PL157922B1 - Method of obtaining alginic esters - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania częściowych lub całkowitych estrów kwasu alginowego, a także soli estrów z metalami i zasadami organicznymi, dopuszczalnymi z farmakologicznego punktu widzenia. Związki te wykazują interesujące i cenne właściwości bioplastyczne i farmaceutyczne i mogą być stosowane w różnych dziedzinach, od kosmetyki do chirurgii i medycyny.

Kwas alginowy jest naturalnym wielocukrem kwaśnym ekstrahowanym z tak zwanych brunatnie (Phaecophyceae), o dużej masie cząsteczkowej w zakresie od około 30000 do 200000, zawierającym łańcuchy utworzone przez kwas D-mannuronowy i L-guluronowy. Stopień polimeryzacji zależy od rodzaju wodorostu stosowanego do ekstrakcji, pory roku, w której zbiera się wodorosty oraz miejsca pochodzenia wodorostów, a także od wieku samej rośliny. Do głównych gatunków brunatnie, z których wydziela się kwas alginowy, należą np. Macrocystis pyrifera, Laminaria clustoni, Laminaria hyperborea, Laminaria flexicaulis, Laminaria digitata, Ascophyllum nodosum i Facus serratus.

Stwierdzono, że w wodorostach tych kwas alginowy stanowi istotny składnik ścianek komórkowych, występując w formie mieszaniny pewnych soli alkalicznych, a zwłaszcza soli sodowej. Mieszanina ta znana jest również pod nazwą „algin“. Sole te ekstrahuje się zazwyczaj w środowisku wodnym roztworem węglanu sodowego, przy czym z ekstraktu tego otrzymać można bezpośrednio kwas alginowy wytrącając go kwasem mineralnym takim jak kwas solny. Pośredni sposób wytwarzania obejmuje otrzymywanie najpierw nierozpuszczalnej soli wapniowej w wyniku dodawania rozpuszczalnej soli wapniowej takiej jak chlorek wapniowy, po czym, po przemyciu tej soli kwas alginowy wydziela się w wyniku działania kwasem.

Kwas alginowy i alginiany alkaliczne można jednak otrzymywać mikrobiologicznie, np. prowadząc fermentację za pomocą Pseudomonas seruginwa oraz mutantów Pseudomonas putida, Pseudomonas fluorescens lub Pseudomonas mendocina.

Sole kwasu alginowego z metalami, zwłaszcza sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, wykazują interesujące właściwości chemiczne i fizyczne i są z tego względu powszechnie stosowane w przemyśle. Tak np. roztwory alginianów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych są szczególnie przydatne, ze względu na lepkość i możliwość jej regulowania zmianami temperatury i pH, do wytwarzania żeli, które mogą być powszechnie stosowane w przemyśle spożywczym, do wytwarzania lodów, legumin na mleku, a także szeregu innych rodzajów ciast i puddingów. Inna właściwość, która jest powszechnie wykorzystywana w środkach spożywczych, jest zdolność alginianów do zatrzymywania wody i z tego względu są one stosowane np. w konserwacji wielu rodzajów mrożonek. Trzecią właściwością alginianów jest ich zdolność do emulgowania i stabilizowania emulsji. Również z tego względu sole te odgrywają ważną rolę w przemyśle spożywczym, gdzie używane są do wytwarzania przypraw oraz do stabilizowania wielu rodzajów napojów takich jak piwo lub soki owocowe, a także sosów i syropów.

Zdolność alginianów do formowania folii lub włókien z roztworów została wykorzystana w przemyśle papierniczym do wytwarzania przylepnych etykiet, w drukowaniu i barwieniu tkanin, a także do wytwarzania wyrobów sanitarnych, medycznych i chirurgicznych. Alginiany stosowane są jako emulgatory przy wytwarzaniu past, środków przeciwpieniących, laktyn, a także jako stabilizatory w przemyśle ceramicznym i środków piorących. Bardziej szczegółową listę zastosowań podano np. w pracy A. Paula Sandforda i Johna Bairda „The Polysaccharides, Vol. 2, 1983, Academic Press., Inc.

157 922

Kwas alginowy i jego sole zastosowano również w dziedzinie farmaceutycznej, medycznej, chirurgicznej i kosmetycznej, np. do wytwarzania leków do stosowania miejscowego oraz wyrobów o znaczeniu sanitarnym i wyrobów chirurgicznych. Tak np. w opisie wyłożenia patentowego Republiki Federalnej Niemiec nr 3017 221 ujawniono „sztuczną skórę do stosowania w poważnych uszkodzeniach skóry, np. po oparzeniach. Zgodnie z opisem maść zawierającą rozpuszczalny alginian metalu alkalicznego nanosi się miejscowo na skórę, a następnie poddaje działaniu rozpuszczalnej soli wapniowej in situ. Powoduje to powstanie nierozpuszczalnego alginianu wapniowego, przekształcenie warstwy maści w łatwo tolerowaną biologicznie folię ochronną, której właściwości strukturalne i fizyko-mechaniczne zbliżone są do naturalnej skóry.

Alginian wapniowy zastosowany został do wytwarzania włókien stosowanych w przemyśle farmaceutycznym. W opisie zgłoszenia patentowego francuskiego nr 2418 821 oraz w opisie patentowym rumuńskim nr 70 069 ujawniono opis gojącego, antyseptycznego środka opatrunkowego na rany na skórze, wykonanego z włókien alginianu wapniowego. Alginian wapniowy zastosowano również jako środek przeciw krwawieniu w formie bandaży lub gazy zawierającej włókna tej soli. Inne środki medyczne oparte na alginianie wapniowym stosowane są w leczeniu zapalenia zatok, przy przetokach oraz krwotokach z nosa. W farmacji alginian sodowy i wapniowy stosowany jest jako środek ułatwiający rozpad pastylek. W przypadku alginianu sodowego wykorzystywane są również jego własności wiążące.

W wielu wyżej wspomnianych dziedzinach przemysłu stosowane są również dwa estry kwasu alginowego albo sole takich estrów, w szczególności estrów z glikolem etylenowym i glikolem propylenowym. Ten ostatni stosowany jest np. jako emulgator i stabilizator produktów spożywczych. (Patrz np. „Mertindale - The Extra Pharmacopoeia, strona 931 oraz „The Polysaccharides Vol. 2, Academic Press, Inc. 1983, strony 448-449). Wyżej wspomniane estry otrzymuje się w wyniku reakcji kwasu alginowego, jego soli lub soli częściowej, odpowiednio z tlenkiem etylenu lub propylenu. Taki sposób wytwarzania stanowi również podstawę opisów patentowych dotyczących otrzymywania wyżej wspomnianych estrów i soli dwualkoholi kwasu alginowego w wyniku reakcji z alifatycznymi węglowodorowymi związkami epoksydowymi, ewentualnie podstawionymi lub zawierającymi heteroatomy w łańcuchu atomów węgla (patrz np. opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr2463824, 2426125 i 2463824, opisy wyłożeń patentowych Republiki Federalnej Niemiec nr2 161 415, 2046966, 2641 303 i 2 529086, opisy patentowe japońskie nr2027('59) i 7 247 858 oraz opis patentowy francuski nr 2 247 204).

Estry kwasu alginowego otrzymywane w wyniku działania wyżej wspomnianych epoksydów na wolny kwas lub jego sole są estrami częściowymi (patrz A. B. Steiner, Industrial and Engineering Chemistry, Vol. 43, strony 2073-2077,1951), o maksymalnym stopniu zestryfikowania występujących grup karboksylowych wynoszącym około 80% w przypadku estrów glikoli o małej masie cząsteczkowej oraz o bardzo małym stopniu zestryfikowania w przypadku estrów glikoli o długich łańcuchach. Do tej pory otrzymywanie pełnych estrów takim sposobem nie było możliwe.

W sposobie według opisu patentowego RFN nr 2 641 303 stosuje się kwas alginowy tylko w niewielkim stopniu zobojętniony, w 0,2-17% molowych, zwykle wodorotlenkiem amonowym, niższymi alkiloaminami, wodorotlenkiem lub węglanem metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych oraz innymi zasadowymi solami. Tak zobojętniony kwas poddaje się reakcji z tlenkiem propylenu w temperaturze 60-140°C. Tym sposobem także otrzymuje się niepełne estry. W sposobie według opisu RFN nr2046966 wytwarza się alginian glikolu propylenowego stosując kwas alginowy, ewentualnei także częściowo tylko zobojętniony i tlenek propylenu.

Wspomniane są również w literaturze estry alkoholi jednowodorotlenowych, zarówno alifatycznych jak i aromatyczno-alifatycznych, a przede wszystkim ester metylowy kwasu alginowego otrzymywany w reakcji kwasu alginowego z eterowym roztworem diazometanu (Zietschrift fuer Physiologischc Chemie, Vol.293, strona 121, 1953; A. B. Steiner, Industrial and Engineering Chemistry, Vol. 43, strona 2073, 1951, opis patentowy brytyjski nr 768 309). Wydaje się jednak, że produkty otrzymywane w reakcji z diazometanem nie są w rzeczywistości estrami kwasu alginowego, ale raczej estrami metylowymi kwasu alginowego częściowo zetyryfikowanego przy hydroksylowych grupach alkoholowych, co przedstawiono np. w przykładzie 4 wyżej wspomnianego brytyjskiego opisu patentowego. Ester metylowy został również otrzymany w reakcji siarczanu dimetylu z rozpuszczalną solą kwasu alginowego w rozpuszczalniku organicznym o małej rozpu6

157 922 szczalności w wodzie, ale w obecności ' wody (opis patentowy St. Zjedn. Amer l i nr 2 860 130).

Uzyskany produkt określany jako kwas metyloalginowy lub algiriian metylu nie może jednak być uważany za czysty ester, gdyż wiadomo, że hydroksylowe grupy cukrowe ulegają łatwo eteryfikacji tym środkiem metylującym. Z tego względu w tym przypadku chodzi rzeczywiście o mieszany ester-eter.

W literaturze wspomniane są również estry kwasu alginowego z alkoholami jednowodorotlenowymi, bez podawania jednak sposobu ich wytwarzania ani ich własności chemicznych i fizycznych. Ponieważ nie są znane żadne inne sposoby ich wytwarzania oprócz wyżej wspomnianych reakcji z diazometanem i siarczanem dimetylu, jest prawdopodobne, żę zastosowanie homologów takich środków estryfikujących do otrzymywania estrów homologicznych do estru metylowego nie jest wcale praktykowane, lub że co najwyżej uzyskuje się w efekcie produkty mieszane, podobnie jak w przypadku produktów metylowych. (Patrz np. opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr4216104, w którym wspomniano o alginianie propylu bez wskazania jego pochodzenia lub sposobu wytwarzania, a także opis patentowy japoński Kokai nr 55-132781, strona 5, gdzie wspomniano o estrze etylowym, butylowym, laurylowym, oleinowym, fenylowym i benzylowym, bez podawania, w jaki sposób się je otrzymuje).

Na podstawie przytoczonych faktów można stwierdzić, że spośród estrów kwasu alginowego znane są tylko estry z alkoholami dwuwodorotlenowymi, a jeszcze ściślej tylko estry częściowe z glikolami, gdyż znanymi sposobami stosowanymi w skali przemysłowej trudno jest przeprowadzić pełną estryfikację, tak, że produkt handlowy zawiera co najmniej 10% grup karboksylowych niezestryfikowanych, w formie wolnych grup karboksylowych, ewentualnie w formie soli.

Głównym celem wynalazku jest otrzymywanie nowych estrów alginowych takich jak estry wspomniane powyżej, a także nowy sposób ich wytwarzania.

Nowe estry kwasu alginowego, wytwarzane sposobem według wynalazku, nadają się do zastosowania w przemyśle spożywczym, papierniczym, tekstylnym i kosmetycznym, a także w farmacji, medycynie i chirurgii. Do nowych estrów wytwarzanych sposbem według wynalazku należą pełne estry alginowe oraz estry częściowe. W estrach częściowych niezestryfikowane grupy karboksylowe mogą być w formie soli z metalami lub zasadami organicznymi.

Sposób wytwarzania estrów alginowych według wynalazku polega na działaniu na czwartorzędowe sole amoniowe kwasu alginowego zwykłymi środkami alkilującymi w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie aprotonowych, takich jak dimetylosulfotlenek, umożliwiającego otrzymywanie wielu nowych estrów alginowych, takich jak estry będące homologami estru metylowego oraz estry alkoholi aromatycznych, aromatyczno-alifatycznych, alicyklicznych i heterocyklicznych. Nowy sposób można również wykorzystać do wytwarzania estrów pochodzących od podstawionych alkoholi, w szczególności znanych estrów z dwuwodorotlenowymi alkoholami alifatycznymi otrzymywanymi w reakcji kwasu alginowego z alifatycznymi epoksydami, jak to opisano powyżej, a przede wszystkim nowych całkowitych estrów takich alkoholi dwuwodorotlenowych. Zastosowanie soli czwartorzędowych umożliwiło otrzymanie estrów o stopniu estryfikacji prawie 100% (patrz widma NMR na rys. 2 i 3).

Nowe estry alginowe stosować można w wielu różnych dziedzinach przemysłu oraz w farmacji, w dziedzinie środków sanitarnych, w chirurgii i w kosmetyce, wszędzie tam, gdzie są stosowane alginiany metali lub estry z alifatycznymi alkoholami dwuwodorotlenowymi takie jak ester glikolu propylenowego z kwasem alginowym, stosowany np. w przemyśle spożywczym lub kosmetycznym. Nowe estry alginowe nadają się do wytwarzania produktów przemysłowych takich jak wyrobów chirurgicznych i farmaceutycznych, albo produktów spożywczych i środków pomocniczych stosowanych przy ich wytwarzaniu, takich jak środki emulgujące, stabilizatory emulsji i środki zagęszczające oraz ewentualnie inne zastosowania pokrewne.

Odkrycie nowych estrów alginowych wytwarzanych sposobem według wynalazku umożliwiło ogólnie nowe zastosowanie estrów alginowych, zarówno estrów nowych jak i już znanych. To nowe zastosowanie dotyczy wykorzystania ich jako nośników substancji farmaceutycznie czynnych, zwłaszcza substancji o działaniu miejscowym, doustnym lub doodbytowym, ale również substancji do podawania pozajelitowego. Zastosowanie znanych estrów alginowych alkoholi dwuwodorotlenowych ograniczone było do ich wykorzystania jako środków emulgujących, stabilizatorów emulsji, środków zagęszczających i ewentualnie środków o innym pokrewnym działaniu. Dla

157 922

Ί estrów tych nie przewidywano żadnego zastosowania w dziedzinie środków farmaceutycznych, sanitarnych, medycznych, chirurgicznych lub kosmetycznych. W związku z tym wynalazek dotyczy również takiego zastosowania wspomnianego powyżej oraz odpowiednich produktów, zwłaszcza środków farmaceutycznych zawierających ester alginowy jako nośnik substancji czynnych.

Nośnikiem substancji czynnej może być również nowy ester zawierający substancję farmakologicznie czynną jako składnik alkoholowy. Spośród środków farmaceutycznych wytwarzanych sposobem według wynalazku szczególnie interesujące są z tego względu środki zawierające ester alginowy pochodzący od terapeutycznie czynnego alkoholu takiego jak jeden z alkoholi podanych poniżej, to znaczy ester stanowiący kwas alginowy zestryfikowany grupą alkoholową związku terapeutycznie czynnego.

