívánt mértékű hatást vagy nem felelnek meg a kezelés sajátságos körülményeinek. Ez a helyzet például a főleg szarvasmarháknál, juhoknál és kecskéknél előforduló fertőző szaru- és kötőhártyagyulladás, a fertőző kötőhártyagyulladás (vagy IBK) esetében. E három faj vonatkozásában feltehetően sajátságos etiológiai tényezők léteznek Pontosabban a szarvasmarhákkal kapcsolatban a legfontosabb mikroorganizmusnak a Moraxella bovis tűnik (jóllehet más vírusos eredetű mikroorganizmusok, például a Rinotracheitis vírus, a Micoplasma juhokban, Rickettsla és Chlamydia, illetve Rickettsia kecskékben sincsenek kizárva).

A betegség akut formában lép fel és gyorsan terjed; a kezdeti tüneteket szemhéjgörcs és a szem erőteljes könnyezésé jellemzi, ez gennyes váladékozással, kötőhártyagyulladással és szaruhártyagyulladással folytatódik, amelyet gyakran magas láz, étvágytalanság és csökkent tejtermelés kísér. Különösen komolyak a szaruhártyabántalmak, ami végső fokon magának a szaruhártyának a perforálódásához is vezethet. A betegség lefolyása néhány nap és több hét közötti időtartam között változhat. Kémiai úton előállított hatóanyagokon alapuló kezelések széles körét alkalmazzák (gyakran szteroid gyulladásgátlókkal együtt), topikális és szisztémiás úton történő beadásra egyaránt. Ilyen gyógyszerek a tetraciklinek, például oxitetraciklin, penicillinek, például kloxacillin és benzilpenicülin, szulfamidok, polimixin B (mikonazollal és prednizolonnal együtt),

-7HU 202559Β kloramfenikol és tüozina. Annak ellenére, hogy a topikális kezelési mód egyszerűnek látszik, még mindig megoldatlan kérdés, mivel ilyen vagy olyan okokból a mindmáig használatos szemészeti készítményekkel nem sikerült a könnykiválasztás számára megfelelően hatékony koncentrációjú antibiotikumot vagy szulfamidot találni. Ez az oldatok esetében meglehetősen érthető, ha arra gondolunk, hogy a szóbanforgó állatok feje müyen meredek helyzetben van. De hasonló a helyzet a félfolyékony gyógyszereknél is, mert az ezekben általánosan használatos kötőanyagok nem rendelkeznek a szaruhártyához való tapadáshoz szükséges megfelelő adhéziós tulajdonságokkal, rendszerint nem elég nagy a hatóanyag koncentrációja és megfelelő eloszlatását sem sikerül elérni (eloszlási gradiens lép fel). A szokásos szemcseppekszemészetben való alkalmazásának nehézségeit például Slatter és munkatársai az Austr. vet. J., 1982, 59(3), 69-71. oldalak közleményben írják le.

A jelen találmány szerinti észterek alkalmazásával ezeket a nehézségeket ki lehet küszöbölni. Alginésztereknek a szemészeti gyógyszerekben vivőanyagként való használata kiváló tulajdonságú gyógyszerkészítményeket eredményez, a hatóanyagnak nincs koncentráció-gradiense és ebből eredően teljesen homogén, teljesen átlátszó és a szaruhártyahámmal szemben kiváló adhéziós tulajdonságokat mutatnak, nem váltanak ki érzékenységi reakciót, a hatóanyaghoz igen jó vivőanyagként szolgálnak és elnyújtott hatás elérését is lehetővé tehetik.

Az új gyógyszerek fent említett tulajdonságait természetesen a szemészete nkívül más területeken is előnyösen kihasználhatjuk, így a bőrgyógyászatban és a nyálkahártyák, például a száj nyálkahártyájának fertőzése esetén. A bőrön keresztül történő abszorpciós tulajdonságának köszönhetően szisztémás hatás eléréséhez is használhatók, például kúpokban. A felsorolt kezelési módok a humán és az állatgyógyászat területén egyaránt használhatók. A humán gyógyászat területén az új vegyületek elsősorban a gyermekgyógyászatban alkalmazhatók előnyösen.

A rövidség kedvéért leírásunk további részében a találmány szerinti (1) gyógyszerkészítmények hatásos anyagaira való hivatkozásnál egyúttal a két vagy több hatóanyagot tartalmazó keverékeket is beleértjük.

A fent ismertetett (1) komponens gyógyászatüag hatásos anyag. Ezeket az anyagokat először is a gyógyászatban való különböző felhasználási területektől függően általánosan csoportosíthatjuk, kezdve a humán és áüatgyógyászati készítményekre való felosztással, majd lebontva a különböző kezelési módokra a kezelendő szervektől és szövetektől függően, üyenek a szemészet, bőrgyógyászat, fül-orr-gégészet, nőgyógyászat, érgyógyászat, ideggyógyászat vagy a topikálisan, például rektálisan kezelhető belső szervek kór tani típusai. Találmányunk egyik fontosszempontja szerint az (1) gyógyászatüag hatásos anyagok elsősorban szemészeti területen használhatók. az (1) gyógyszerhatóanyag egy további ismérvnek megfelelően a hatása szerint is azonosítható, így például érzéstelenítő, fájdalomcsülapító, gyulladásgátló, érszűkítő, antibakteriális vagy vírusellenes gyógyszer lehet. A szemészetben különösen pupillaszűkítő, gyuüadásgátló, sebgyógyító és antimikrobiális hatásúak lehetnek.

A találmány szer int az (1) komponens sok ismert gyógyszerhez hasonlóan két vagy több hatóanyag elegyéből is állhat. A szemészetben lehetséges például egy antibiotikumot egy gyuüadáscsülapítóval (antiflogisztikummal) és egy érszűkítővei vagy több antibiotikumot egy vagy több antiflogisztikummal, vagy egy vagy több antibiotikumot egy pupülatágítóval vagy pupillaszűkítővel vagy sebgyógyító készítménnyel vagy egy antiallergikummal stb. kombinálni. így szemészeti alkalmazásra az alábbi öszszetételü gyógyszereket lehet használni: kanimícin, fenüefrin és dexametozán-foszfát; kanamicin, betametozán-foszfát és fenüefrin; vagy más kombinációkat a szemészetben használt egyéb antibiotikumokkal, üyenek a rolitetraciklin, neomicin, gentamicin, tetraciklin.

A bőrgyógyászatban (1) hatóanyagként különböző antibiotikumok kombinációit, például eritromicint, gentamicint, neomicint, gramicidint, polimixin B-t használhatunk akár egymás közötti kombinációit, akár gyuüadásgátlókkal alkotott kombinációit, például kortikoszteroidokkal, mint a hidrokortizon és neomicin, hidrokortizon és neomicin és polimixin B és gramicidin, dexametazon és neomícin, fluormetolon és neomicin, prednizolon és neomicin, triamkinolon és neomicin és gramicidin és nisztatin, vagy a bőrgyógyászatban szokásos más kombinációkat alkalmazzuk. A különböző hatóanyagok kombinációját természetesen nem korlátozzuk ezekre a területekre, a gyógyászat valamennyi fent említett területén alkalmazhatók a gyógyászatban már használt, önmagukban ismert gyógyszerkomtinációk.

Abban a fent említett esetben, ahol az (1) hatóanyag bázikus természetű, a részleges algin-észterek sói különböző típusúak lehetnek. Ez azt jelenti, hogy a visszamaradt szabad karboxilcsoportokat teljes mértékben sókká alakítjuk vagy azoknak csak egy osztható, arányos részét, így a kapott észterek vagy savas észterek vagy semleges észterek. A szabadon hagyott savcsoportok száma a meghatározott pH-jú gyógyszerkészítmények előáUításánál nagy jelentőségű lehet.

A találmány szerint olyan gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk, amelyeknél az előzőleg izolált és lehetőleg tisztított sókból indulunk ki és ezek vízmentes, szüárd halmazáüapotú amorf porként a kezelendő szövettel érintkezve tömény vizes, zselatinszerű, viszkózus állagú és elasztikus tulajdonságú oldatokat — kívánt esetben segédanyagok vagy adalékanyagok, például a pH és az ozmotikus nyomás szabályozására szolgáló más ásványi sók hozzáadásával — is lehet használni. A sókat természetesen gélek, adalékok, krémek vagy kenőcsök készítésére is lehet használni, ezek a gyógyszerkészítmények formulázásánál használt adalékanyagokat vagy segédanyagokat is tartalmazhatják.

A találmány szerinti gyógyszerekben az alginésztert vagy sóit gyógyászatüag hatásos vagy hatástalan anyagokkal együtt mint vivőanyagokat alkalmazzuk (kivéve a vizes oldatokat). A találmány kö-8HU 202559Β rébe tartoznak továbbá az itt leírt valamennyi típusú gyógyszerekből kapott keverékek, valamint az új algin-észterek szabad alginsawal alkotott keverékei vagy ezek sóinak, például nátrium-sóinak keveréke.

Szemészeti célú gyógyszerekhez példaként az alábbi (1) gyógyászati hatású anyagok alkalmazhatók: bázikus és nem bázikus antibiotikumok, például aminoglikozidok, makrolidok, tetraciklinek és peptidek, például gentamicin, neomicin, sztreptomicin, dihidrosztreptomicin, kanamicin, amikacin, tobramicin, spektinomicin, eritromicin, oleandomicin, karbomicin, spiramicin, oxitetraciklin, rolitetraciklin, bacitracin, polimixin B, gramicidin, kolisztin, kloramfenikol, linkomicin, vankomicin, novobiocin, risztocetin, klindamicin, amfotericin B, grizeofulvin, nisztatin és ezek lehetséges sói, például szulfátok, nitrátok vagy ezek keverékei egymás között vagy más hatásos, például a fent felsorolt képviselőkkel.

Szemészeti területen előnyösen alkalmazható hatóanyagok az egyéb antiinf ektiv szerek, például a dietilkarbamazin, mebendazol, szulfamidok, mint a szulfacetamid, szulfadiazin, szulfoxazol; vírus-ellenes és tumor-ellenes szerek, például a jód-deoxiuridin, adenin-arabinóz, trifluor-timidin, aciklovir, etil-deoxiuridin, bróm-vinil-deoxiuridin, 5-jód-5’amino-2’,5’-dideoxiuridin; szteroid gyulladásgátló szerek, például dexametazon, hidrokortizon, prednizolon, fluorometolon, medrizon és esetleges észterei, például a foszforsav-észterek; nemszteroid gyulladásgátlók, például indometacin, oxifenbutazon, fluorbiprofen; sebgyógyító szerek, például az EGF bőrképző faktor; helyi érzéstelenítők, például Benoxinát, proparakain és ezek lehetséges sói; kolinerg agonisták, például pilokarpin, metakolin, karbamilkolin, aceklidin, fizostigmin, neostigmin, demakarium és lehetséges sói; kolinerg antagonisták, például az atropin és sói; adrenerg agonisták, például a noradrenalin, nafazolin, metoxamin és lehetséges sói; adrenerg antagonisták, például propanol, timolol, pindolol, bupranolol, atenolol, metoprolol, oxprenolol, praktolol, butoxamin, szotalol, butetrin, labetalol és lehetséges sóik.

Az ilyen vegyületek elegyei vagy keverékei egymás közt és más képviselőikkel is alkalmazhatók a találmány szerinti (1) komponensként. Ha egyetlen (1) hatóanyag helyett több, például a fent felsorolt hatóanyagok elegyét használjuk, akkor a bázikus anyagok és a részleges észterek sói egy vagy több ilyen bázikus hatóanyaggal képzett vegyes sói, vagy a poliszacharid bizonyos mennyiségű további savcsoportjának a fenti fémekkel vagy bázisokkal képzett vegyes sói lehetnek. így például elő lehet állítani az alginsav gyógyászatilag hatásos alkoholokkal, például rövidszénláncú alkanolokkal képezett részleges észtereit, amelyekben a savcsoportok bizonyos százalékát kanamicin antibiotikummal, egy másik részét érszűkítő fenilefrinnel és a maradék szabad karboxilcsoportokat kivánt esetben például nátriummal vagya fent említett fémek valamelyikével sókká alakítjuk. Az Uyen vegyes sókat össze lehet keverni szabad alginsawal vagy ennek frakcióival vagy fém-sóival is, ahogy ezt a csupán egyetlen hatóanyagnak a fenti poliszacharid-észterekkel képzett sóit tartalmazó gyógyszerkészítményeknél jeleztük.

