NO175059B - Fremgangsmåte for fremstilling av i det vesentlige rene, partielle eller totale estere av alginsyre - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av i det vesentlige rene, partielle eller totale estere av alginsyre Download PDFInfo
- Publication number
- NO175059B NO175059B NO872716A NO872716A NO175059B NO 175059 B NO175059 B NO 175059B NO 872716 A NO872716 A NO 872716A NO 872716 A NO872716 A NO 872716A NO 175059 B NO175059 B NO 175059B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alginic acid
- esters
- salts
- groups
- salt
- Prior art date
Links
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 title claims description 226
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 title claims description 225
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 title claims description 161
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 title claims description 161
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 148
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 title claims description 145
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 136
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 78
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 77
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 21
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 21
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 13
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 116
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 97
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 51
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 33
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 33
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 27
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 25
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 25
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 24
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 20
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 14
- 241000296380 Laminaria hyperborea Species 0.000 description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 12
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 11
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 11
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 10
- 241001491705 Macrocystis pyrifera Species 0.000 description 10
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 9
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 9
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical class CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 7
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ANGGPYSFTXVERY-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)I ANGGPYSFTXVERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 6
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 6
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 5
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 4
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 150000003672 ureas Chemical group 0.000 description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 229920000704 biodegradable plastic Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 3
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 3
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241001598113 Laminaria digitata Species 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N citronellol Chemical compound OCCC(C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 150000001886 cortisols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical class 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical group 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N triacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N (+) E(S) nerolidol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N (2-cis,6-cis)-farnesol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C/CO CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N 0.000 description 1
- 239000000260 (2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ol Substances 0.000 description 1
- 239000001490 (3R)-3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol Substances 0.000 description 1
- 239000001707 (E,7R,11R)-3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-en-1-ol Substances 0.000 description 1
- QMVPMAAFGQKVCJ-SNVBAGLBSA-N (R)-(+)-citronellol Natural products OCC[C@H](C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N (R)-linalool Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCNCC1 HTGCVLNFLVVCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MADORZDTLHDDEN-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCCCC1 MADORZDTLHDDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEVKXUZQHIMSCM-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCCC1 KEVKXUZQHIMSCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1,2-diol Chemical compound CC(C)(O)CO BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 241000004454 Fucus serratus Species 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-SQOUGZDYSA-N L-guluronic acid Chemical compound O=C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- 241000192701 Microcystis Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N Nerol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C\CO GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N Nerolidol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC[C@](C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N 0.000 description 1
- BLUHKGOSFDHHGX-UHFFFAOYSA-N Phytol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C=CO BLUHKGOSFDHHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 241000589755 Pseudomonas mendocina Species 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZBNQYXWOLKBA-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofarnesol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)=CCO HNZBNQYXWOLKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001284 acidic polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000004805 acidic polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BOTWFXYSPFMFNR-OALUTQOASA-N all-rac-phytol Natural products CC(C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)=CCO BOTWFXYSPFMFNR-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001153 anti-wrinkle effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O azanium;hydron;hydroxide Chemical compound [NH4+].O VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N beta-citronellol Natural products OCCC(C)CCCC(C)=C JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 150000001842 cholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000000484 citronellol Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YBSDWZGDSA-N d-mannuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YBSDWZGDSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 description 1
- 125000005432 dialkylcarboxamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 229930002886 farnesol Natural products 0.000 description 1
- 229940043259 farnesol Drugs 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013611 frozen food Nutrition 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229930007744 linalool Natural products 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(C)=O AJFDBNQQDYLMJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N nerolidol Natural products CC(=CCCC(=CCC[C@@H](O)C=C)C)C WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- BOTWFXYSPFMFNR-PYDDKJGSSA-N phytol Chemical compound CC(C)CCC[C@@H](C)CCC[C@@H](C)CCC\C(C)=C\CO BOTWFXYSPFMFNR-PYDDKJGSSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000037072 sun protection Effects 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/733—Alginic acid; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/28—Polysaccharides or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L17/00—Materials for surgical sutures or for ligaturing blood vessels ; Materials for prostheses or catheters
- A61L17/06—At least partially resorbable materials
- A61L17/10—At least partially resorbable materials containing macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Birds (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Manufacture Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av i det vesentlige rene alginsyreestere hvor alle eller bare noen av karboksylgruppene av syren er forestret, hvor det forestrede radikal A stammer fra en alkohol AOH valgt fra følgende gruppe: a) alifatiske alkoholer med høyst 34 karbonatomer; b) aralifatiske alkoholer med bare én benzenring og hvor den alifatiske kjede har høyst 4 karbonatomer; og c) cykloalifatiske eller eventuelt substituerte alifatisk/ cykloalifatiske alkoholer som er mono- eller polycykliske med
høyst 34 karbonatomer.
Fremgangsmåten er karakterisert ved at et kvaternært ammoium-salt av alginsyre omsettes, i et aprotisk løsningsmiddel, med ét forestringsmiddel av formel
hvor X er halogen og A er det forestrende radikal som definert ovenfor. Hvis det forestrende radikal A stammer fra en eventuelt substituert alifatisk/cykloalifatisk alkohol, velges alkoholen blant fluorkortison og hydrokortison. Eventuelt saltdannes frie karboksylgrupper i de fremstilte estere.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har interessante og verdifulle bioplastiske og farmasøytiske kvaliteter og kan anvendes på tallrike områder, fra kosmetika til kirurgi og medisin. Farmasøytiske preparater kan som aktiv
ingrediens inneholde en eller flere alginsyreestere eller, ett av deres salter som beskrevet ovenfor, såvel som medikamenter som
inneholder:
1) et farmakologisk aktivt stoff eller en forbindelse av farmakologisk aktive stoffer og, 2) et bærende stoff som omfatter en total eller delester av alginsyre. Alginsyre er et naturlig surt polysakkarid, ekstrahert fremfor alt fra såkalt brun alge (Phaecophyceae) med en høy molekylvekt som varierer mellom 30 000 og 200 000 og som inneholder kjeder dannet av D-mannuronsyre og L-guluronsyre. Graden av polymerisering varierer i henhold til typen av alge anvendt til ekstrahering, årstiden hvorved algen ble samlet og -opprinnelsesstedet for algen, såvel som alderen av selve planten.
Hovedartene av brun alge som blir anvendt for å oppnå alginsyre, er for eksempel Macrocystis pyrifera, Laminaria cloustoni, Laminaria hyperborea, Laminaria flexicaulis, Laminaria digitata, Ascophyllum nodosum, Fucus serratus.
Alginsyre er funnet i disse alger som en utstrakt bestanddel av celleveggene i form av en blanding av noen av dets alkali-salter, av disse spesielt natriumsalt. Denne blanding er også kjent som "algin". Disse salter blir normalt ekstrahert i vandige betingelser med en natriumkarbonat-løsning, og det er mulig å oppnå alginsyre direkte fra denne ekstrakt ved presipitering med en syre, for eksempel en uorganisk syre slik som saltsyre. En indirekte fremstillingsmetode involverer først dannelse av et uløselig kalsiumsalt ved å tilsette et løselig kalsiumsalt, slik som klorid og etter vasking av dette salt blir alginsyre oppnådd igjen ved behandling med en syre.
Alginsyre eller alkalialginater kan imidlertid også oppnås mikrobiologisk, for eksempel ved fermentering med Pseudomonas aeruginosa eller mutanter av Pseudomonas putida, Pseudomonas fluorescens eller Pseudomonas mendocina.
Metallsaltene av alginsyre, spesielt alkali- og alkali-jordmetallsaltene, har interessante kjemiske og fysiske egenskaper og er derfor vidt anvendt i industrien. Således er for eksempel løsningene av alkali- eller alkalijordalginater meget egnet, på grunn av deres viskositet, og deres tilpasningsevne ved temperatur og pH, til fremstilling av geler som kan bli vidt anvendt i matindustri, til fremstilling av iskremer, melkepuddinger og mange andre typer kaker og puddinger. En annen egenskap som er vidt utnyttet på næringsmiddelområdet er alginaters evne til å tilbake-holde vann, og av denne grunn anvendes de for eksempel til konser-vering av mange typer frossen mat. En tredje egenskap ved alginater er deres evne til å emulgere og stabilisere emulsjoner; også av denne grunn er disse salter viktige i matindustrien, hvor de anvendes til fremstilling av kryddere og til stabilisering av mange typer drikker slik som øl eller fruktsafter, sauser og siruper.
Alginatløsningers evne til å danne filmer og fibre er blitt utnyttet i papirindustrien, til å lage klebemerker, i tekstil-trykking og farging, og i fremstilling av sanitære, medisinske og kirurgiske artikler. Alginater anvendes som emulgatorer og til fremstilling av pussemidler, antiskumstoffer, fortykningsmidler og som stabilisator i keramikk og vaskemiddelindustrier (for en mer detaljert liste se for eksempel "The Polysaccharides", vol. 2,
av Paul A. Sandford og John Baird, Copyright 1983 ved Academic Press., Inc.) .
Alginsyre og dens salter er imidlertid også blitt anvendt på de farmasøytiske, medisinske, kirurgiske og kosmetiske områder, for eksempel til fremstilling av medikamenter til lokal anvendelse og sanitære og kirurgiske artikler. For eksempel beskriver det tyske Offenlegungsschrift 3 017 221 (20.11.1980) en "kunstig hud" til anvendelse ved alvorlige skader av huden, for eksempel etter forbrenninger, hvor en olje som inneholder et løselig alginat av et alkalimetall blir påført lokalt på huden og behandlet in situ med løselig kalsiumsalt. Dette forårsaker dannelse av uløselig kalsiumalginat, som omdanner oljelaget til en lett tolerert biologisk beskyttende film, med strukturelle og mekanisk fysi-kalske karakteristika som ligner karakteristika av naturlig hud.
Kalsiumalginat er blitt anvendt til fremstilling av fibre til anvendelse i den farmasøytiske industri. Fransk patentsøknad nr. 2 418 821 (28.9.1979), rumensk patent nr. 70 069 (30.6.1980) inneholder beskrivelse av et helbredende og antiseptisk medikament for hudsår, laget fra kalsiumalginatfibre. Kalsiumalginat anvendes også som et hemostatisk stoff i form av bandasjer eller gas som inneholder fibre av saltet. Andre medikamenter basert på kalsiumalginat, anvendes til behandling av sinoider, fistler og i behandling av neseblødninger. På det galeniske område blir natrium og kalsiumalginater også anvendt som oppløsningsmidler for piller, og natriumalginat. anvendes også på grunn av sine bindende egenskaper.
Også anvendt i industrien på mange av de ovenfor nevnte områder er to alginsyreestere eller salter av slike estere, mer presist etylenglykol- og propylenglykolestere. Den sistnevnte anvendes for eksempel som emulgator og stabilisator for matvarer.
(Se for eksempel "Martindale" - The Extra Pharmacopoeia, s. 931 og "The Polysaccharides", vol. 2, Copyright ved Academic Press, Inc.
1983, s. 448-449). De ovenfor nevnte estere er blitt oppnådd ved reaksjon av alginsyre eller dets salt eller delsalt, med henholdsvis etylen- eller propylenoksyd. Denne fremstillingsmetode er også grunnlag for patenter for fremstilling av de ovenfor nevnte alginsyreestere og estere av toverdige alkoholer ved reaksjon av et alifatisk hydrokarbonepoksyd, som kan være substituert eller avbrutt ved heteroatomer i karbonatomkjeden (se for eksempel US-patenter nr. 2 463 824 - 2 426 125 - 2 463 824, Tyske Offenlegungsschriften 2 161 415 - 2 046 966 - 2 641 303 - 2 529 086, japanske patenter nr. 2027 ('59) og 72 47 858 og fransk patent nr. 2247204.
Alginsyreesterne som kan oppnås ved virkning av de ovenfor nevnte epoksyder på den frie syre eller dets salter, er delestere (se A.B. Steiner, Industrial and Engineering Chemistry, vol. 43, s. 2073 - 2077, 1951), med en maksimal grad av forestring på omtrent 80 % av alle de eksisterende karboksylgrupper i tilfelle av glykolestere med en lav molekylvekt, og en meget lav grad i tilfelle av glykolestere med lange kjeder. Det har hittil ikke vært mulig å fremstille total-estere ved denne fremgangsmåte.
Enverdige alkoholestere, både alifatiske og aralifatiske, er også blitt nevnt i litteraturen, fremfor alt en metylester av alginsyre oppnådd ved reaksjon av alginsyre i en eterløsning med diazometan. (Zeitschrift fur physiologische Chemie, vol. 293, s. 121, 1953, A.B. Steiner, Industrial and Engineering Chemistry, vol. 43, s. 2073, 1951, GB-patent nr. 768 309). Det synes imidlertid som om produktene oppnådd ved reaksjon med diazometan ikke er virkelige alginsyreestere, men heller metylestere av en alginsyre som er delvis foretret til hydroksyalkoholgruppene, som beskrevet for eksempel i eksempel 4 i det ovenfor nevnte GB-patent. En metylester er også blitt oppnådd ved reaksjon mellom dimetylsulfat og et løselig salt av alginsyre i et organisk løsningsmiddel med lav løselighet i vann, men i nærvær av vann (US-patent nr. 2 860 130). Det oppnådde produkt, referert til som metylalginsyre eller metylalginat, må ikke betraktes som en ren ester, siden det er kjent at sukkerhydroksyler lett blir foretret med dette metylerende stoff. Dette tilfelle er derfor også trolig en blandet ester-eter.
Også nevnt i litteraturen er alginsyreestere av enverdige alkoholer, imidlertid uten noen angivelse av deres fremstillingsmetode og uten beskrivelse av deres kjemiske og fysiske egenskaper. Selv om ingen fremstillingsmetode er kjent, bortsett fra den ovenfor nevnte reaksjon med diazometan og dimetylsulfat, er det sannsynlig at anvendelse av homologer av disse forestrende midler for å oppnå estere av de homologe serier av metylesteren, ikke er brukbar i det hele tatt eller at de for det meste resulterer i blandede produkter, som i tilfelle med metylprodukter.
(Se for eksempel US-patent nr. 4 216 104 hvor et propylalginat er nevnt uten angivelse av dets opprinnelse eller fremstillingsmetode, og det japanske Kokai nr. 55-132781, side 5, hvor etyl-, butyl-, lauryl-, oleyl-, fenyl- og benzylestere er nevnt, uten angivelse av hvordan de er oppnådd).