Wynalazek dotyczy ponadto częściowych estrów alginowych z metalami i zasadami organicznymi. W poniższym opisie, jeśli nie jest to wykluczone ze względu na znaczenie, określenie „estry kwasu alginowego lub „estry alginowe oznacza zarówno same estry jak i ich wyżej wspomniane sole. W szczególności w wyżej wspomnianych środkach farmaceutycznych stosować można w nośniku jeden lub więcej środków farmakologicznie czynnych obok farmakologicznie czynnych lub obojętnych estrów alginowych, a także farmakologicznie czynnych substancji zasadowych stosowanych do wytwarzania soli z częścią lub ze wszystkimi wolnymi grupami karboksylowymi częściowych estrów alginowych.

Zastosowanie wyżej wspomnianych alginianów alkalicznych w różnych dziedzinach przemysłu, w farmacji, w chirurgii, a przede wszystkim w przemyśle spożywczym, stwarza pewne problemy, jeśli stosuje się je w środowisku kwaśnym, gdyż następuje wówczas uwolnienie kwasu alginowego, który jest gorzej rozpuszczalny i może wydzielać się jako substancja stała. Również w obecności jonów wapniowych wydzielać się mogą pewne produkty nierozpuszczalne zawierające alginian wapniowy i z tego względu alginiany alkaliczne nie nadają się do stosowania w cieczach zawierających wspomniane jony, np. w produktach zawierających mleko lub produkty mlekopochodne.

Z powyższych względów wspomniane rozpuszczalne sole kwasu alginowego zostały zastąpione wspomnianymi estrami glikolu, zwłaszcza estrem glikolu propylenowego w tych przypadkach, gdy konieczne jest utrzymanie dużego poziomu rozpuszczalności również w warunkach środowiska kwaśnego lub w obecności soli wapniowych, np. wówczas gdy alginian stosowany jest jako emulgator lub stabilizator emulsji, np. piwa lub soków owocowych. Estry glikolowe kwasu alginowego są jednak w pewnym stopniu toksyczne i ich stosowanie musi być ograniczone. Jest to spowodowane toksycznością właściwą dla podstawnika glikolowego, którego część ulega zaabsorbowaniu i metabolizmowi.

Wynalazek umożliwia zastosowanie w wyżej wspomnianych dziedzinach przemysłowych i naukowych grupy nowych produktów o właściwościach zasadniczo zbliżonych do właściwości alginianów alkalicznych lub znanych estrów glikoli, ale których działanie łatwiej spełnia wymagania odnośnie wzrastającej jakości produktów, przy czym działanie to zmienia się od jednego przypadku do drugiego, w zależności od przeznaczenia nowych produktów. Z całą mocą należy przede wszystkim podkreślić wyższość estrów alkoholi jednowodorotlenowych wytwarzanych sposobem według wynalazku nad znanymi estrami glikoli, gdyż podstawniki alkoholowe jednowodorotlenowe ulegają metabolizmowi w organizmie do produktów degradacji mniej toksycznych niż glikole. Jest to oczywiście słuszne w przypadku estrów pochodzących od alkoholi nie zawierających toksycznych podstawników, takich jak jednowodorotlenowe alkohole alifatyczne i cykloalifatyczne. Takie nowe estry będą z większą korzyścią wykorzystywane w przemyśle spożywczym do podanych uprzednio zastosowań.

Niski poziom toksyczności estrów licznych jednowodorotlenowych z kwasem alginowym, wytwarzanych sposobem według wynalazku można wykorzystać przede wszystkim w farmacji, kosmetyce i w dziedzinie sanitarno-chirurgicznej, gdzie nowe estry alginowe można stosować jako materiały plastyczne ulegające degradacji biologicznej, spełniające różne funkcje zależnie od potrzeb. Tak np. estry alginowe stosować można jako dodatki do wielu różnych materiałów polimerycznych używanych w wyrobach sanitarnych i chirurgicznych, takich jak poliuretany, poliestry, poliolefiny, poliamidy, polisiloksany oraz polimery winylowe i akrylowe, nadając w efekcie tym materiałom zgodność biologiczną. W tym przypadku ester alginowy dodaje się powie8

157 922 kając nim powierzchnię wyrobu lub dyspergując go w tym wyrobie, bądź też sto; ojąc obydwie te metody. Materiały takie stosować można do wytwarzania różnych wyrobów sani ii mych i medycznych takich jak zastawki serca, soczewki oczne, zaciski naczyniowe, stymulatory serca itp., w tym również wyrobów przedstawionych w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 500 676.

W kosmetyce i farmacji estry alginowe wytwarzane sposobem według wynalazku stosować można do wytwarzania maści, kremów oraz innego typu leków do stosowania miejscowego, albo produktów kosmetycznych, takich jak kremy do opalania, gdzie działając jako stabilizatory i emulgatory wykazują większą odporność niż alginiany alkaliczne, zwłaszcza jeśli chodzi o działanie wyższych temperatur, oraz mniejszą toksyczność niż estry glikoli. W środkach farmaceutycznych można je stosować z powodzeniem jako środki ułatwiające rozpad pastylek lub jako środki wiążące, ale przede wszystkim, zgodnie ze szczególnie istotną cechą wynalazku, jako nośniki substancji farmakologicznie czynnych, zwłaszcza do stosowania miejscowego. Takie działanie nowych estrów jako nośników można osiągnąć różnymi sposobami, przy czym 1) ester alginowy może służyć jako nośnik, gdy jest mechanicznie połączony i fizycznie wymieszany z substancją czynną, 2) ester alginowy (częściowy) tworzy sól z substancję czynną oraz 3) ester alginowy jest zestryfikowany alkoholem będącym substancją czynną. Oprócz tych trzech odrębnych wariantów wykorzystywać można ich kombinacje, np. kombinację wariantu (1) i (2) lub (1) i (3). W przypadku wariantów (2) i (3) można zmieniać lub łączyć podstawniki alkoholowe w estrze alginowym lub składniki zasadowe w solach, tak że możliwe jest otrzymywanie estrów o charakterze mieszanym, w których podstawniki alkoholowe pochodzą w części od fizjologicznie obojętnych alkoholi, a w części od alkoholi czynnych, przy czym to samo odnosi się również do soli. Możliwe jest uzyskiwanie w tym samym estrze zarówno nieczynnych grup zasadowych, tak jak to jest w przypadku soli metali, oraz podstawników w formie terapeutycznie czynnych zasad organicznych.

Pierwszą grupę estrów wytwarzanych sposobem według wynalazku, nadających się do stosowania w wyżej wspomnianych dziedzinach takich jak przemysł spożywczy, papierniczy, tekstylny i poligraficzny, oraz do wytwarzania wyrobów sanitarnych, medycznych i chirurgicznych, a także detergentów i wyrobów gospodarstwa domowego itp., stanowią te estry, w których wykorzystywanymi właściwościami są właściwości składnika alginowego. Estry takie pochodzą od alkoholi alifatycznych, aromatycznych, aromatyczno-alifatycznych, cykloalifatycznych lub heterocyklicznych nie wykazujących działania toksycznego lub farmakologicznego takich jak estry nasyconych alkoholi alifatycznych lub prostych alkoholi cykloalifatycznych. Przykłady takich alkoholi podano poniżej.

Drugą grupę estrów do stosowania w lecznictwie reprezentują estry, w których dominującą rolę odgrywają farmakologiczne właściwości składnika alkoholowego, to znaczy estry kwasu alginowego z farmakologicznie czynnymi alkoholami takimi jak alkohole sterydowe, np. alkohole typu kortyzonu. Estry takie wykazują właściwości jakościowo zbliżone do właściwości alkoholu, z tym, że zakres ich działania jest większy. Nawet w porównaniu ze znanymi estrami takich alkoholi farmaceutycznie aktywnych estry alginowe zapewniają bardziej zrównoważone, stałe i regularne działanie farmakologiczne, a ponadto zasadniczo powodują znaczne spowolnienie działania czynnego składnika alkoholowego.

Trzecią grupę estrów alginowych wytwarzanych sposobem według wynalazku, reprezentującą szczególnie użyteczny i oryginalny jego aspekt, stanowią estry o charakterze bardziej mieszanym, niż dwie poprzednie grupy. Dotyczy to estrów, w których część grup karboksylowych kwasu alginowego jest zestryfikowana alkoholem fizjologicznie czynnym, a druga część alkoholem farmakologicznie obojętnym lub takim, którego aktywność można pominąć. Odpowiednio ustalając procentowy udział obydwu typów alkoholi jako składników estryfikujących uzyskać można estry o takiej samej aktywności jak alkohol farmakologicznie czynny, wykazujące przy tym wspomniane wyżej właściwości zwiększonej trwałości i dostępności biologicznej w porównaniu z pożądaną i charakterystyczną aktywnością alkoholu farmakologicznie czynnego, ze względu na grupy estrowe pochodzące od farmakologicznie obojętnego alkoholu.

Czwartą grupę stanowią te estry o charakterze mieszanym, w których grupy estrowe pochodzą od dwóch różnych substancji terapeutycznie czynnych. Również w tym przypadku estry mogą być częściowe lub całkowite, co oznacza, że albo tylko pewne grupy karboksylowe są w formie estrów pochodzących od dwóch różnych terapeutycznie czynnych alkoholi, np. od sterydu kortyzono157 922 wcgo i antybiotyku, a pozostałe grupy są wolne lub w formie soli, np. z metalami alkalicznymi, przede wszystkim z sodem, albo wszystkie grupy karboksylowe są zestryfikowane wyżej wspomnianymi alkoholami. Można jednak wytwarzać estry z trzema lub więcej składnikami alkoholowymi, np. estry, w których część grup karboksylowych jest zestryfikowana alkoholem terapeutycznie czynnym, druga część z innym alkoholem terapeutycznie czynnym, trzecia część z alkoholem terapeutycznie obojętnym, a czwarta część jest ewentualnie w formie soli z metalem lub z zasadą terapeutycznie czynną albo obojętną, bądź też w formie wolnych grup karboksylowych.

Większość estrów kwasu alginowego, w przeciwieństwie do jego soli, wykazuje pewien stopień rozpuszczalności w rozpuszczalnikach organicznych. Rozpuszczalność ta zależy od procentowego udziału zestryfi kowanych grup karboksylowych oraz od rodzaju grupy alkilowej związanej z grupą karboksylową. Tak np. pełny ester kwasu alginowego otrzymany sposobem według wynalazku wykazuje w temperaturze pokojowej dobrą rozpuszczalność np. w dimetylosulfotlenku. Pełne estry, z których wszystkie stanowią nowość, będące szczególnym przedmiotem wynalazku, wykazują z drugiej strony słabą rozpuszczalność w wodzie. Tak np. pełne estry alkoholi jednowodorotlenowych takie jak niższe i wyższe estry alkilowe nie są dobrze rozpuszczalne lub są nierozpuszczalne w wodzie i w roztworach wodnych. Dotyczy to również nowych pełnych estrów alkoholi dwuwodorotlenowych takich jak pełne estry glikoli, np. glikolu etylenowego, propylenowego, trimetylenowego, butylenowego i izobutylenowego.

Taka charakterystyka rozpuszczalności w połączeniu z wyraźną lepkosprężystością estrów sprawia, że nadają się one do zastosowania przy wytwarzaniu wyrobów sanitarnych i medycznych nierozpuszczalnych w solance, za to, wykazujących szczególnie pożądaną formę. Wyroby takie otrzymywać można np. rozpuszczając ester kwasu alginowego w rozpuszczalniku organicznym do uzyskania roztworu o bardzo dużej lepkości, w formie pożądanego wyrobu, po czym rozpuszczalnik organiczny ekstrahuje się innym rozpuszczalnikiem, który może mieszać się z pierwszym, ale w którym ester kwasu alginowego jest nierozpuszczalny, np. alkoholem lub wodą.

We wszystkich wyżej wymienionych estrach, w których pozostają wolne grupy karboksylowe, grupy te można przekształcać w sole z metalami lub zasadami organicznymi, np. z metalami alkalicznymi lub ziem alkalicznych albo z amoniakiem lub z azotowymi zasadami organicznymi.

Wynalazek umożliwia zastosowanie estrów alginowych, zarówno nowych jak i już opisanych w literaturze, w nowych opisanych dziedzinach, np. ich zastosowanie w formie nośników substancji farmakologicznie czynnych, zarówno jako estrów alginowych z alkoholami terapeutycznie czynnymi jak i jako estrów alginowych z alkoholami obojętnymi w mieszaninie z substancjami terapeutycznie czynnymi lub terapeutycznie czynnymi zasadami, bądź też w formie farmaceutycznych leków lub środków, których działanie wynika z zastosowania estrów alginowych. We wszystkich przypadkach wolne grupy karboksylowe mogą być w formie soli z obojętnymi, ale terapeutycznie dopuszczalnymi zasadami.

Sposób wytwarzania estrów kwasu alginowego,według wynalazku polega na tym, że w rozpuszczalniku aprotonowym, poddaje się reakcji czwartorzędową sól amoniową kwasu alginowego ze środkiem estryfikującym o wzorze Α-Χ, w którym A oznacza rodnik alifatyczny o co najwyżej 34 atomach węgla, rodnik aromatyczno-alifatyczny z jednym pierścieniem benzenowym, w którym łańcuch alifatyczny zawiera co najwyżej 4 atomy węgla, rodnik cykloalifatyczny lub alifatycznocykloalifatyczny monocykliczny lub policykliczny, o co najwyżej 34 atomach węgla, albo rodnik heterocykliczny o co najwyżej 34 atomach węgla, w którym heteroatomy wybrane są z grupy obejmującej atomy tlenu, siarki i azotu, przy czym rodniki alifatyczne, cykloalifatyczne, alifatyczno-cykloalifatyczne i heterocykliczne ewentualnie podstawione są jedną lub dwoma grupami funkcyjnymi wybranymi z grupy obejmującej grupę aminową, hydroksylową, mcrkaptanową, aldehydową, ketonową, karboksylową, węglowodorową, węglowodoroaminową, eterową, estrową, tioeterową, tioestrową, acetalową, ketalową, karboalkoksylową i karbamidową oraz grupą karbamidową podstawioną jedną lub dwoma grupami alkilowymi, a rodniki węglowodorowe w tych grupach funkcyjnych zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, natomiast rodniki aromatyczno-alifatyczne są podstawione w grupie benzenowej 1-3 grupami metylowymi lub hydroksylowymi albo atomami chlorowca, albo podstawione w części alkilowej jedną lub dwoma grupami funkcyjnymi wybranymi z grupy obejmującej grupę etylową, dietylową, pirolidynową i

157 922 piperydynową a X oznacza atom chlorowca, oraz ewentualnie przekształca się wolne grupy karboksylowe w wytworzonych estrach w sole.

Jako środek estryfikujący stosuje się związek Α-Χ, w którym A pochodzi od alkoholi zawierających do 34 atomów węgla, które mogą być nasycone lub nienasycone i które ewentualnie mogą być również podstawione innymi wolnymi lub funkcyjnie zmodyfikowanymi grupami takimi jak grupy aminowe, hydroksylowe, aldehydowe, ketonowe, merkaptanowe, karboksylowe lub grupy będące ich pochodnymi takie jak grupy węglowodorowe lub diwęglowodoroaminowe (przy czym należy przyjąć, że określenie „węglowodorowy odnosi się nie tylko do jednowartościowych rodników węglowodorowych takich jak rodniki typu CnH2n+, ale również rodników dwuwartościowych lub trójwartościowych takich jak rodniki „alkilenowe - Cnkhn - albo „alkilidenowe“ — CnH2n); grupy eterowe lub estrowe, grupy acetalowe lub ketalowe, grupy tioeterowe lub tioestrowe oraz zestryfikowane grupy karboksylowe albo grupy karbamidowe lub grupy karbamidowe podstawione jedną lub dwoma grupami hydroksylowymi, grupami nitrylowymi lub atomami chlorowca.