A bőrgyógyászatban önmagukban vagy egymással vagy más hatóanyagokkal összekeverve használható anyagok például az antiinf ektiv szerek, antibiotikumok, antimikrobiális szerek, gyulladásgátlók, citosztatikumok, citotoxikumok, vírusellenes szerek, érzéstelenítő anyagok és profilaktikus hatású anyagok, mint a napvédőszerek, dezodorok, antiszeptikus szerek és fertőtlenítők. Az antibiotikumok közül megemlítjük az eritr omicint, bacitracint, gentamicint, neomicint, aureoinicint, gramicidint és ezek keverékeit, a baktériumellenes szereket és fertőtlenítőket, nitrofurazont, mafenidet, klórhexidint és a 8-hidrokinolin származékait, valamint ezek lehetséges sóit; gyulladásgátlókat, mindenekelőtt a kortikoszteroidokat, például a valeriánátok, benzoátok, dipropionátok; a citotoxikumok közül a fluorouracilt, metotrexátot, podofillint; az érzéstelenítők közül a dibukaint, lidokaint és benzokaínt.

A fenti felsorolás természetesen csak szemléltetésül szolgál és az irodalomban leírt más anyagok is használhatók.

A bőrgyógyászatnál és a szemészetnél tárgyalt példákból hasonlóan meg lehet állapítani, hogy mely találmány szerinti gyógyszereket lehet a fent említett gyógyászati területeken, például a fül-orrgégészet, fogászat vagy belgyógyászat területén alkalmazni. így például a belső elválasztású mirigyekkel foglalkozó gyógyterületeken (endokrinológiában) a bőrön vagy a nyálkahártyán keresztül például rektálisan vagy nazálisán abszorbeálódó készítményeket használhatunk, így például orr-spray-t vagy a száj-vagy garatüreg inhalálásához szolgáló készítményeket. Ezek a készítmények például gyulladásgátlók, érszűkítők vagy vémyomásemelők, vagy vitaminok, antibiotikumok, hormonok, kemoterapeutikumok, baktériumellenes szerek stb. lehetnek.

Algin-észterek előállítása

A találmányunk szerinti új, kémiai eljárás szerint az alginsav-észtereket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy alginsav-kvaterner-ammóniumsókat előnyösen a rövidszénláncú alifás savak rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó dialkil-amidjaiban, például dimetil- vagy dietil-formamidban vagy dimetil- vagy díetil-acetamidban valamilyen éterezőszerrel reagáltatjuk. Lehetséges azonban más, nem mindig aprotikus oldószereket, például alkoholokat, étereket, ketonokat, észtereket, különösen alacsony forráspontú alifás vagy heterociklusos alkoholokat és ketonokat, például hexafluor-izopropanolt és trifluor-etanolt is használni. A reakciót előnyösen 1-100 ’C-on, különösen előnyösen 2575 ’C-on, például 30 ’C-on végezzük.

Az észterezést előnyösen úgy végezzük, hogy az észterezőszert fokozatosan hozzáadjuk azammóniumsó fent említett oldószerek valamelyikében, például dimetü-szulfoxidban készített oldatához. Alkilezőszerként a fent említetteket, különösen a szénhidrogének halogenidjeit, például alkil-halogenidet alkalmazhatunk.

Az észterezési reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy az alginsav valamely kvaterner ammóniumsóját szerves oldószerben sztöchiometriai mennyiségű alkilezőszerrel, előnyösen a megfelelő alkohol9

-9HU 202559Β ból készített halogeniddel reagáltatjuk, mimeilett az alkalmazandó alkilezőszer sztöchiometriai mennyiségét a kívánt észterezettségi fok határozza meg.

Kiindulási kvaterner ammónium-sóként előnyösen 1-6 szénatomos rövidszénláncú ammóniumtetraalkilátokat használunk. Legtöbbször a tetrabutil-ammónium-alginátot alkalmazzuk. A kvaterner ammónium-sókat úgy állítjuk elő, hogy az alginsav egy fémsóját, előnyösen nátrium- vagy kálium-sót vizes oldatban a kvaterner ammóniumbázist só alakjában tartalmazó szulfon-gyantával reagáltatjuk. A rövidszénláncú alkilcsoportokat, előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó tetraalkil-ammónium-alginátok újak és előállításuk találmányunk körébe tartozik. Ezek a sók meglepő módon a fenti aprotikus oldószerekben oldhatóknak bizonyultak, ami az alginsav fenti új eljárás szerinti észterezését rendkívül megkönnyíti és igen magas hozamot lehet vele elérni. Csak ennek az eljárásnak az alkalmazásával lehet elérni, hogy az alginsav észterezni kívánt csoportjainak számát pontosan szabályozni tudjuk.

A fenti eljárás egyik változata szerint az alginsav kálium- vagy nátrium-sóját megfelelő oldószerben, például dimetil-szulfoxidban szuszpendáljuk és katalitikus mennyiségű kvaterner ammónium-só, például tetrabutil-ammónium-jodid jelenlétében egy megfelelő alkilezőszerrel reagáltatjuk. Az új eljárás lehetővé teszi, hogy az alginsav és szubsztituált alkoholok, például glikolok teljes észtereit is előállítsuk, ami korábban nem volt lehetséges.

A találmány szerinti új észterek előállításához bármilyen eredetű alginsavat, így például a korábban említett természetes anyagból extrahált alginsavat is használhatunk. Az alginsavak előállítási módja az irodalomból ismert, előnyösen tisztított alginsavakat használunk.

A találmány szerinti részleges észterekben valamennyi visszamaradt szabad karboxilcsoportot vagy ezeknek csak egy részét sóvá alakíthatjuk a bázis mennyiségének a sóképzés kívánt sztöchiometriai fokának megfelelő adagolásával. A sóképzés fokának helyes beállítása révén különböző disszociációs állandójú észterek széles körét állíthatjuk elő, így a kívánt pH-t biztosítani lehet az oldatokban vagy a terápiás kezelés idején a helyszínen készítjük

A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk.

1. példa

Alginsav tetrabutil-ammónium-sójának előállítása mólekvivalens (2 g száraz vegyűletnek megfelelő) alginsav-nátrium-sót 300 ml desztillált vízben feloldunk, majd az oldatot tetrabutil-ammónium alakjában 15 ml szulfon-gyantát (Dowex 50x8) tartalmazó termosztatikus oszlopon 4 °C-on átengedjük. A nátriummentes eluátumot megfagyasztjuk és liof ilizáljuk Hozam: 3,3 g.

2. példa

Alginsav részleges etil-észterének — a karboxil10 csoportok 10%-a észterezett és 90%-a só—előállítása

Laminaria hyperboreából kapott alginsavból tetrabutil-ammónium-sót készítünk, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetil-szulfoxidban oldunk. Ezután 0,377 g (2,39 mólekvivalens) etil-jodidot adunk hozzá. Az oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük.

a) A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő teljes mértékű átalakításához a kapott oldathoz jeges vízzel való külső hűtés közben 2,5 g nátrium-ldorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk Ezt követően az oldatot keverés közben folyamatos, lassú csepegtetés közben 2000 ml etil-acetátba öntjük A kapott csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és ezt követően vákuumban szárítjuk. Hozam: 6 g.

b) A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módon végezzük azzal a különbséggel, hogy nátrium-klorid-só helyett kalcium-kloridot alkalmazunk. Hozam: 6,1 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Quantitative organic analysís via functional groups”, 4. kötet, 169-172. oldalak közleményben leírt szappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 9,85%-a.

3. példa

Alginsav részleges etil-észterének — a karboxilcsoportok 30%-a észterezett és 70%-a só — előállítására

Ascophyllum nodosumból kapott alginsavból tetrabutil-ammónium-sót készítünk, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk. Ezután 1,13 g (7,18 mólekvívalens) etil-jodidot adunk hozzá. Az oldatot 30 ’Con 12 óra hosszat erőteljesen keverjük

a) A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő teljes mértékű átalakításához a kapott oldathoz jeges vízzel való hűtés közben 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk Ezt követően az oldatot keverés közben folyamatos, lassú csepegtetéssel 2000 ml etil-acetátba öntjük. A kapott csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és ezt követően vákuumban szárítjuk Hozam: 5 g.

b) A megmaradt tetrabutil-ammóníum-karboxilátok kalcium-sókká történő teljes mértékű átalakítását az a) szakaszban ismertetett módon végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid-só helyett kalcium-kloridot alkalmazunk Hozam: 5,1 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását John Wiley and Sons: „Quantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet, 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok30,05%-a.

-10HU 202559Β

4. példa

Alginsav részleges etil-észterének — a karboxilcsoportok 50%-a észterezett és 50%-a só — előállítása

Macrocystis pyriferából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót készítünk, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetüszulfoxidban oldunk. Ezt követően 1,88 g (11,9 mólekvivalens) etil-jodidot adunk hozzá.

Az oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük

a) A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilát-sók nátrium-sókká történő teljes mértékű átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk, miközben a reakcióelegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük. Ezután az oldatot folyamatos csepegtetéssel keverés közben 2000 ml etil-acetátba öntjük. A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 101 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 4,5 g.

b) A tetrabutü-ammónium-karboxilát-sók kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban leírt módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk. Hozam: 4,6 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wüey and Sons: „Quantitative organic analysis vía functional groups”, 4. kötet, 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok49,9%-a.

5. példa

Alginsav részleges etü-észterének — a karboxilcsoportok 70%-a észterezett és 30%-a só — előállítása

Laminaria hyperboreából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ‘C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk Ezután 2,64 g (16,7 mólekvivalens) etü-jodidot adunk hozzá. Az oldatot 30 ’Con 12 óra hosszat erőteljesen keverjük

a) A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő teljes mértékű átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük Ezt követően az oldatot keverés közben folyamatosan 2000 ml etil-acetátba csepegtetjük A csapadékot leszűrjük háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 4g·

b) A tetrabutü-ammónium-karboxilát-sókat az a) szakaszban ismertetett módszerrel kalcium-sókká alakítjuk át, azzal a különbséggel, hogy nátriumklorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk Hozam: 4,2 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analysis viafunctional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük Észterezve van a karboxilcsopor20 tok69,95%-a.

6. példa

Alginsav részleges etil-észterének — a karboxilcsoportok 90%-a észterezett és 10%-a só — előállítása

Macrocystis pyriferából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk. Ezután 3,39 g (21,5 mólekvivalens) etil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük

a) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztülált vízzel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük Ezután az oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etil-acetátba öntjük A csapadékot leszűrjük háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 5,5 g.

b) A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk Hozam: 5,6 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok90,25%-a.

7. példa

Alginsav részleges izopropil-észterének—a karboxücsoportok 90%-a észterezett és 10%-a só — előállítása

Ascophyllum nodosumból készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk Ezután 3,73 g (21,5 mólekvivalens) izopropil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük

a) a megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztülált vízzel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük Ezután az oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etil-acetátba öntjük A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 4,2 g.

b) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk Hozam: 4 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük Észterezve van a karboxilcsoportok 89,85%-a.

-11HU 202559Β

8. példa

Alginsav részleges izopropil-észterének — a karboxilcsoportok 70%-a észterezett és 30%-a só—előállítása

Laminaria hyperboreából előállított alginsavból tetrabutil-ammónium-sót készítünk, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk. Ezután 2,9 g (16,7 mólekvivalens) izopropil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük.

a) A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük. Ezután az oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etil-acetátba öntujük A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 101 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 4 g.

b) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk. Hozam: 3,8 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok69,75%-a.

9. példa

Alginsav részleges izopropil-észterének — a karboxilcsoportok 50%-a észterezett és 50%-a só — előállítása

Macrocystis pyriferából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk. Ezután 2,07 g (11,9 mólekvivalens) izopropil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük.

a) A megmaradt tetrabutíl-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük. Ezután az oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etil-acetátba öntjük. A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 4,2 g.

b) A megmaradt tetrabutÜ-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk. Hozam: 4,2 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analysisvia functional groups, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok49,00%-a.