På grunnlag av disse fakta er det derfor antatt at av alle alginsyreestere er bare esterne av toverdige alkoholer kjent, og mer presist bare delesterne med glykoler, siden det ved de kjente fremgangsmåter anvendt i industrien er vanskelig å oppnå fullstendig forestring, og i det kommersielle produkt ikke mindre enn 10 % av karboksylene forblir uforestret i den frie karboksylform, eventuelt saltdannet.
Hovedmålet for oppfinnelsen er derfor de nye alginestere, slik som de allerede er nevnt, og den nye fremgangsmåte for fremstilling av disse.
Disse alginsyreestere (eller alginestere) kan anvendes i matvare-, papir-, tekstil- og kosmetikk-industrien, i den farma-søytiske sektor, i medisin og kirurgi, og inkluderer derfor også nye artikler som inneholder alginsyreestere for anvendelse innen disse forskjellige industrielle sektorer, for eksempel matvarer, kosmetiske artikler, farmasøytiske preparater, biologisk nedbrytbare plastmaterialer til medisinsk-kirurgisk anvendelse. De nye estere som fremstilles i henhold til oppfinnelsen inkluderer totale alginsyreestere og delestere. I delesterne kan de ikke-forestrede karboksylgrupper saltdannes med metaller eller organiske baser.
Den foreliggende oppfinnelse inkluderer en enkel og meget lettvint fremgangsmåte for fremstilling av alginestere, basert på behandling av kvaternære ammoniumsalter av alginsyre med konven-sjonelle alkylerende stoffer i aprotiske løsningsmidler, slik som i dimetylsulfoksyd, ved å gjøre et stort antall nye alginestere tilgjengelig, spesielt estere av enverdige alkoholer, slik som homologer av metylester, og estere av aromatiske, aralifatiske, alicykliske og heterocykliske alkoholer. Den nye fremgangsmåte kan anvendes også til fremstilling av estere som kommer fra substituerte alkoholer, spesielt kjente estere av toverdige alifatiske alkoholer, som kan oppnås ved reaksjon av alginsyre med alifatiske epoksyder, som beskrevet ovenfor, og hovedsakelig nye totalestere av slike toverdige alkoholer.
De fremstilte alginestere kan anvendes innen forskjellige sektorer av industri og på de farmasøytiske, sanitære, kirurgiske og kosmetiske områder, hvor metallalginater eller esterne av alifatiske toverdige alkoholer av typen propylenglykolester av alginsyre allerede er anvendt, for eksempel i matvare- eller kosmetikk-industrien.
Med oppdagelsen av alginestere fremstilt i henhold til oppfinnelsen har også en ny anvendelse for alginestere generelt kommet i lyset, dvs. for de nye estere og dem som allerede er kjent. Denne nye anvendelse er som bærere for farmasøytisk aktive stoffer, spesielt slike som har en lokal, oral eller rektal virkning, men også for parenteral administrering. Anvendelse av kjente alginestere av toverdige alkoholer var begrenset til virkningen av emulgerende stoffer, emulsjonsstabilisatorer, fortykningsmidler og mulig beslektede anvendelsesområder. Ingen anvendelse på de farmasøytiske, sanitære, medisinske, kirurgiske eller kosmetiske områder ble forutsett for disse estere. De ovenfor nevnte anvendelsesområder og henholdsvise produkter er derfor mulige, spesielt de farmasøytiske preparater som inneholder en alginester, som bærer for de aktive stoffer.
Det aktive stoff kan også være båret av de nye estere som har et farmakologisk aktivt stoff som sin alkoholkomponent. Av de farmasøytiske preparater er derfor de som inneholder en alginester som kommer fra en terapeutisk aktiv alkohol, slik som de som er nevnt heretter, dvs. estere som omfatter alginsyre forestret med alkoholdelen av en terapeutisk aktiv forbindelse, spesielt interessante.
Det beskrives også del-alginestere med metaller eller organiske baser. I den følgende beskrivelse, hvor betydningen ikke ekskluderer dette, skal betegnelsene "alginsyreestere" eller "alginestere" bety både selve esterne og deres ovenfor nevnte salter. Spesielt kan, i de ovenfor nevnte farmasøytiske preparater, ett eller flere farmakologisk aktive stoffer være båret, bortsett fra ved farmakologisk aktive eller inaktive alginestere, også av farmakologisk aktive basiske stoffer, anvendt til å saltdanne en del av eller alle de frie karboksylgruppene i del-alginestere.
Anvendelse av de ovenfor nevnte alkalialginater innen de forskjellige sektorer av industri, farmasi, kirurgi og fremfor alt i matvareindustri, viser noen ulemper under sure betingelser, på grunn av den resulterende frigjøring av alginsyre med lav løse-lighet som kan utskilles i den faste tilstand. Også i nærvær av kalsiumioner kan noen uløselige produkter som inneholder kalsiumalginat, utskilles, og av denne grunn er alkalialginater uegnet for anvendelse i væsker som inneholder de ovenfor nevnte ioner, for eksempel i produkter som inneholder melk eller melkederivater.
Av denne grunn er de ovenfor nevnte løselige salter av algin-syre erstattet med de foran nevnte glykolestere, spesielt propylenglykolester, i de tilfeller hvor det er vesentlig å opprettholde et godt nivå av løselighet også under sure betingelser eller i nærvær av kalsiumsalter, slik som når alginat anvendes som emulgator eller emulsjonsstabilisator, for eksempel i øl eller fruktsafter. Glykolesterne av alginsyre er imidlertid toksiske i en viss utstrekning, og deres anvendelse må begrenses. Dette er forårsaket av den indre toksisitet av glykolresten, delen som blir absorbert og metabolisert.
Den foreliggende oppfinnelse skaffer til de foran nevnte forskjellige industrielle og vitenskapelige områder et utvalg av nye produkter med egenskaper som i det vesentlige ligner egenskapene til alkalialginater eller de allerede kjente glykolestere, men ved virkninger som er mer på linje med kravene til økende perfeksjonerte produkter, og disse virkninger varierer naturlig fra tilfelle til tilfelle i henhold til den anvendelse som de nye produkter blir satt til. Det er viktig først og fremst å under-streke overlegenheten av de enverdige estere fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse, sammenlignet med de kjente glykolestere, siden de enverdige alkoholrester blir metabolisert i organismen til nedbrutte produkter som er mindre toksiske enn glykolene. Dette er naturligvis tilfelle når det gjelder estere som stammer fra alkoholer som ikke inneholder toksiske substitu-enter, slik som spesielt alifatiske, cykloalifatiske, enverdige alkoholer. Disse estere vil være av stor fordel fremfor alt i matvareindustrien til de anvendelsesområder som er nevnt tidligere.
Det lave nivå av toksisitet av esterne av tallrike alkoholer av alginsyre fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan utnyttes hovedsakelig på de farmasøytiske, kosmetiske og sanitær-kirurgiske områder, hvor alginesterne kan anvendes som biologisk nedbrytbare plastmaterialer med forskjellige funksjoner avhengig av det enkelte tilfelle. Således kan for eksempel alginesterne anvendes som tilsetningsstoffer på det vide område av polymere materialer anvendt til sanitære og kirurgiske artikler, slik som polyuretaner, polyestere, polyolefiner, polyamider, polysiloksaner, vinyl- og akrylpolymerer, med den virkning at disse materialer gjøres biologisk forenlige. I dette tilfelle blir tilsetningen av en alginester utført for eksempel ved å dekke overflaten av disse materialer eller ved dispersjon i det samme eller ved en kombinasjon av begge fremgangsmåter. Disse materialer kan anvendes til fremstilling av forskjellige sanitære og medisinske artikler, slik som hjerteklaffer, intraokulære linser, vaskulære klemmer, pace-makere og lignende, inkludert de typer artikler som er diskutert i US-patent nr. 4 500 676.
På de kosmetiske og farmasøytiske områder kan alginesterne fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes til fremstilling av oljer, kremer og andre typer medikamenter for lokal anvendelse eller kosmetiske produkter, slik som solbeskyttelseskremer, hvor de virker som stabilisatorer og emulgatorer som har en større grad av stabilitet enn alkalialginater, spesielt med henblikk på høyere temperaturer, og en mindre grad av toksisitet sammenlignet med glykolestere. I farmasøytiske stoffer kan de anvendes med samme fordel som oppløsningsmidler for piller eller som et bindemiddel, men fremfor alt, i henhold til et spesielt viktig aspekt som bærer for farmakologisk aktive stoffer, spesielt stoffer til lokal anvendelse. Denne bærervirkning av de nye estere kan utføres på forskjellige måter, og inkluderer spesifikt: 1) alginesteren tjener som bærer og er assosiert mekanisk, fysisk blandet med det aktive stoff; 2) alginesteren (del-) blir saltdannet med det aktive stoff; og 3) alginesteren blir forestret med en alkohol som representerer det aktive stoff.
Bortsett fra disse tre variasjoner kan kombinasjoner av de samme anvendes, for eksempel en kombinasjon av (1) og (2); eller (1) og (3). I tilfelle av variasjoner (2) og (3) er det mulig å variere og kombinere alkoholrestene i alginesteren, eller den basiske komponent i saltene, og det er mulig å ha estere av en blandet karakter, hvor alkoholrestene delvis kommer fra farmakologisk inaktive alkoholer og delvis fra aktive alkoholer, og det samme gjelder også for saltene. Det er mulig i den samme ester å ha både inaktive, basiske rester, som i tilfelle med metallsalter, og rester av terapeutisk aktive, organiske baser.
En første gruppe av estere fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse som er egnet til anvendelse innen de ovenfor nevnte industrielle sektorer, slik som i matvare-, papir-, tekstil- og trykningsindustrien og i fremstilling av sanitære, medisinske og kirurgiske artikler, vaskemidler, husholdnings-artikler, etc, er representert ved de estere hvor egenskapene til alginkomponenter er egenskapene som skal utnyttes. Disse estere kommer fra alkoholer av de alifatiske, aromatiske, aralifatiske, cykloalifatiske eller heterocykliske serier, som ikke har noen toksisk eller farmakologisk virkning, slik som for eksempel de mettede alkoholer av den alifatiske serie eller enkle alkoholer av den cykloalifatiske serie. Eksempler på disse alkoholer er nevnt heretter.
En annen gruppe estere til anvendelse i terapi er representert ved esterne hvor de farmakologiske kvaliteter av alkohol-komponenten er dominerende, dvs. alginsyreestere med farmakologisk aktive alkoholer, slik som steroid-alkoholer, slik som alkoholer av kortison-typen. Disse estere har egenskaper som er kvalitativt lik egenskapene til alkoholen, men med et videre virkningsområde. Selv ved sammenligning med allerede kjente estere av slike farma-søytisk aktive alkoholer sikrer alginesterne en mer balansert, konstant og regulær farmakologisk virkning og forårsaker generelt en markert forsinkelsesvirkning av den aktive alkoholkomponent.
En tredje gruppe av alginestere fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse og som er spesielt original og anvendbar, er gruppen av estere av en mer blandet karakter sammenlignet med de to foregående grupper. Det vil si estere hvor en del av karboksylgruppene av alginsyre er forestret med en farmakologisk aktiv alkohol og en annen del med en farmakologisk indifferent alkohol eller hvor virkningen av denne er neglisjerbar. Ved å dosere prosentene av de to typer alkohol som den forestrede komponent på en passende måte er det mulig å oppnå estere med den samme virkning som den farmakologisk aktive alkohol og som har de kvaliteter som er nevnt ovenfor med økt stabilitet og biologisk tilgjengelighet sammenlignet med den ønskede og karakteristiske virkning av den farmakologisk aktive alkohol og forårsaket av estergruppene av den farmakologisk inerte syre.
En fjerde gruppe av estere er representert ved estere av en blandet karakter hvor estergruppene kommer fra to forskjellige terapeutisk aktive stoffer. I dette tilfelle kan også esterne være delvise eller totale, dvs. bare noen karboksylgrupper kommer fra to forskjellige terapeutisk aktive alkoholer, for eksempel fra kortikosteroid og fra et antibiotikum, mens de andre grupper kan være frie eller saltdannede, for eksempel med alkalimetaller, fremfor alt natrium, eller alle karboksylgruppene er forestret med de ovenfor nevnte alkoholer. Det er imidlertid mulig å fremstille estere med tre eller flere alkoholkomponenter, for eksempel estere hvor en del av karboksylgruppene er forestret med en terapeutisk aktiv alkohol, en annen del med en annen terapeutisk aktiv alkohol, en tredje del med en terapeutisk inaktiv alkohol og en fjerde del eventuelt saltdannet med et metall eller med en terapeutisk aktiv eller inaktiv base eller den er i en fri form.
De fleste av esterne av alginsyre, i kontrast til dens salter, viser en viss grad av løselighet i organiske løsnings-midler. Denne løselighet avhenger av prosenten av forestrede karboksylgrupper og av typen alkylgruppe bundet til karboksyl. For eksempel viser en total ester av alginsyre oppnådd på denne måte, god løselighet ved romtemperatur, for eksempel i dimetylsulfoksyd. De totale estere er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, viser på den annen side dårlig løselighet i vann. Således er for eksempel totalesterne av enverdige alkoholer, slik som lavere og høyere alkylestere, ikke særlig løselige eller er uløselige i vann og vandige løsninger, slik som også de fremstilte totalestere av toverdige alkoholer, slik som totalesteren av glykoler, slik som etylenglykol, propylenglykol, trimetylenglykol, butylenglykol, isobutylenglykol.
Disse løselighetskarakteristika, sammen med de markerte viskoelastiske egenskaper av estere, gjør dem egnet til anvendelse ved fremstilling av sanitære og medisinske artikler som er uløselige i saltvann og har den spesielle ønskede form. Slike artikler kan fremstilles for eksempel ved å løse en ester av alginsyre i et organisk løsningsmiddel, hvilket til slutt gir den ekstremt viskøse løsning formen av den ønskede artikkel ved å ekstrahere det organiske løsningsmiddel med et annet løsnings-middel som kan blandes med det første, men hvor alginsyreesteren er uløselig, for eksempel en alkohol eller vann.