W powyższychgrupachrrodniki węglowodorowe korzystnie oznaczają niższe rodniki alifatyczne takie jak rodniki alkilowe zawierające najwyżej do 6 atomów węgla. Łańcuchy węglowe w rodnikach alifatycznych, cykloalifatycznych, alifatyczno-cykloalifatycznych i heterocyklicznych mogą być przerywane heteroatomami takimi jak atomy tlenu, azotu i siarki. Korzystne są związki podstawione jedną lub dwoma wyżej wymienionymi grupami funkcyjnymi.

Spośród alkoholi z powyższej grupy korzystne są te, które zawierają co najwyżej 12, a zwłaszcza co najwyżej 6 atomów węgla, w których rodniki węglowodorowe w wyżej wspomnianych grupach aminowych, eterowych, estrowych, tioeterowych, tioestrowych, acetalowych i ketalowych oznaczają grupy alkilowe zawierające co najwyżej 4 atomy węgla, w których w zestryfikowanych grupach karboksylowych lub podstawionych grupach karbamidynowych grupami węglowodorowymi są grupy alkilowe zawierające taką samą liczbę atomów węgla, oraz w których grupami aminowymi lub karbamidowymi mogą być grupy alkilenoaminowe lub alkilenokarbamidowe zawierające co najwyżej 8 atomów węgla. Spośród tych alkoholi należy przede wszystkim wymienić nasycone, nie podstawione alkohole takie jak alkohol metylowy, etylowy, propylowy i izopropylowy, alkohol n-butylowy, izobutylowy i tert-butylowy, alkohol amylowy, pentylowy, heksylowy, oktylowy, nonylowy i dodecylowy, a zwłaszcza alkohole o łańcuchu liniowym takie jak alkohol n-oktylowy lub n-dodecylowy. Spośród podstawionych alkoholi z tej grupy należy wymienić alkohole dwuwodorotlenowe takie jak glikol etylenowy, glikol propylenowy lub glikol butylenowy, alkohole trójwodorotlenowe takie jak gliceryna, aldehydoalkohole takie jak alkohol tartronowy, karboksyalkohole takie jak kwas mlekowy, np. kwas σ-hydroksypropionowy, kwas glikolowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, aminoalkohole, takie jak aminoetanol, aminopropanol, n-aminobutanol oraz ich dimetylowe i dietylowe pochodne przy grupie aminowej, cholina, pirolidynyloetanol, piperydynyloetanol i piperazynyloetanol oraz odpowiednie pochodne alkoholu n-propylowego i n-butylowego, glikol monotioetylenowy oraz jego pochodne alkilowe, np. pochodna etylowa związana z grupą merkaptanową.

Spośród wyższych nasyconych alkoholi alifatycznych na szczególną uwagę zasługuje np. alkohol cetylowy i alkohol mirycylowy, z tym że szczególnie ważne z punktu widzenia zastosowania w sposobie według wynalazku są wyższe alkohole nienasycone zawierające jedno lub dwa wiązanie podwójne, zwłaszcza alkohole zawarte w wielu olejkach eterycznych i wykazujące powinowactwo do terpenów, takie jak cytronellol, geraniol, nerol, nerolidol, linalol, farnezol i fitol.

Spośród niższych alkoholi nienasyconych należy brać pod uwagę alkohol propargilowy.

Spośród alkoholi aromatyczno-alifatycznych należy wspomnieć przede wszystkim o tych, które zawierają jeden tylko podstawnik benzenowy i w których łańcuch alifatyczny zawiera co najwyżej 4 atomy węgla, przy czym w alkoholach tych grupa benzenowa może być również podstawiona 1-3 grupami metylowymi lub hydroksylowymi albo atomami chlorowca, zwłaszcza chloru, bromu lub jodu, a ponadto łańcuch alifatyczny może być podstawiony jedną lub kilkoma grupami funkcyjnymi wybranymi z grupy obejmującej wolne grupy aminowe, grupy mono lub dimetylowe albo grupy pirolidynowe lub piperydynowe. Spośród tych alkoholi do szczególnie korzystnych należy alkohol benzylowy i alkohol fenyloetylowy.

Alkohole z grupy alkoholi cykloalifatycznych i alifatyczno-cykloalifatycznych mogą być pochodnymi węglowodorów mono- lub policyklicznych i mogą zawierać co najwyżej do 34

157 922 atomów węgla. Spośród alkoholi pochodzących od cyklicznych węglowodorów jednopierścieniowych na szczególną uwagę zasługują alkohole zawierające co najwyżej 12 atomów węgla, o pierścieniach zawierających korzystnie od 5 do 7 atomów węgla, ewentualnie podstawionych 1-3 niższymi grupami alkilowymi takimi jak grupy metylowe, etylowe, propylowe lub izopropylowe. Do konkretnych alkoholi z tej grupy należy cykloheksanol, cykloheksanodiol, 1,2,3-cykloheksanotriol i 1,3,5-cykloheksanotrioI (floroglucytol), inozytol, alkohole będące pochodnymi p-rrientanu takie jak karwomentol, mentol, γ- i σ-terpineol, 1-terpineol, 4-terpineol i piperytol lub mieszanina takich alkoholi znana pod nazwą „terpineol, 1,4- i 1,8-terpin. Alkoholami pochodzącymi od węglowodorów ze skondensowanymi pierścieniami są np. alkohole z grupy tujanu, pinanu i kamfanu, a zwłaszcza tujanol, sabinol, hydrat pinolu, D- i L-borneol oraz D- i L-izoborneol.

Do policyklicznych alkoholi alifatyczno-cykloalifatycznych, które można stosować do wytwarzania estrów sposobem według wynalazku należą sterole, kwasy cholowe i sterydy takie jak hormony płciowe i ich syntetyczne analogi, a zwłaszcza kortykosterydy i ich pochodne. Tak np. zastosować można cholesterol, dihydrocholesterol, epidihydrocholesterol, koprostanol, epikoprostanol, sitosterol, stigmasterol, ergosterol, kwas cholowy, kwas dezoksycholowy, kwas litocholowy, estriol, estradiol, ekwilenina, ekwilina i ich pochodne alkilowe, a także ich etynylowe i propynylowe pochodne w pozycji 17, np. 17-<a-etynylo-estradiol lub 7-a-metylo-17-a-etynyloestradiol, pregnenolon, pregnanodiol, testosteron i jego pochodne takie jak 17-a-metylo-l,2dehydrotestosteron, alkilowe pochodne w pozycji 17 testosteronu i 1,2-dehydrotestosteronu takie jak 17-<a-etynylo-testosteron, 17-ćc-propynylotestosteron, norgestrel, hydroksyprogesteron, kortykosteron, dezoksykortykosteron, 19-no rtestosteron, 19-nor-17-σ-metylotestosteron i 19-nor-17-aetynylotestosteron, kortyzon, hydrokortyzon, prednizon, prednisolon, fludrokortizon, deksametazon, metametazon, parametazon, flumetazon, fluocinolon, flupredniliden, klobetazol, beklometazon. aldosteron, dezoksykortikosteron, alfaksolon, alfadolon, bolasteron oraz antyhormony takie jak cyproteron.

Użyteczne jako składniki estryfikujące przy wytwarzaniu estrów sposobem według wynalazku są geniny (aglikony) glikozydów nasercowych takie jak digitoksygenina, gitoksygenina, digoksygenina, strofantydyna, tigogenina i saponina.

Do innych alkoholi możliwych do stosownia w sposobie według wynalazku należą witaminy takie jak akseroftol, witaminy D2 i D3, aneuryna, laktoflawina, kwas askorbinowy, riboflawina, tiamina i kwas pantoteinowy.

Spośród alkoholi heterocyklicznych do korzystnych należą: alkohol furfurylowy, alkaloidy i ich pochodne takie jak atropina, skopolamina, cynchonina, cynchonidyna, chinina, morfina, kodeina, nalorfina, bromek N-butyloskopolaminiowy, ajmalina, fenyloetyloaminy takie jak efedryna, izoproterenol, epinefryna, leki fenotiazynowe takie jak perfenazyna, pipotiazyna, karfenazyna, homofenazyna, acetofenazyna, flufenazyna, chlorek N-hydroksyetyloprometazyny, tioksanten, leki takie jak flupentioksol, klopentioksol, środki przeciwspazmatyczne takie jak meprofendiol, środki antypsychotyczne takie jak opipramol, środki przeciwwymiotne takie jak oksypendyl, środki przeciwbólowe takie jak karbetydyna, fenoferydyna i metadol, środki hipnotyczne takie jak etodroksyzyna, środki anokseryczne takie jak benzhydrol i difemetoksydyna, uboczne środki uspakajające takie jak hydroksyzyna, środki rozluźniające mięście takie jak cynnamedryna, difylina, mefenezyna, metokarbamol, chlorfenezyna, 2,2-dietylo-l,3-propandiol, kaifenezyna i idrocylamid, środki rozszerzające naczynia wieńcowe takie jak dipirydamol i oksyfedryna, środki blokujące androgeny takie jak propanolol, tymolol, pindolol, bupranolol, atenolol, metoprolol, praktolol, środki antyneoplazmatyczne takie jak 6-azaurydyna, cytarabina, fluksorydyna, antybiotyki takie jak chloramfenokol, tiamfenikol, erytromycyna, oleandomycyna i linkomycyna, środki przeciwwirusowe takie jak idoksurydyna, środki rozszerzające obwodowe naczynia krwionośne takie jak alkohol izonikotynylowy, inhibitory anhydrazy karbonowej takie jak sulokarbilat, środki przeciwastmatyczne i przeciwzapalne takie jak tiaramid oraz sulfamidy takie jak 2-p-sulfanyloanilinoetanol.

Całkowite lub częściowe estry kwasu alginowego wytwarzane sposobem według wynalazku określone są wzorem ogólnym przedstawionym na rysunku, w którym każdy spośród R i R² oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę alkoholową wybraną z grupy obejmującej rodniki alifatyczne, aromatyczno-alifatyczne, cykloalifatyczne i heterocykliczne, przy czym wzór ten

157 922 dotyczy również ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, z tym zastrzeżeniem, że ester częściowy nie jest estrem częściowym alkoholu dwuwodorotlenowego.

Jak to stwierdzono wyżej, w pewnych przypadkach estry kwaus alginowego, w których grupy estrowe są pochodnymi jednej lub kilku substancji o działaniu terapeutycznym, zawierających grupy hydroksylowe, mogą być specjalnie interesujące, przy czym odnosi się to oczywiście do wszystkich możliwych ich wariantów. Szczególnie interesujące są te substancje, w których występują dwa różne typy grup estrowych pochodzących od leków zawierających grupy hydroksylowe i w których pozostałe grupy karboksylowe są wolne, w formie soli z metalami lub z jedną albo kilkoma zasadami podanymi poniżej, ewentualnie także z zasadami, które same są terapeutycznie czynne, wykazując np. taką samą lub zbliżoną aktywność, jaka składnik estryfikujący. W szczególności można otrzymać estry alginowe będące z jednej strony pochodnymi sterydu przeciwzapalnego, takiego jak jeden ze sterydów wymienionych wyżej, a z drugiej strony pochodnymi witaminy, alkaloidu lub antybiotyku, takiego jak jeden ze środków wymienionych wyżej.

Stopień estryfikacji kwasu alginowego wyżej wymienioynmi alkoholami zależy przede wszystkim od konkretnych właściwości wymaganych w różnych dziedzinach stosowania. Dotyczy to np. większego lub mniejszego stopnia lipofilowości lub hydrofilowości w odniesieniu do tkanek, np. tkanek skóry. Zazwyczaj duży stopień zestryfikowania, zbliżony do punktu pełnego zestryfikowania kwasu alginowego powoduje zwiększenie jego charakteru lipofilowego i w związku z tym zmniejszenie jego rozpuszczalności w wodzie. Przy zastosowaniu w lecznictwie nowych estrów wytwarzanych sposobem według wynalazku bardzo ważne jest np. regulowanie stopnia estryfikacji aby zapewnić niezależnie od dobrej i zwiększonej lipofilowości w porównaniu z alginianami metali, odpowiedni stopień rozpuszczalności w wodzie, np. rozpuszczalność rzędu 10mg/cm³. Należy oczywiście również wziąć pod uwagę wielkość cząsteczki składnika estryfikującego, która zazwyczaj wpływa odwrotnie proporcjonalnie na rozpuszczalność w wodzie.

Jak to już zaznaczono uprzednio, znaczenie estryfikacji grup karboksylowych kwasu alginowego może być wielorakie, tak że produkty jej mogą być wykorzystywane w różnych dziedzinach, np. w medycynie jako estry będące środkami terapeutycznymi lub w chirurgii jako wyroby plastyczne. Odnośnie zastosowania w lecznictwie, jak to już stwierdzono, sam produkt estryfikacji alkoholem może być uważany za środek terapeutycznie czynny, jak to jest np. w przypadku przeciwzapalnych kortykosterydów, przy czym kwas alginowy stanowi środek zwiększający skuteczność terapeutyczną.

W odniesieniu do podobnych terapeutycznie czynnych alkoholi kwas alginowy działa w związku z tym jako szczególnie skuteczny nośnik, który jest doskonale zgodny ze środowiskiem biologicznym. Wiele z takich farmakologicznie czynnych alkoholi znajduje się na podanej powyżej liście alkoholi, które można zastosować do estryfikacji sposobem według wynalazku, przy czym ewentualne zastosowania ich odpowiednich estrów są oczywiste, gdyż ich przeznaczenie jest takie samo, jak przeznaczenie wolnych alkoholi. Jak to również stwierdzono uprzednio, w częściowych estrach z terapeutycznie czynnymi alkoholami można zestryfikować część lub całość pozostałych grup karboksylowych alkoholami farmakologicznie obojętnymi, takimi jak nasycone niższe alkohole alifatyczne, np. alkoholem etylowym lub izopropylowym.

Jedną ze szczególnie interesujących zalet sposobu według wynalazku jest możliwość wytwarzania leków o większej trwałości niż w przypadku leków wytwarzanych dotychczas. Można np. otrzymać leki o „przedłużonym działaniu oparte na estrach alginowych z terapeutycznie czynnymi alkoholami, ewentualnie w formie soli, także z terapeutycznie czynnymi zasadami.

Dla celów kosmetycznych korzystne jest stosowanie całkowitych lub częściowych estrów kwasu alginowego z alkoholami obojętnymi farmakologicznie, np. z nasyconymi lub nienasyconymi alkoholami alifatycznymi takimi jak nie podstawione alkohole tego typu, o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach, np. o 1-8 atomach węgla, takimi jak alkohole wymienione powyżej. Bardzo interesujące są również alkohole nienasycone, np. zawierające jedno lub więcej wiązań podwójnych, takie jak alkohol winylowy lub allilowy oraz ich skondensowane pochodne, takie jak przede wszystkim polialkohol winylowy oraz alkohole wielowodorotlenowe takie jak gliceryna. Również w tym przypadku stosować można estry mieszane,w zależności od konkretnego zastosowania, do którego są one przeznaczone.