10. példa

Alginsav részleges izopropil-észterének — a karboxilcsoportok 30%-a észterezett és 70%-a só — előállítása

Ascophyllum nodosumból készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk. Ezután 1,24 g (7,18 mólekvivalens) izopropil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük

a) A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük. Ezután az oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etil-acetátba öntjük. A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 101 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk Hozam: 5,5 g.

b) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk. Hozam: 5,4 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 29,70%-a.

11. példa

Alginsav részleges izopropil-észterének — a karboxilcsoportok 10%-a észterezett és 90%-a só—előállítása

Laminaria hyperboreából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk Ezután 0,42 g (2,3 mólekvivalens) izopropil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük

a) A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük Ezután az oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etü-acetátba öntjük A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk Hozam: 5,5 g.

b) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxílátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk Hozam: 5,4 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok9,90%-a.

-12HU 202559Β

12. példa

Alginsav részleges terc-butil-észterének — a karboxilcsoportok 90%-a észterezett és 10%-a só— előállítása

AscophyUum nodosumból készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk Ezután 4,1 g (21,5 mólekvivalens) terc-butil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük

a) A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük Ezután az oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etü-acetátba öntjük A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk Hozam: 4 g.

b) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk. Hozam: 4,1 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wüey and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük Észterezve van a karboxilcsoportok 89,75%-a.

13. példa

Alginsav részleges terc-butü-észterének — a karboxilcsoportok 70%-a észterezett és 30%-a só — előállítása

Laminaria hyperboreából készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk Ezután 3,14 g (16,7 mólekvivalens) terc-butü-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük.

a) A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztülált vízzel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük Ezután az oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etü-acetátba öntjük A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk Hozam: 5 g.

b) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk Hozam: 5 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analysis via f unctional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük Észterezve van a karboxücsoportok69,7%-a.

14. példa

Alginsav részleges terc-butü-észterének — a karboxilcsoportok 50%-a észterezett és 50%-a só — előállítása

Macrocystis pyriferából készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetüszulfoxidban oldunk. Ezután 2,25 g (11,9 mólekvivalens) terc-butü-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük

a) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük Ezután az oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etil-acetátba öntjük A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 5,4 g.

b) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk Hozam: 5,4 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wüey and Sons: „Qantitative organic analysisviafunctional groups”, 4.kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 49,7%-a.

15. példa

Alginsav részleges terc-butü-észterének — a karboxilcsoportok 30%-a észterezett és 70%-a só — előáüítása

Laminaria hyperboreából készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetüszulfoxidban oldunk Ezután 1,34 g (7,18 mólekvivalens) terc-butil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük

a) A megmaradt tetrabutU-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük Ezután az oldatot lassan, keverés és áüandó csepegtetés közben 2000 ml etü-acetátba öntjük A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk Hozam: 5,5 g.

b) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk Hozam: 5,7 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wüey and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxücsoportok29,8%-a.

-13HU 202559Β

16. példa

Alginsav részleges terc-butil-észterének — a karboxilcsoportok 10%-a észterezett és 90%-a só— előállítása

Macrocystis pyriferából készített alginsavból 5 tetrabutü-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk. Ezután 0,45 g (2,39 mólekvivalens) terc-butil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük. 10

a) A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűt jük. Ezután az 15 oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etil-acetátba öntjük. A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 5 g. 20

b) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk. Hozam: 5 g. 25

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a JohnWiley and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsopor- 30 tok9,75%-a.

17. példa

Alginsav részleges benzil-észterének — a karboxilcsoportok 90%-a észterezett és 10%-a só — elő- 35 állítása

Ascophyllum nodosumból készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk. Ezután 3,76 g (21,5 mólekvi- 40 valens) benzil-bromidot és 0,1 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük aj A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a 45 kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük. Ezután az oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etil-acetátba öntjük A csapadékot le- 50 szűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk Hozam: 5 g.

b) A megmaradt tetrabutÜ-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) sza- 55 kaszban ismertetett módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk. Hozam: 5 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analy- 60 sis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük Észterezve van a karboxilcsoportok 89,95%.

ΐ !

18. példa

Alginsav részleges benzil-észterének — a karboxilcsoportok 70%-a észterezett és 30%-a só — előállítása

Laminaria hyperboreából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetüszulfoxidban oldunk Ezután 2,9 g (16,7 mólekvivalens) benzil-bromidot és 0,1 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük

a) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük Ezután az oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etü-acetátba öntjük A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk Hozam: 4,6 g.

b) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk Hozam: 4,5 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 70,1%-a.

19. példa

Alginsav részleges benzil-észterének — karboxilcsoportok 50%-a észterezett és 50%-a só — előállítása

Ascophyllum nodosumból készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk Ezután 2,1 g (11,9 mólekvivalens) benzil-bromidot és 0,1 g tetrabutü-ammónium-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük

a) A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük Ezután az oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etil-acetátba öntjük A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk Hozam: 4,2 g.

b) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk. Hozam: 4,3 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 50,2%-a.

-14HU 202559Β

20. példa

Alginsav részleges benzil-észterének — a karboxilcsoportok 30%-a észterezett és 70%-a só — előállítása

Ascophyllum nodosumból készített aléginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk. Ezután 1,25 g (7,18 mólekvivalens) benzil-bromidot és 0,1 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük.

a) A megmaradt tetrabutil-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljábóol a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztülált vízzel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük. Ezután az oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etil-acetátba öntjük. A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és válóimban szárítjuk. Hozam: 6 g.

b) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-kloridot alkalmazunk. Hozam: 6,1 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 29,95%.

21. példa

Alginsav részleges benzil-észterének — a karboxilcsoportok 10%-a észterezett és 90%-a só — előállítása

Macrocystis pyriferából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk, ezután 0,42 g (2,39 mólekvivalens) benzil-bromidot és 0,1 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük

a) A megmaradt tetrabutü-ammónium-karboxilátok nátrium-sókká történő átalakítása céljából a kapott oldathoz 2,5 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk, miközben az elegyet kívülről jeges-vizes fürdővel hűtjük. Ezután az oldatot lassan, keverés és állandó csepegtetés közben 2000 ml etil-acetátba öntjük A csapadékot leszűrjük, háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml tiszta acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Hozam: 5 g.

b) A megmaradt tetrabutü-amniónium-karboxilátok kalcium-sókká történő átalakítását az a) szakaszban ismertetett módszerrel végezzük, azzal a különbséggel, hogy a nátrium-klorid helyett kalcium-ldoridot alkalmazunk Hozam: 5 g.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic anaiysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük Észterezve van a karboxilcsoportok 10,15%-a.

22. példa

Alginsav-metil-észter előállítása

Ascophyllum nodosumból készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 8,35 g (20 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk Ezután 3,66 g (25 mólekvivalens) metil-jodidot adunk hozzá. Az oldatot 30 ’Con 12 óra hosszat erőteljesen keverjük, majd az oldatot keverés és állandó csepegtetés közben lassan 3,51 etil-acetátba (vagy toluolba) öntjük A csapadékot leszűrjük és négyszer etü-acetáttal mossuk, végül 30 ’C-on 24 óra hosszat vákuumban szárítjuk Hozam: 4 g cím szerinti vegyület.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John WUey and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük Észterezve van a karboxücsoportok 99,90%-a.

23. példa

Alginsav-benzü-észter előállítása

Macrocystis pyriferából készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk Ezután 4,45 g (26 mólekvivalens) benzil-bromidot és 0,1 g tetrabutil-ammónium-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük, majd az oldatot keverés és állandó csepegtetés közben lassan 3,51 etil-acetátba (vagy toluolba) öntjük A csapadékot leszűrjük és négyszer etil-acetáttal mossuk, végül 30 ’C-on 24 óra hosszat vákuumban szárítjuk Hozam: 5 g cím szerinti vegyület.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük Észterezve van a karboxilcsoportok 99,87%-a.

24. példa

Alginsav-terc-butil-észter előállítása

Laminaria hypcrboreából készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk Ezután 4,8 g (26 mólekvivalens) terc-bu til-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük, majd az oldatot keverés és állandó csepegtetés közben lassan 3,51 etü-acetátba (vagy toluolba) öntjük A csapadékot leszűrjük és négyszer etil-acetáttal mossuk, végül 30 'C-on 24 óra hosszat vákuumban szárítjuk

Hozam: 3,8 g cím szerinti vegyület.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 99,70%-a.

25. példa

Alginsav-izopropil-észter előállítása

Laminaria hyperboreából készített alginsavból

-15HU 202559Β tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk. Ezután 4,4 g (26 mólekvivalens) izopropil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük, majd az oldatot keverés és állandó csepegtetés közben lassan 3,51 etil-acetátba (vagy toluolba) öntjük A csapadékot leszűrjük és négyszer etil-acetáttal mossuk, végül 30 ’C-on 24 óra hosszat vákuumban szárítjuk.

Hozam: 4,5 g cím szerinti vegyűlet.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John WUey and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 99,85%-a.

26. példa

Alginsav-etil-észter előállítása

Ascophyllum nodosumból készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on 400 ml dimetilszulfoxidban oldunk. Ezután 4 g (26 mólekvivalens etil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat erőteljesen keverjük, majd az oldatot keverés és állandó csepegtetés közben lassan 3,5 1 etil-acetátba (vagy toluolba) öntjük. A csapadékot leszűrjük és négyszer etil-acetáttal mossuk, végül 30 ’C-on 24 óra hosszat vákuumban szárítjuk. Hozam: 4,5 g cím szerinti vegyűlet.

Az észtercsoportok mennyiségi meghatározását a John Wiley and Sons: „Qantitative organic analysis via functional groups”, 4. kötet 169-172. oldalak közleményben ismertetett elszappanosítási módszerrel végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 99,92 %-a.

27. példa

Amikacin-só előállítása etil-alkohollal részlegesen észterezett alginsav-észterből — a karboxilcsoportok 75%-a etil-alkohollal észterezett — 25%-át amikacin-sóvá alakítjuk át

147 mg (1 mólekvivalens) amikacint 20 ml vízben oldunk.

0,81 g alginsav-etil-észtert, amelyben a karboxilcsoportok 75%-a etil-észter és 25%-a nátrium-só (megfelel 1 mólekvivalens monomer egységű nemészterezett karboxilcsoportnak) 400 ml vízben oldunk. Az oldatot 20 ’C-on 2 ml hidrogén-ionos szulfon-gyantát (Dowex 50x8) tartalmazó termosztatikus oszlopon eluáljuk.

A nátrium-mentes aluátumot keverés közben az amikacin bázis oldatába gyűjtjük. A kapott oldatot azonnal megfagyasztjuk és liofilizáljuk.

ASt. aureus ATTC 29737 és a standard amikacin összehasonlításán alapuló mikrobiológiai meghatározás 8,5 tömeg% amikacin-bázis tartalmat mutatott, ami az elméletileg számított értéknek megfelel.

28. példa

Eritromicin-só előállítása etil-alkohollal részlegesen észterezett alginsav-észterből — a karboxilcsoportok 75%-a etil-alkohollal észterezett—25%át eritromicin-sóvá alakítjuk át

A karboxilcsoportok 75%-át etil-észter és 25%át nátrium-só (megfelel 1 mólekvivalens monomer egységű nem-észterezett karboxilcsoportnak) alakjában tartalmazó 0,81 g alginsav-etil-észtert 400 ml vízben oldunk. Az oldatot 20 ’C-on 2 ml hidrogénionos szulfongyantát (Dowex 50x8) tartalmazó termosztatikus oszlopon eluáljuk.

A nátrium-mentes eluátumhoz 734 mg (1 mólekvivalens) eritromlcin bázist adunk. A kapott oldatot azonnal megfagyasztjuk és liofilizáljuk

A St. aureus ATTC 6538 és a standard eritromicín összehasonlításán alauló meghatározás 31,7 tömeg% eritromicin bázis tartalmat mutatott, amely megfelel az elméletileg számított tömegnek

29. példa

Sztreptomicin-só előállítása etil-alkohollal részlegesen észterezett alginsav-észterből—a karboxilcsoportok 75%-a etil-alkohollal észterezett—25%át sztreptomicin-sóvá alakítjuk át

243 mg (1 mólekvivalens) sztreptomicm-szulfátot 20 ml vízben oldunk. Az oldatot 5 ’C-on 2 ml OH' ionos kvatemer-ammónium-gyantát (Dowex 1x8) tartalmazó termosztatikus oszlopon eluáljuk.