I alle de ovenfor nevnte estere hvor karboksylsyregruppene forblir frie, kan disse saltdannes med metaller eller med organiske baser, for eksempel med alkali- eller jordalkalimetaller eller med ammoniakk eller azoterte organiske baser.
Den industrielle anvendelse av de nye alginestere innen alle de forannevnte sektorer er aktuell, spesielt på de ernærings-messige, kosmetiske, farmasøytiske og medisinske områder, i fremstilling av husholdnings- og industriartikler, spesielt til fremstilling av sanitære og kirurgiske artikler.
Alginestere generelt, dvs. de nye og de som allerede er beskrevet i litteraturen, kan også anvendes som bærere for farmakologisk aktive stoffer, både i form av alginestere med terapeutisk aktive alkoholer og som alginestere av inerte alkoholer for blanding med terapeutisk aktive stoffer, eller med terapeutisk aktive baser såvel som de farmasøytiske medikamenter eller preparater som oppnås ved denne anvendelse av alginestere.
I alle tilfeller kan de frie karboksylgrupper saltdannes med inaktive, men terapeutisk akseptable baser.
Hovedmålet for den foreliggende oppfinnelse er derfor representert ved fremstilling av total- eller delesterne av alginsyre med alkoholer av de alifatiske, aralifatiske, cykloalifatiske eller heterocykliske serier og ved fremstilling av saltene av slike delestere med uorganiske eller organiske baser, med unntak av delesterne av toverdige, alifatiske alkoholer.
Alginesterne og deres salter, fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan anvendes istedenfor metallalginater eller alginater av alifatiske, toverdige alkoholer, innen respektive industri-sektorer eller på de kosmetiske, farmasøytiske eller sanitær-kirurgiske områder.
Alginesterne kan også anvendes som bærere for farmasøytisk aktive stoffer og farmasøytiske preparater eller medikamenter som inneholder: 1) et farmakologisk aktivt stoff eller en forbindelse av farmakologisk aktive stoffer og 2) et bærende stoff som inneholder en total- eller delester av alginsyre eller salter av slike delestere med uorganiske eller organiske baser, eller farmasøytiske preparater eller medikamenter som inneholder en alginester, eventuelt saltdannet med uorganiske eller organiske baser, hvor minst en estergruppe eller en saltdannet karboksylgruppe kommer fra en alkohol eller henholdsvis fra en terapeutisk aktiv base.
Alkoholer av den alifatiske rekke for anvendelse som forestrende komponenter i karboksylgruppene av alginsyre i fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er for eksempel de som har et maksimum på 34 karbonatomer, som kan være mettede eller umettede og som eventuelt også kan substitueres med andre frie eller funk-sjonelt modifiserte grupper, slik som amino, hydroksy, aldehyd, keto, merkapto og karboksyl eller ved grupper som kommer fra de samme, slik som hydrokarbyl eller dihydrokarbylamino (heretter skal betegnelsen "hydrokarbyl" bety ikke bare enverdige radikaler av hydrokarboner slik som <C>nH2n+1-typen, men også toverdige eller treverdige radikaler, slik som "alkylener" - CnH2n - eller "alkylidener" = CnH2n) , eter- eller estergrupper, acetal- eller ketalgrupper, tio-eter- eller tioestergrupper og forestrede karboksylgrupper eller karbamidgrupper eller karbamidgrupper som er substituert med en eller to hydroksygrupper, med nitrilgrupper eller med halogener.
I gruppene ovenfor som inneholder hydrokarbyl-radikaler, er disse fortrinnsvis lavere alifatiske radikaler, slik som alkyl, med et maksimum på 6 karbonatomer. Disse alkoholer kan også avbrytes i karbonatomkjeden med heteroatomer, slik som oksygen, nitrogen og svovel. Det foretrekkes alkoholer substituert med en eller to av de forannevnte, funksjonelle grupper.
Alkoholer av gruppen ovenfor som fortrinnsvis kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er de som har et maksimum på 12 og spesielt med et maksimum på 6 karbonatomer, og hvor hydrokarbylradikalene i de ovenfor nevnte amino-, eter-, ester-, tioeter-, tioester-, acetal-, ketal-gruppene representerer alkylgrupper med et maksimum på 4 karbonatomer, og også i de forestrede karboksy- eller substituerte karbamid-grupper er hydrokarbyl-gruppene alkylgrupper med det samme antall karbonatomer, og hvor amino- eller karbamid-gruppene kan være alkylen-amino- eller alkylenkarbamid-grupper med et maksimum på 8 karbonatomer. Av disse alkoholer er de som først og fremst må nevnes, de mettede og usubstituerte slik som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-alkoholer, n-butyl-alkohol, isobutyl-, tert-butyl-alkoholer, amyl-, pentyl-, heksyl-, oktyl-, nonyl- og dodecyl-alkoholer og fremfor alt de som har en lineær kjede slik som n-oktyl- eller n-dodecyl-alkoholer. Av de substituerte alkoholer av denne gruppe bør de toverdige alkoholer nevnes, slik som etylenglykol, propylenglykol eller butylenglykol, de treverdige alkoholer slik som glycerol, aldehyd-alkoholer slik som tartron-alkohol, karboksy-alkoholer slik som melkesyre, for eksempel a-oksypropionsyre, glykolsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, aminoalkoholer, slik som aminoetanol, aminopropanol, n-amino-butanol og deres dimetyl- og dietyl-derivater i aminfunksjonen, cholin, pyrrolidinyletanol, piperidinyletanol, piperazinyletanol og de tilsvarende derivater av n-propyl- eller n-butyl-alkoholer, monotioetylenglykol eller dets alkylderivater, for eksempel etylderivatet i merkaptofunksjonen.
Av de høyere mettede alifatiske alkoholer er de som er spesielt verdt å nevne, for eksempel cetylalkohol og myricyl-alkohol, men spesielt viktig for fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er de høyere umettede alkoholer med en eller to dobbeltbindinger, spesielt de som inneholdes i mange essen-sielle oljer og som har en affinitet til terpener, slik som citronellol, geraniol, nerol, nerolidol, linalool, farnesol og fytol.
Av de lavere umettede alkoholer skal spesielt nevnes propargyl-alkohol.
Av de aralifatiske alkoholer er de som fremfor alt bør nevnes, de med bare en benzenrest og hvor den alifatiske kjede har et maksimum på 4 karbonatomer, hvor også benzenresten kan være substituert med mellom 1 og 3 metyl- eller hydroksy-grupper eller med halogenatomer, spesielt klor, brom eller jod, og hvor den alifatiske kjede kan være substituert med en eller flere funksjonelle grupper, valgt fra gruppen som består av frie aminogrupper eller mono- eller dimetyl-grupper eller med pyrrolidin- eller piperidin-grupper. Av disse alkoholer er benzylalkohol og fenetyl-alkohol spesielt foretrukket.
Alkoholene av de cykloalifatiske eller alifatisk-cykloalifatiske serier kan komme fra mono- eller polycykliske hydrokarboner og kan ha et maksimum på 34 karbonatomer.
Polycykliske, alifatisk-cykloalifatiske alkoholer for anvendelse til oppnåelse av de her beskrevne estere er steroler, cholsyrer og steroider, slik som seksual-hormoner og de syntetiske analoger, spesielt corticosteroider og deres derivater. Således er det for eksempel mulig å anvende kortison, hydrokortison, prednison, prednisolon og fludrokortison.
Total og delesterne av alginsyre fremstilt i henhold til oppfinnelsen har den følgende generelle formel:
hvor R<1> og R2 hver uavhengig er hydrogen eller en alkoholdel valgt fra gruppen som består av alifatiske, aralifatiske, cykloalifatiske og heterocykliske radikaler og farmasøytisk akseptable salter av disse med det forbehold at nevnte delester ikke er en delester av en toverdig alkohol.
Som diskutert ovenfor kan i noen tilfeller alginsyreestere hvor estergruppene kommer fra ett eller flere hydroksystoffer med terapeutisk virkning, være av spesiell interesse, og naturligvis alle mulige variasjoner av det samme. Spesielt interessante er de stoffer hvor det er til stede to forskjellige typer estergrupper som kommer fra medikamenter med hydroksykarakter og hvor de gjenværende karboksygrupper er frie, saltdannet med metaller eller med en eller flere av basene nevnt nedenfor, eventuelt også baser som selv er terapeutisk aktive, for eksempel med den samme eller en lignende aktivitet som aktiviteten av den forestrede komponent. Spesielt er det mulig å ha alginestere som kommer fra på den ene side et anti-inflammatorisk steroid, slik som ett av dem som er nevnt ovenfor, og på den annen side fra et vitamin, fra et alkaloid eller fra et antibiotikum slik som ett av dem som er nevnt her.
Graden av forestring av alginsyre med de ovenfor nevnte alkoholer avhenger først og fremst av de spesielle egenskaper som er ønsket for de forskjellige anvendelsesområder, for eksempel en større eller mindre grad av lipofili eller hydrofili med henblikk på slike vev, for eksempel huden. Vanligvis vil en høy grad av forestring til det punkt hvor total forestring av alginsyre fore-kommer, øke dens lipofile karakter og derfor øke dens løselighet i vann. For en anvendelse i terapi av esterne som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er det for eksempel av den ytterste viktighet å regulere graden av forestring for på tross av god og øket lipofili sammenlignet med metall-alginater å sikre en tilstrek-kelig grad av vannløselighet, for eksempel en løselighet på 10 mg/ml. Naturligvis er det nødvendig også å betrakte inn-flytelsen av molekylstørrelsen av den samme forestrende komponent, som vanligvis har en omvendt proporsjonal innflytelse på vann-løselighet.
Som det er blitt nevnt tidligere, kan forestring av karboksygruppene av alginsyre spille flere roller, som kan utnyttes på forskjellige områder, for eksempel i medisinen, ved å anvende esterne som terapeutiske stoffer, eller i kirurgien ved å anvende dem som plastartikler. For anvendelse i terapien har vi allerede nevnt at den forestrende alkohol i seg selv kan ansees å være terapeutisk aktiv, slik som for eksempel anti-inflammatoriske kortikosteroider, med alginsyre som et middel til å forbedre terapeutisk effektivitet.
Med henblikk på lignende terapeutisk aktive alkoholer virker alginsyre derfor som en spesielt effektiv bærer som på en perfekt måte er forenlig med de biologiske omgivelser. Mange av disse farmakologisk aktive alkoholer fremkommer i listen over alkoholer ovenfor for anvendelse i forestring i henhold til den foreliggende oppfinnelse, og de mulige anvendelsesområder av de foreliggende estere er derfor klare, siden deres indikasjoner er de samme som for de frie alkoholer. Igjen, som allerede er blitt nevnt, er det i delestere med terapeutisk aktive alkoholer mulig å forestre en del av eller alle de gjenværende karboksygrupper i alginkomponenten med farmakologisk inerte alkoholer, slik som for eksempel mettede lavere alifatiske alkoholer, for eksempel etyl- eller isopropyl-alkoholer.
Spesielt interessant er muligheten for fremstilling av mer stabile medikamenter enn dem som er tilgjengelige opp til nå. Det er mulig for eksempel å oppnå medikamenter med en "forsinkelsesvirkning" med alginestere med terapeutisk aktive alkoholer, eventuelt også saltdannet med terapeutisk aktive baser.
For kosmetiske formål er det foretrukket å anvende total-eller delestere av alginsyre med farmakologisk inerte alkoholer, for eksempel mettede eller umettede, alifatiske alkoholer, for eksempel usubstituerte alkoholer av denne type med rette eller forgrenete kjeder, for eksempel mellom 1 og 8 karbonatomer, slik som de som er nevnt spesifikt. Av spesiell interesse er også umettede alkoholer, for eksempel med en eller flere dobbeltbindinger, slik som vinyl- eller allyl-alkoholer og de kondenserte derivater, slik som spesielt polyvinyl-alkohol eller flerverdige alkoholer, slik som glycerol. I dette tilfelle kan også blandede estere anvendes, i henhold til den spesielle anvendelse hvortil de er påtenkt.
Cykloalifatiske alkoholer er også anvendbare, for eksempel de som kommer fra cyklopentan eller cykloheksan og fra deres derivater substituert med lavere alkyl-grupper, for eksempel alkylgrupper med mellom 1 og 4 karbonatomer, spesielt fra metyl-grupper. Spesielt interessante er estere med cykloalifatiske og alifatisk-cyklo-alifatiske alkoholer, dannet fra terpener, slik som de som er nevnt ovenfor og fra terapeutisk aktive alkoholer, som ellers kan anvendes i kosmetika.
Alkoholene som fortrinnsvis kan anvendes til fremstilling av sanitær- og kirurgiske artikler, er i det vesentlig det samme som de som er nevnt ovenfor til kosmetisk anvendelse.
I esterne fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan prosenten av forestrede grupper variere en god del, i henhold til den på-tenkte anvendelse av produktet, og dette fremfor alt med henblikk på anvendelse på de forskjellige områder som er nevnt ovenfor.
Således er det for eksempel til fremstilling av .sanitær-kirurgiske artikler foretrukket å anvende total- eller delestere med en høy grad av forestring, for eksempel mellom 80 % og 100 % av alle karboksygruppene til stede.
Av spesiell interesse er også de delestere hvor i det minste
5 % og i det meste 9 0 % av alle karboksygruppene av alginsyre er forestret, og spesielt de med en prosent på mellom 50 og 80 %, som kan anvendes fortrinnsvis til ernærings-, kosmetiske og farma-søytiske formål.
I de blandede delestere kan forholdet mellom antall forskjellige typer estere selvfølgelig variere. For eksempel i tilfelle av to typer slike grupper varierer forholdet fortrinnsvis mellom 0,1:1 og 1:0,1, og dette er tilfelle også for totalestere. For de estere som er påtenkt til terapeutiske formål varierer forholdet fortrinnsvis mellom 0,5:1 og 1:0,5. Disse forhold er også gyldige i tilfelle totalestere, og må i tilfelle delestere taes fortrinnsvis med referanse til de ovenfor nevnte prosenter som tar i betraktning det inkluderte antall forestrede grupper.