157 922

Użyteczne są również alkohole cykloalifatyczne, np. będące pochodnymi cyklopentanu lub cykloheksanu oraz ich pochodnych podstawionych niższymi grupami alkilowymi, np. grupami alkilowymi zawierającymi 1-4 atomy węgla, a zwłaszcza grupami metylowymi. Szczególnie interesujące są estry z alkoholami cykloalifatycznymi i alifatyczno-cykloalifatycznymi pochodzącymi od terpenów, takimi jak alkohole wymienione powyżej oraz z terapeutycznie czynnymi alkoholami, które mogą być w innej formie stosowane w kosmetykach.

Alkoholami, które można z powodzeniem stosować do wytwarzania wyrobów sanitarnych i chirurgicznych są zasadniczo te same alkohole, które wymieniono powyżej w odniesieniu do zastosowania w kosmetykach.

W estrach wytwarzanych sposobem według wynalazku procent zestryfikowanych grup może zmieniać się w znacznym stopniu zależnie od przewidywanego zastosowania produktu, co z kolei zależy przede wszystkim od dziedziny wspomnianej powyżej, w której ma być on wykorzystany. Tak np. przy wytwarzaniu wyrobów sanitarno-chirurgicznych korzystne jest stosowanie estrów całkowitych lub estrów częściowych o dużym stopniu zestryfikowania, obejmującego np. od 80 do 100% wszystkich obecnych grup karboksylowych.

Szczególnie interesujące są również estry częściowe, w których zestryfikowane jest co najmniej 5%, a co najwyżej 90% wszystkich grup karboksylowych w kwasie alginowym, a zwłaszcza te estry, w których stopień zestryfikowania wynosi od 50 do 80%. Mogą być one stosowane do celów spożywczych, kosmetycznych lub farmaceutycznych.

W częściowych estrach mieszanych stosunek między liczbą różnych typów grup estrowych może oczywiście zmieniać się. Tak np. w przypadku dwóch typów takich grup stosunek ten zmienia się korzystnie w zakresie od 0,1: 1do 1 :0,1, przy czym jest to również słuszne w przypadku estrów całkowitych. W przypadku tych estrów, które przeznaczone są do celów leczniczych stosunek ten wynosi korzystnie od 0,5 : 1do 1:0,5. Stosunki te są również słuszne w przypadku estrów całkowitych, a w przypadku estrów częściowych należy je korzystnie uwzględniać w odniesieniu do wyżej wspomnianych ilości procentowych odnoszących się wyłącznie do ilości grup zestryfikowanych.

Związki zasadowe użyteczne do wytwarzania soli nowych estrów częściowych:

W estrach częściowych wytwarzanych sposobem według wynalazku niezestryfikowane grupy karboksylowe mogą być pozostawione jako grupy wolne lub mogą być przekształcone w sole. Doboru zasady do wytwarzania tych soli dokonuje się w zależności od ostateczego końcowego zastosowania produktu. Wytwarzać można sole nieorganiczne z metalami alkalicznymi, np. z potasem, a zwłaszcza z sodem, sole amonowe albo sole będące pochodnymi metali ziem alkalicznych, takie jak sól wapniowa, magnezowa lub glinowa.

Szczególnie interesujące są sole z zasadami organicznymi, zwłaszcza z zasadami azotowymi, którymi są oczywiście aminy alifatyczne, aromatyczno-alifatyczne, cykloalifatyczne lub heterocykliczne. Takie sole amoniowe mogą być pochodnymi amin terapeutycznie czynnych, amin nietoksycznych, ale terapeutycznie obojętnych lub amin o działaniu terapeutycznym. Aminami pierwszego typu są korzystnie aminy alifatyczne, np. monodi- lub tri-alkiloaminy z grupami alkilowymi zawierającymi nie więcej niż 8 atomów węgla, albo aminy alifatyczno-aromatyczne z taką samą ilością atomów węgla w części alifatycznej, w których grupa arylowa oznacza grupę benzenową ewentualnie podstawioną 1-3 grupami metylowymi lub atomami chlorowca albo grupami hydroksylowymi. Biologicznie obojętnymi zasadami stosowanymi do wytwarzania soli mogą być również aminy cykloalifatyczne, takie jak monocykliczne alkilenoaminy i pierścieniach zawierających 4-6 atomów węgla, ewentualnie z heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej atomy azotu, tlenu i siarki, takie jak piperazyna lub morfolina, albo też mogą być podstawione, np. grupami aminowymi lub hydroksylowymi, takie jak aminoetanol, etylenodiamol, etylenodiamina, efedryna lub cholina.

Można również wytwarzać czwartorzędowe sole amoniowe częściowych estrów, np. sole tetraalkiloamoniowe o wyżej podanej liczbie atomów węgla, przy czym korzystne są te sole tego typu, w których czwarta grupa alkilowa zawiera od 1do 4 atomów węgla i jest np. grupą metylową.

Biologicznie czynnymi aminami, które można stosować do wytwarzania soli, których działanie lecznicze można wykorzystać, są wszelkie znane azotowe i zasadowe leki takie jak leki należące do następujących grup: alkaloidy, pemtydy, fenotiazyna, benzodiazepina, tioksanteny, hormony, witaminy, środki przeciwskurczowe, środki przeciwpsychotyczne, środki przeciwwymiotne, środki

157 922 znieczulające, środki hipnotyczne, środki anokserycznc, środki uspakajające, środki rozluźniające mięśnie, środki rozszerzające naczynia wieńcowe, środki antyneoplazmatyczne, mtybiotyki, środki przeciwbakteryjne, środki przeciwwirusowe, środki przeciwmalaryczne, inhibitory anhydrazy karbonowej, niesterydowe środki przeciwzapalne, środki powodujące skurcz naczyń krwionośnych, środki cholinergicznie agonistyczne, środki przeciwcholinergiczne, środki adrenergicznie agonistyczne, środki przeciwadrenergiczne, środki przeciwnarkotyczne.

Przykładowo do konkretnych użytecznych leków należą wszystkie leki zawierające azotowe grupy zasadowe, wymienione w związku z estrami alginowymi z alkoholami czynnymi terapeutycznie, albo leki wymienione poniżej w tekście, np. różne antybiotyki.

Zastosowanie nowych estrów jako nośników leków: W wyniku przekształcenia estrów w sole za pomocą wyżej wspomnianych terapeutycznie czynnych zasad uzyskuje się estry alginowe specjalnego typu, stosowane jako nośniki. Estry te otrzymuje się dodając po prostu do substancji czynnej częściowe lub całkowite estry albo ich sole z jedną ze wspomnianych wyżej substancji terapeutycznie tolerowanych, ale biologicznie nieczynnych, przede wszystkim z metalami alkalicznymi, np. z sodem.

Działanie estrów alginowych jako nośników stwarza w związku z tym możliwości otrzymywania nowych leków, w których składnikami są: 1) substancja farmakologicznie czynna lub połączenie albo mieszanina dwóch lub więcej takich substancji oraz 2) opisany powyżej ester alginowy lub jedna z jego soli. Leki te stanowią kolejny przedmiot wynalazku. Estrami alginowymi stosowanymi do otrzymywania takich leków są przede wszystkim estry, w których alkohol estryfikujący nie jest farmakologicznie czynny i jest prostym alkoholem alifatycznym takim jak alkohole opisane powyżej. Wynalazek obejmuje swym zakresem również takie leki, w których ester jest także farmakologicznie czynny, jak to jest np. w przypadku któregokolwiek z estrów opisanych powyżej, a pochodzących od alkoholi farmakologicznie czynnych.

Jeśli w lekach takich stosuje się częściowe estry kwasu alginowego, ewentualnie przekształcanie w sole pozostałych grup karboksylowych prowadzi się korzystnie za pomocą terapeutycznie obojętnych zasad nieorganicznych lub organicznych, zwłaszcza za pomocą metali alkalicznych takich jak sód lub amoniaku. W przypadkach, gdy substancja czynna (1) lub odpowiednie połączenie substancji zawiera grupy zasadowe, np. gdy jest to antybiotyk zawierający grupy aminowe, oraz jeśli stosuje się częściowe estry kwasu alginowego zawierające wolne grupy karboksylowe, tworzy się sól między wolnymi grupami karboksylowymi kwasu alginowego i tymi substancjami zasadowymi. Można oczywiście stosować nadmiar substancji zasadowej uzyskując sole zasadowe. W związku z tym nowe leki obejmują w szczególności częściowe estry kwasu alginowego przekształcone w częściowe sole z substancjami farmakologicznie czynnymi o charakterze zasadowym, takimi jak substancje opisane powyżej. Niezestryfikowane grupy karboksylowe można również przekształcać w sole z zasadami terapeutycznie czynnymi w przypadku, gdy substancja zawarta w nośniku nie ma charakteru zasadowego.

Zastosowanie estrów alginowych jako nośników jest szczególnie przydatne w okulistyce, gdyż można wówczas obserwować zgodność nowych produktów z nabłonkiem rogówki, wykazujących doskonałą tolerancję bez żadnych efektów uczulających. Ponadto jeśli leki stosuje się w formie stężonych roztworów o charakterystyce lepkosprężystej lub w formie stałej, można uzyskać na nabłonku rogówki idealnie przezroczystą, jednorodną i trwałą błonę o doskonałej przyczepności, zapewniającą przedłużoną dostępność biologiczną leku i z tego względu stanowiącą produkt pierwszej klasy o opóźnionym działaniu. Takie leki okulistyczne są szczególnie cenne w weterynarii, gdyż należy wziąć pod uwagę, że brak jest środków weterynaryjnych do stosowania okulistycznego, zawierających środki chemiczne. Zazwyczaj stosuje się środki przeznaczone dla ludzi, które nie zawsze zapewniają konkretny zakres działania lub które nie zapewniają odpowiednich warunków, w jakich musi przebiegać leczenie. Jest tak np. w przypadku zaraźliwej choroby keratoconjunctivitis, zapalenia spojówek lub IBK, infekcji, która zazwyczaj atakuje bydło, owce i kozy. W przypadku tych trzech gatunków występują prawdopodobnie specyficzne czynniki etiologiczne. W szczególności wydaje się, że głównym odpowiedzialnym za tą chorobę drobnoustrojem w przypadku bydła jest Moraxella bovis, choć oczywiście nie należy wykluczać innych czynników pochodzenia wirusowego, takich jak np. Rinotracheitis, Micoplasma u owiec oraz Rickettsia i Chamydia, Rickettsia u kóz.

157 922

Choroba występuje w ostrej formie i wykazuje tendencję do szybkiego rozprzestrzeniania się; w początkowych stadiach charakterystycznym objawem jest kurcz powiek i nadmierne łzawienie oka, po czym następuje wydzielina ropna, zapalenie spojówki i zapalenie rogówki, często w połączeniu z wysoką gorączką, zmniejszonym apetytem i zmniejszoną mlecznością. Szczególnie groźne są zmiany patologiczne rogówki, które w końcowych stadiach mogą doprowadzić nawet do perforacji samej rogówki. Okres choroby waha się od kilku dni do wielu tygodni. Różne sposoby leczenia oparte są na środkach chemicznych podawanych zarówno miejscowo (często w połączeniu ze sterydowymi środkami przeciwzapalnymi) jak i doustrojowo. Przykładowo stosuje się tetracykliny takie jak oksytetracyklina, penicyliny takie jak kloksacylina i benzylopenicylina, sulfamidy, polimyksynęB (zasocjowaną z mikónazolem i prednisolonem), chloramfenikol i tilozynę. Miejscowe leczenie choroby, niezależnie od jego oczywistej prostoty stanowi otwarty problem, gdyż z takich lub innych względów przy zastosowaniu środków okulistycznych nie udało się jak dotychczas uzyskać terapeutycznie skutecznych stężeń antybiotyku lub sulfamidu w wydzielinie łzawej. Jest to całkiem zrozumiałe w przypadku roztworów, jeśli weźmie się pod uwagę pozycję głowy wyżej wspomnianych zwierząt, która jest zazwyczaj nachylona, ale zjawisko to występuje również w przypadku leków półstałych, gdyż powszechnie stosowane w nich nośniki nie wykazują niezbędnej przyczepności do powierzchni rogówki, zazwyczaj nie zawierają wystarczająco dużych stężeń substancji czynnej, a ponadto nie jest możliwe uzyskanie idealnego rozprowadzania tej substancji w nośniku (występuje gradient stężenia). Takie wady zwykłych płynów do oczu stosowanych w okulistyce zostały np. opisane przez Slattera i innych w Aust, vet.J., 1982, 59//3/, strony 69-72.

Stosując estry wytwarzane sposobem według wynalazku trudności te można pokonać. Stosowanie estru alginowego jako nośnika w lekach okulistycznych umożliwia wytwarzanie doskonałych środków nie wykazujących gradientu stężeń substancji czynnej i z tego względu charakteryzujących się doskonałą jednorodnością, idealną przeźroczystością i doskonałą przyczepnością do nabłonka rogówki bez występowania efektów uczulających, o doskonałej zdolności nośnej w stosunku do substancji czynnej oraz ewentualnie o przedłużonym działaniu.

Wyżej wspomniane właściwości nowych leków można oczywiście wykorzystać z powodzeniem również w dziedzinach innych, niż okulistyka. Można je stosować w dermatologii oraz przy infekcji błon śluzowych, np. w jamie ustnej. Można je również wykorzystywać w celu uzyskiwania efektów wewnątrzustrojowych, dzięki ich zdolności do absorbowania się przez skórę, co występuje np. w przypadku czopków. Wszystkie takie zastosowania są możliwe zarówno w medycynie człowieka jak i w weterynarii. W medycynie człowieka nowe leki są szczególnie przydatne do stosowania w pediatrii. W związku z tym wynalazek dotyczy również w szczególności jakiegokolwiek z takich zastosowań medycznych.

Dla uproszczenia w poniższym tekście wzmianki odnoszące się do substancji czynnej składnika (1) wytwarzanego sposobem według wynalazku należy uważać za odnoszące się również do połączeń lub mieszanin dwóch lub więcej substancji czynnych.

Składnik (1) opisany powyżej jest substancją farmakologicznie czynną. Substancje takie można przede wszystkim poklasyfikować generycznie z uwagi na ich zastosowanie w różnych dziedzinach lecznictwa, począwszy od rozróżnienia między medycyną człowieka i weterynarią, określając następnie różne zakresy zastosowań z uwagi na organy lub tkanki poddawane leczeniu, takie jak okulistyka, dermatologia, otolaryngologia, ginekologia, angiologia, neurologia lub jakikolwiek rodzaj patologii organów wewnętrznych, który można leczyć przez miejsowe stosowanie leku, np. poprzez stosowanie doodbytowe. Zgodnie z jednym ze szczegółowych aspektów wynalazku farmakologicznie czynna substancja (1) jest przede wszystkim substancją do stosowania w okulistyce. Zgodnie z innym kryterium farmakologicznie czynną substancję należy identyfikować na podstawie jej działania i w związku z tym może być ona np. lekiem znieczulającym, przeciwbólowym, przeciwzapalnym, powodującym skurcz naczyń krwionośnych, przeciwbakteryjnym lub przeciwwirusowym. W dziedzinie okulistyki może to być w szczególności np. działanie miotyczne, przeciwzapalne, gojące i przeciwbakteryjne.