A szulfát-mentes eluátumot5 ’C-on termosztatikus szedőedénybe gyűjtjük.

A karboxilcsoportok 75%-át etil-észter és 25%át nátrium-só (megfelel 1 mólekvivalens monomer egységű nem-észterezett karboxilcsoportnak) alakjában tartalmazó 0,81 g alginsav-etil-észtert 400 ml vízben oldunk. Az oldatot 20 ’C-on 2 ml hidrogénionos szulfon-gyantát (Dowex 50x8) tartalmazó termosztatikus oszlopon eluáljuk.

A nátrium-mentes eluátumot keverés közben a sztreptomicin bázis oldatába gyűjtjük. A kapott oldatot azonnal megf agyaszt juk és liof ilizál juk.

AB. subtilis ATTC 6633 és a sztreptomicin bázis összehasonlításán alapuló meghatározás 10,9 tömeg% sztreptomicint mutat, amely megfelel az elméletileg számított értéknek

30. példa

Etil-alkohollal és fluorokortizonnal (C21) részlegesen észterezett alginsav-észter előállítása — a karboxilcsoportok 40%-a etil-alkohollal, 20%-a fluorkortizonnal (C21) észterezett és 40%-a nátriumsó

8,35 g Laminaria hyperboreából készített alginsavból előállított tetrabutil-ammónium-sót (megfelel 20 mólekvivalens monomer egységnek) 25 ’C-on 350 ml dimetil-szulfoxidban oldunk! és 0,62 g (4 mólekvivalens) etil-jodidot adunk hozzá, majd az oldatot 24 óra hosszat 30 °C-on tartjuk

Ezt követően 0,89 g (2 mólekvivalens) 9a-fluor21 -bróm-4-pregnén-11 β, 17 a-diol-3,20-üiont adunk hozzá és az oldatot 24 óra hosszat 30 ’C-on tartjuk

Ezután 5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá és a kapott elegyet keverés közben lassan 2000 ml acetonba önt jük. A képződő csapadékot leszűrjük és háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml acetonnal mossuk és végül 8 óra hosszat 30 ’C-on vákuumban szárítjuk 3,5 g cím szerinti részleges és vegyes, etanollal és fluorokortizonnal képzett ész-16HU 202559Β tért kapunk.

A fluorokortizon-észter mennyiségi meghatározását nátrium-karbonát vizes-alkoholos oldatával történő enyhe alkálikus hidrolízis és kloroformos extrakció után a British Pharmacopea, 1980 kézikönyv szerint végezzük Fluorokortizon-észter: 20,50%.

Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározását R.H. Cundiff és P.C. Markunas: Anal. Chem. 33, 1028-1030. oldalak (1961) közlemény alapján végezzük Etil-észter: 39,85%.

31. példa

Fluorokortizonnal (C21) részlegesen észterezett alginsav-észter előállítása — a karboxilcsoportok 20%-a észterezett, 80%-a nátrium-só

4,18 g, Laminaria hyperboreából készített alginsavból előállított tetrabutil-ammónium-sót (10 mólekvivalens monomer egységnek felel meg) 25 ’C-on 210 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, majd 0,89g (2 mólekvivalens) 9a-fluor-21 -bróm-4-pergnénllp,17a-diol-3,20-diont adunk hozzá és a kapott oldatot 12 óra hosszat 30 ’C-on tartjuk

Ezután 5 g nátrium-klorid 62 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá és a kapott elegyet állandó keverés közben lassan 2000 ml acetonba öntjük. A keletkezett csapadékot leszűrjük és háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml acetonnal mossuk, végül 8 óra hosszat 30 ‘C-on vákuumban szárítjuk

A terméket 1% nátrium-kloridot tartalmazó 300 ml vízben oldjuk és az oldatot állandó keverés közben lassan 1500 ml acetonba öntjük. A keletkezett csapadékot szűrjük és kétszer 100 ml aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml acetonnal mossuk, végül 30 ’C-on 24 óra hosszat vákuumban szárítjuk 1,5 g cím szerinti részleges fluorokortizon-észtert kapunk

A fluorokortizon mennyiségi meghatározását nátrium-karbonát vizet alkoholos elegyével történő enyhe alkálikus hidrolízis és kloroformmal történő extrakció után a British Pharmacopea, 196. oldal (1980) kézikönyv szerint végezzük. Fluorokortizonészter: 19,70%.

32. példa

Etil-alkohollal és hidrokortizonnal (C21) részlegesen észterezett alginsav-észter előállítása — a karboxilcsoportok 80%-a etil-alkohollal, 20%-a hidrokortizonnal (C21) észterezett

4,18 g, Laminaria hyperboreából készített alginsavból előálltított tetrabutil-ammónium-sót (10 mólekvivalens monomer egységnekfelel meg) 25’Con 210 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, majd 1,25 g (8 mólekvivalens) etil-jodidot adunk hozzá és az oldatot 12 óra hosszat 30 ’C-on tartjuk.

Ezután 0,85 g (2 mólekvivalens) 21-bróm-4pregnén-lip,17a-diol-3,20-diont adunk hozzá és az oldatot 24 óra hosszat 30 ’C-on tartjuk.

Ezt követően 5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá és a kapott elegyet állandó keverés közben lassan 2000 ml acetonba öntjük A keletkezett csapadékot szűrjük, háromszor 100 ml acetonnal és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml acetonnal mossuk és végül 8 óra hosszat 30 ’C-on vákuumban szárítjuk.

1,8 g cím szerinti vegyes etanol- és hidrokortizon-észtert kapunk.

A hidrokortizon mennyiségi meghatározását nátrium-karbonát vizes-alkoholos oldatával történő enyhe alkálikus hidrolízis és kloroformmal történő extrakció után a British Pharmacopea (1980) kézikönyv szerint végezzük. Hidrokortizon-észter: 20,15%. ,

Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározását R.H. Cundiff és P.C. Markunas: Anal. Chem. 33, 1028-1030. oldalak (1961) közlemény alapján végezzük. Etil-észter: 79,90%.

33. példa

Hidrokortizonnal (C21) részlegesen észterezett alginsav-észter előállítása — a karboxilcsoportok 20%-a észterezett, 80%-a nátrium-só alakjában van jelen

8,35 g Mycrocystis pyriferából készített alginsavból előállított tetrabutil-ammónium-sót (20 mólekvivalens monomer egységnek felel meg) 25 ’C-on 350 ml dimetil-szulfoxidban oldunk· majd 0,850 g (2 mólekvivalens) 21-bróm-4-pregnén-l 1 p,17a-diol-3,20-diont adunk hozzá és a kapott oldatot 24 óra hosszat 30 ’C-on tartjuk.

Ezután az oldatot 5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készített oldatához adjuk és a keletkezett elegyet állandó keverés közben 2000 ml acetonba önt jük. A kapott csapadékot szűrjük és háromszor 100 ml aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor acetonnal mossuk és végül 8 óra hosszat 30 ‘C-on vákuumban szárítjuk.

Ezt követően az oldatot 300 ml 1 %-os vizes nátrium-klorid-oldatban oldjuk és az így kapott oldatot állandó keverés közben lassan 1500 ml acetonba öntjük. A keletkezett csapadékot szűrjük, majd kétszer 100 ml aceton és víz 5:1 arányú elegyével, ezt követően háromszor 100 ml acetonnal mossuk és 24 óra hosszat 30 ’C-on vákuumban szárítjuk.

g cím szerinti részleges hidrokortizon-észtert kapunk.

A hidrokortizon mennyiségi meghatározását nátrium-karbonát vizes-alkoholos oldatával történő enyhe alkálikus hidrolízis és kloroformos extrakció után a British Pharmacopea 224. oldal (1980) közlemény szerint végezzük. Hidrokortizon-észter: 20,50%.

34. példa

Fluorokortizonnal (C21) és etil-alkohollal részlegesen észterezett alginsav-észter előállítása — a karboxilcsoportok 80%-a etil-alkohollal, 20%-a fluorokortizonnal (C21) észterezett

4,18 g, Macrocystispyférából készített alginsavból előállított tetrabutil-ammónium-sót (10 mólekvivalens monomer egységnek felel meg) 25 ‘C-on 210 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, majd l,25g (8 mólekvivalens) etil-jodidot adunk hozzá és az oldatot 24 óra hosszat 30 ’C-on tartjuk

0,89 g (2 mólekvivalens) 9a-fluor-21-bróm-4pregnén-lip,17a-diol-3,20 diont adunk ezután a reakcióelegyhez és az oldatot 24 óra hosszat 30 ’Con tartjuk

Ezt követően 5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel ké17

-17HU 202559Β szített oldatát adjuk az oldathoz és a kapott elegyet állandó keverés közben lassan 2000 ml acetonba öntjük. A keletkezett csapadékot szűrjük és háromszor 100ml, acetonésvíz5:l arányú elegyével,majd háromszor 100 ml acetonnal mossuk, végül 8 óra hosszat 30 “C-on vákuumban szárítjuk.

1,7 g cím szerinti vegyes etanol- és fluorokortizon-észtert kapunk.

A fluorokortizon mennyiségi meghatározását nátrium-karbonát vizes-alkoholos oldatával történő enyhe alkálikus hidrolízis és klorof ormos extrakció után a British Pharmacopea (1980) kézikönyv szerint végezzük. Fluorokor tizon-észter: 20,30%.

Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározását R.H. Cundiff és P.C. Markunas: Anal. Chem. 33, 1028-1030. oldalak (1961) közlemény alapján végezzük. Etil-észter: 80,05%.

35. példa

Hidrokortizonnal (C21) és etü-alkohollal észterezett részleges és vegyes alginsav-észter előállítása — a karboxilcsoportok 40%-a etil-alkohollal, 20%a hidrokortizonnal (C21) észterezett és 40%-a nátrium-só

4,18 g Macrocystis pyriferából készített alginsavból előállított tetrabutil-ammónium-sót (10 mólekvivalensnek felel meg) 25 ’C-on 210 ml dimetilszulfoxidban oldunk, majd 0,62 g (4 mólekvivalens) etil-jodidot adunk hozzá és az oldatot 24 óra hoszszat 30 ’C-on tartjuk.

Ezt követően 0,85 g (2 mólekvivalens) 21-bróm4-pregnén-lip,17a-diol-3,20-diont adunk hozzá és az oldatot 24 óra hosszat 30 ’C-on tartjuk.

Ezután 5 g nátrium-klorid 200 ml vízzel készített oldatát adjuk az oldathoz és a kapott elegyet állandó keverés közben lassan 2000 ml acetonba öntjük. A keletkezett csapadékot szűrjük és háromszor 100 ml, aceton és víz 5:1 arányú elegyével, majd háromszor 100 ml acetonnal mossuk és végül 8 óra hosszat 30 ’C-on vákuumban szárítjuk.

1,7 g cím szerinti részleges és vegyes etil-alkoholés hidrokortizon-észtert kapunk.

A hidrokortizon mennyiségi meghatározását nátrium-karbonát vizes-alkoholos oldatával történő enyhe alkálikus hidrolízis és klorof ormos extrakció után a British Pharmacopea (1980) kézikönyv szerint végezzük. Hidrokortizon-észter: 20,15%.

Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározását R.H. Cundiff és P.C. Markunas: Anal. Chem. 33, 1028-1030. oldalak (1961) közlemény alapján végezzük Etil-észter: 39,84%.

36. példa

Alginsav-ciklohexil-észter előállítása

Laminaria hayperborea algából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldunkl 400 ml dimetil-szulfoxidban és 5,5 g (26 mólekvivalens) jód-ciklohexánt adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etil-acetátba. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban 30 ’C-on 24 óra hosszat szárítjuk. íly módon 3 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szokásos elszappanosítási módszerrel (vö.: Quantitative organic analysis via funkcitonal groups, 4. kiadás, John Wiley and Sons Publicatíon, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 99,75%-a.