I delesterne fremstilt ifølge oppfinnelsen kan de ikke-forestrede karboksygrupper holdes frie eller kan saltdannes. Basene for dannelse av disse salter blir valgt i henhold til slutt-anvendelsen av produktet. Uorganiske salter kan dannes av alkalimetaller, slik som kalium og spesielt natrium og ammonium, eller som kommer fra jordalkalimetaller slik som kalsium- eller magnesium- eller aluminiumsalter.
Av spesiell interesse er saltene med organiske baser, spesielt azoterte baser, og derfor alifatiske, aralifatiske, cykloalifatiske eller heterocykliske aminer. Disse ammoniumsalter kan komme fra terapeutisk akseptable aminer eller ikke-toksiske, men terapeutisk inaktive aminer eller fra aminer med terapeutisk virkning. Av den første type er alifatiske aminer fore-trukket, for eksempel mono-, di- og tri-alkylaminer med alkyl-grupper med et maksimum på 8 karbonatomer eller arylalkylaminer med det samme antall karbonatomer i den alifatiske del og hvor aryl betyr en benzengruppe som eventuelt er substituert med mellom 1 og 3 metyl-grupper eller halogenatomer eller hydroksygrupper. De biologisk inaktive baser for dannelsen av saltene kan også være cykliske, slik som monocykliske alkylenaminer med ringer på mellom 4 og 6 karbonatomer, eventuelt avbrutt i sin ring av heteroatomer valgt blant nitrogen, oksygen og svovel, slik som piperazin eller morfolin eller kan være substituert for eksempel med amino- eller hydroksyfunksjoner slik som aminoetanol, etylendiamin, efedrin eller cholin.
Det er også mulig å danne kvaternære ammoniumsalter av delestere, for eksempel saltene av tetraalkylammonium med det ovenfor nevnte antall karbonatomer og fortrinnsvis salter av denne type hvor den fjerde alkylgruppe har mellom 1 og 4 karbonatomer, for eksempel en metylgruppe.
De biologisk aktive aminer som kan anvendes til saltdannelse og hvis terapeutiske virkning kan bringes til anvendelse, er alle kjente, azoterte og basiske medikamenter.
Eksempler på spesifikt anvendbare medikamenter er alle de medikamenter som har azoterte, basiske grupper med henblikk på alginesterne med terapeutisk aktive alkoholer eller de som er nevnt heretter i denne tekst, for eksempel de forskjellige antibiotika.
Saltdannelse av delesterne med terapeutisk aktive baser og anvendelse av slike salter representerer et spesielt tilfelle av alginestere som virker som bærer, som kan oppnås ved enkel tilsetning til det aktive stoff av del- eller total-estere eller deres salter med ett av de ovenfor nevnte terapeutisk akseptable, men biologisk inaktive stoffer, fremfor alt med alkalimetaller, for eksempel natrium.
Bærer-virkningen av alginestere åpner derfor muligheter for fremstilling av medikamenter hvor komponentene er: 1) et farmakologisk aktivt stoff eller en forbindelse eller blanding av to eller flere slike stoffer og 2) en alginester som beskrevet ovenfor eller ett av dens salter.
Alginesterne for anvendelse i disse medikamenter er fremfor alt de hvor den forestrede alkohol selv ikke er farmakologisk aktiv, for eksempel en enkel alifatisk alkohol, som beskrevet ovenfor. Medikamenter av denne type hvor esteren også er farmakologisk aktiv, for eksempel i tilfelle med en av esterne beskrevet ovenfor, kommer fra farmakologisk aktive alkoholer.
I slike medikamenter, hvis delestere av alginsyre blir anvendt, blir den eventuelle saltdannelse av de gjenværende karboksygrupper utført fortrinnsvis med terapeutisk nøytrale, uorganiske eller organiske baser, spesielt med alkalimetaller, slik som natrium eller ammonium. I tilfeller hvor det aktive stoff (1) eller en tilsvarende forbindelse av stoffer har basiske grupper, slik som for eksempel antibiotika som inneholder aminogrupper, og hvis delestere av alginsyre blir anvendt med gjen-værende frie karboksygrupper, blir det dannet et salt mellom de frie karboksygrupper av alginsyre og disse basiske stoffer. Det basiske stoff kan selvfølgelig være i overskudd, og har således basiske salter. De medikamenter som fremstilles ifølge oppfinnelsen inkluderer derfor spesielt delesterne av alginsyre, delvis saltdannet med farmakologisk aktive stoffer med en basisk karakter som beskrevet ovenfor. De ikke-forestrede karboksygrupper kan også saltdannes med terapeutisk aktive baser i det tilfelle hvor bærerstoffet er av en ikke-basisk natur.
Anvendelse av alginestere som bærer er spesielt nyttig i oftalmologi, hvor det er mulig å observere en spesiell forenlighet mellom disse produkter og kornea-epitel, og derfor en utmerket tolereringsevne uten noen overfølsomhet-virkninger. Ved anvendelse av alginesterne er det mulig på kornea-epitel å oppnå perfekte, transparente, homogene og stabile filmer med utmerkede vedheftings-egenskaper. Lokal behandling av øyensykdom hos dyr er, på tross av dens tilsynelatende enkelhet, fortsatt et åpent problem, siden det med de oftalmiske preparater som hittil har vært i bruk ikke har vært mulig å oppnå terapeutisk effektive konsentrasjoner av antibiotika eller sulfamidika i tåresekresjonen. Dette er nokså forståelig hvis man tenker på den hovedsakelig nedbøyde stilling av hodet hos dyr.
Ved å anvende esterne fremstilt ifølge oppfinnelsen kan de nevnte vanskeligheter avhjelpes. Tilstedeværelse av alginesteren som bærer i oftalmiske medikamenter gir mulighet for dannelse av utmerkede preparater uten konsentrasjonsgradient av det aktive stoff og derfor med perfekt homogenitet, perfekt transparens og utmerket vedhefting til kornea-epitelet, uten overfølsomhets-virkninger, med utmerket bærerfunksjon av det aktive stoff og eventuelt med en forsinkelsesvirkning.
De ovenfor nevnte egenskaper ved esterne fremstilt ifølge oppfinnelsen kan selvfølgelig også med fordel anvendes på andre områder enn oftalmologi: de kan anvendes i dermatologi og i infeksjoner i slimhinnen, for eksempel i munnen.
Komponent (1), som beskrevet ovenfor, er et farmakologisk aktivt stoff. Slike stoffer kan først av alt generelt katalogi-seres med henblikk på deres anvendelse på forskjellige områder av terapi, idet man begynner med å skille mellom human- og veterinær-medisin og så spesifisere de forskjellige sektorer for anvendelse med henblikk på organene eller vevene som skal behandles, slik som oftalmologi, dermatologi, otolaryngologi, gynekologi, angiologi, neurologi eller enhver type patologi av indre organer som kan behandles ved hjelp av lokal anvendelse, for eksempel rektal anvendelse. Det farmakologisk aktive stoff (1) er først og fremst et stoff for oftalmisk anvendelse. I henhold til et videre kriterium bør det farmakologisk aktive stoff (1) identifiseres i henhold til sin virkning, og kan derfor for eksempel være et anestetisk, analgetisk, anti-inflammatorisk, vasokonstriktorisk, antibakterielt, antiviralt medikament. På det oftalmiske område kan indikasjonene spesielt være for eksempel: myotiske, anti-inf lammatoriske, sårhelings- og antimikrobielle virkninger.
Komponent (1) kan også være en forbindelse av to eller flere aktive stoffer, som inneholdt i mange kjente medikamenter.
I tilfeller referert til ovenfor, hvor stoffet (1) er av basisk karakter, kan saltene som blir dannet med en del-alginester være av forskjellige typer. Det vil si at alle de gjenværende karboksygrupper kan saltdannes eller bare en alikvot av disse, og det oppnås derfor estere - syresalter, eller estere - nøytrale salter. Antall syregrupper som må holdes frie, kan være viktig for fremstilling av medikamenter med en spesiell pH-verdi.
Det er mulig å fremstille medikamenter av denne type ved å starte med de tidligere isolerte og eventuelt rensede salter, og i deres faste, vannfrie tilstand, som et amorft pulver, som ved kontakt med vevet som skal behandles, utgjør en konsentrert, vandig løsning av gelatinøs karakter med viskøs konsistens og elastiske egenskaper. Disse kvaliteter opprettholdes også ved sterkere fortynninger, og det er derfor mulig i stedet for de vannfrie saltene ovenfor å anvende løsninger som er mer eller mindre konsentrert i vann eller salt, eventuelt med tilsetning av andre bindemidler eller tilset-ningsstoffer, slik som andre mineralsalter for å regulere pH og osmotisk trykk. Det er selv-følgelig også mulig å anvende saltene til fremstilling av geler, innføringsstoffer, kremer eller oljer, som inneholder andre bindemidler eller ingredienser, anvendt i tradisjonelle utformninger av disse farmasøytiske preparater.
Medikamentene som inneholder alginesteren eller dens salter, anvendes imidlertid med terapeutisk aktive eller inaktive stoffer som bærer alene (med unntak eventuelt av et vandig løsningsmiddel). Blandinger som kan oppnås fra alle typer av medikamenter beskrevet her, såvel som eventuelt blandinger av alginesterne som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, med fri alginsyre eller blandinger av deres salter, for eksempel natriumsalter, kan anvendes.
Forbindelser eller blandinger av slike medikamenter seg i mellom og eventuelt med andre bestanddeler kan også anvendes som komponent (1). Hvis det i stedet for bare et aktivt stoff (1), anvendes forbindelser av aktive stoffer slik som rapportert ovenfor, kan saltene av de basiske aktive stoffer og delesteren av alginsyre være blandede salter med ett eller flere slike basiske stoffer eller eventuelt blandede salter av denne type med et visst antall ytterligere syregrupper av polysakkaridet, saltdannet med de ovenfor nevnte metaller eller baser. For eksempel er det mulig å fremstille salter av en del-ester av alginsyre med en farmakologisk inaktiv alkohol, for eksempel en lavere alkanol, og med en viss prosent av syregruppene saltdannet med antibiotikumet kanamycin, en annen prosent saltdannet med vasokonstriktoren fenylefrin, og hvor en gjen-værende prosent av de frie syregrupper eventuelt er saltdannet for eksempel med natrium eller et av de andre ovenfor nevnte metaller. Det er mulig å blande denne type blandet salt også med fri algin-syre eller dens fraksjoner eller dens metallsalter, som angitt ovenfor for medikamentene som består av saltene av bare ett aktivt stoff med de forannevnte polysak-karidestere.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles alginsyreesterne ved å starte med kvaternære ammoniumsalter av algin-syre med et foretringsmiddel i et aprotisk, organisk løsningsmiddel, slik som dialkylsulfoksyder, dialkyl-karboksamider, slik som spesielt lavere alkyldialkylsulfoksyder, fremfor alt dimetylsulfoksyd og lavere alkyldialkylamider av lavere alifatiske syrer, slik som dimetyl- eller dietylformamid eller dimetyl- eller dietylacetamid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved en temperatur på mellom 0° og 100°C, og spesielt mellom 25° og 75°, for eksempel ved ca. 30°.
Forestring blir utført fortrinnsvis ved gradvis å tilsette det forestrende stoff til det ovenfor nevnte ammoniumsalt oppløst i et av de nevnte løsningsmidler, for eksempel i dimetylsulfoksyd. Som alkylerende stoffer kan de som er nevnt ovenfor anvendes, spesielt hydrokarbylhalogenider, for eksempel alkylhalogenider.
Forestringsprosessen omfatter derfor at et kvaternært ammonium-salt av alginsyre omsettes i et aprotisk løsningsmiddel med et forestringsmiddel av formel
hvor X er et halogenatom og A er det forestrende radikal som definert ovenfor, og hvor, hvis nevnte forestrende radikal som definert ovenfor stammer fra en eventuelt substituert alifatisk/ cykloalifatisk alkohol, nevnte alkohol velges fra gruppen som
består av fluorkortison og hydrokortison, og frie karboksylgrupper i de fremstilte estere eventuelt saltdannes.
Som kvaternære ammoniumsalter er det foretrukket å anvende lavere ammonium-tetraalkylater, idet alkylgruppene fortrinnsvis har mellom 1 og 6 karbonatomer. For det meste blir alginatet av tetrabutylammonium anvendt. Disse kvaternære ammoniumsalter kan fremstilles ved å få et metallsalt av algin-syre, fortrinnsvis et av de som er nevnt ovenfor, spesielt natrium- eller kaliumsalt, i vandig løsning til å reagere med en sulfonharpiks, saltdannet med den kvaternære ammoniumbase. Tetra-alkylammonium-alginatene som kommer fra lavere alkyler, spesielt alkyler med mellom 1 og 6 karbonatomer, er nye. Uventet viste disse saltene seg å være løselige i de aprotiske løsningsmidler ovenfor, og forestring av alginsyre i henhold til den forannevnte nye fremgangsmåte er derfor gjort spesielt enkel og gir rikelig utbytte. Bare ved å anvende denne fremgangsmåte er det derfor mulig på nøyaktig måte å dosere antall karboksygrupper av alginsyre som skal forestres.
En variasjon av den tidligere spesifiserte fremgangsmåte består i å få et kalium- eller natriumsalt av alginsyre, suspendert i en egnet løsning slik som dimetylsulfoksyd, til å reagere med et egnet alkylerende stoff i nærvær av en katalyse-rende mengde av et kvaternært ammoniumsalt, slik som tetrabutylammoniumjodid. Den nye fremgangsmåte gjør det mulig som allerede nevnt, å oppnå total-esterne av alginsyre og også substituerte alkoholer slik som glykoler, som tidligere var uoppnåelige.
For å fremstille estere ved fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse er det mulig å anvende alginsyrer av en hvilken som helst opprinnelse, slik som for eksempel syrene som blir ekstra-hert fra de ovenfor nevnte naturlige startmaterialer. Frem-stillingen av disse syrer er beskrevet i litteraturen. Det er foretrukket å anvende rensede alginsyrer.
I delesterne fremstilt ifølge oppfinnelsen er det mulig å saltdanne alle de gjenværende karboksygrupper eller bare en del av disse, ved å dosere basemengden slik at man oppnår den ønskede støkiometriske grad av saltdannelse. Ved på en korrekt måte å måle graden av saltdannelse er det mulig å oppnå estere med et vidt område av forskjellige dissosiasjonskonstanter, for derved å gi den ønskede pH i løsninger eller "in situ" ved tidspunktet for den terapeutiske anvendelse.