Składnik (1) może również zgodnie z wynalazkiem stanowić połączenie dwóch lub więcej substancji czynnych, jak to występuje w przypadku wielu leków. Tak np. w okulistyce połączyć można antybiotyk ze środkiem przeciwzapalnym i środkiem powodującym skurcz naczyń, szereg

157 922 antybiotyków zjednym lub kilkoma środkami przeciwzapalnymi, jeden lub więcej antybiotyków ze środkiem midriatycznym lub miotycznym, ze środkiem gojącym rany lub przeciwalergicznym itp. Tak np.· stosować można następujące połączenia leków okulistycznych: Kanamycyna + fenylefryna + fosforan deksametazonu, kanamycyna + fosforan betametazonu + fenylefryna albo zbliżone połączenia innch antybiotyków stosowanych w okulistyce, takich jak rolitetracyklina, neomycyna, gentamycyna i tetracyklina.

W dermatologii stosować można jako składnik czynny (1) połączenia różnych antybiotyków takich jak erytromycyna, gentamycyna, neomycyna, gramicydyna, polimyksyna B, między innymi, albo połączenia takich antybiotyków ze środkami przeciwzapalnymi, np. z kortykosterydami, takie jak np. połączenia hydrokortizon + neomycyna, hydrokortizon + neomycyna + polimyksyna B +gramicydyna, deksametazon + neomycyna, fluorometolon + neomycyna, prednisolon + neomycyna, triamcinolon + neomycyna + gramicydyna + nystatyna, bądź też inne połączenia stosowane w znanych środkach dermatologicznych. Połączenia różnch substancji czynnych nie ograniczają się oczywiście do tych dziedzin, tak że we wszystkich podanych wyżej dziedzinach medycyny stosować można połączenia zbliżone do połączeń wykorzystywanych w znanych środkach farmaceutycznych.

W odniesieniu do przypadku, w którym substancja (1) ma charakter zasadowy, otrzymywać można sole różnego typu z częściowymi estrami alginowymi. Oznacza to, że w sole można przekształcić wszystkie pozostałe grupy karboksylowe, albo tylko część tych grup, uzyskując w ten sposób estry-sole kwaśne lub estry-sole obojętne. Ilość pozostających wolnych grup kwasowych może mieć istotne znaczenie przy wytwarzaniu leków o konkretnej wielkości pH.

Zgodnie z jednym ze szczegółowych aspektów wynalazku wytwarzać można leki tego typu wychodząc z uprzednio wydzielonych i ewentualnie oczyszczonych soli będących w stałym bezwodnym stanie bezpostaciowymi proszkami, które w zetknięciu z leczoną tkanką tworzą stężony roztwór wodny o charakterze żelu, o lepkiej konsystencji i o właściwościach sprężystych. Właściwości takie utrzymują się również przy większym rozcieńczeniu i z tego względu stosować można zamiast wyżej wspomnianych bezwodnych soli mniej lub bardziej stężone roztwory w wodzie lub solance, ewentualnie z dodatkiem innych środków pomocniczych lub dodatków takich jak inne sole mineralne w celu regulacji pH i ciśnienia osmotycznego. Można również stosować sole do wytwarzania żeli, wkładek, kremów lub maści zawierających inne środki pomocnicze lub dodatki stosowane w tradycyjnych kompozycjach takich środków farmaceutycznych.

Zgodnie jednak z głównym aspektem wynalazku leki zawierające ester alginowy lub jego sole stosuje się z terapeutycznie czynnymi lub nieczynnymi substancjami jako jedynymi nośnikami, ewentualnie z dodatkiem rozpuszczalnika opartego na wodzie. Wynalazek obejmuje swym zakresem również mieszaniny otrzymywane ze wszystkich typów leków opisanych powyżej, mieszaniny takich leków oraz ewentualnie mieszaniny nowych estrów alginowych z wolnym kwasem alginowym lub mieszaninami jego soli, np. soli sodowych.

Przykładowo do farmakologicznie czynnych substancji (1), które można stosować w lekach okulistycznych według wynalazku należą zasadowe i niezasadowe antybiotyki, np. aminoglikozydy, makrolidy, tetracykliny i peptydy takie jak np. gentamycyna, neomycyna, streptomycyna, dihydrostreptomycyna, kanamycyna, amikacyna, tobramycyna, spektynomycyna, erytromycyna, oleandomycyna, karbomycyna, spiramycyna, oksytetracyklina, rolitetracyklina, bacitracyna, polimyksiyna B, gramicydyna, kolistyna, chloramfenikol, linkomycyna, wankomycyna, nowobiocyna, ristocetyna, klindamycyna, amfoterycyna B, grizeofulwina, nystatyna oraz ewentualnie ich sole takie jak siarczany lub azotany, ich połączenia między sobą lub z innymi substancjami czynnymi, takimi jak substancje wspomniane powyżej.

Do innych leków okulistycznych, które można z powodzeniem zastosować zgodnie z wynalazkiem należą inne· środki przeciwzakaźne takie jak dietylokarbamazyna, mebendazol, sulfamidy takie jak sulfacetamid, sulfadiazyna i sulfizoksazol, środki przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe takie jak jododezoksyurydyna, arabinozyd adeniny, trifluorotymidyna, acyklowir, etylodezoksyurydyna, bromowinylodezoksyurydyna, 5-jodo-5'-amino-2',5'-didezoksyurydyna, sterydowe środki przeciwzapalne takie jak deksametazon, hydrokortizon, prednisolon, fluorometolon, medrizon oraz ewentualnie ich estry, np. estry z kwasem fosforowym, niesterydowe środki przeciw157 922 zapalne, np. idometacyna, oksylenbutazon, flurbiprofen, środki gojące rany takie jak czynnik wzrostu naskórka EFG, środki miejscowo znieczulające takie jak Benoxinate, proparakaina i ewentualnie ich sole, cholinergicznc środki agonistyczne takie jak pilokarpina, metacholina, karbamylcholina, aceklidyna, fizostygmina, neostygmina, demekarium oraz ewentualnie ich sole, cholinergiczne leki antagonistyczne takie jak atropina i jej sole, leki adrenergicznie agonistyczne takie jak noradrenalina, adrenalina, nefazolina i metoksamina oraz ewentualnie ich sole, leki adrenergicznie antagonistyczne takie jak propanolol, tymolol, pindolol, bupranolol, atenolol, metoprolol, oksprenolol, praktolol, butoksamina, sotalol, butetryna i labetalol oraz ewentualnie ich sole.

Jako składnik (1) według wynalazku stosować można również połączenia lub mieszaniny takich leków między sobą lub z innymi związkami. Jeśli zamiast jednej tylko substancji czynnej (1) zastosuje się połączenia substancji czynnych, takie jak podane wyżej, sole z zasadowymi substancjami czynnymi częściowych estrów kwasu alginowego mogą być mieszanymi solami jednej lub kilku takich substancji zasadowych, ewentualnie mieszanymi solami tego typu z pewną liczbą grup kwasowych w wielocukrze w postaci soli z wyżej wspomnianymi metalami lub zasadami. Tak np. można wytwarzać sole częściowego estru kwasu alginowego z alkoholem farmakologicznie nieczynnym, np. z niższym alkanolem, z pewnym procentem grup kwasowych w postaci soli z antybiotykiem kanamycyną, z innym procentem w postaci soli z fenylefedryną, środkiem powodującym skurcz naczyń oraz z resztą wolnych grup kwasowych ewentualnie w postaci soli np. z sodem lub z innymi wyżej wymienionymi metalami. Można również mieszać tego typu mieszane sole z wolnym kwasem alginowym, z jego frakcjami lub z jego solami metali, jak to zaznaczono powyżej w odniesieniu do leków, które stanowią sole jednej tylko substancji czynnej z wyżej wspomnianymi estrami wielocukru.

Przykładowo do substancji czynnych, które można stosować pojedynczo lub w połączeniu między sobą albo z innymi substancjami czynnymi w dermatologii należą środki lecznicze takie jaka środki przeciwzakaźne, antybiotyki, środki przeciwdrobnoustrojowe, środki przeciwzapalne, środki cytostatyczne, środki cytotoksyczne, środki przeciwwirusowe, środki znieczulające oraz środki profilaktyczne takie jak środki chroniące przed działaniem promieni słonecznych, dezodoranty, środki odkażające i dezynfekujące, Spośród antybiotyków można wymienić erytromycynę, bacitracynę, gentamycynę, neomycynę, aureomycynę, gramicydynę i ich połączenia, spośród leków przeciwbakteryjnych i dezynfekujących nitrofurazon, mafenid, chlorheksadynę i pochodne 8-hydroksychinoliny oraz ewentualnie ich sole, spośród środków przeciwzapalnych przede wszystkim kortykosterydy takie jak prednisolon, deksametazon, flumetazon, klobetazol, acetonid triamcinolonu i betametazon lub ich estry takie jak walerianiany, benzoesany, dipropioniany; spośród •środków cytostatycznych fluorouracyl, metotreksat i podofilinę, a spośród środków znieczulających dibukainę, lidokainę i benzokainę. Lista ta jest oczywiście podana jedynie przykładowo, tak że stosować można również dowolne inne środki opisane w literaturze.

Na podstawie podanych przykładów zastosowań w okulistyce i dermatologii można przez analogię określić, które leki według wynalazku można stosować w innych dziedzinach medycyny wspomnianych wyżej, takich jak otolaryngologia lub stomatologia albo interna. Tak np. w endokrynologii stosować można środki ulegające absorpcji przez skórę lub przez błony śluzowe, np. w wyniku absorpcji przez odbyt lub przez nos, takie jak aerozolowe środki donosowe lub środki do wdychania przez jamę ustną lub przez gardło. Środkami tymi mogą być np. środki przeciwzapalne, środki powodujące skurcz naczyń krwionośnych, środki rozszerzające naczynia krwionośne, takie jak wymienione powyżej w przypadku stosowania w okulistyce, witaminy, antybiotyki, takie jak wspomniane powyżej, hormony, środki chemoterapeutyczne, środki przeciwbakteryjne itp., również takie jak wymienione powyżej w przypadku stosowania w dermatologii.

W sposobie według wynalazku czwartorzędową sól amoniową kwasu alginowego poddaje się reakcji ze środkiem estryfikującym, korzystnie w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym takim jak dialkilosulfotlenek lub dialkilokarbonamid, zwłaszcza w niższoalkilo-dialkilosulfotlenku, przede wszystkim w dimetylosulfotlenku, a także w niższoalkilo-dialkiloamidach niższych kwasów alifatycznych takich jak dimetylo- lub dietyloformamid albo dimetylo- lub dietyloacetamid. Można jednak stosować inne rozpuszczalniki, które nie zawsze są protonowe, takie jak alkohole, etery, ketony, estry, a zwłaszcza alifatyczne lub heterocykliczne alkohole i ketony o

157 922 niskiej temperaturze wrzenia, takie jak heksafluoroizopropanol i trifluoroetanol. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze w zakresie około 0-100°C, jeszcze korzystniej w około 25-75°C, np. w temperaturze zbliżonej do 30°C.

Estryfikację prowadzi się korzystnie dodając stopniowo środek estryfikujący do wyżej wspomnianej soli amoniowej rozpuszczonej w jednym z podanych rozpuszczalników, np. w dimetylosulfotlenku.

Jako wyjściowe czwartorzędowe sole amoniowe korzystnie stosuje się sole niższe tetraalkiloamoniowe, w których grupy alkilowe zawierają korzystnie 1-6 atomów węgla. Najczęściej stosuje się alginian tetrabutyloamoniowy. Takie czwartorzędowe sole amoniowe wytwarzać można w reakcji soli kwasu alginowego z metalem, korzystnie jednej z soli wymienionych powyżej, a zwłaszcza soli sodowej lub potasowej, w roztworze wodnym, z sulfonowaną żywicą w formie soli z czwartorzędową solą amoniową. Alginiany tetraalkiloamoniowe z niższymi grupami alkilowymi, a zwłaszcza grupami alkilowymi zawierającymi 1-6 atomów węgla, są nowe.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że sole te są rozpuszczalne w wyżej wspomnianych rozpuszczalnikach aprotonowych i w związku z tym estryfikacja kwasu alginowego wyżej opisanym nowym sposobem przebiega w związku z tym szczególnie łatwo i z dużymi wydajnościami. Tylko tym sposobem można dokładnie wyznaczyć liczbę grup karboksylowych w kwasie alginowym, które mają być zestryfikowane.

Jeden z wariantów wyżej opisanej procedury polega na reakcji soli sodowej lub potasowej kwasu alginowego, zawieszonej w odpowiednim roztworze, np. w dimetylosulfotlenku, z odpowiednim środkiem alkilującym w obecności katalitycznej ilości czwartorzędowej soli amoniowej takiej jak jodek tetrabutyloamoniowy. Nowy sposób umożliwia otrzymywanie, jak to już zaznaczono, całkowitych estrów kwasu alginowego również z podstawionymi alkoholami takimi jak glikole, których dotychczas nie można było otrzymywać.

Do wytwarzania nowych estrów sposobem według wynalazku zastosować można kwasy alginowe dowolnego pochodzenia, takie jak np. kwasy wyekstrahowane z wyżej wymienionych naturalnych materiałów wyjściowych. Wytwarzanie takich kwasów opisane jest w literaturze. Korzystnie stosuje się oczyszczone kwasy alginowe.

W estrach częściowych wytwarzanych sposobem według wynalazku przekształcać można w sole wszystkie pozostałe grupy karboksylowe albo jedynie ich część, dozując zasadę w takie ilości, aby uzyskać pożądany stechiometryczny stopień przekształcenia w sól. Odpowiednio sterując stopniem przekształcenia w sól otrzymać można estry o szerokim zakresie stałych dysocjacji, uzyskując pożądane pH w roztworze lub „in situ w momencie zastosowania terapeutycznego.

Wynalazek obejmuje ponadto modyfikacje sposobów wytwarzania nowych estrów i ich soli, polegające na tym, że przerywa się reakcję na dowolnym stadium, że wychodzi się ze związku pośredniego, po czym przeprowadza się pozostałe stadia, albo polegające na tym, że substancje wyjściowe tworzą się in situ.

Estry kwasu alginowego wytwarzane sposobem według wynalazku nadają się do wytwarzania środków farmaceutycznych, w których stanowią substancję czynną bądź połączone z substancją farmaceutycznie czynną działają jako jej nośnik.

Środki farmaceutyczne zawierające terapeutycznie nieczynny ester alginowy, ewentualnie w formie wyżej wspomnianych leków powstałych w wyniku połączenia składników (1) i (2) zawierają zwykle dodatki i mogą być przeznaczone do podawania doustnego, doodbytowego, pozajelitwego, podskórnego, miejscowego lub śródskórnego. W związku z tym mogą one być w formie stałej lub półstałej, np. w formie pigułek, tabletek, kapsułek żelatynowych, kapsułek, czopków lub miękkich kapsułek żelatynowych. W przypadku podawania pozajelitowego i podskórnego można je stosować w formie przeznaczonej do podawania domięśniowego lub śródskórnego, albo w formie odpowiedniej do infuzji lub iniekcji dożylnej. Można w związku z tym stosować związki czynne w postaci roztworów lub proszków suszonych sublimacyjnie w celu połączenia zjednym lub kilkoma dodatkami lub rozcieńczalnikami dopuszczalnymi z farmaceutycznego punktu widzenia, nadającymi się do powyższych zastosowań, o właściwościach osmotycznych zgodnych z płynami fizjologicznymi. Do stosowania domiejscowego należy brać pod uwagę w formie aerozoli, np. aerozoli do nosa, kremów lub maści do stosowania powierzchniowego lub odpowiednio przygotowanych plastrów do stosowania na skórę.