37. példa

Alginsav-szek-butil-észter előállítása

Laminaria hyperborea algából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldunk 400 ml dimetil-szulfoxidban és 4,8 g (26 mólekvivalens) 2-jód-butánt adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etil-acetátba. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban, 30 ’C-on 24 óra hosszat szárítjuk, fiy módon 3,5 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott tennék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szokásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wiley and Sons Publicatíon, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 99,80%-a.

38. példa

Alginsav-ciklobutil-észter előllítása

Ascophyllum nodosum algából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd

8,35 g (20 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldunk 400 ml dimetil-szulfoxidban és 3,4 g (25 mólekvivalens) bróm-ciklohexánt adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etil-acetátba. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban, 30 ’C-on 24 óra hosszat szárítjuk, íly módon 4 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szokásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wiley and Sons Publicatíon, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 99,85%.

39. példa

Alginsav-decil-észter előállítása

Ascophyllum nodosum algából készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót állítunk elő, majd

8,35 g (20 mólekvivalens) sót 25 ‘C-on oldunk 400 ml dimetil-szulfoxidban, és 5,54 g (25 mólekvivalens) 1 -bróm-dekánt adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ‘C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etil-acetátba. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban 30 ’C-on 24 óra hosszat szárítjuk, íly módon 4 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szokásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wiley and Sons Publicatíon, 169-172. old.) végezzük. Észterezve

-18HU 202559Β van a karboxücsoportok 99,95%.

40. példa

Alginsav-riodecü-észter előállítása

Ascophyllum nodosum algából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd

8,35 g (20 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldunk 400 ml dimetü-szulfoxidban, és 6,23 g (25 mólekvivalens) 1 -bróm-dodekánt adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd lassan szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etil-acetátba. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban, 30 ’C-on 24 óra hosszat szárítjuk, íly módon 4 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szokásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis vía functional groups, 4. kiadás, John WUey and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 99,87%-a.

41. példa

Alginsav-(2-fenil-etil)-észter előállítása

Macrocystis pyrifera algából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldjuk 400ml dimetil-szulfoxidban és 4,8 g 2-fenü-etil-bromidot, valamint 0,1 g tetrabutü-ammónium-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etü-acetátba. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban, 30 ’C-on 24 óra hosszat szárítjuk. íly módon 5 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszenei (v.ö.: Quantitative organic analysis vía functional groups, 4. kiadás, John Wiley and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 99,67%-a.

42. példa

Alginsav-heptil-észter előállítása

Macrocystis pyrifera algából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens)sót 25 ’C-on oldunk 4000 ml dimetü-szulfoxidban és 5 g (28 mólekvivalens) heptíl-bromídot, valamint 0,1 g tetrabutü-ammónium-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etü-acetátba. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etü-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban, 30 ’C-.on 24 óra hosszat szárítjuk, fiy módon 4,5 g cím szerinti észtert kapunk

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wiley and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxücsoportok 99,85%-a.

43. példa

Alginsav-hexü-észter előáüítása

Macrocystis pyrifera algából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldunk 400 ml dimetü-szulfoxidban és 4,3 g (26 mólekvivalens) hexü-bromidot, valamint 0,1 g tetrabutü-ammónium-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etü-acetátba. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etü-acetáttal négyszer mossuk majd vákuumban, 30 ’C-on 24 óra hosszat szárítjuk fiy módon 4 g cím szerinti észtert kapunk

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John WUey and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük Észterezve van a karboxilcsoportok 99,97%-a.

44. példa

Alginsav-propü-észter előáüítása kAscophyüum nodosum algából készített alginsavból tetrabutU-ammónium-sót áüítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldunk 400 ml dimetü-szulfoxidban és 4,4 g (26 mólekvivalens) propü-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etü-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban, 30 ‘C-on 24 óra hosszat szárítjuk íly módon 4,5 g cím szerinti észtert kapunk

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wüey and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük Észterezve van a karboxücsoportok 99,80%-a.

45. példa

Alginsav-n-oktil-észter előállítása

Ascophyüum nodosum algából készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót áüítunk elő, majd

8,35 g (25 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldunk 400 ml dimetü-szulfoxidban, és 4,83 g (26 mólekvivalens) 1-bróm-oktánt adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük majd további keverés közben lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etü-acetátba (vagy toluolba). A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etü-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban 30 ‘C-on 24 óra hosszat szárítjuk Í1 ymódon 3,4 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John WUey and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük Észterezve van a karboxilcsoportok 99%-a.

46. példa

Alginsav-2,6-diklór-benzü-észter előáüítása

Ascophyllum nodosum algából készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót áüítunk elő, majd

-19HU 202559Β

8,35 g (20 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldunk 400 ml dimetü-szulfoxidban, és 5,99 g (25 mólekvivalens) 2,6-düdór-benzü-bromidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd további keverés közben lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etil-acetátba (vagy toluolba). A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etü-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban 30 ’C-on 24 óra hosszat szárítjuk, íiy módon 3,8 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wüey and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxücsoportok 99%-a.

47. példa

Alginsav-4-(terc-butü)-benzü-észterelőáüítása

Ascophyüum nodosum algából készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót áüítunk elő, majd

8,35 g (20 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldunk 400 ml dimetü-szulfoxidban, és 5,67 g (25 mólekvivalens) 4-(terc-butü)-benzü-bromidot adunk hozzá. Akapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd további keverés közben lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etilacetátba (vagy toluolba). A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etü-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban, 30 ’C-on 24 óra hosszat szárítjuk. íiy módon 3,5 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wüey and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük.

48. példa

Alginsav-heptadecü-észter előállítása

Ascophyüum nodosum algából készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót állítunk elő, majd

8,35 g (20 mólekvivalens) sót 25 ‘C-on oldunk 400 ml dimetü-szulfoxidban, és 8,0 g (25 mólekvivalens) heptadecü-bromidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ‘C-on 12 óra hosszat keverjük, majd lassan becsepegtetjük 3,51 etü-acetátba. A csapadékot leszűrjük, etü-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban 30 ’C-on 24 óra hosszat szárítjuk. 4 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wüey and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxücsoportok 99%-a.

49. példa

Algin-oktadecü-észter előállítása

Ascophyüum nodosum algából készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót áüítunk elő, majd

8,35 g (20 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldunk 400 ml dimetilszulfoxidban, és 8,37 g (25 mólekvivalens) oktadecü-bromidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd további keverés közben lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etü-acetátba (vagy toluolba). A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etü-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban, 30 ’C-on 24 óra hosszat szárítjuk, fíy módon 3,5 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wüey and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxücsoportok 99%-a.

50. példa

Alginsav-3-fenü-propil-észterelőáüítása

Laminaria Hyperborea algából készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót áüítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldunk 400 ml dimetü-szulfoxidban, és 5,18 g (26 mólekvivalens) 3-fenü-bromidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd további keverés közben lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etü-acetátba (vagy toluolba). A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etü-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban, 30 ‘C-on 24 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 4,0 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott tennék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wüey and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxücsoportok 99%-a.

51. példa

Alginsav-3,4,5-trimetoxi-benzil-észterelőáüítása

Laminaria hyperborea algából készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót áüítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldunk 400 ml dimetü-szulfoxidban, és 5,64 g (26 mólekvivalens) 3,4,5-trimetoxi-benzü-kloridot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ‘C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd további keverés közben lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etüacetátba (vagy toluolba). A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etü-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban 30 ‘C-on 24 óra hosszat szárítjuk. íly módon 3,8 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott tennék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wüey and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxücsoportok 99%-a.

52. példa

Alginsav-cinnamil-észter előáüítása

Laminaria hyperborea algából készített alginsavból tetrabutü-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ‘C-on oldunk 400 ml dimetü-szulfoxidban, és 5,15 g (26 mólekvivalens) cinnamil-bromidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd további keverés közben lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etü-acetátba

-20HU 202559Β (vagy toluolba). A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttál négyszer mossuk, majd vákuumban 30 ‘C-on 24 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 3,7 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quant i táti ve organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wiley and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 99%-a.

53. példa

Alginsav-nonil-észter előállítása

Laminaría hyperboae algából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ‘C-on oldunk 400 ml dimetil-szulfoxidban, és 5,4 g (26 mólekvivalens) 1-bróm-nonánt adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd további keverés közben lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etil-acetátba (vagy toluolba). A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban, 30 ’C-on 24 óra hosszat szárítjuk. íly módon 3,9 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wiley and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 99%-a.

54. példa

Alginsav-n-pentil-észter előállítása

Laminaria hyperborea algából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldunk 400 ml dimetil-szulfoxidban, és 3,95 g (26 mólekvivalens) n-pentil-bromidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ‘C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd további keverés közben lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etil-acetátba (vagy toluolba). A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban 30 ‘C-on 24 óra hosszat szárítjuk. Ily módon 3,8 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wiley and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 99%-a.

55. példa

Alginsav-izopentil-észter előállítása

Laminaria hyperborea algából készített algínsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd 10 g (23,9 mólekvivalens) sót 25 ’C-on oldunk 400 ml dimetil-szulfoxidban, és 3,95 g (26 mólekvivalens) izopentil-bromidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ‘C-on 12 óra hosszat élénken keverjük, majd további keverés közben lassan, szabályos cseppekben belecsepegtetjük 3,5 liter etil-acetátba (vagy toluolba). A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal négyszer mossuk, majd vákuumban, 30 ’C-on 24 óra hosszat szárítjuk. íly módon 3,8 g cím szerinti észtert kapunk.

A kapott termék észterezettségi fokának menynyiségi meghatározását a szoksásos elszappanosítási módszerrel (v.ö.: Quantitative organic analysis via functional groups, 4. kiadás, John Wiley and Sons Publication, 169-172. old.) végezzük. Észterezve van a karboxilcsoportok 99%-a.

56. példa

Alginsav-etil- és -prednizolon-(C2l)- (vegyes) észter előállítása—a karboxilcsoportok 80%-a etanollal, 20%-a prednizolonnal (C21) észterezett

Macrocystis pyrlfera algából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd

4,18 g sót (megfelel 10 mólekvivalens monomeregységnek) 25 ’C-on oldunk 210 ml dimetil-szulfoxidban és 1,25 g (8 mólekvivalens) etil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd 0,85 g (2 mólekvivalens) 21 -bróm-11,17-dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20diont adunk hozzá és az elegyet további 24 óra hosszat hagyjuk állni 30 ’C-on.

Ezután 5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet lassan, állandó keverés közben 2000 ml acetonba önt jük. Aképződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és 100 ml 5:1 tf.arányú aceton-víz eleggyel háromszor, majd 100 ml acetonnal ugyancsak háromszor mossuk, majd vákuumban, 30 ‘C hőmérsékleten 8 óra hosszat szárítjuk.

1,7 g cím szerinti vegyes észtert kapunk. A termék prednizolon-tartalmának mennyiségi meghatározása céljából a kapott észtert enyhe alkalikus hidrolízisnek vetjük alá nátrium-karbonát vizes alkoholos oldatával, majd a prednizolont kloroformmal extraháljuk; ezt a műveletet és a mennyiségi meghatározást a British Pharmacopeia (Angol Gyógyszerkönyv) szerinti módszerrel végezzük.

Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028-1030 (1961)] módszere szerint végezzük.

A karboxilcsoportok észterezettségi foka legalább 99%.

57. példa

Alginsav-etil- és dexametazon-(C2l)- (vegyes) észter előállítása — a karboxilcsoportok 80%-a etanollal, 20%-a dexametazon (C21) észterezett

Macrocystis pyrefera algából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd

4,18 g sót (megfelel 10 mólekvivalens monomeregységnek) 25 ‘C-on oldunk 210 ml dimetü-szulfoxidban és 1,25 g (8 mólekvivalens) etil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd 0,91 (2 mólekvivalens) 9-fluor-21 -bróm-11,17 -d ihidroxi-16-metil-pregn a-1,4-dién-3,20-diont adunk hozzá és az elegyet további 24 óra hosszat hagyjuk állni 30 ’C-on.