Oppfinnelsen er illustrert ved følgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre.
10 m.ekv. av et natriumsalt av alginsyre, som tilsvarer 2 g av tørr forbindelse, løses i 300 ml destillert vann. Løsningen føres så gjennom en termostatisk kolonne ved 4°C som inneholder 15 ml sulfonharpiks (Dowex 50x8) i form av tetrabutyl-ammonium. Det natriumfrie eluat blir frosset og frysetørket.
Utbytte 3,3 g.
Eksempel 2
Fremstilling av ( del-) etvlesteren av alginsyre - 10 % av karboksygruppene forestret - 90 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt av alginsyre oppnådd fra Laminaria hyperborea) løses i 400 ml DMSO ved 25°C. 0,377 g (2,39 m.ekv.) av etyljodid blir tilsatt. Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C.
a) For fullstendig å omdanne karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsaltform, blir det til den
resulterende løsning tilsatt 2,5 g NaCl oppløst i 50 ml destillert H20, mens man avkjøler det fra utsiden i et bad av H20/is. Løsningen blir hellet langsomt og jevnt og innrørt i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 6 g.
b) For å omdanne karboksysaltene av tetrabutylammoniumrester til kalsium-saltform, er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
anvender kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 6,1 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 3
Fremstillin<g> av ( del-) etylesteren av alginsyre - 30 % av karboksygruppene forestret - 70 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Ascophyllum nodosum) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 1,31 g (7,18 m.ekv.) av etyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 3 0°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutylammoniumrester til natriumsalt, blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen ble separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 5 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammoniumrester til kalsiumsalter, er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 5,1 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-17 2 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, JOhn Wiley and Sons Publication.
Eksempel 4
Fremstilling av ( del-) etylesteren av alginsyre - 50 % av karboksygruppene forestret - 50 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Macrocystis pyrifera) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 1,88 g (11,9 m.ekv.) av etyljodid ble tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen ble separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 4,5 g.
b) For å omdanne karboksylsaltet av tetrabutylammonium-rester til kalsiumsalter, er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 4,6 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, JOhn Wiley and Sons Publication.
Eksempel 5
Fremstilling av ( del-) etylesteren av alginsyre - 70 % av karboksygruppene forestret - 3 0 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Laminaria hyperborea) blir løst i-400 ml DMSO ved 25°C. 2,64 g (16,7 m.ekv.) etyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 3 0°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen ble separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 4 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammonium-rester til kalsiumsalter er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 4,2 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene utføres ved såpedannelses-metoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 6
Fremstilling av ( del-) etylesteren av al<g>insyre - 90 % av karboksygruppene forestret - 10 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammonium-saltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Macrocystis pyrifera) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 3,39 g (21,5 m.ekv.) etyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 5,5 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammonium-rester til kalsiumsaltet, er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 5,6 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelses-metoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 7
Fremstillin<g> av ( del-) isopropylesteren av alginsyre - 90 % av karboksygruppene forestret - 10 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Ascophyllum nodosum) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 3,73 g (21,5 m.ekv.) isopropyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 4,2 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammoniumrester til kalsiumsaltet, er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 4 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelses-metoden beskrevet på side 169-172 "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 8
Fremstilling av ( del-) isopropylesteren av alginsyre - 70 % av karboksygruppene forestret - 30 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Laminaria hyperborea) blir løst i 4 00 ml DMSO ved 2 5°C. 2,9 g (16,7 m.ekv.) av isopropyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 4 g.
b) For å omdanne karboksysaltene av tetrabutylammoniumrester til kalsiumsaltet er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 3,8 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelses-metoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups". 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 9
Fremstillin<g> av ( del-) isopropylester av al<g>insyre - 50 % av karboks<yg>ruppene forestret - 50 % av karboks<yg>ruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Macrocystis pyrifera) blir løst i 4 00 ml DMSO ved 2 5°C. 2,07 g (11,9 m.ekv.) isopropyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 4,2 g.
b) For å omdanne karboksylsaltet av tetrabutylammoniumrester til kalsiumsalter er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 4,2 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, JOhn Wiley and Sons Publication.
Eksempel 10
Fremstillin<g> av ( del-) isopropylesteren av al<g>insyre - 30 % av karboksygruppene forestrert - 70 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Ascophyllum nodosum) blir løst i 400 ml DMSO ved 2 5°C. 1,2 4 g (7,18 m.ekv.) isopropyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering,
vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 5,5 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammoniumrester til kalsiumsalter, er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 5,4 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 11
Fremstilling av ( del-) isopropylesteren av alginsyre - 10 % av karboksygruppene forestret - 90 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Laminaria hyperborea) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 0,42 g (2,3 m.ekv.) av isopropyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 3 0°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden ved et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 5,8 g.
b) For å omdanne karboksylsatet av tetrabutylammonium-rester til kalsiumsalter er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 5,8 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 12
Fremstilling av ( del-) t- butylesteren av alginsyre - 90 % av karboks<y>gruppene forestret - 10 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Ascophyllum nodosum) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 4,1 g (21,5 m.ekv.) av t-butyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 3 0°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 4 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammonium-rester til kalsiumsalter er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 4,1 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 13
Fremstilling av ( del-) t- butvlesteren av alginsyre - 70 % av karboksygruppene forestret - 30 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Laminaria hyperborea) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 3,14 g (16,7 m.ekv.) av t-butyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 3 0°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 5 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammonium-rester til kalsiumsalter er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 5 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 14
Fremstilling av ( del-) t- butylesteren av alginsyre - 50 % av karboksygruppene forestret - 50 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Macrocystis pyrifera) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 2,25 g (11,9 m.ekv.) av t-butyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med
100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 5,4 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammonium-rester til kalsiumsalter er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 5,4 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 15
Fremstilling av ( del-) t- butylesteren av alginsyre - 30 % av karboksygruppene forestret - 70 % av karboksygruppene saltdannet.
10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Laminaria hyperborea) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 1,34 g (7,18 m.ekv.) av t-butyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 5,5 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammonium-rester til kalsiumsalter er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 5,7 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 16
Fremstilling av ( del-) t- butylesteren av al<g>insyre - 10 % av karboksy<g>ruppene forestret - 90 % av karboksy<g>rup<p>ene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Macrocystis pyrifera) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 0,45 g (2,39 m.ekv.) av t-butyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med
100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 5 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammonium-rester til kalsiumsalter.er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 5 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 17
Fremstillin<g> av ( del-) benzvlesteren av alginsyre - 90 % av karboksygruppene forestret - 10 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Ascophyllum nodosum) blir løst i 4 00 ml DMSO ved 2 5°C. 3,7 6 g (21,5 m.ekv.) av benzylbromid og 0,1 g tetrabutylammoniumjodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 3 0°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 5 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammonium-rester til kalsiumsalter er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 5 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 18
Fremstilling av ( del-) benzvlesteren av alginsyre - 70 % av karboks<yg>ruppene forestret - 30 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Laminaria hyperborea) blir løst i 4 00 ml DMSO ved 2 5°C. 2,9 g (16,7 m.ekv.) av benzylbromid og 0,1 g tetrabutylammoniumjodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 4,6 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammonium-rester til kalsiumsalter er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 4,5 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 19
Fremstilling av ( del-) benzvlesteren av alginsyre - 50 % av karboksygruppene forestret - 50 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Ascophyllum nodosum) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 2,1 g (11,9 m.ekv.) av benzylbromid og 0,1 g tetrabutylammoniumjodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 4,2 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammonium-rester til kalsiumsalter ér fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 4,3 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 2 0
Fremstilling av ( del-) benzvlesteren av alginsyre - 30 % av karboksygruppene forestret - 70 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Ascophyllum nodosum) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 1,25 g (7,18 m.ekv.) av benzylbromid og 0,1 g tetrabutylammoniumjodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 3 0°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring i ned 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 100 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 6 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammonium-rester til kalsiumsalter er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 6,1 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 21
Fremstilling av ( del-) benzvlesteren av alginsyre - 10 % av karboksygruppene forestret - 90 % av karboksygruppene saltdannet. 10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Macrocystis pyrifera) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 0,42 g (2,39 m.ekv.) av benzylbromid og 0,1 g tetrabutylammoniumjodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C.
a) For fullstendig omdannelse av karboksysaltene av tetrabutyl-ammonium-rester til natriumsalt blir det til den resulterende
løsning tilsatt 2,5 g natriumklorid løst i 50 ml destillert H20, avkjølt fra utsiden med et bad av H20/is.
Løsningen blir langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 2000 ml etylacetat. Utfellingen blir separert ved filtrering, vasket tre ganger med 100 ml aceton/H20 5:1 og tre ganger med 10 0 ml ren aceton, så vakuum-tørket.
Utbytte: 5 g.
b) For å omdanne karboksysaltet av tetrabutylammonium-rester til kalsiumsalter er fremgangsmåten som ovenfor, idet man
benytter kalsiumklorid i stedet for natriumklorid.
Utbytte: 5 g.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 2 2
Fremstilling av metylesteren av alginsyre.
8,35 g (20 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Ascophyllum nodosum) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 3,66 g (25 m.ekv.) metyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 3 0°C, og så langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 3,5 liter etylacetat (eller toluen). Utfellingen blir filtrert og så vasket fire ganger med etylacetat og til sist vakuum-tørket i 24 timer ved 3 0°C. På denne måte oppnåes 4 g av forbindelsen navngitt i tittelen.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 2 3
Fremstilling av benzvlesteren av alginsyre.
10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Macrocystis pyrifera) blir løst i 4 00 ml DMSO ved 2 5°C. 4,4 5 g (26 m.ekv.) benzylbromid og 0,1 g tetrabutylammoniumjodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 3 0°C, og så langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 3,5 liter etylacetat (eller toluen). Utfellingen blir filtrert og så vasket fire ganger med etylacetat og til sist vakuum-tørket i 24 timer ved 30°C. På denne måte oppnåes 5 g av forbindelsen navngitt i tittelen.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 2 4
Fremstilling av t- butylesteren av alginsyre.
10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Laminaria hyperborea) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 4,8 g (26 m.ekv.) av t-butyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C, og så langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 3,5 liter etylacetat (eller toluen). Utfellingen blir filtrert og så vasket fire ganger med etylacetat og til sist vakuum-tørket i 24 timer ved 30°C. På denne måte oppnåes 3,8 g av forbindelsen navngitt i tittelen.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 25
Fremstilling av isopropylesteren av alginsyre.
10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Laminaria hyperborea) blir løst i 4 00 ml DMSO ved 2 5°C. 4,4 g (26 m.ekv.) av isopropyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C, og så langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 3,5 liter etylacetat (eller toluen). Utfellingen blir filtrert og så vasket fire ganger med etylacetat og til sist vakuum-tørket i 24 timer ved 30°C. På denne måte oppnåes 4,5 g av forbindelsen navngitt i tittelen.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 2 6
Fremstilling av etylesteren av alginsyre.
10 g (23,9 m.ekv.) av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra alginsyre oppnådd fra Ascophyllum nodosum) blir løst i 400 ml DMSO ved 25°C. 4 g (26 m.ekv.) av etyljodid blir tilsatt.
Løsningen blir rørt godt i 12 timer ved 30°C, og så langsomt hellet dråpevis og under røring ned i 3,5 liter etylacetat (eller toluen). Utfellingen blir filtrert og så vasket fire ganger med etylacetat og til sist vakuum-tørket i 24 timer ved 30°C. På denne måte oppnåes 4,5 g av forbindelsen navngitt i tittelen.
Kvantitativ bestemmelse av estergruppene blir utført ved såpedannelsesmetoden beskrevet på side 169-172 av "Quantitative organic analysis via functional groups", 4. utgave, John Wiley and Sons Publication.
Eksempel 2 6A
Fremstilling av amikacin- saltet av alginsyre delvis forestret med etanol - 75 % av karboksylgrupper forestret med etanol - 25 % av karboksylgrupper saltdannet med amikacin.
147 mg amikacin (1 m.ekv.) blir løst i 20 ml vann.
0,81 g av en 75 % etylester av alginsyre og natriumsalt ved 25 % (hvilket tilsvarer 1 m.ekv. av en monomer enhet i forhold til den ikke-forestrede karboksyl), blir løst i 400 ml vann. Løsningen blir eluert i en termostatisk kolonne ved 20° og som inneholder 2 ml sulfonharpiks (Dowex 50 x 8) i H+<->form.
Det natriumfrie eluat blir samlet under røring i løsningen av amikacin-base. Den resulterende løsning blir øyeblikkelig frosset og frysetørket.
Mikrobiologisk bestemmelse utført på St. aureus ATCC 29737 i sammenligning med standard amikacin viser et innhold på 8,5 vekt% av amikacin-base, hvilket tilsvarer den teoretisk beregnede verdi.
Eksempel 26B
Fremstilling av erytromycinsalt av alginsyre delvis forestret med etanol - 75 % av karboksylgrupper forestret med etanol - 25 % av karboks<y>l<g>rupper saltdannet med erytromycin.
0,81 g av en 75 % etylester av alginsyre og natriumsalt ved 25 % (hvilket tilsvarer 1 m.ekv. av en monomer enhet i forhold til den ikke-forestrede karboksyl), blir løst i 400 ml vann. Løsningen blir eluert i en termostatisk kolonne ved 20°, som inneholder 2 ml sulfonharpiks (Dowex 50 x 8) i H+<->form.
Til det natriumfrie eluat blir det tilsatt 734 mg erytromycin-base (1 m.ekv.). Den resulterende løsning blir øyeblikkelig frosset og frysetørket.
Mikrobiologisk bestemmelse på St. aureus ATCC 6538 i sammenligning med standard erytromycin viser et innhold på
31,7 vekt% av erytromycin-base, hvilket tilsvarer den teoretisk beregnede vekt.
Eksempel 2 6C
Fremstillin<g> av streptomycinsalt av alginsyre delvis forestret med etanol - 75 % av karboksylgrupper forestret med etanol - 25 % av karboksylgrupper saltdannet med streptomycin.
243 mg streptomycinsulfat (1 m.ekv.) blir løst i 20 ml vann. Løsningen blir eluert i en termostatisk kolonne ved 5° som inneholder 2 ml fireverdig ammoniumharpiks (Dowex 1 x 8) i OH"-form.