157 922

Takie środki mogą być przeznaczone do podawania ludziom lub zwierzętom. Zawierają one korzystnie 0,01-10% składnika czynnego w przypadku roztworów, aerozoli, maści i kremów oraz 1 -100%, korzystnie 5-50% składnika czynnego w przypadku środków w formie stałej. Podawana dawka zależy od konkretnego przypadku, od oczekiwanego efektu oraz od wybranego sposobu podawania. Dzienną dawkę takiego środka można ocenić na podstawie dawki stosowanej w przypadku odpowiednich znanych środków zawierających odpowiedni terapeutycznie czynny alkohol, którego działanie ma być wykorzystywane. Tak np. dawkę estru alginowego kortizonu można określić na podstawie zawartości tego sterydu w estrze oraz jego zawartości w znanych środkach farmaceutycznych.

Jedną z konkretnych form środków farmaceutycznych stanowią wyżej wspomniane leki otrzymane w wyniku połączenia estru alginowego i substancji czynnej, np. do stosowania powierzchniowego. Mogą one być w formie stałej, np. proszków suszonych sublimacyjnie, zawierających jedynie obydwa składniki (1) i (2) w postaci mieszaniny lub oddzielnie. Przy zetknięciu takich leków w formie stałej z nabłonkiem poddawanym leczeniu tworzą one mniej lub bardziej stężone roztwory, w zależności od natury konkretnego nabłonka poddawanego leczeniu, o tej samej charakterystyce jak roztwory przygotowane uprzednio in vitro, co stanowi kolejny szczególnie istotny aspekt wynalazku. Roztwory takie wytwarza się korzystnie w wodzie destylowanej lub w jałowym roztworze soli, przy czym korzystnie nie zawierają one żadnego innego nośnika farmaceutycznego oprócz estru alginowego lub jednej z jego soli. Stężenie takich roztworów może również zmieniać się znacznie, np. w zakresie 0,01-75%, zarówno dla każdego z dwóch składników rozważanych oddzielnie jak i dla ich mieszaniny lub soli. W szczególności korzystne są roztwory o wyraźnym charakterze lepkosprężystym, np. zawierające 10-90% leku dla każdego z jego składników.

Leki tego typu są szczególnie istotne, zarówno w formie bezwodnej, jako proszki suszone sublimacyjnie, jak i jako stężone lub rozcieńczone roztwory w wodzie lub roztworze soli, ewentuaIenie z udziałem dodatków lub środków pomocniczych takich jak w szczególności substancje dezynfekujące lub sole mineralne działające jako bufory albo inne substancje stosowane w lekach okulistycznych.

Spośród leków wytwarzanych sposobem według wynalazku w zależności od konkretnego przypadku należy wybrać te, których stopień kwasowości jest odpowiedni dla strefy, w której mają być one stosowane, to znaczy leki o fizjologicznie tolerowanym pH. W wyżej wspomnianych solach estrów kwasu alginowego z zasadowymi substancjami czynnymi pH można nastawiać np. regulując ilość wielocukru, jego soli oraz samej substancji zasadowej. Jeśli np. kwasowość soli estru alginowego z substancją zasadową jest zbyt wysoka, nadmiar wolnych grup kwasowych można zobojętnić wyżej wspomnianymi zasadami nieorganicznymi, np. wodorotlenkiem sodowym, potasowym lub amonowym.

Sole można wytwarzać typowym sposobem, przez połączenie roztworów lub zawiesin wodnych albo w rozpuszczalnikach organicznych obydwu składników (1) i (2) oraz ewentualnie zasad lub soli zasadowych wyżej wspomnianych metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych albo magnezu lub glinu, w wyliczonych ilościach, a następnie wydzielenie soli w bezwodnej, bezpostaciowej formie, znanymi sposobami. Można np. najpierw przygotować wodne roztwory składników (1) i (2), oddzielić te składniki w roztworach wodnych od ich soli, za pomocą odpowiednich jonitów, połączyć dwa roztwory w niskiej temperaturze, np. w temperaturze 0-20°C i jeśli uzyskiwane sole są łatwo rozpuszczalne w wodzie, można je wydzielić na drodze suszenia sublimacyjnego, podczas gdy sole o małej rozpuszczalności można oddzielić przez wirowanie lub filtrację albo dekantację, a następnie ewentualnie suszyć je.

Dla takich połączonych leków dawka jest również oparta na dawkach składników czynnych stosowanych oddzielnie i w związku z tym może być łatwo ustalona przez specjalistów na podstawie dawek zalecanych w przypadku odpowiednich znanych leków.

W wyrobach kosmetycznych estry alginowe i ich sole miesza się z dodatkami powszechnie stosowanymi w tej dziedzinie, takimi jak np. dodatki wymienione powyżej w odniesieniu do środków farmaceutycznych. Stosuje się przede wszystkim kremy, maści i płyny do nakładania miejscowego, w których ester alginowy lub jedna z jego soli może stanowić czynny składnik kosmetyczny, ewentualnie z dodatkiem innych kosmetycznie czynnych składników takich jak np. sterydy, np. pregnenolon lub inne składniki wymienione poprzednio. W środkach takich estrem

157 922 alginowym może być ester z alkoholem kosmetycznie aktywnym takim jak dekspantenol albo ester z alkoholem nie wykazującym działania kosmetycznego takim jak alkohol niższoalifatyczny, np.

jeden z alkoholi wymienionych powyżej. Działanie spowodowane jest własnościami kosmetycznymi właściwymi dla składnika wielocukrowego, tak jak to jest w przypadku wolnego kwasu alginowego lub jego soli.

Wyroby kosmetyczne mogą być jednak oparte na różnych innych składnikach aktywnych, np. na substancjach dezynfekujących, środkach chroniących przed działaniem promieni słonecznych, środkach hydrofobizujących, substancjach regenerujących i przeciwzmarszczkowych albo substancjach zapachowych, zwłaszcza na perfumach. W tym przypadku sam ester alginowy również może być składnikiem aktywnym i być pochodną alkoholu o takich właśnie własnościach, np. wyższego alkoholu alifatycznego lub alkoholu perpenowego w przypadku perfum, albo działać może przede wszystkim jako nośnik, z wykorzystaniem wszystkich związanych z nim właściwości. Szczególnie istotne są w związku z tym środki kosmetyczne zbliżone do leków opisanych powyżej, w których składnik farmaceutycznie czynny (1) zastąpiony jest czynnikiem o znaczeniu kosmetycznym lub odpowiednią solą. Zastosowanie powyższych estrów będących pochodnymi alkoholi stosowanymi w przemyśle perfumeryjnym, stanowi znaczny krok naprzód w postępie technicznym, gdyż umożliwia powolne, stałe i wydłużone działanie składnika zapachowego.

Poniżej podano konkretne przykładowe środki farmaceutyczne, w których stosuje się estry wytwarzane sposobem według wynalazku.

Środek I. Krople zawierające kortizon, których 100cm³ zawiera: częściowy ester kwasu alginowego z kortizonem — 0,200 g p-hydroksybenzoesan etylu — 0,010 g p-hydroksybenzoesan metylu — 0,050 g chlorek sodowy — 0,900 g woda do preparatów iniekcyjnych w ilościuzuuełniającej d d — 1 00 c m³

Środek II. Roztwór do iniekcji zawierający hydrokortizon, w skład 100 cm3 którego wchodzi:

częściowy ester kwasu alginowego z hydrokortizonem — 0, lg woda do preparatów iniekcyjnych q.b.a — 100 cn?

Środek III. Krem zawierający częściowy ester kwasu alginowego z alkoholem etylowym, w skład 100cm3 którego wchodzi:

częściowy ester kwasu alginowego z alkoholem etylowym	— 0,2 g
monostearynian glikolu polietylenowego 400	— 10,000 g
Cetiol V	- 3,000 g
Lanette SX	- 2,000 g
p-hydroksybenzoesan metylu	- 0,075 g
p-hydroksybenzoesan propylu	— 0,050 g
dwuhydrat octanu sodowego	- 0,100 g
gliceryna F.U.	- 1,500 g
Sorbit 70	- 1,500 g
krem Test	— 0,060 g
woda do preparatów iniekcyjnych q.b.a	— 100,00 g

Jedno z istotnych zastosowań wynalazku dotyczy wyrobów sanitarnych i medycznych opisanych powyżej, które obejmują wszelkie wyroby zbliżone do wyrobów już znanych na rynku i wykonanych z kwasu alginowego, ale zawierających zamiast wolnego kwasu lub jego soli ester alginowy lub jedną z jego soli, takich jak protezy lub soczewki oczne.

157 922

Zupełnie nowe wyroby chirurgiczne i sanitarne z estrów kwasu alginowego wytworzonych sposobem według wynalazku, stanowią folie, arkusze i nici stosowane w chirurgii jako dodatki uzupełniające lub zastępujące skórę w przypadku poważnych uszkodzeń skóry, jak np. uszkodzenia po oparzeniu, albo jako nici chirurgiczne. Sposób wytwarzania takich wyrobów obejmuje przygotowanie roztworu estru alginowego lub jednej z jego soli w odpowienim rozpuszczalniku organicznym takim jak keton, ester lub rozpuszczalnik aprotonowy, taki jak amid kwasu karboksylowego, zwłaszcza dialkiloamid kwasu alifatycznego zawierającego 1-5 atomów węgla, w którym grupy alkilowe zawierają 1-6 atomów węgla, korzystnie w sulfotlenku organicznym, takim jak sulfotlenek dialkilu z grupami alkilowymi zawierającymi do 6 atomów węgla, zwłaszcza takim jak sulfotlenek dimetylu lub sulfotlenek dietylu, a najkorzystniej w rozpuszczalniku fluorowanym o niskiej temperaturze wrzenia, takim jak heksafluoroizopropanol.

Następnie z tych roztworów wytwarza się arkusze lub nici i usuwa się rozpuszczalnik organiczny poprzez zetknięcie z innym rozpuszczalnikiem organicznym lub wodnym, mieszającym się z pierwszym rozpuszczalnikiem, ale takim, w którym nie rozpuszcza się ester alginowy, a zwłaszcza w niższym alkoholu alifatycznym, np. w alkoholu etylowym, jak to jest w przypadku przędzenia na mokro, albo też, gdy do wytwarzania roztworów pochodnej alginowej stosuje się rozpuszczalnik o względnie niskiej temperaturze wrzenia, usuwa się taki rozpuszczalnik na sucho w strumieniu gazu, a zwłaszcza w strumieniu odpowiednio ogrzanego azotu, jak to jest w przypadku przędzenia na sucho. Doskonałe wyniki uzyskać można również wykorzystując przędzenie sucho-mokre.

Nici otrzymane z estrów kwasu alginowego stosować można do wytwarzania gazy przeznaczonej na opatrunki do ran i do stosowania w chirurgii. Wyjątkową zaletą takiej gazy jest jej degradacja biologiczna w organiźmie zachodząca prawdopodobnie pod wpływem naturalnie występujących enzymów. Enzymy takie rozszczepiają ester na kwas alginowy i odpowiedni alkohol, jeśli stosuje się ester alginowy będący pochodną alkoholu tolerowanego terapeutycznie, takiego jak alkohol etylowy.

Z tego względu gazy takie oraz wyżej wspomniane nici można pozostawiać wewnątrz organizmu po operacji chirurgicznej, po czym będą one powoli wchłaniane po uprzednio wspomnianej degradacji.

Przy wytwarzaniu wyżej wspomnianych wyrobów sanitarnych i chirurgicznych dogodnie jest dodawać środki zmiękczające w celu poprawy ich charakterystyk mechanicznych, np. w przypadku nici poprawy ich odporności w węzłach i splotach. Takimi zmiękczaczami mogą być np. sole alkaliczne kwasów tłuszczowych takie jak stearynian sodowy lub palmitynian sodowy, estry kwasów organicznych o większej liczbie atomów węgla itp. Inne zastosowanie nowych estrów reprezentuje wytwarzanie kapsułek do wszczepiania podskórnego leków albo mikrokapsułek do zastrzyków, np. podskórnych lub domięśniowych, przy czym w tym przypadku degradacja biologiczna zachodzi pod działaniem esterazy występującej w organiźmie.

Duże znaczenie ma również wytwarzanie mikrokapsułek zawierających estry alginowe, co rozwiązuje problemy związane dotychczas z ich stosowaniem, do tej pory ograniczonym w znacznym stopniu z powodów podanych powyżej, stwarzając szerokie pole stosowania leków, przy których pożądane jest „opóźnione działanie po podaniu przez iniekcję.

Kolejne zastosowanie nowych estrów w dziedzinie medycyny i chirurgii obejmuje wytwarzanie różnego rodzaju stałych wstawek takich jak płytki, krążki, warstewki, itp., zastępujących wyroby wytwarzane dotychczas z metalu lub tworzyw syntetycznych, gdy wstawki takie należy usuwać po pewnym okresie czasu. Preparaty oparte na kolagenach zwierzęcych, produktach o charakterze białkowym, często powodują niepożądane reakcje takie jak stan zapalny lub odrzucenie przeszczepu. W przypadku estrów alginowych niebezpieczeństwo takie nie występuje.

Część zastosowań w dziedzinie medyczno-chirurgicznej nowych estrów wytwarzanych sposobem według wynalazku dotyczy preparatów z zastosowaniem materiału rozprężliwego, zwłaszcza w formie gąbki, do gojenia ran lub różnego rodzaju zmian chorobowych.

Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku.

Przykład I. Wytwarzanie soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego.

minirównoważników soli sodowej kwasu alginowego, odpowiadająca 2 g suchego związku, rozpuszcza się w 300 cm³ wody destylowanej. Roztwór ten przepuszcza się następnie przez termostatowaną w temperaturze 4°C kolumnę zawierającą 15 cm³ sulfonowanej żywicy (Dowex 50 X 8) w

157 922 formie tetrabutyloamoniowej. Eluat nie zawierający sodu zamraża się i suszy sublimacyjnie.

Wydajność — 3,3 g.

Przykład II. Wytwarzanie (częściowego) estru etylowego kwasu alginowego — 10% grup karboksylowych zestryfikowanych — 90% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważmków) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (uzyskanej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 cm³ dimetylosulfotlenku (DMSO) w temperaturze 25°C. Dodaje się 0,377 g (2,39 milirównoważników) jodku etylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu całkowitego przekształcenia grup karboksylowych podstawników tetrabutyloamoniowych w formę soli sodowej do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cm³ wody destylowanej, chłodząc roztwór w łaźni z H2O i lodu. Roztwór powoli wylewa się regularnymi kroplami do mieszanego octanu etylu w ilości 2000 cm³. Wytrącony osad oddziela się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm³ mieszaniny aceton/EkO 5 : 1i trzykrotnie porcjami po 100 cm³ czystego acetonu, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 6g.

b) W celu przekształcenia tetrabutyloamoniowych soli karboksylowych w formę soli wapniowej postępuje się tak, jak powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 6,1 g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład III. Wytwarzanie (częściowego) estru etylowego kwasu alginowego — 30% grup kwasowych zestryfikowanych — 70% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważników) kwasu alginowego w formie soli tetrabutyloamoniowej (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 cm³ DMSO w temperaturze 25°C. Dodaje się 1,31 g (7,18 milirównoważników) jodku etylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin.

a) W celu przekształcenia pozostałych karboksylowych soli tetrabutyloamoniowych w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50cm³ destylowanej H2O, przy chłodzeniu w łaźni z H2O i lodu. Roztwór wylewa się powoli regularnymi kroplami do mieszanego octanu etylu w ilości 2000 cm³. Wytrącony osad wydziela się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm³ mieszaniny aceton/JkO 5: 1 i trzykrotnie porcjami po 100 cm3 czystego acetonu, po czym suszy się po zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 5g.

b) W celu przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sole wapniowe, postępuje się tak, jak powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 5,1 g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych prowadzi się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład IV. Wytwarzanie (częściowego) estru etylowego kwasu alginowego — 50% grup karboksylowych zestryfikowanych — 50% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Macrocystis pyrifera) rozpuszcza się w 400cm³ DMSO w temperaturze 25°C. Dodaje się 1,88g (11,9 milirównoważników) jodku etylu.

a) W celu całkowitego przekształcenia pozostałej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cm³ destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodu. Roztwór powoli wylewa się regularnymi kroplami z mieszaniem do 2000 cm³ octanu etylu. Wytrącony osad oddziela się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm³ mieszaniny aceton/Ei2O 5 : 1 i trzykrotnie porcjami po 100 cm³ czystego acetonu, po czym suszy się po zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 4,5 g.

b) W celu przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową, postępuje się jak powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 4,6g.