Ezután 5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet lassan, állandó keverés közben 2000 ml acetonba öntjük Aképződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és 100 ml 5:1 tf.arányú aceton-víz eleggyel háromszor, majd 100 ml acetonnal ugyancsak háromszor mossuk,

-21HU 202559Β majd vákuumban, 30 °C hőmérsékleten 8 óra hoszszat szárítjuk.

1,6 g cím szerinti vegyes észtert kapunk. A termék dexametazon-tartalmának mennyiségi meghatározása céljából a kapott észtert enyhe alkalikus hidrolízisnek vetjük alá, nátrium-karbonát vizes alkoholos oldatával, majd a dexametazont kloroformmal extraháljuk; ezt a műveletet és a mennyiségi meghatározást a British Pharmacopeia (Angol Gyógyszerkönyv) szerinti módszerrel végezzük.

Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundiff és P, C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028-1030 (1961)] módszere szerint végezzük.

A karboxiicsoportok észterezettségi foka legalább 99%.

58. példa

Alginsav-etíl- és -kortizon(C2i)- (vegyes) észter előállítása — a karboxiicsoportok 80%-a etanollal, 20%-akortizonnal (C21) észterezelt

Macrocystis pyrifera algából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd

4,18 g sót (megfelel 10 mólekvivalens monomeregységnek) 25 °C-on oldunk 210 ml dimetil-szulfoxidban és 1,25 g (8 mólekvivalens) etil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 'C-on 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd 0,85 g (2 mólekvivalens 21-bróm-4-pregnán-17a-ol-3,l 1,20-triont adunk hozzá és az elegyet további 24 óra hosszat hagyjuk állni 30 °C-on.

Ezután 5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet lassan, állandó keverés közben 2000 ml acetonba öntuük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és 100 ml 5:1 tf.-arányú aceton-víz eleggyel háromszor, majd 100 ml acetonnal ugyancsak háromszor mossuk, majd vákuumban, 30 ‘C hőmérsékleten 8 óra hoszszat szárítjuk.

1,9 g cím szerinti vegyes észtert kapunk. A termék kortizon-tartalmának mennyiségi meghatározása céljából a kapott észtert enyhe alkalikus hidrolízisnek vetjük alá, nátrium-karbonát vizes alkoholos oldatával, majd a kortízont kloroformmal extraháljuk; ezt a műveletet és a mennyiségi meghatározást a British Pharmacopeia (Angol Gyógyszerkönyv) szerinti módszerrel végezzük.

Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028-1030 (1961)] módszere szerint végezzük.

A karboxiicsoportok észterezettségi foka legalább 99%.

59. példa

Alginsav-etil- és -hidrokortin-(C2l)- (vegyes) észter előállítása—a karboxiicsoportok 80%-a etanollal, 20%-a hidrokortizonnal (C21) észterezett

Macrocystis pyrifera algából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd

4,18 g sót (megfelel 10 mólekvivalens monomeregységnek) 25 ’C-on oldunk 210 ml dimetil-szulfoxidban és 1,25 g (8 mólekvivalens) etil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd 0,85 g (2 mólekvivalens) 21-bróm-4-pregnán-l 1 p,17a-diol-3,20-diont adunk hozzá és az elegyet további 24 óra hosszat hagyjuk állni 30 ’C-on.

Ezután 5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet lassan, állandó keverés közben 2000 ml acetonba öntjük. Aképződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és 100 ml 5:1 tf.arányú aceton-víz eleggyel háromszor, majd 100 ml acetonnal ugyancsak háromszor mossuk, majd vákuumban, 30 ’C hőmérsékleten 8 óra hosszat szárítjuk.

1,7 g cím szerinti vegyes észtert kapunk. A termék hidrokortizon-tartalmának mennyiségi meghatározása céljából a kapott észtert enyhe alkalikus hidrolízisnek vetjük alá, nátrium-karbonát vizes alkoholos oldatával, majd a hidrokortizont kloroformmal extraháljuk; ezt a műveletet és a mennyiségi meghatározást a British Pharmacopeia (Angol Gyógyszerkönyv) szerinti módszerrel végezzük

Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028-1030 (1961)] módszere szerint végezzük

A karboxiicsoportok észterezettségi foka legalább 99%.

60. példa

Alginsav-etil- és -dezoxikortikoszteron-(C2l)(vegyes) észter előállítása — a karboxiicsoportok (80%-a etanollal, 20%-a dezoxikortikoszteronnal (C21) észterezett

Laminaria Hyperborea algából készített alginsavból tetrabutil-ammónium-sót állítunk elő, majd

4,18 g sót (megfelel 10 mólekvivalens monomeregységnek) 25 ’C-on oldunk 210 ml dimetil-szulfoxidban és 1,25 g (8 mólekvivalens) etil-jodidot adunk hozzá. A kapott oldatot 30 ’C-on 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd 0,66 g (2 mólekvivalens) 21-bróm-4-pregnán-3,20-diont adunk hozzá és az elegyet további 24 óra hosszat állni hagyjuk 30 ’Con.

Ezután 5 g nátrium-klorid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá és az elegyet lassan, állandó keverés közben 2000 ml acetonba öntjük A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és 100 ml 5:1 tf.arányú aceton-víz eleggyel háromszor, majd 100 ml acetonnal ugyancsak háromszor mossuk, majd vákuumban, 30 ’C hőmérsékleten 8 óra hosszat szárítjuk.

1,9 g cím szerinti vegyes észtert kapunk A termék dezoxikor tikoszteron-tar talmának mennyiségi meghatározása céljából a kapott észtert enyhe alkalikus hidrolízisnek vetjük alá, nátrium-karbonát vizes alkoholos oldatával, majd dezoxikosztikoszteront kloroformmal extraháljuk; ezt a műveletet és a mennyiségi meghatározást a British Pharmacopeia (Angol Gyógyszerkönyv) szerinti módszerrel végezzük

Az etoxicsoportok mennyiségi meghatározását R. H. Cundiff és P. C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028-1030 (1961)] módszere szerint végezzük

A karboxiicsoportok észterezettségi foka legalább 99%.

Algin-észtereket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása:

Találmányunk oltalmi köre magában foglalja olyan gyógyszerkészítmények előállítását, amelyek egy vagy több, az előzőekben leírt alginsav-észtert

-22HU 202559Β tartalmaznak, továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítását, amelyek ezen észterek és valamilyen korábban ismertetett gyógyászati hatóanyag társításából vezethetők le, vagyis ebben az esetben az alginsav-észter a gyógyászati hatóanyag vivőanyagául szolgál.

A hatásos algín-észtert lehetőleg az (1) és (2) komponensek egyesítéséből származó gyógyszerek alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények a szokásos adalékanyagokat tartalmazzák és orális, rektális, parenterális, szubkután, lokális és intradermális úton történő kezelésre használhatók. Ezek szilárd és félszilárd állapotban, így például pilulák, tabletták, zselatin kapszulák, kapszulák, végbélkúpok és lágy zselatin kapszulák készítésére alkalmazhatók. Parenterális és szubkután úton történő alkalmazáshoz az intramuszkuláris vagy intradermális kezelésre szánt vagy intravénás infúziós oldat vagy injekció készítésére alkalmas készítmények is alkalmazhatók. A hatóanyagokat oldatok vagy liofilizált porok fórmájában is előállíthatjuk, az adagolási egységek egy vagy több adalékanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható, a fenti használatra alkalmas és a fiziológiai folyadékokkal összeférhető ozmózis nyomású oldószereket tartalmaznak. Helyi kezelésre aeroszolok, például orr-spray, topikális kezelésre krémek vagy kenőcsök és intradermális kezelésre megfelelően elkészített tapaszok alkalmasak.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények emberek és állatok kezelésére egyaránt használhatók. A gyógyszerkészítmények oldatok, aeroszolok, kenőcsök és krémek esetében előnyösen 0,01-10% hatóanyagot és szilárd gyógyszerkészítmények esetében 1-100%, előnyösen 5-50% hatóanyagot tartalmaznak. A kezelésre alkalmazandó adag mennyisége az indikációtól, az elérni kívánt hatástól és a választott kezelési módtól függ. A gyógyszerkészítmények napi adagolását azoknak az ismert, megfelelő gyógyszerkészítményeknek az adagjaiból irányozhatjuk elő, amelyekben a terápiásán hatásos alkohol hatását akarjuk kihasználni a megfelelő gyógykezelés céljából. így például az alginsav kortizonnal alkotott észterének az adagolását a szteroid-tartalmából és az ismert készítmények szokásos adagolásából lehet levezetni.

-- A gyógyszerkészítmények egyik előnyös csoportját képezik azok a gyógyszerek, amelyek egy algin-észter és egy hatóanyag társítását tartalmazzák, például topikális kezelési célra. Ezek is szilárd halmazállapotúak lehetnek, ilyenek a liofilizált porok, amelyek csak a két, (1) és (2) komponenst tartalmazzák elegyként vagy külön-külön. Ha ezek a gyógyszerek szilárd halmazállapotban kerülnek érintkezésbe a kezelendő felhámmal, akkor a kezelt felhám természetétől függően hígabb vagy töményebb oldatot képeznek, amely ugyanolyan tulajdonságokkal rendelkezik, mint a korábban in vitro elkészített oldat, ami a találmány egy másik különösen fontos szempontját jelenti. Ezeket az oldatokat előnyösen desztillált vízzel vagy steril só-oldattal készítjük el és előnyösen az algin-észteren vagy valamelyik sóján kívül semmilyen más vivőanyagot nem tartalmaznak.

Az oldatok koncentrációja tág határok között változhat, például a két komponensre vonatkozóan külön-külön és ezek elegyeire vagy sóira vonatkozóan is 0,01 és 75% közötti lehet. Különösen előnyösek a kifejezetten elasztikus-viszkózus természetű oldatok, például a 10-90% gyógyszert vagy valamelyik hatóanyag-komponenst tartalmazó oldatok.

Szemészeti alkalmazásra különösen fontosak a vízmentes, liofilizált porok és a koncentrált vagy vízzel vagy só-oldattal hígított oldatok, kívánt esetben adalékanyagokkal vagy segédanyagokkal, például fertőtlenítőszerekkel vagy pufferként szolgáló ásványi sókkal vagy más anyagokkal együtt.

A találmány szerinti gyógyszerek közül az adott esettől függően célszerű azokat választani, amelyeknek a savassága megfelel a kezelendő területnek, vagyis a fiziológiai tűrőképességnek megfelelő pH-val rendelkeznek.

A pH beállítása például az alginsav-észter valamely bázikus hatóanyaggal képezett fent említett sói esetében a poliszacharid, ennek sója és magának a bázikus hatóanyag mennyiségének megfelelő szabályozásával érhető el. így például, ha az algin-észter bázikus anyaggal képzett sója túl savas, a feleslegben lévő szabad savcsoportokat a fent említett szervetlen bázisokkal, például nátrium-, káliumvagy ammónium-hidroxiddal semlegesítjük

A találmány szerinti sók előállítása ismert úton történhet oly módon, hogy az (1) és (2) komponensek és a fent említett alkáli- vagy földalkálifémvagy magnézium- vagy alumínium-bázisok vagy bázikus sók számított mennyiségének oldatait vagy szerves oldószerekkel készített szuszpenziót egymáshoz öntjük, majd a sókat vízmentes, amorf formában izoláljuk ismert eljárás szerint. Lehetséges például, hogy az (1) és (2) komponensek vizes oldatait készítjük el oly módon, hogy ezeket a komponenseket sóik vizes oldataiból megfelelő ioncserélővel felszabadítjuk, majd a két oldatot alacsony hőmérsékleten, például 0 C és 20 ’C között egyesítjük és amennyiben az így kapott sók vízben jól oldódnak, liofilizáljuk, míg a rosszul oldódó sókat centrifugálással, szűréssel vagy dekantálással elválasztjuk és kívánt esetben ezt követően szárítjuk.

Ezekre a társított gyógyszerkészítményekre is érvényes, hogy az adagolás a csak önmagában használt hatóanyag adagolásán alapul és ezért a szakember az ismert gyógyszerekre vonatkozó javaslatok figyelembevételével könnyen meg tudja állapítani.

A találmány szerinti észterek kozmetikai szerekben is alkalmazhatók, mint hatóanyagok, a szokásos adalékanyagokkal együtt.