Det sulfatfrie eluat blir samlet i en termostat-beholder ved en temperatur på 5°.
0,81 g av en 75 % etylester av alginsyre og 25 % natriumsalt (hvilket tilsvarer 1 m.ekv. av en monomer enhet i forhold til den ikke-forestrede karboksyl), blir løst i 4 00 ml vann. Løsningen blir eluert i en termostatisk kolonne ved 2 0° og som inneholder 2 ml sulfonharpiks (Dowex 50 x 8) i H+<->form.
Det natriumfrie eluat blir samlet under røring i løsningen av streptomycin-base. Den resulterende løsning blir øyeblikkelig
frosset og frysetørket.
Mikrobiologisk bestemmelse på B. subtilis ATCC 663 3 i sammenligning med streptomycin-standard viser et innhold på 10,9 vekt% av streptomycin-base, hvilket tilsvarer det teoretisk beregnede innhold.
Eksempel 2 6D
Fremstilling av ( delvise og blandede etanol og fluorkortisonestere ( C:1) av al<g>ins<y>re - 40 % av karboksyl<g>rupper forestret med etanol
- 20 % av karboksylgrupper forestret med fluorkortison ( C21) -
40 % av saltdannede karboksylgrupper ( Na).
8,35 g av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra Laminaria hyperborea) hvilket tilsvarer 20 m.ekv. av en monomer-enhet, blir løst i 3 50 ml dimetylsulfoksyd ved 2 5°, 0,62 g (4 m.ekv.) etyljodid blir tilsatt og løsningen blir holdt i 24 timer ved 30°.
0,89 g (2 m.ekv.) av 9a-fluor-21-brom-4-pregnen-ll/3, 17a-diol-3, 20-dion blir tilsatt og løsningen blir holdt i 24 timer ved 3 0°.
En løsning blir så tilsatt som inneholder 100 ml vann og 5 g natriumklorid, og den resulterende blanding blir langsomt helt i 2000 ml aceton under konstant røring. En utfelling blir dannet, som blir filtrert og vasket tre ganger med 100 ml aceton/vann 5:1 og tre ganger med 100 ml aceton og til slutt vakuum-tørket i 8 timer ved 3 0°.
3,5 g av den delvise og blandede etanol og fluorkortisonester i tittelen oppnås. Kvantitativ bestemmelse av fluorkortison etter mild alkalisk hydrolyse med hydroalkohol-løsning av Na2C03 og ektrahering med kloroform, blir utført i henhold til British Pharmacopea, 1980.
Kvantitativ bestemmelse av etoksylene blir utført i henhold til R.H. Cundiff og P.C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028-1030
(1961)].
Eksempel 2 6E
Fremstilling av ( del-) f luorkortison- estrene ( C21) av al<g>insyre - 2 0 % forestrede karboksylgrupper - 80 % saltdannede karboksylgrupper ( Na) .
4,18 g av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra Laminaria hyperborea) som tilsvarer 10 m.ekv. av en monomer-enhet, blir løst i 210 ml dimetylsulfoksyd ved 25°, 0,89 g (2 m. ekv.) av 9a-f luor-2l-brom-4-pregnen-ll/J, 17a-diol-3 , 20-dion blir tilsatt og den resulterende løsning blir holdt i 12 timer ved 30°.
En løsning blir så tilsatt, som inneholder 62 ml vann og 5 g natriumklorid, og den resulterende blanding blir langsomt helt i 2000 ml aceton under konstant røring. En utfelling blir dannet, som blir filtrert og vasket tre ganger med 100 ml aceton/vann 5:1 og tre ganger med aceton og til slutt vakuum-tørket i 8 timer ved 30°.
Produktet blir så løst i 300 ml vann som inneholder 1 % natriumklorid, og løsningen blir langsomt helt i 1500 ml aceton under konstant røring. En utfelling blir dannet, som blir filtrert og vasket to ganger med 100 ml aceton/vann 5:1 og tre ganger med 100 ml aceton og til slutt vakuum-tørket i 24 timer ved 30°. 1,5 g av del-fluorkortison-forbindelsen i tittelen oppnås.
Kvantitativ bestemmelse av fluorkortison etter mild alkalisk hydrolyse med hydroalkohol-løsning av Na2C03 og ekstrahering med kloroform blir utført i henhold til British Pharmacopea, 1980,
s. 196.
Eksempel 2 6F
Fremstilling av de ( blandede) etanol- og hydrokortison- estere ( C21) av alginsyre - 80 % karboksylgruppe forestret med etanol - 20 % karboksylgrupper forestret med hydrokortison ( C21) .
4,18 g av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra Laminaria hyperborea) hvilket tilsvarer 10 m.ekv. av en monomer-enhet, blir løst i 210 ml dimetylsulfoksyd ved 25°, 1,25 g
(8 m.ekv.) av etyljodid blir tilsatt, og løsningen blir holdt ved 30° i 12 timer.
0,85 g (2 m.ekv.) 21-brom-4-pregnen-ll/3, 17a-diol-3,20-dion blir tilsatt, og løsningen blir holdt i 24 timer ved 30°.
En løsning blir så tilsatt, som inneholder 100 ml vann og 5 g natriumklorid, og den resulterende blanding blir langsomt helt i 2000 ml aceton under konstant røring. En utfelling blir dannet, som blir filtrert og vasket tre ganger med 100 ml aceton/vann 5:1 og tre ganger med 10 0 ml aceton og til slutt vakuum-tørket i 8 timer ved 3 0°.
1,8 g av den blandede etanol og hydrokortisonesterforbindelse i tittelen oppnås. Kvantitativ bestemmelse av hydrokortison etter mild alkalisk hydrolyse med hydroalkohol-løsning av Na2C03 og ekstrahering med kloroform blir utført i henhold til British Pharmacopea, 198 0.
Kvantitativ bestemmelse av etoksylene blir utført i henhold til R.H. Cundiff og P.C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028-1030)].
Eksempel 2 6G
Fremstilling av ( del-) hydrokortison- esterne ( C21) av alginsyre - 20 % av forestrede karboksylgrupper - 80 % av saltdannede karboksylgrupper ( Na).
8,35 g av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra Microcystis pyrifera) hvilket svarer til 20 m.ekv. av en monomer enhet, blir løst i 350 ml dimetylsulfoksyd ved 25°,
0,850 g (2 m.ekv.) 2 l-brom-4-pregnen-ll/3, 17a-diol-3 , 20-dion blir tilsatt og den resulterende løsning blir holdt i 24 timer ved 30°.
En løsning blir så tilsatt, som inneholder 100 ml vann og 5 g natriumklorid, og den resulterende blanding blir langsomt helt i 2000 ml aceton under konstant røring. En utfelling blir dannet, som blir filtrert og vasket tre ganger med 100 ml aceton/vann 5:1 og tre ganger med aceton og til slutt vakuum-tørket i 8 timer ved 30°.
Produktet blir så løst i 3 00 ml vann som inneholder 1 % natriumklorid, og løsningen blir langsomt helt i 1500 ml aceton under konstant røring. En utfelling blir dannet, som blir filtrert og vasket to ganger med 100 ml aceton/vann 5:1 og tre ganger med 100 ml aceton og til slutt vakuum-tørket i 24 timer ved 30°. 3 g av del-hydrokortisonforbindelsen i tittelen blir oppnådd.
Kvantitativ bestemmelse av hydrokortison etter mild alkalisk hydrolyse med hydroalkohol-løsning av Na2C03 og ekstrahering emd kloroform blir utført i henhold til British Pharmacopea, 1980,
s. 224.
Eksempel 26H
Fremstilling av ( blandet) etanol- og fluorkortisonester ( C21) av alginsyre - 80 % karboksylgrupper forestret med etanol - 20 % karboksylgrupper forestret med f luorkortison fC21) .
4,18 g av tetrabutylammonioumsaltet av alginsyre (fremstilt fra Macrocystis pyrifera) som svarer til 10 m.ekv. av en monomer enhet, blir løst i 210 ml dimetylsulfoksyd ved 25°. 1,25 g (8 m. ekv.) etyljodid blir tilsatt, og løsningen blir holdt i 24 timer ved 3 0°.
0,89 g (2 m.ekv.) 9a-fluor-2l-brom-4-pregnen-ll/3, 17a-diol-3,20-dion blir tilsatt og løsningen blir holdt i 24 timer ved 30°.
En løsning blir så tilsatt, som inneholder 100 ml vann og 5 g natriumklorid, og den resulterende blanding blir langsomt helt i 2000 ml aceton under konstant røring. En utfelling blir dannet som blir filtrert og vasket tre ganger med 100 ml aceton/vann 5:1 og tre ganger med 100 ml aceton og til slutt vakuum-tørket i 8 timer ved 3 0°.
1,7 g av den blandede etanol- og fluorkortisonesterforbindelse nevnt i tittelen oppnås.
Kvantitativ bestemmelse av fluorkortison etter mild alkalisk hydrolyse med hydroalkohol-løsning av Na2C03 og ekstrahering med kloroform blir utført i henhold til British Pharmacopea, 1980.
Kvantitativ bestemmelse av etoksylene blir utført i henhold til R.H. Cundiff og P.C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028-1030
(1961)].
Eksempel 261
Fremstilling av den ( delvise og blandede) etanol- og hydrokortison-ester ( C21) av al<g>insyre - 40 % karboksyl<g>rupper forestret med etanol - 20 % karboksylgrupper forestret med hydrokortison ( C21) - 40 % saltdannede karboksylgrupper ( Na).
4,18 g av tetrabutylammoniumsaltet av alginsyre (fremstilt fra Macrocystis pyrifera) som tilsvarer 10 m.ekv. av en monomer enhet, blir løst i 210 ml dimetylsulfoksyd ved 25°, 0,62 (4 m. ekv.) etyljodid blir tilsatt, og løsningen blir holdt i 24 timer ved 3 0°.
0,85 g (2 m.ekv.) 2 l-brom-4-pregnen-ll/3, 17a-diol-3,20-dion blir tilsatt, og løsningen blir holdt i 24 timer ved 30°.
En løsning blir så tilsatt, som inneholder 200 ml vann og 5 g natriumklorid, og den resulterende blanding ble langsomt helt i 2000 ml aceton under konstant røring. En utfelling blir dannet, som filtreres og vaskes tre ganger med 100 ml aceton/vann 5:1 og tre ganger med 100 ml aceton og til slutt vakuum-tørket i 8 timer ved 3 0°.
1,7 g av den delvise og blandede etanol- og hydrokortisonesterforbindelse i tittelen ble oppnådd.
Kvantitativ bestemmelse av hydrokortison etter mild alkalisk hydrolyse med hydroalkohol-løsning av Na2C03 og ekstrahering med kloroform blir utført i henhold til British Pharmacopea, 1980.
Kvantitativ bestemmelse av etoksylene blir utført i henhold til R.H. Cundiff og P.C. Markunas [Anal. Chem. 33, 1028-1030
(1961) ] .
Farmasøytiske preparater kan fremstilles som inneholder en eller flere alginsyreestere fremstilt ifølge oppfinnelsen, eller medikamenter som resulterer fra forbindelsen av en slik ester med et farmakologisk aktivt stoff som beskrevet ovenfor, dvs. medikamenter hvor alginesteren virker som bærer for det aktive stoff.
De farmasøytiske preparater som inneholder terapeutisk aktive alginestere, eventuelt i form av medikamentene ovenfor som resulterer fra forbindelsene av komponenter (1) og (2), inneholder de vanlige bindemidler og kan anvendes oralt, rektalt, parenteralt, subkutant, lokalt eller intradermalt. De er derfor i fast eller semifast form, for eksempel i piller, tabletter, gelatinkapsler, kapsler, stikkpiller og bløte gelatin-kapsler. For parenteral og subkutan anvendelse er det mulig å anvende former som er beregnet på intramuskulær og intradermal administrering eller egnet til intravenøs infusjon eller injeksjon. Det er derfor mulig å presentere aktive forbindelser som løsninger eller som fryse-tørkede pulvere for å forene dem med ett eller flere bindemidler eller fortynningsmidler som er akseptable fra et farmasøytisk synspunkt og egnet til anvendelsene ovenfor og med osmolalitet som er forenlig med de fysiologiske væsker. Til lokal anvendelse kan preparater i spray-form komme i betraktning, for eksempel nese-spray, krem eller olje til lokal anvendelse eller passende fremstilte plastere for intradermal administrering.
Preparatene kan administreres til mennesker eller dyr. De inneholder fortrinnsvis mellom 0,01 % og 10 % av aktiv komponent for løsningene, sprayene, oljene og kremene og mellom 1 % og 100 % og fortrinnsvis mellom 5 % og 50 % av den aktive forbindelse for preparatene i fast form. Doseringen som skal administreres, avhenger av den spesielle indikasjon, av den ønskede virkning og valgte administrasjonsvei. Den daglige dosering av disse preparater kan beregnes ut fra hva som er i anvendelse for de tilsvarende kjente preparater for de tilsvarende kurer av den terapeutisk aktive alkohol, hvis virkning skal utnyttes. På denne måte kan for eksempel doseringen av en alginester med kortison utledes fra dets innhold i dette samme steroid og fra dets vanlige dosering i de kjente farmasøytiske preparater.
En spesiell form av farmasøytiske preparater er representert ved de ovenfor nevnte medikamenter som består av forbindelsen av en alginester og et aktivt stoff, for eksempel til lokal anvendelse. Disse kan også være i fast form, for eksempel som fryse-tørkede pulvere som inneholder bare de to komponenter (1) og (2) som en blanding eller separat. Når disse medikamenter i fast form kommer i kontakt med epitelet som skal behandles, danner det mer eller mindre konsentrerte løsninger i henhold til naturen av det spesielle epitel som skal behandles, med de samme karakteristika som løsningen som tidligere ble fremstilt in vitro og som representerer et annet, spesielt viktig aspekt av den foreliggende oppfinnelse. Disse løsninger er fortrinnsvis laget med destillert vann eller sterilt saltvann og inneholder fortrinnsvis ingen annen farmasøytisk bærer, unntatt alginesteren eller et av dens salter.
Konsentrasjonene av disse løsninger kan også varieres sterkt, for eksempel mellom 0,01 og 75 % både for hver av de to komponenter betraktet separat og for deres blandinger eller salter.