157 922

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169—172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład V. Wytwarzanie (częściowego) estru etylowego kwasu alginowego — 70% karboksylowych grup zestryfikowanych — 30% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 cm³ DMSO w temperaturze 25°C. Dodaje się 2,64 g (16,7 milirównoważników) jodku etylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu całkowitego przekształcenia pozostałych karboksylowych soli tetrabutyloamoniowych w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cm³ destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodu. Roztwór powoli wylewa się regularnymi kroplami z mieszaniem do 2000cm³ octanu etylu. Wytrącony osad oddziela się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm³ mieszaniny aceton/PhO 5 : 1i trzykrotnie porcjami po 100 cm³ czystego acetonu, po czym suszy się po zmniejszonym ciśnieniem. Wydaność: 4g.

b) W celu przekształcenia karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową postępuje się jak wyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 4,2 g.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169—172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład VI. Wytwarzanie (częściowego) estru etylowego kwasu alginowego — 90% grup karboksylowych zestryfikowanych — 10% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Macrocystis pyrifera) rozpuszcza się w 400 cm³ DMSO w temperaturze 25°C. Dodaje się 3,39 g (21,5 milirównoważników) jodku etylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu całkowitego przekształcenia karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cm³ destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodu. Roztwór wylewa się powoli regularnymi kroplami do mieszanego octanu etylu w ilości 2000 cm³. Wytrącony osad oddziela się przez filtrację, przemywa trzema porcjami po 100cm³ mieszaniny aceton/EhO 5 : 1i trzema porcjami po 100cm³ czystego acetonu, po czym suszy się po zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 5,5 g.

b) W celu przekształcenia karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową postępuje się tak, jak wyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 5,6g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 16*9^172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład VII. Wytwarzanie soli amikacyny i kwasu alginowego, częściowo zestryfikowanego etanolu — 75% grup karboksylowych zestryfikowanych etanolem — 25% grup karboksylowych w postaci soli z amikacyną.

147 mg amikacyny (1 m równoważnik) sobubilizuje się w 20 ml wody.

0,81 g 75% estru etylowego kwasu alginowego i soli sodowej 25% (co odpowiada 1 m. równoważnikowi jednostki monomerycznej, odpowiadającej niezestryfikowanej grupie karboksylowej) solubilizuje się w 400 ml wody. Roztwór eluuje się w kolumnie termostatycznej w 20°, zawierającej 2 ml żywicy sulfonowej (Dowrex 50 X 8) w formie H+. Eluat wolny od sodu zbiera się, mieszając w roztworze zasady amikacynowej. Otrzymany roztwór natychmiast zamraża się i liofilizuje.

Oznaczenie mikrobiologiczne, prowadzone na St. aureus ATCC 29737 w porównaniu do standardowej amikacyny wykazuje zawartość 8,5% wag. zasady amikacyny, co odpowiada wartości teoretycznej.

Przykład VIII. Wytwarzanie soli erytromycyny i kwasu alginowego, częściowo zestryfikowanego etanolem — 75% grup karboksylowych zestryfikowanych etanolem, a 25% w postaci soli z erytromycyną.

0,81 g 75% estru etylowego kwasu alginowego i 25% soli (co odpowiada 1 m równoważnikowi jednostki monomerycznej, w odniesieniu do niezestryfikowanego karboksylu) solubilizuje się w

157 922

400 ml wody. Roztwór eluuje się w kolumnie termostatycznej w 20°, zawierającej 2 ml żywicy sulfonowej (Dowrex50X8) w formie H+. Do eluatu wolnego od sodu dodaje się 734 mg zasady erytromycyny (1 m.równ.). Otrzymany roztwór natychmiast się zamraża się i liofilizuje.

Oznaczenie mikrobiologiczne na st. aureus ATCC6538 w porównaniu do standardowej erytromycyny wykazuje 31,7% wag. zasady erytromycyny, co odpowiada wartości teoretycznej.

Przykład IX. Wytwarzanie soli streptomycyny i kwasu alginowego. Częściowo zestryfikowanej etanolem — 75% grup karboksylowych zestryfikowanych etanolem, a 25% w postaci soli ze streptomycyną.

243 mg siarczanu streptomycyny (1 m. równ.) solubilizuje się w 20 ml wody. Roztwór eluuje się w termostatycznej kolumnie w 5°, zawierającej 2 ml żywicy z czwartorzędowymi grupami amoniowymi (Dowrex 1X 8) w formie OH”.

Eluat wolny od siarczanów zbiera się w termostytycznym pojemniku w temperaturze 50°.

0,81 g 0,5% estru kwasu alginowego i 25% sól (co odpowiada 1 m. równ. jednostki monomerycznej w odniesieniu do niezestryfikowanych karboksyli) solubilizuje się w 400 ml wody. Roztwór eluuje się w kolumnie termostatycznej w 20° i zawierającej 2 ml żywicy sulfonowej (Dowrex 50 X 8) w formie H+7 Eluat wolny od sodu zbiera się, mieszając, w roztworze zasady streptomycyny i roztwór natychmiast zamraża się i liofilizuje.

Oznaczenie mikrobiologiczne na B.subtilis ATCC6633 w porównaniu ze standardem streptomycyny wykazuje zawartość 10,9% wag. zasady streptomycyny, co odpowiada wartości teoretycznej.

Przykład X. Wytwarzanie częściowych i mieszanych estrów etanolu i fluorokortizonu (C21) z kwasem alginowym — 40% grup karboksylowych zestryfikowanych etanolem — 20% zestryfikowanych fluorokortizonem (C21) i 40% w postaci soli (Na).

8,35 g soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z Laminaria hyperborea), odpowiadającej 20 m.równ. jednostki monomerycznej solubilizuje się w 350 ml dimetylosulfotlenku w 25°, dodaje się 0,62 g (4 m.równ.) jodku etylu i roztwór trzyma się 24 godz. w 30°.

0,89 g (2 m.równ.) 9 a-fluoro-21-bromo-4-pregneno-l \β, 17a-diolo-3,20-dionu dodaje się i roztwór trzyma się 24 godz. w 30°.

Następnie dodaje się roztwór zawierający 100 ml wody i 5 g chlorku sodu i otrzymaną mieszaninę wolno wlewa się do 2000 ml acetonu, stale mieszając. Tworzy się osad, który filtruje się i przemywa trzy razy po 100 ml aceton/woda 5 : 1i trzy razy po 100 ml acetonu i w końcu suszy się po próżnią 8 godz. w 30°. Otrzymuje się 3,5 g tytułowego częściowego i mieszanego estru etanolu i fluorokortizonu. Ilościowo oznaczenie fluorokortizonu, po łagodnej hydrolizie alkalicznej roztworem wodno-alkoholowym Na2CO3 i ekstrakcji chloroformem, prowadzi się według British Pharmacopea, 1980.

Ilościowe oznaczenie etoksyli prowadzi się według R. H. CandiffiP. C. Markunas (Anal.Chem. 33, 1028-1030, 1961). .

Przykład XI.W ytwarzanie (częściowych) estrów fluorokortizonu (C21) i kwasu alginowego — 20% grup karboksylowych zestryfikowanych, 80% w postaci soli (Na).

4,18 g soll tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (o^zymanego z Laminaria odpowiadające 10 m.równ. jednostki monomerycznej solubilizuje się w 210 ml dimetylosulfotlenku w 25°, dodaje się 0,89 g (2 m.równ.) 9 ct-fluoro-21-bromo-4-pregneno-l 1/3, 17a-diolo-3,20-dionu i otrzymany roztwór trzyma się 12 godz. w 30°.

Następnie dodaje się roztwór zawierający 62 ml wody i 5 g chlorku sodu i otrzymaną mieszaninę powoli wylewa się 2000 ml acetonu, stale mieszając. Tworzy się osad, który filtruje się i przemywa trzy razy po 100 ml aceton/woda 5 : 1 i 3 razy acetonem, a wreszcie suszy 8 godz. pod próżnią w 30°. Produkt ten rozpuszcza się w 300 ml wody, zawierającej 1% chlorku sodu i roztwór wolno wylewa się do 1500 ml acetonu, stale mieszając. Tworzy się osad, który sączy się i przemywa dwa razy po 100 ml aceton/woda 5 : 1i trzy razy po 100 ml acetonu i wreszcie suszy się pod próżnią 24 godz. W 30° otrzymuje się 1,5 g produktu tytułowego.

Ilościowe oznaczenie fluorokortizonu, po łagodnej hydrolizie roztworem wodno-alkoholowym Na2CO3 i ekstrakcji chloroformem, prowadzi się według British Pharmacopea, 1980, str. 196.

157 922

Przykład XII. Wytwarzanie (mieszanych estrów etanolu i hydrokortizonu (C21) z kwasem alginowym — 80% grup karboksylowych zestryfikowanych etanolem i 20% zestryfikowanych hydrokortizonem (C21).

4,18 g soll t^trr^l^i^t^^lc^;^i^(^i^ii3w(^j kwasu al|^ir^<^^e^t^o (otrzymanego z Laminaria hyperborea), odpowiadającej lOm.równ. jednostki mónomerycznej solubilizuje się w 210 ml dimetylosulfotlenku w 25°, dodaje się 1,25 g (8 m.równ.) jodku etylu i roztwór trzyma się w 30° 12 godz. Dodaje się 0,85 g (2 m.równ.) 21-bromo-4-pregneno-l 1/3, 17a-diolo-3,20-dionu i roztwór utrzymuje się 24 godz. w 30°.

Następnie dodaje się roztwór zawierający 100 ml wody i 5 g chlorku sodu i otrzymaną mieszaninę wolno wylewa się do 2000 ml acetonu, stale mieszając. Tworzy się osad, który sączy się i przemywa 3 razy po 100 ml aceton/woda 5 : 1 i 3 razy po 100 ml acetonu i wreszcie suszy się po próżnią 8 godz. w 30°. Otrzymuje się 1,8 g mieszanego estru tytułowego. Ilościowe oznaczenie hydrokortizonu, po łagodnej hydrolizie alkalicznej roztworem wodno-alkoholowym Na2CO3 i ekstrakcji chloroformem, prowadzi się według British Pharmacopea, 1980.

Ilościowe oznaczenie etoksyli prowadzi się według R. H. CandiffiP. C. Markunas (Anal.· Chem. 33, 1028-1030).

Przykład XIII. Wytwarzanie częściowych estrów zestryfikowanych grup karboksylowych — 80% grup karboksylowych w formie soli (sodowej).

8,35 g tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wydzielonego z Microcystis pyrifera), odpowiadająca 20milirównoważnikom meru rozpuszcza się w 350 cm³ dimetylosulfotlenku w 25°. Dodaje się 0,850g (2milirównoważniki 21-bromo-4-pregnen-l 1/3, 17a-diol-3,20-dion i uzyskany roztwór otrzymuje się w ciągu 24 godzin w 30°.

Następnie dodaje się roztwór zawierający 100 cm³ wody i 5 g chlorku sodowego i otrzymaną mieszaninę powoli wylewa się do 2000 cm³ acetonu przy stałym mieszaniu. Tworzy się osad, który odsącza się i przemywa 3 razy po 100 cm³ mieszaniny aceton/woda 5: 1i 3 razy acetonem, po czym suszy się pod zmiejszonym ciśnieniem w ciągu 8 godz. w 30°. Produkt rozpuszcza się następnie w 300 cm³ wody zawierającej 1 % chlorku sodowego i roztwór powoli wylewa się do 1500 cm³ acetonu przy stałym mieszaniu. Tworzy się osad, który odsącza się i przemywa 2 razy po 100 cm³ mieszaniny aceton/woda 5 : 1 i 3 razy po 100 cm³ acetonu, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 24 godzin w 30°. Uzyskuje się 3g tytułowego częściowego związku hydrokortizont)wrgo.

Ilościowe oznaczanie hydrokortizonu po hydrolizie w umiarkowanie alkalicznych warunkach w wodno-alkoholowym roztworze Na2CO3 i ekstrakcji chloroformem wykonuje się z British Pharmacopea, 1980, str. 224.

Przykład XIV. Wytwarzanie mieszanego estru etylowo-fluorokortizonowego kwasu alginowego — 80% grup karboksylowych zestryfikowanych etanolem — 20% grup karboksylowych zestryfikowanych fluorokortizonem (C21).

4,l8g soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wydzielonego z Macrocystis pyrifera), odpowiadająca 10 milirównoważników meru rozpuszcza się w 210 cm³ dimetylosulfotlenku w 25°. Dodaje się 1,25 g (8 milirównoważników) jodku etylu i roztwór utrzymuje się w 30°C w ciągu 24 godz. Dodaje się 0,89g (2 milirównoważników) 9a-fluoro-21-bromo-4-pregnen-l 1/5, 17a-diol3,20-dionu i roztwór utrzymuje się w ciągu 24 godz. w 30°C. Z kolei dodaje się roztwór zawierający 100 cm³ wody i 5g chlorku sodowego, po czym uzyskaną mieszaninę wylewa się powoli do 2000 cm³ acetonu przy stałym mieszaniu. Tworzy się osad, który odsącza się, przemywa 3 razy po 100 cm³ mieszaniny aceton/woda 5 : 1i 3 razy po 100 cm³ acetonu, po czym suszy się pod zmiejszonym ciśnieniem w ciągu 8 godz. w 30°C. Uzyskuje się 1,7 g tytułowego mieszanego estru etylowo-fluorokortizonowego

Ilościowe oznaczanie fluorokortizonu po umiarkowanie alkalicznej hydrolizie w wodnoalkoholowym roztworze Na2CO3 i ekstrakcji chloroformem wykonuje się zgodnie z British Pharmacopea, 1980.

Ilościowe oznaczanie grup etoksylowych wykonuje się zgodnie z przepisem R. H. Cundiffa i P. C. Markunas'a (Anal.Chem. 33, 1028-1030, 1961).

Przykład XV. Wytwarzanie częściowego i mieszanego estru kwasu alginowego z etanolem i hydrokortizonem (C21) — 40% grup karboksylowych zestryfikowanych etanolem — 20% grup

157 922 karboksylowych /estryfikowanych hydrokortizonem (C21) — 40% grup karboksylowych w formie soli (sodowej).