A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket az alábbi példákkal szemléltetjük:

1. gyógyszerkészítmény

Kortizont tartalmazó kollirium, 100 ml:

alginsav kortizonnal képezett részleges észtere 0,200 g etil-para-hidroxi-benzoát 0,010g metil-para-hidroxi-benzoát 0,050 g nátrium-klorid 0,900 g víz, injekciózható készítményhez 100 ml-ig

2. gyógyszerkészítmény

Hidrokortizont tartalmazó injekciózható oldat, 100 ml:

alginsav hidrokortizonnal képezett

-23HU 202559Β részleges észtere 0,1 g víz, injekciózható készítményhez 100 ml-ig

3. gyógyszerkészítmény

Alginsav etil-alkohollal képezett részleges észterét tartalmazó krém, 100 g: alginsav etil-alkohollal képezett részleges észtere 0,2 g polietilén-glikol-monosztearát 400 10,000 g

CetiolV 5,000 g

LanettaSX 2,000 g metil-para-oxi-benzoát 0,075 g propil-para-oxi-benzoát 0,50 g nátrium-dihidroacetát 0,100 g glicerin FU 1,500 g szorbitol70 1,500 g teszt krém 0,050 g víz, injekciózható készítményhez 100,00 g

Algin-észtereket tartalmazó gyógyászati termékek:

A találmány a már leírt egészségügyi és sebészeti termékekre, előállításukra és alkalmazásukra is vonatkozik és mindazokat a termékeket magában foglalja, amelyek az alginsavból készült és már forgalomban lévő termékekhez hasonlóak, de valamilyen algin-észtert vagy annak sóit tartalmazzák a szabad sav helyett, például betétek vagy szemészeti lencsék.

Teljesen új sebészeti és egészségügyi termékek állíthatók elő azokból az alkalmas szerves oldatokból visszanyert alginsav-észterekből, amelyek réteg- és szálképzésre képesek, így sebészeti célra alkalmas filmeket, rétegeket és fonalakat, így a bőr súlyos sérülése esetén, például égési sérülésnél bőrpótlókat vagy adalékanyagokat vagy sebészeti műtétekhez sebvarró fonalakat készíthetünk belőlük. A találmány magában foglalja ezen termékek alkalmazását és ezek előállítására szolgáló eljárást, vagyis az algin-észter vagy valamely sójának oldatát készítjük el megfelelő szerves oldószerrel, például egy ketonnal, egy észterrel vagy valamilyen aprotikus oldószerrel, például karbonsav-amiddal, különösen egy dialkü-amiddal vagy egy 1 -5 szénatomos alifás sav amidjával és az alkilcsoportok 1-6 szénatomosak, egy szerves szulfoxiddal, vagyis legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó dialkil-szulfoxiddal, így előnyösen dimetil-szulfoxiddal vagy dietil-szulfoxiddal és különösen előnyösen fluorozott, alacsony forráspontú oldószerekkel, előnyösen hexafluor-izopropanollal.

A találmány szerinti eljárás során ezeket az oldatokat rétegekké vagy szálakká alakítjuk és a szerves oldószert eltávolítjuk olyan más, szerves vagy vizes oldószer hozzáadása útján, amely az első oldószerrel elegyedik és az algin-észter nem oldódik benne, ilyenek előnyösen a rövidszénláncú alifás alkoholok, például etil-alkohol (nedves szálképzés), vagy ha az algin-származékok oldatának elkészítéséhez elég alacsony forráspontú oldószert használtunk, akkor az oldószert száraz körülmények között gázárammal, előnyösen megfelelően felmelegített nitrogéngázzal távolítjuk el (száraz szálképzés). Kiváló eredményeket lehet elérni száraz-nedves szálképzéssel is.

Az alginsav-észterből kapott szálakat sebek kezelésére alkalmas és más sebészeti célú gézek készítésére lehet használni. Ezeknek a gézeknek kivételes előnye, hogy a szervezetben a természetesen jelen5 levő enzimek hatására biológiailag lebomlanak. Az enzimek az algin-észtereket alginsavra és a megfelelő alkoholra hasítják szét, amennyiben az alkalmazott algin-észterek egy terápiásán elfogadható alkoholból, például etil-alkoholból származnak.

A gézek és a fent említett fonalak is bennthagyhatók a szervezetben a sebészeti beavatkozás után, mivel az ismertetett lebontási folyamat után lassan abszorbeálódnak.

Az egészségügyi és sebészeti termékek előállítása során a mechanikai tulajdonságok javítása érdekében, például a szálaknál a csomósodás és az összekuszálódás elkerülése érdekében célszerű plasztikáié anyagot hozzáadni. Ilyen plasztikáló anyagok lehetnek például a zsírsavak alkáli sói, mint a nátrium20 sztearát vagy nátrium-palmitát, a nagyszénatomszámú szerves savak észterei stb. Az új észterek egy másik felhasználási területe a gyógyszerek szubkután beültetésére alkalmas kapszulák vagy például szubkután vagy intramuszkuláris úton beinjekcióz25 ható mikrokapszulák készítése, ezek biológiai lebontását a szervezetben jelenlevő észterázok teszik lehetővé.

Az algin-észterekkel készített mikrokapszulák készítése azért is nagyon jelentős, mert a miloOkap30 szulák eddigi korlátozott használhatóságának problémáját megoldja azzal, hogy tág teret nyit olyan irányú felhasználásra, ahol az injekciós kezelés után elnyújtott hatás elérése kívánatos.

Az új észtereknek az egészségügy és a sebészet területén való alkalmazásának további lehetősége a szilárd betétek, mint a lemezek, korongok, lapocskák stb. készítése fémből vagy szintetikus műanyagokból már használatban levő betétek helyettesítésére olyan esetekben, amikor ezeket a betéteket bt40 zonyos idő után el kell távolítani. Protein természetű állati eredetű kollagéneken alapuló készítmények gyakran okoznak kellemetlen reakciókat, például gyulladást vagy testidegen jelenségeket.

Az új észtereknek az egészségügyi-sebészeti fel45 használásának részét képezi a nyúlékony, különösen a szivacsos készítmények előállítása sebek és különböző típusú sérülések kezelésére.

Az algin-észtert tartalmazó találmány szerinti gyógyászati termékek előállítását példákkal szem50 léltetjük.

61. példa

Film előállítása alginsav-n-propil-észterből 180 mg/ml koncentrációjú alginsav-n-propil55 észteres oldatot készítünk dimetil-szulfoxiddal.

Az oldatból egy rétegező segítségével vékony réteget készítünk üveglemezen. A vastagság legalább tízszer akkora, mint a film végső vastagsága. Az üveglemezt etil-alkoholba merítjük, amely a dime60 til-szulfoxidot abszorbeálja, de ugyanakkor az észtert nem oldja és így az megszilárdul. A filmet ezután az üveglemezről leválasztjuk, etil-alkohollal ismételten, majd vízzel és végül ismét etil-alkohollal mossuk.

A kapott filmet nyomás alatt 30 “C-on 48 óra

-24HU 202559Β hosszat szárítjuk.

62. példa

Film készítése alginsav-hexü-észterből 5 t% lítium-kloridot tartalmazó dimetü-szulfoxidban alginsav-hexilésztert oldunk 100 mg/ml koncentrációban. Ezt az oldatot simító segítségével vékony rétegben egy üveglapra terítjük szét, a készítendő fűm kívánt vastagságának tízszeresét kitevő vastagságú rétegben. Az így bevont üveglapot azután etanolba merítjük; az etanol kivonja a bevonatrétegből a dimetil-szulfoxidot, de nem oldja az észtert, amely az alkohol hatására megszilárdulva vékony filmet képez az üveglapon. Ezt a filmet azután az üveglapról leválasztjuk, etanollal, majd vízzel, végül ismét etanollal mossuk, és présben, 30 ’C hőmérsékleten 48 óra hosszat szárítjuk.

63. példa

Film készítése alginsav-ciklohexil-észterből 5 t% lítium-kloridot tartalmazó dimetü-szulfoxidban alginsav-ciklohexilésztert oldunk 100 mg/ml koncentrációban. Ezt az oldatot simító segítségével vékony rétegben egy üveglapra terítjük szét, a készítendő fűm kívánt vastagságának tízszeresét kitevő vastagságú rétegben. Az így bevont üveglapot azután etanolba merítjük, az etanol kivonja a bevonatrétegből a dimetü-szulfoxidot, de nem oldja az észtert, amely az alkohol hatására megszilárdulva vékony filmet képez az üveglapon. Ezt a filmet azután az üveglapról leválasztjuk, etanollal, majd vízzel, végül ismét etanollal mossuk, és présben, 30 ’C hőmérsékleten 48 óra hosszat szárítjuk.

64. példa

Fűm készítése alginsav-(2-fenű-etil)-észterből Alginsav-(2-fenü-etü)-észtert 90 mg/ml koncentrációban oldunk dimetil-szulfoxidban. Ezt az oldatot simító segítségével vékony rétegben egy üveglapra terítjük szét, a készítendő film kívánt vastagságának tízszeresét kitevő vastagságú rétegben. Az így bevont üveglapot azután etanolba merítjük; az etanol kivonja a bevonatrétegből a dimetü-szulfoxidot, de nem oldja az észtert, amely az alkohol hatására megszüárdulva vékony filmet képez az üveglapon. Ezt a fűmet azután az üveglapról leválasztjuk, etanollal, majd vízzel, végül ismét etanollal mossuk, és présben, 30 ’C hőmérsékleten 48 óra hosszat szárítjuk.

65. példa

Fűm készítése algínsav-etil-észterből 51% lítium-kloridot tartalmazó N-metÜ-pirrolidonban alginsav-etüésztert oldunk 100 mg/ml koncentrációban. Ezt az oldatot simító segítségével vékony rétegben egy üveglapra terítjük szét, a készítendő fűm kívánt vastagságának tízszeresét kitevő vastagságú rétegben. Az így bevont üveglapot azután etanolba merítjük; az etanol kivonja a bevonatrétegből az N-metű-pirrolidont, de nem oldja az észtert, amely az etanol hatására megszilárdulva vékony fűmet képez az üveglapon. Ezt a filmet azután leválasztjuk az üveglapról, ismételten mossuk etanoűal, majd vízzel és végül ismét etanoűal, azután pedig présben, 30 ’C hőmérsékleten 48 óra hosszat szárítjuk.

66. példa

Film készítése alginsav-izopropü-észterből

51% lítium-kloridot tartalmazó N-metű-pirrolidonban alginsav-izopropüésztert oldunk 100 mg/ml koncentrációban. Ezt az oldatot simító segítségével vékony rétegben egy üveglapra terítjük szét, a készítendő fűm kívánt vastagságának tízszeresét kitevő vastagságú rétegben. Az így bevont üveglapot azután etanolba merítjük; az etanol kivonja a bevonatrétegből a dimetü-szulfoxidot, de nem oldja az észtert, amely az alkohol hatására megszüárdulva vékony fűmet képez az üveglapon. Ezt a filmet azután az üveglapról leválasztjuk, etanoűal, majd vízzel, végül ismét etanoűal mossuk, és présben, 30 ’C hőmérsékleten 48 óra hosszat szárítjuk.

67. példa

Szálak készítése alginsav-etű-észterből

51% lítium-kloridot tartalmazó N-metü-pirrolidonban alginsav-etüésztert oldunk 100 mg/ml koncentrációban. Az így kapott oldatot szivattyú segítségével kisajtoljuk egy 0,2 mm átmérőjű lyukat tartalmazó fonófúrókán, amelyet etanol és N-metüpirrolidon 80:20 tf.arányú elegyébe merítünk; az elegy komponenseinek arányát a kisajtolási művelet folyamán etanol folyamatos hozzáadása útján állandó értéken tartjuk. Ilyen körülmények között a képződő szál az oldószerelegyben N-metü-pirrolidon tartalmának legnagyobb részét elveszti, és a fonal megszűárdul. A még némi N-metű-pirrolidont tartalmazó szálakat ismételten nyújtjuk és etanoűal mossuk, azután nitrogéngáz-áramban szárítjuk.