Det foretrekkes spesielt løsninger med en utpreget elastisk-viskøs karakter, for eksempel med et innhold på mellom 10 % og 90 % av medikamenter eller hver av dets komponenter.
Av spesiell viktighet er medikamenter av denne type, både i vannfri form (frysetørkede pulvere) eller som konsentrerte løsninger eller fortynnet i vann eller saltvann, eventuelt med tilsetning av tilsetningsstoff eller hjelpestoffer, slik som spesielt desinfiserende stoffer eller mineralsalter som virker som buffere eller andre, anvendt til oftalmiske formål.
Av medikamentene er de som skal velges, i henhold til det enkelte tilfelle, de som har en grad av surhet som er egnet til sonen hvortil de skal tilføres, det vil si med en fysiologisk tolererbar pH. Justering av pH, for eksempel i de ovenfor nevnte salter av alginsyreestere med et basisk aktivt stoff, kan utføres ved på en passende måte å regulere mengdene av polysakkarid, dets salter og av selve det basiske stoff. På denne måte, for eksempel hvis surheten av et alginester-salt med et basisk stoff er for høy, kan overskuddet av frie syregrupper nøytraliseres med de ovenfor nevnte uorganiske baser, for eksempel med natrium, kalium eller ammoniumhydrat.
Fremstilling i henhold til oppfinnelsen av salter kan utføres på den kjente måte ved å bringe i kontakt løsninger eller vandige suspensjoner eller i organiske løsningsmidler av de to komponenter (1) og (2) og eventuelt av baser eller basiske salter av de ovenfor nevnte alkali- eller jordalkalimetaller eller magnesium eller aluminium i beregnede mengder og isolere saltene i vannfri, amorf form i henhold til de kjente fremgangsmåter. Det er mulig for eksempel først av alt å fremstille vandige løsninger av de to komponenter (1) og (2), idet man frigjør disse komponenter fra vandige løsninger av deres salter med egnede ionebyttere, idet man forener de to løsninger ved en lav temperatur, for eksempel mellom 0° og 20°C. Hvis de således oppnådde salter er lett løselige i vann blir de frysetørket, mens salter med dårlig løselighet kan separeres ved sentrifugering eller filtrering eller dekantering og eventuelt tørkes videre.
Også for disse assosierte medikamenter er doseringen basert på den av de aktive bestanddeler som er anvendt enkeltvis og kan derfor lett bestemmes av fagmenn på området, idet man tar i betraktning dosene som er anbefalt for de tilsvarende kjente medikamenter.
I de kosmetiske artikler blir alginesterne og deres salter blandet med bindemidlene som vanligvis anvendes på dette område og er for eksempel de som allerede er nevnt ovenfor for de farmasøy-tiske preparater. Fremfor alt blir det anvendt kremer, oljer, hudmelk for lokal anvendelse hvor alginesteren eller et av dens salter kan utgjøre den aktive, kosmetiske bestanddel eventuelt med tilsetning av andre kosmetisk aktive bestanddeler, slik som for eksempel steroider, for eksempel pregnenolon eller en av de tidligere rapporterte bestanddeler. I disse preparater kan alginesteren være en ester med en kosmetisk aktiv alkohol, slik som dekspantenol, eller også en ester med en alkohol som ikke har noen kosmetisk virkning, slik som en lavere alifatisk alkohol, for eksempel en av de som allerede er nevnt. Virkningen er forårsaket av de indre kosmetiske egenskaper av polysakkarid-komponenten, slik som i tilfelle med fri alginsyre eller med dets salter.
De kosmetiske artikler kan imidlertid baseres på forskjellige andre aktive bestanddeler, for eksempel desinfiserende stoffer, solbeskyttende midler, vannavstøtende stoffer, regenererende eller antirynkestoffer eller velluktende stoffer, spesielt parfymer. I dette tilfelle kan selve alginesteren igjen være den aktive ingrediens og stamme fra alkoholer med disse samme egenskaper, for eksempel fra høyere alifatiske alkoholer eller terpen-alkoholer i tilfelle av parfymer eller fremfor alt virke som bærerstoff for eksempel med de egenskaper som er knyttet til den. Spesielt viktig er derfor kosmetiske sammensetninger som ligner medikamentene beskrevet ovenfor, hvor den farmasøytisk aktive komponent (1) er erstattet med en kosmetologisk faktor, og de respektive salter. Anvendelse av esterne ovenfor som kommer fra alkoholer anvendt i parfymeindustrien, representerer et stort skritt frem-over i teknisk utvikling, siden de gir en langsom, konstant og forlenget frigjøring av de velluktende bestanddeler.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av i det vesentlige rene, partielle eller totale estere av alginsyre, hvor det forestrende radikal A stammer fra en alkohol AOH valgt fra gruppen som består ava) alifatiske alkoholer med høyst 34 karbonatomer; b) aralifatiske alkoholer med bare én benzenring og hvor den alifatiske kjede har høyst 4 karbonatomer; og c) cykloalifatiske eller eventuelt substituerte alifatisk/ cykloalifatiske alkoholer som er mono- eller polycykliske med høyst 3 4 karbonatomer, karakterisert ved at et kvaternært ammonium-salt av alginsyre omsettes i et aprotisk løsningsmiddel med et forestringsmiddel av formel hvor X er et halogenatom og A er det forestrende radikal som definert ovenfor, og hvor, hvis nevnte forestrende radikal som definert ovenfor stammer fra en eventuelt substituert alifatisk/cykloalifatisk alkohol, nevnte alkohol velges fra gruppen som består av fluorkortison og hydrokortison, og frie karboksylgrupper i de fremstilte estere eventuelt saltdannes.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT48201/86A IT1203814B (it) | 1986-06-30 | 1986-06-30 | Esteri dell'acido alginico |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO872716D0 NO872716D0 (no) | 1987-06-29 |
NO872716L NO872716L (no) | 1988-01-04 |
NO175059B true NO175059B (no) | 1994-05-16 |
NO175059C NO175059C (no) | 1994-08-24 |
Family
ID=11265177
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO872716A NO175059B (no) | 1986-06-30 | 1987-06-29 | Fremgangsmåte for fremstilling av i det vesentlige rene, partielle eller totale estere av alginsyre |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5336668A (no) |
EP (2) | EP0609968A3 (no) |
JP (2) | JP2569054B2 (no) |
CN (1) | CN1026001C (no) |
AR (1) | AR242959A1 (no) |
AT (1) | ATE113610T1 (no) |
AU (2) | AU602901B2 (no) |
CA (1) | CA1338235C (no) |
DE (1) | DE3750710T2 (no) |
DK (1) | DK333687A (no) |
EG (1) | EG18197A (no) |
FI (1) | FI872878A (no) |
HU (1) | HU202559B (no) |
IL (1) | IL82943A (no) |
IN (1) | IN166549B (no) |
IT (1) | IT1203814B (no) |
MX (1) | MX7108A (no) |
NO (1) | NO175059B (no) |
NZ (1) | NZ220807A (no) |
PH (1) | PH25729A (no) |
PL (1) | PL157922B1 (no) |
PT (1) | PT85200B (no) |
YU (2) | YU46960B (no) |
ZA (1) | ZA874520B (no) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5264422A (en) * | 1986-06-30 | 1993-11-23 | Fidia S.P.A. | Esters of alginic acid with steroidal alcohols |
DK110188D0 (da) * | 1988-03-02 | 1988-03-02 | Claus Selch Larsen | High molecular weight prodrug derivatives of antiinflammatory drugs |
IT1219942B (it) * | 1988-05-13 | 1990-05-24 | Fidia Farmaceutici | Esteri polisaccaridici |
JP2627344B2 (ja) * | 1990-01-23 | 1997-07-02 | 工業技術院長 | 水溶性アルギン繊維及びその製造方法 |
US5332809A (en) * | 1991-02-11 | 1994-07-26 | Fidia S.P.A. | Partial esters of gellan |
IT1247472B (it) * | 1991-05-31 | 1994-12-17 | Fidia Spa | Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi. |
IT1263755B (it) * | 1991-09-16 | 1996-08-29 | Fidia Spa | Uso di esteri della colina con polisaccaridi acidi come agenti antiulcera e gastroprotettivi |
AU3124793A (en) * | 1991-10-29 | 1993-06-07 | Clover Consolidated, Limited | Crosslinkable polysaccharides, polycations and lipids useful for encapsulation and drug release |
IT1254170B (it) * | 1991-12-18 | 1995-09-11 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti |
IT1254704B (it) * | 1991-12-18 | 1995-10-09 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Tessuto non tessuto essenzialmente costituito da derivati dell'acido ialuronico |
US5824335A (en) * | 1991-12-18 | 1998-10-20 | Dorigatti; Franco | Non-woven fabric material comprising auto-crosslinked hyaluronic acid derivatives |
FR2699545B1 (fr) * | 1992-12-18 | 1995-01-27 | Oreal | Agent gélifiant résultant de l'association d'un chitosane et d'un alginate d'alkyle ou d'hydroxyalkyle et son utilisation dans la préparation de compositions cosmétiques et pharmaceutiques. |
IT1263394B (it) * | 1993-07-30 | 1996-08-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni farmaceutiche per uso topico a base di acido ialuronico e suoi derivati |
IT1268955B1 (it) * | 1994-03-11 | 1997-03-18 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Esteri attivi di polisaccaridi carbossilici |
IL114193A (en) * | 1994-06-20 | 2000-02-29 | Teva Pharma | Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate |
ES2179930T3 (es) * | 1995-02-07 | 2003-02-01 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Procedimiento para el recubrimiento de objetos con acido hialuronico, derivados del mismo y polimeros semisinteticos. |
IT1281886B1 (it) * | 1995-05-22 | 1998-03-03 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Processo per la preparazione di idrogel ottenuti da derivati chimici dell'acido ialuronico mediante irradiazioni ultraviolette e loro |
FR2764505B1 (fr) * | 1997-06-13 | 1999-10-15 | Alain Dogliani | Nouvelles compositions cosmetiques a base de lyophilisats d'alginates alcalins et nouveaux vecteurs de penetration |
IT1294797B1 (it) | 1997-07-28 | 1999-04-15 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Uso dei derivati dell'acido ialuronico nella preparazione di biomateriali aventi attivita' emostatica fisica e tamponante |
FR2778081B1 (fr) * | 1998-04-29 | 2000-08-25 | Fabrice Thevenet | Implants de renfort pour sutures tissulaires |
FR2781677B1 (fr) * | 1998-07-31 | 2000-10-20 | Brothier Lab | Dispositif de traitement de plaies et procede de fabrication de ce dispositif |
AU6419899A (en) * | 1998-10-09 | 2000-05-01 | Regents Of The University Of Michigan, The | Hydrogels and water soluble polymeric carriers for drug delivery |
DE10112825A1 (de) | 2001-03-16 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung |
JP3814224B2 (ja) * | 2001-04-25 | 2006-08-23 | エーザイ株式会社 | 外用組成物 |
DE10209822A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid |
DE10209821A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
CA2495242A1 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Hasylated polypeptides, especially hasylated erythropoietin |
AU2003273413A1 (en) | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Pharmaceutically active oligosaccharide conjugates |
FR2850281A1 (fr) * | 2003-01-27 | 2004-07-30 | Brothier Lab | Procede de fabrication d'un dispositif de renfort de suture |
US7008476B2 (en) | 2003-06-11 | 2006-03-07 | Az Electronic Materials Usa Corp. | Modified alginic acid of alginic acid derivatives and thermosetting anti-reflective compositions thereof |
WO2005014655A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
GB2404920A (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-16 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Antimicrobial polymer |
WO2005030257A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-07 | Solubest Ltd. | Water soluble nanoparticles inclusion complexes |
WO2005092928A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-10-06 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein, prepared by reductive amination |
PE20060468A1 (es) * | 2004-04-26 | 2006-07-06 | Cp Kelco Aps | Composicion dermoprotectora para controlar la alcalinidad de la piel que comprende polisacaridos de acido carboxilico |
DE102004025495A1 (de) | 2004-05-21 | 2005-12-15 | Dr. Suwelack Skin & Health Care Ag | Verfahren zur Herstellung von Alginat-haltigen porösen Formkörpern |
GB0513552D0 (en) | 2005-07-01 | 2005-08-10 | Bristol Myers Squibb Co | Bandage |
DE102005049833A1 (de) * | 2005-10-14 | 2007-04-19 | Beiersdorf Ag | Hydrophob modifizierte Alginate |
EP2070950A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
US8426382B2 (en) | 2008-10-06 | 2013-04-23 | Adocia | Polysaccharides comprising carboxyl functional groups substituted by a hydrophobic alcohol derivative |
FR2936800B1 (fr) * | 2008-10-06 | 2010-12-31 | Adocia | Polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles substitues par un derive d'alcool hydrophobe |
JP2010106068A (ja) * | 2008-10-28 | 2010-05-13 | Mie Prefecture | 多糖類の新規化学修飾法 |
WO2010069519A1 (en) * | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Topical compositions comprising at least one active ingredient poorly soluble in water and biopolymers such as hyaluronic acid with a pka-value between 5-7 |
WO2012085609A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | Dept. Of Pathobiology | Treatment of osteoarthritis by continuous intra-articular injection of alginate gel |
WO2012167223A1 (en) | 2011-06-02 | 2012-12-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Modified alginates for cell encapsulation and cell therapy |
DE102012208321A1 (de) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Robert Bosch Gmbh | Alginate als Binder für Batterie-Kathoden |
PL3145987T3 (pl) | 2014-05-19 | 2019-04-30 | Basf Se | Sposób wytwarzania porowatych aerożeli na bazie alginianu |
US10426735B2 (en) | 2014-08-01 | 2019-10-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Modified alginates for anti-fibrotic materials and applications |
EP3368085B1 (en) | 2015-11-01 | 2024-01-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Modified alginates for anti-fibrotic materials and applications |
WO2017218520A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Surface-coated continuous glucose monitors |
US11318231B2 (en) | 2017-11-06 | 2022-05-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Anti-inflammatory coatings to improve biocompatibility of neurological implants |
EP3773464A1 (en) | 2018-04-09 | 2021-02-17 | Basf Se | Aerogels and their use in cosmetic applications |
CN109646705B (zh) * | 2019-01-30 | 2022-06-14 | 深圳齐康医疗器械有限公司 | 复合海绵及其制备方法和负压引流敷料、装置与医疗设备 |
CN110946712B (zh) * | 2019-12-31 | 2021-06-18 | 露乐健康科技股份有限公司 | 具有柔臀健脂护理功能的纸尿裤 |
CN111518226A (zh) * | 2020-03-06 | 2020-08-11 | 沈阳科技学院 | 一种用于活性染料直接印花的印花糊料的制备方法 |
CN113208953A (zh) * | 2021-04-16 | 2021-08-06 | 青岛海之林生物科技开发有限公司 | 一种海藻染发膏及其制备工艺 |
CN115850533B (zh) * | 2022-09-28 | 2023-07-21 | 青岛格诚经纬生物科技有限公司 | 一种海藻酸材料及其制备方法、应用 |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA499026A (en) * | 1954-01-05 | B. Steiner Arnold | Alkylene glycol esters of alginic acid | |
US2158487A (en) * | 1935-10-22 | 1939-05-16 | Kelco Co | Triethanolamine alginate product and process |
US2426125A (en) * | 1944-04-03 | 1947-08-19 | Kelco Co | Manufacture of glycol alginates |
US2477861A (en) * | 1945-11-28 | 1949-08-02 | Donald E Clark | Production of fibrous watersoluble alginates |
US2494912A (en) * | 1947-01-20 | 1950-01-17 | Kelco Co | Higher alkylene glycol esters of alginic acid |
US2478988A (en) * | 1947-03-05 | 1949-08-16 | Walierstein Company Inc | Process for improving the foam of fermented malt beverages and product obtained thereby |
US2463824A (en) * | 1947-08-02 | 1949-03-08 | Kelco Co | Substituted alkylene glycol esters of alginic acid |
US2647035A (en) * | 1951-06-30 | 1953-07-28 | Celanese Corp | Dyeing of textile materials using alkylamine alginate thickeners |
US2694058A (en) * | 1951-10-20 | 1954-11-09 | Hoffmann La Roche | Production of polyuronic acid derivatives |
US3108042A (en) * | 1952-04-07 | 1963-10-22 | Lilly Co Eli | Corticotropin reaction complexes |
GB768309A (en) * | 1954-03-27 | 1957-02-13 | Henkel & Cie Gmbh | Process for the production of amides of alginic acid |
US2860130A (en) * | 1954-11-01 | 1958-11-11 | Kelco Co | Methyl alginate |
GB833946A (en) * | 1957-03-08 | 1960-05-04 | Nordson Pharmaceutical Lab Inc | L-amphetamine alginate |
US3115488A (en) * | 1960-02-29 | 1963-12-24 | American Home Prod | Alginic acid methyl ester sulfates, preparation and molecular weight fractionation thereof |
US3115458A (en) * | 1960-05-11 | 1963-12-24 | Michael J Bebech | Apparatus for filtering liquids |
GB976301A (en) * | 1960-10-27 | 1964-11-25 | Calmic Ltd | Preparation and use of alginates |
NL273693A (no) * | 1961-01-18 | |||
US3790558A (en) * | 1961-04-24 | 1974-02-05 | Purdue Frederick Co | Pyrazolidone derivatives substituted on the 4 position with pectin or algin |
US3787389A (en) * | 1961-04-24 | 1974-01-22 | Purdue Frederick Co | Pyrazolidone derivatives |
US3332933A (en) * | 1964-02-21 | 1967-07-25 | Kelco Co | Diacyl n-alkyl ammonium alginates and their preparation |
US3325472A (en) * | 1964-06-18 | 1967-06-13 | Mortimer D Sackler | Polycyclohexose-polyoxyethyleneglycol suppository bases |
US3450814A (en) * | 1964-07-15 | 1969-06-17 | Chemway Corp | Ophthalmic compositions containing alginic acid salts of pilocarpine,atropine and physostigmine |
US3351581A (en) * | 1966-06-24 | 1967-11-07 | Kelco Co | Acetyl alginates and pectates and process of making the same |
US4003792A (en) * | 1967-07-01 | 1977-01-18 | Miles Laboratories, Inc. | Conjugates of acid polysaccharides and complex organic substances |
GB1174854A (en) * | 1967-07-07 | 1969-12-17 | Miles Lab | New Biologically Active Conjugates |
US3535308A (en) * | 1968-01-15 | 1970-10-20 | American Cyanamid Co | Process for the preparation of partially esterified polyhydroxylic polymers |
US3574641A (en) * | 1968-03-29 | 1971-04-13 | Kelco Co | High neutralized propylene glycol alginate in french dressing |
US3967618A (en) * | 1969-04-01 | 1976-07-06 | Alza Corporation | Drug delivery device |
US3993073A (en) * | 1969-04-01 | 1976-11-23 | Alza Corporation | Novel drug delivery device |
DK125598B (da) * | 1969-09-29 | 1973-03-12 | Grindstedvaerket As | Fremgangsmåde til fremstilling af propylenglykolalginat. |
US3792164A (en) * | 1970-03-31 | 1974-02-12 | Chemway Corp | Ophthalmic composition comprising water-soluble alkaloid salts of polyuronic acids |
DE2148279A1 (de) * | 1970-09-30 | 1972-04-06 | Unilever N V , Rotterdam (Nieder lande) | Geruststoffe fur Detergensmittel |
US3887175A (en) * | 1970-11-19 | 1975-06-03 | G A Cochard Lab | Quinidine alginate and process of preparation thereof |
CA942744A (en) * | 1970-12-11 | 1974-02-26 | David J. Pettitt | Method for preparing propylene glycol esters of alginic acid |
GB1375572A (no) * | 1971-08-12 | 1974-11-27 | ||
GB1395898A (en) * | 1971-09-28 | 1975-05-29 | Berenguer Beneyto Lab | Dihydroquinidine derivative |
US4024073A (en) * | 1972-01-08 | 1977-05-17 | Toray Industries, Inc. | Hydrogel and production thereof |
US4206301A (en) * | 1972-09-28 | 1980-06-03 | Seymour Yolles | Sustained flavor release composition |
US3772266A (en) * | 1972-10-19 | 1973-11-13 | Kelco Co | Process for the preparation of propylene glycol alginate from partially neutralized alginic acid |
US4178361A (en) * | 1973-09-10 | 1979-12-11 | Union Corporation | Sustained release pharmaceutical composition |
FR2247204A1 (en) * | 1973-10-16 | 1975-05-09 | Girardiere Gf | Veterinary aerosol foams - contg alginic acid derivs as film-formers for injection into cows teats, vagina or uterus |
US3946110A (en) * | 1974-05-30 | 1976-03-23 | Peter, Strong Research And Development Company, Inc. | Medicinal compositions and methods of preparing the same |
US4002731A (en) * | 1974-06-17 | 1977-01-11 | Sterling Drug Inc. | Diagnostic process using sodium tyropanoate |
CA1019326A (en) * | 1974-07-16 | 1977-10-18 | Uniroyal Ltd. | Process for the production of alkylene glycol alginates |
US4013820A (en) * | 1974-11-07 | 1977-03-22 | Abbott Laboratories | Universally useable tableting ingredients |
CA1057746A (en) * | 1975-09-16 | 1979-07-03 | Merck And Co. | Propylene glycol alginic acid esters |
US4104460A (en) * | 1976-09-14 | 1978-08-01 | Nobuyasu Hasebe | Method for treating seaweed with hydrogen peroxide or hydrogen peroxide compound |
AT358147B (de) * | 1976-12-03 | 1980-08-25 | Gergely Gerhard | Reinigungsmaterial |
FR2418821A1 (fr) * | 1978-03-03 | 1979-09-28 | Adeline Andre | Procede de fabrication de fibres d'alginate de calcium |
US4330338A (en) * | 1978-10-02 | 1982-05-18 | Purdue Research Foundation | Pharmaceutical coating composition, and preparation and dosages so coated |
JPS5953951B2 (ja) * | 1979-04-02 | 1984-12-27 | 住友化学工業株式会社 | 繊維材料の浸染法 |
US4364929A (en) * | 1979-04-02 | 1982-12-21 | The Purdue Frederick Company | Germicidal colloidal lubricating gels and method of producing the same |
SE442705B (sv) * | 1979-05-08 | 1986-01-27 | Viktor Kare Larsson | Medel for bildande av ett skyddsskikt pa ett underlag i form av hud eller slemhinna samt forfarande for att bilda ett skyddsskikt pa huden i icke-terapeutiskt syfte med hjelp av detta medel |
FR2482603A1 (fr) * | 1980-05-14 | 1981-11-20 | Pharmindustrie | Nouveaux esters d'heparine utilisables pour la preparation de medicaments, et procedes pour leur preparation |
JPS58206751A (ja) * | 1982-05-26 | 1983-12-02 | 日石三菱株式会社 | 創傷被覆材 |
CA1199273A (en) * | 1982-07-15 | 1986-01-14 | Ctibor Schindlery | Anti-inflammatory composition |
US4500676A (en) * | 1983-12-15 | 1985-02-19 | Biomatrix, Inc. | Hyaluronate modified polymeric articles |
JPS60226832A (ja) * | 1984-04-02 | 1985-11-12 | Daicel Chem Ind Ltd | 多糖の脂肪族エステルを含む分離剤 |
JPH0680081B2 (ja) * | 1984-04-11 | 1994-10-12 | ダイセル化学工業株式会社 | 多糖類誘導体 |
JPH0699482B2 (ja) * | 1984-04-16 | 1994-12-07 | ダイセル化学工業株式会社 | 多糖類誘導体 |
JPS6130516A (ja) * | 1984-07-20 | 1986-02-12 | Nichiban Co Ltd | 粘膜付着製剤 |
DE3686275T2 (de) * | 1985-01-11 | 1993-03-18 | Teijin Ltd | Praeparate mit verzoegerter freisetzung. |
US4818751A (en) * | 1985-07-02 | 1989-04-04 | Zeria Shinyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Cosmetics |
US4851521A (en) * | 1985-07-08 | 1989-07-25 | Fidia, S.P.A. | Esters of hyaluronic acid |
GB8519416D0 (en) * | 1985-08-01 | 1985-09-04 | Unilever Plc | Oligosaccharides |
SE452469B (sv) * | 1986-06-18 | 1987-11-30 | Pharmacia Ab | Material bestaende av en tverbunden karboxylgrupphaltig polysackarid och forfarande vid framstellning av detsamma |
US5147861A (en) * | 1986-06-30 | 1992-09-15 | Fidia S.P.A. | Esters of alginic acid |
US4808707A (en) * | 1987-06-08 | 1989-02-28 | University Of Delaware | Chitosan alginate capsules |
-
1986
- 1986-06-30 IT IT48201/86A patent/IT1203814B/it active
-
1987
- 1987-06-22 IN IN485/CAL/87A patent/IN166549B/en unknown
- 1987-06-22 IL IL8294387A patent/IL82943A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-06-23 NZ NZ220807A patent/NZ220807A/en unknown
- 1987-06-23 ZA ZA874520A patent/ZA874520B/xx unknown
- 1987-06-24 CA CA000540467A patent/CA1338235C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-25 AT AT87401464T patent/ATE113610T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-25 EP EP94201124A patent/EP0609968A3/en not_active Withdrawn
- 1987-06-25 DE DE3750710T patent/DE3750710T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-25 EP EP87401464A patent/EP0251905B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-26 PH PH35463A patent/PH25729A/en unknown
- 1987-06-28 EG EG376/87A patent/EG18197A/xx active
- 1987-06-29 CN CN87104499A patent/CN1026001C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-29 AU AU74909/87A patent/AU602901B2/en not_active Ceased
- 1987-06-29 DK DK333687A patent/DK333687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-29 NO NO872716A patent/NO175059B/no unknown
- 1987-06-29 AR AR87307997A patent/AR242959A1/es active
- 1987-06-29 MX MX710887A patent/MX7108A/es unknown
- 1987-06-29 PT PT85200A patent/PT85200B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-30 HU HU872974A patent/HU202559B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-06-30 JP JP62165132A patent/JP2569054B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-30 PL PL1987266544A patent/PL157922B1/pl unknown
- 1987-06-30 FI FI872878A patent/FI872878A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-06-30 YU YU122087A patent/YU46960B/sh unknown
-
1988
- 1988-04-26 YU YU84688A patent/YU46980B/sh unknown
-
1991
- 1991-01-30 AU AU70084/91A patent/AU651804B2/en not_active Ceased
- 1991-06-20 US US07/722,398 patent/US5336668A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-01-25 JP JP8010859A patent/JPH08311104A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO175059B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av i det vesentlige rene, partielle eller totale estere av alginsyre | |
DK175661B1 (da) | Polysaccharidestere | |
KR920002702B1 (ko) | 히알루론산의 가교결합형 에스테르와 그 염 | |
DK175386B1 (da) | Tværbundne hyaluronsyreprodukter, salte af disse produkter, farmaceutiske præparater, lægemidler, kosmetiske, hygiejniske og kirurgiske artikler omfattende disse produkter, og fremgangsmåder til fremstilling af disse produkter | |
US5416205A (en) | New esters of alginic acid | |
KR101155884B1 (ko) | 하이드로카르빌 설톤 화합물에 의해 화학적으로 변형된폴리아미노사카라이드 | |
HU204202B (en) | Process for producing new, local pharmaceutical compositions | |
CN101511875A (zh) | 硫醇化的大分子及其制备方法和应用 | |
IL90273A (en) | Whole esters and salts of carboxymethylcellulose starch and chitin Preparation and use | |
CN101443364A (zh) | 由秋葵果实荚分离的果胶多糖 | |
US5147861A (en) | Esters of alginic acid | |
US2115492A (en) | Pharmaceutical products adapted for injection into the human body | |
US5538730A (en) | Carboxylic polysaccharide derivatives | |
JP3050898B2 (ja) | 水性医薬製剤 | |
KR920000487B1 (ko) | 신규한 알긴산 에스테르와 그의 염 | |
US3115488A (en) | Alginic acid methyl ester sulfates, preparation and molecular weight fractionation thereof | |
KR960041195A (ko) | 뇌 및 심혈관 질환에 유효한 프로필 글리콜만뉴로네이트 황산나트륨염과 그 제조방법 |