68. példa

Szálak készítése alginsav-(2-fenű-etü)-észterből

Alginsav-(2-fenű-etű)-észtert dimetű-szulfoxidban 90 mg/ml koncentrációban oldunk. A kapott oldatot szivattyú segítségével kisajtoljuk egy 0,05 mm átmérőjű lyukat tartalmazó fonófúvókán, amelyet etanol és dimetil-pirrolidon 80:20 tf.-arányú elegyébe merítünk; az elegy komponenseinek fenti arányát a kisajtolási művelet folyamán etanol folyamatos hozzáadása útján áűandó értéken tartjuk Ilyen körülmények között az észter dimetűszulfoxidos oldatából képződő szál dimetü-szulfoxid tartalmának túlnyomó részét elveszíti, és a szál megszűárdul. A még némi dimetü-szulfoxidot tartalmazó szálakat azután ismételten nyújtjuk és etanoűal mossuk, majd nitrogéngáz-áramban szárítjuk.

69. példa

Szálak készítése alginsav-hexil-észterből t% lítium-kloridot tartalmazó dimetű-szulfoxidban alginsav-hexilésztert oldunk 100 mg/ml koncentrációban. Az így kapott oldatot szivattyú segítségével kisajtoljuk egy 0,1 mm átmérőjű lyukakat tartalmazó fonófúvókán, amelyet etanol és dimetüpirrolidon 80:20 tf.-arányú elegyébe merítünk; az elegy komponenseinek fenti arányát a kisajtolási művelet folyamán etanol folyamatos hozzáadása útján állandó értéken tartjuk Ilyen körülmények között az észter dimetil-szulfoxidos oldatából kép25

-25HU 202559Β ződő szál dimetil-szulfoxid tartalmának túlnyomó részét elveszíti, és a szál megszilárdul. A még némi dimetü-szulfoxidot tartalmazó szálakat azután ismételten nyújtjuk és etanollal mossuk, majd nitrogéngáz-áramban szárítjuk. 5

70. példa

Szálak készítése alginsav-n-propil-észterből t% lítium-kloridot tartalmazó Ν,Ν-dimetilformamidban alginsav-n-izopropilésztert oldunk 10 100 mg/ml koncentrációban. Az így kapott oldatot szivattyú segítségével kisajtoljuk egy 0,2 mm átmérőjű lyukakat tartalmazó fonófúvókán, amelyet etanol és Ν,Ν-dimetil-pirrolidon 80-20 tf.-arányú elegyébe merítünk; az elegy komponenseinek fenti 15 arányát a kisajtolási művelet folyamán etanol folyamatos hozzáadása útján állandó értéken tartjuk.

Ilyen körülmények között az észter Ν,Ν-dimetilformamidos oldatából képződő szál Ν,Ν-dimetilformamid tartalmának túlnyomó részét elveszíti, és 20 a szál megszüárdul. A még némi Ν,Ν-dimetil-formamidot tartalmazó szálakat azután ismételten nyújtjuk és etanollal mossuk, majd nitrogéngázáramban szárítjuk.

71. példa

Szálak készítése alginsav-benzü-észterből

200 mg/ml koncentrációjú alginsav-benzil-észter-oldatot készítünk dimetil-szulfoxiddal. A kapott oldatot szivattyú segítségével egy 0,5 mm lyu- 30 kákát tartalmazó szálhúzón nyomjuk keresztül.

A szálhúzót etil-alkohol és dimetil-szulfoxid 80:20 arányú elegyébe (ezt a koncentrációt etil-alkohol folyamatos hozzáadásával állandó értéken tartjuk) merítjük; ha a dimetil-szulfoxidos oldat 35 üyen módon átitatódik, elveszti dimetil-szulfoxidtartalmának nagy részét és a szál megszilárdul.

A szálat kinyújtjuk, amíg még dimetil-szulfoxidot tartalmaz, majd ezután ismételten kinyújtjuk és etil-alkohollal mossuk. Végül a szálat nitro- 40 génáramban szárítjuk.

72. példa

Szivacsos anyag előállítása algin-észterekből g, valamennyi karboxücsoportján észterezett 45 alginsav-benzil-észtert (előállítása például a 23. példa szerint történik) 5 ml dimetü-szulfoxidban oldunk. Az elkészített oldat minden 100 ml-éhez 31,5 g 300 μ, szemcseméretű nátrium-klorid, 1,28 g nátrium-hidrogénkarbonát és 1 g citromsav elegyét 50 adjuk hozzá és az egészet keverőben homogenizáljuk.

A nyúlós elegyet különböző módszerekkel, például két, egymással szemben megfelelő távolságban forgó hengert tartalmazó mángorló segítségével, ré- 55 legeljük. A távolságot szabályozva a masszát a két henger között egy, a keletkező rétegek védelmére szolgáló szüikonpapír csíkokkal együtt nyomjuk át.

A réteget a kívánt hosszra és szélességre vágjuk, eltávolítjuk a szilikonpapírról, szűrőpapírba csórna- 60 góljuk és alkalmas oldószerbe, például vízbe kiemeljük. Az így kapott szivacsos anyagot alkalmas oldószerrel, például vízzel mossuk és kívánt esetben gamma-sugárral sterilizáljuk.

73. példa

Szivacsos anyag előállítása alginsav-észterekből

A 72. példában ismertetett módon más alginsavészterből is előállíthatunk szivacsos anyagot. Dimetü-szulfoxid helyett kívánt esetben bármilyen, a kiválasztott észtert oldó oldószert alkalmazhatunk. Nátrium-klorid helyett bármüyen, a hialuronsavészter oldásához alkalmazott oldószerben nem oldódó, de a fent említett mechanikai kezelés után a hialuronsav-észter kicsapásához használt oldószerben oldódó és végül a szivacsos anyag megkívánt típusú pórusainak eléréséhez szükséges szemcseméretű szilárd vegyületet alkalmazhatunk.

A nátrium-hidrogénkarbonát és cltromsav helyett más hasonló vegyületek is használhatók, vagyis olyan vegyületek, amelyek az alginsav oldására használt oldószer oldatában vagy szuszpenziójában egymással reagálnak gáz, például szén-dioxid keletkezése közben, aminek következtében kevésbé tömör szivacsos anyag keletkezik. így lehetséges a nátrium-hidrogénkarbonát helyett más hidrogénkarbonátokat vagy alkáli- vagy földalkálifém-karbonátokat és a citromsav helyett más, szilárd halmazállapotú savakat, például borkősavat is használni.

Nyilvánvaló, hogy az így leírt találmányt többféleképpen lehet változtatni. Ezek a változatok nem tekinthetők a találmány szellemétől és tartalmi körétől való eltérésnek és valamennyi módosítás, amely a szakember számára nyilvánvaló, a találmány oltalmi körébe tartozik.

Claims (24)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az alginsav 1-20 szénatomos alkanolokkal, 3-7 szénatomos cikloalkanolokkal, adott esetben a fenilgyűrűn halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(l-4 szénatomos)-alkanolokkal, fenil-(l-3 szénatomos)-alkenolokkal vagy a 21-helyzetű szénatomon hidroxücsoportot tartalmazó pregnánszármazékokkal képezett teljes vagy részleges, a karboxilcsoportok legalább 5%-án, előnyösen legalább 10%-án képezett észtereinek és az utóbbiak bázisokkal képezett sóinak az előállítására azzal jellemezve, hogy az alginsav valamely kvaterner ammóniumsóját szerves oldószeres közegben legalább egyféle, az előállítani kívánt észter szénhidrogéncsoportját tartalmazó alkilezőszernek a kívánt észterezési foknak megfelelő mólekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk, és kívánt esetben egy kapott részleges észter szabad vagy kvaterner ammónium-karboxilátsó alakjában levő karboxilcsoportjait az előállítani kívánt sónak megfelelő bázissal vagy annak sójával reagáltatjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alginsav ΣΙ 5 szénatomos alkanolokkal képezett teljes vagy részleges észtereinek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő alkilcsoportot tartalmazó alkilezőszert alkalmazunk
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alginsav fenil-< 1 -4 szénatomos)-alkanolokkal, különösen benzü-alkohollal képezett teljes vagy részleges észtereinek az előállítására azzal jellemezve, hogy a meg26

   -26HU 202559Β felelő fenil-alkilcsoportot tartalmazó alkilezőszert alkalmazunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alginsavnak a 21-szénatomon hidroxilcsoportot tartalmazó pregnánszármazékokkal, különösen hidrokortizonnal vagy fluoro-kortizonnal képezett észtereinek az előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő pregnánszármazékokból képezett alkilezőszert alkalmazunk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alginsav vegyes észtereinek az előállítására azzal jellemezve, hogy az alginsav kvaterner ammóniumsóját valamely az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő alkilezőszer részleges észter előállítására elegendő mólekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk, majd a kapott részleges észtert valamely másik, ugyancsak az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő alkilezőszerrel reagáltatjuk tovább.
6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás az alginsav 1 -4 szénatomos alkanolokkal, különösen etanollal és a 21-helyzetben hidroxücsoportot tartalmazó pregnánszármazékokkal, különösen hidrokortizonnal vagy fluoro-kortizonnal képezett vegyes észtereinek az előállítására azzal jellemezve, hogy a megf elelő szénhidrogéncsoportokat tartalmazó alkilezőszereket alkalmazunk.
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként aprotikus oldószert alkalmazunk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotikus oldószerként dimetil-szulfoxidot alkalmazunk.
9. 9. az í. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kvaterner ammónium-sóként az alginsav valamely rövidszénláncú tetraaikü-ammóniumsóját alkalmazzuk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy rövidszénláncú tetraalkil-ammóniumsóként tetrabutü-ammónium-sót alkalmazunk.
11. 11. az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az algínsav-észtert egy szerves oldószer hozzáadásával kicsapjuk.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alginsav-észtert mossuk és szárítjuk.
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alginsav valamely nátrium-sójából egy kvaterner ammónium-sót tartalmazó ioncserélő gyantán történő átfolyatás útján előállított alginsav-kvatemer-ammónium-sókat alkalmazunk.
14. 14. A 13 igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kvaterner ammónium-sót tartalmazó ioncserélő gyantaként szulfonsav-gyantát alkalmazunk.
15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szulfonsav kvaterner ammónium-sójaként 1-6 szénatomos tetraalakü-ammónium-sót alkalmazunk.
16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alginsav valamennyi karboxilcsoportját észterezzük,
17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alginsav karboxilcsoport jainak legalább 5 és legfeljebb 95%-át észterezzük.
18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás részleges alginsav-észterek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a részleges észterek szabad karboxilcsoportjait egy alkálifém-sóval, előnyösen nátriumvagy kálium-sóval, előnyösen nátrium- vagy kálium-sóval alakítjuk át sókká.
19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás részleges alginsav-észterek sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy a részleges észterek szabad karboxilcsoportjait egy amin-bázissal alakítjuk át sókká.
20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás részleges alginsav-észterek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy amin-bázisként gyógyászati szempontból elfogadható bázist alkalmazunk.
21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amin-bázisként sztreptomicint vagy eritromicint vagy amikacint alkalmazunk.
22. 22. Eljárás alginsav-észtereket vivőanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely gyógyászati hatóanyagot vivőanyagként egy az 1. igénypont szerint előállított, önmagában nem gyógyhatású — ahol az észterező alkohol az 1. igénypontban felsorolt alkoholok valamelyike, kivéve a 21-es szénatomon hidroxilcsoporttal helyettesített pregnánszármazékokat — alginsav-észterrel és kívánt esetben más gyógyszerészeti szempontból elfogadható segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
23. 23. Eljárás alginsav-észtereket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely az 1. igénypont szerint előállított, észterező csoportként egy önmagában gyógyhatású alkohollal, azaz a 21-es szénatomon hidroxilcsoportot tartalmazó pregnánszánnazékkal képezett alginsav-észtert, vagy egy önmagában gyógyhatású bázissal képezett alginsav-észtersót gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
24. 24. Eljárás alginsav-észterekből készült filmek, szálak, fonalak, szivacsos anyagok vagy egyéb formatestek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított alginsav-észtert egy alkalmas szerves oldószerben oldunk, majd az oldatból önmagában ismert módon filmet, szálat, fonalat vagy szivacsos vagy más alaktestet alakítunk ki, ezután az alginsav-észter oldására alkalmazott szerves oldószert egy másik, az első oldószerben oldódó alkalmas, szerves vagy vizes oldószerrel eltávolítjuk