4,18 g soi i tctrabutyloamoniowcj kwasu alginowego (wydzielonego z Macrocystis pyrieera) , odpowiadająca 10 milirównoważnikom merów rozpuszcza się w 210cm³ dimetylosulfotlenku w 25°. Dodaje się 0,62 g (4 milirównoważniki)jodku etylu i roztwór utrzymuje się wciągu 24godzin w 30°C. Dodaje się 0,85 g (2 milirównoważniki) 21-bromo-4-pregnen-l \β, UcrrcdobS^O-dionu i roztwór utrzymuje się w ciągu 24 godzin w 30°C. Z kolei dodaje się roztwór zawierający 200cm3 wody i 5g chlorku sodowego, po czym uzyskaną mieszaninę powoli wylewa się do 2000 cm³ acetonu przy stałym mieszaniu. Tworzy się osad, który odsącza się i przemywa 3 razy po 100 cm³ mieszaniny aceton/woda 5 : 1 i 3 razy po 100 cm³ acetonu, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 8 godzin w 30°C. Uzyskuje się 1,7 g tytułowego częściowego i mieszanego estru etylowo-hydrokortizonowego.

Ilościowe oznaczanie hydrokortizonu po umiarkowanej hydrolizie alkalicznej w wodnoalkoholowym roztworze NaaCCb i ekstrakcji chloroformem uzyskuje się zgodnie z British Pharmacopea, 1980.

Ilościowe oznaczanie grup etoksylowych wykonuje się zgodnie z przepisem R. H. Cundiff a i P. C. Markunas'a (Anal.Chem. 33,1028-1030, 1961).

Przykład XV1. Wytwarzanie (częściowego) estru izopropylowego kwasu alginowego — 90%o grup karboksylowych zestryfikowanych — 10% grup karboksylowych w formie soli, 10 g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 cm³ DMSO w temperaturze 25°C. Dodaje się 3,73 g (21,5 milirównoważników) jodku izopropylu. Roztwór miesza się intensywenie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu przeprowadzenia pełnej konwersji pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cm³ destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodu. Roztwór powoli wlewa się regularnymi kroplami z mieszaniem do 2000cm³ octanu etylu. Wytrącony osad oddziela się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm ³ mieszaniny aceton/EkO 5 : 11 trzykrotnie porcjami po 100 cm³ czystego acetonu, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 4,2 g.

b) W celu przekształcenia karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową postępuje się tak, jak wyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 4,0g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitativc organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XVII. Wytwarzanie (częściowego) estru izopropylowego kwasu alginowego — 70% grup karboksylowych zestryfikowanych — 30% grup karboksylowych w formie soli.

10g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 cm³ DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 2,9 g (16,7 milirównoważników) jodku izopropylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu pełnego przekształcenia karboksylowych soli tetrabutyloamoniowych w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaC1 rozpuszczonego w 50 cm³ destylowanego H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodem. Roztwór powoli wlewa się z mieszaniem do 2000 cm³ octanu etylu. Wytrącony osad oddziela się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100cm³ mieszaniny aceton/EUO 5: 1 i trzykrotnie porcjami po 100cm³ czystego acetonu i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 4g.

b) W celu przekształcenia karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową postępuje się tak jak wyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 3,8 g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169—172 „Quanlitative. organie analysis via functional groups“, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XV111. Wytwarzanie (częściowego) izopropylowego estru kwasu alginowego — 50%) karboksylowych grup zestryfikowanych — 50% grup karboksylowych w formie soli.

157 922 g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Macrocystis pyrifera) rozpuszcza się w 400 cm3 DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 2,07 g (11,9 milirównoważników) jodku izopropylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu pełnego przekształcenia karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cim* destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodu. Roztwór powoli wylewa się regularnymi kroplami do mieszanego octanu etylu w ilości 2000 cm*. Wytrącony osad oddziela się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm³ mieszaniny aceton/EhO 5 : 1 oraz trzykrotnie porcjami po 100 cm* czystego acetonu i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 4,2 g.

b) W celu przekształcenia karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową, postępuje się tak, jak wyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 4,2g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XIX. Wytwarzanie (częściowego) izopropylowego estru kwasu alginowego — 30% karboksylowych grup zestryfikowanych — 70% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 cm3 DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 1,24 g (7,18 milirównoważników) jodku izopropylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu pełnego przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cm3 destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodu. Roztwór powoli wlewa się równomiernymi kroplami z mieszaniem do 2000cm3 octanu etylu. Wytrącony osad przemywa się trzykrotnie porcjami po lOOcm3 mieszaniny aceton/H2O 5: 1 i trzykrotnie porcjami po lOOcrn3 czystego acetonu, a następnie suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 5,5 g.

b) W celu przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową postępuje się tak, jak powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 5,4 g.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XX. Wytwarzanie (częściowego) izopropylowego estru kwasu alginowego — 10% karboksylowych grup zestryfikowanych — 90% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 cm3 DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 0,42 g (2,3 milirównoważników) jodku izopropylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu pełnego przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cm3 destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodem. Roztwór powoli wlewa się równomiernymi kroplami z mieszaniem do 2000 cm3 octanu etylu. Wytrącony osad odsącza się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100cm3 mieszaniny aceton/EhO 5 : 1 i trzykrotnie porcjami po 100cm3 czystego acetonu, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 5,8 g.

b) W celu przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową postępuje się tak, jak to opisano powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 5,8g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XXI. Wytwarzanie (częściowego) tert-butylowego estru kwasu alginowego — 90% grup karboksylowych zestryfikowanych — 10% grup karboksylowych w formie soli.

^ζο 157 922 g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 cm3 DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 4,1 g (21,5 milirównoważników) jodku tert-butylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu pełnego przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCI rozpuszczonego w 50 cm³ destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodem. Roztwór powoli wlewa się równomiernymi kroplami z mieszaniem do 2000 cm³ octanu etylu. Wytrącony osad oddziela się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm3 mieszaniny aceton/EkO 5 : 1 i trzykrotnie porcjami po 100 cm3 czystego acetonu, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 4g.

b) W celu przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową, postępuje się tak, jak to opisano powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 4,1 g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XXII. Wytwarzanie (częściowego) tert-butylowego estru kwasu alginowego — 70% grup karboksylowych zestryfikowanych — 30% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 cm³ dimetylosulfotlenku w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 3,14 g (16,7 milirównoważników) jodku tertbutylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu pełnego przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCI rozpuszczonego w 50 cm³ destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodem. Roztwór powoli wlewa się regularnymi kroplami z mieszaniem do 2000 cm³ octanu etylu. Wytrącony osad oddziela się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm³ mieszaniny aceton/PkO 5 : 1 i trzykrotnie porcjami po 100 cm³ czystego acetonu, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 5g.

b) W celu przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową, postępuje się tak, jak to opisano powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 5g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XXIII. Wytwarzanie (częściowego) tert-butylowego estru kwasu alginowego — 50% grup karboksylowych zestryfikowanych — 50% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Macrocystis pyrifera) rozpuszcza się w 400 cm³ DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 2,25 g (11,9 milirównoważników) jodku tert-butylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu pełnego przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCI rozpuszczonego w 50 cm³ destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodem. Roztwór powoli wlewa się równomiernymi kroplami z mieszaniem do 2000 cm³ octanu etylu. Wytrącony osad oddziela się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm³ mieszaniny aceton/HkO 5 : 1, a następnie trzykrotnie porcjami po 100 cm³ suchego acetonu i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 5,4 g.

b) W celu przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową, postępuje się tak, jak to opisano powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 5,4g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XXIV. Wytwarzanie (częściowego) tert-butylowego estru kwasu alginowego — 30% grup karboksylowych zestryfikowanych — 70% grup karboksylowych w formie soli.

157 922 g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 cm3 DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 1,34 g (7,18 milirównoważników) jodku tert-butylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu pełnego przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cm³ destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodem. Roztwór powoli wlewa się równomiernymi kroplami z mieszaniem do 2000 cm³ octanu etylu. Wytrącony osad oddziela się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm3 mieszaniny aceton/HkO 5 : 1, a następnie trzykrotnie porcjami po 100cm3 czystego acetonu, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 5,5 g.

b) W celu przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową, postępuje się tak, jak to opisano powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. ^Wydajno^ść: ^{5,7 g}. ' ^-

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169—172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XXV. Wytwarzanie (częściowego) tert-butylowego estru kwasu alginowego — 10% grup karboksylowych zestryfikowanych — 90% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Macrocystis pyrifera) rozpuszcza się w 400 cm3 DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 0,45 g (2,39 milirównoważników) jodku tert-butylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu całkowitego przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cm3 destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodem. Roztwór powoli wlewa się równomiernymi kroplami z mieszaniem do 2000 cm3 octanu etylu. Wytrącony osad oddziela się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm3 mieszaniny aceton/EhO 5 : 1, a następnie trzykrotnie porcjami po 100 cm3 czystego acetonu, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 5g.

b) W celu przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową, postępuje się tak, jak to opisano powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 5g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XXVI. Wytwarzanie (częściowego) benzylowego estru kwasu alginowego — 90% grup karboksylowych zestryfikowanych — 10% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 cm3 DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 3,76 g (21,5 milirównoważników) bromku benzylu i 0,1 g jodku tetrabutyloamoniowego. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu całkowitego przekształcenia powstałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cm3 destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodem. Roztwór powoli wlewa się równomiernymi kroplami z mieszaniem do 2000cm3 octanu etylu. Wytrącony osad oddziela się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm3 mieszaniny aceton/EkO 5 : 1, a następnie trzykrotnie porcjami po 100 cm3 czystego acetonu, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 5g.

b) W celu przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową, postępuje się tak, jak to opisano powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 5g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

157 922

Przykład XXVII. Wytwarzanie (częściowego) benzylowego estru kwasu alginowego — 70% grup karboksylowych zestryfikowanych — 30% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea rozpuszcza się w 400 cm³ DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 2,9 g (16,7 milirównoważników) bromku benzylu i 0,1 g jodku tetrabutyloamoniowego. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu całkowitego przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cm3 destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodem. Roztwór powoli wlewa się równomiernymi kroplami z mieszaniem do 2000 cm3 octanu etylu. Wytrącony osad oddziela się przez filtrację, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm³ mieszaniny aceton/EkO 5 : 1, a następnie trzykrotnie porcjami po 100 cm3 czystego acetonu, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 4,6 g.

b) W celu przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową, postępuje się tak, jak to opisano powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 4,5 g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169—172 „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XXVIII. Wytwarzanie (częściowego) benzylowego estru kwasu alginowego — 50% grup karboksylowych zestryfikowanych — 50% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 cm3 DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 2,1 g (11,9 milirównoważników) bromku benzylu i 0,1 g jodku tetrabutyloamoniowego.

a) W celu całkowitego przekształcenia pozostałych karboksylowych grup tetrabutyloamoniowych w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cm3 destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodem. Roztwór powoli wlewa się regularnymi kroplami z mieszaniem do 2000 cm3 octanu etylu. Wytrącony osad oddziela się przez sączenie, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm3 mieszaniny aceton/EkO 5 : 1, a następnie trzykrotnie porcjami po 100 cm³ czystego acetonu, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 4,2 g.

b) W celu przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową, postępuje się tak, jak to opisano powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 4,3 g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169—172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XXIX. Wytwarzanie (częściowego) benzylowego estru kwasu alginowego — 30% grup karboksylowych zestryfikowanych — 70% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 cm3 DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 1,25 g (7,18 milimoli) bromku benzylu i 0,1 g jodku tetrabutyloamoniowego. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C.

a) W celu całkowitego przekształcenia karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cm3 destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodem. Roztwór powoli wlewa się równomiernymi kroplami z mieszaniem do 2000 cn? octanu etylu. Wytrącony osad oddziela się przez sączenie, przemywa trzykrotnie porcjami po 100 cm3 mieszaniny aceton/EkO 5 : 1, a następnie trzykrotnie porcjami po 100cm3 czystego acetonu, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 6g.

b) W celu przekształcenia pozostałych karboksylowych grup tetrabutyloamoniowych w sól wapniową, postępuje się tak, jak to opisano powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 6,1 g.

157 922 ³¹

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169—172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XXX. Wytwarzanie (częściowego) estru benzylowego kwasu alginowego — 10% grup karboksylowych zestryfikowanych — 90% grup karboksylowych w formie soli.

g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Macrocystis pyrifera) rozpuszcza się w 400 cm³ DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 0,42 g (2,39 milirównoważników) bromku benzylu i 0,1 g jodku tetrabutyloamoniowego. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C. .

a) W celu całkowitego przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól sodową, do uzyskanego roztworu dodaje się 2,5 g NaCl rozpuszczonego w 50 cm³ destylowanej H2O, z chłodzeniem w łaźni z H2O i lodem. Roztwór powoli wylewa się równomiernymi kroplami, z mieszaniem, do 2000 cm³ octanu etylu. Wytrącony osad przemywa się po oddzieleniu przez filtrację trzema porcjami po 100 cm³ mieszaniny aceton/PkO 5: 1, a następnie trzema porcjami po 100 cm³ czystego acetonu, po czym suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 5g.

b) W celu przekształcenia pozostałej karboksylowej soli tetrabutyloamoniowej w sól wapniową, postępuje się tak, jak to opisano powyżej, zastępując chlorek sodowy chlorkiem wapniowym. Wydajność: 5 g.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XXXI. Wytwarzanie metylowego estru kwasu alginowego.

8,35 g (20 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 cm³ DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 3,66 g (25 milirównoważników) jodku metylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C, po czym powoli wlewa się regularnymi kroplami z mieszaniem do 3,5 dm³ octanu etylu (lub toluenu). Osad odsącza się, przemywa czterokrotnie octanem etylu i na koniec suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 24 godzin w temperaturze 30°C. Uzyskuje się w ten sposób 4g tytułowego związku.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XXXII. Wytwarzanie benzylowego estru kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Macrocystis pyrifera) rozpuszcza się w 400 cm³ DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 4,45 g (26 milirównoważników) bromku benzylu i 0,1 g jodku tetrabutyloamoniowego. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C, po czym powoli wlewa się regularnymi kroplami do 3,5 dm³ octanu etylu (lub toluenu). Osad odfiltrowuje się i przemywa 4 razy octanem etylu, a na koniec suszy się w ciągu 24 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C. Uzyskuje się w ten sposób 5 g tytułowego związku.

. Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XXXIII. Wytwarzanie tert-butylowego estru kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 cm³ DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 4,8 g (26 milirównoważników) jodku tert-butylu. Roztwór miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C, po czym powoli wlewa się regularnymi kroplami z mieszaniem do 3,5 dm³ octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, przemywa 4 razy octanem etylu i na koniec suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 24 godzin w temperaturze 30°C. Uzyskuje się w ten sposób 3,8 g tytułowego związku.

157 922 ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XXXIV. Wytwarzanie izopropylowego estru kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 cm³ DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 4,4-g (26 milirównoważników) jodku izopropylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C, po czym powoli wlewa się równomiernymi kroplami, z mieszaniem, do 3,5 dm³ octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, przemywa 4 razy octanem etylu i na koniec suszy się wciągu 24 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C. Uzyskuje się w ten sposób 4,5 g tytułowego związku.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Przykład XXXV. Wytwarzanie etylowego estru kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) tetrabutyloamoniowej soli kwasu alginowego (otrzymanej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodesum) rozpuszcza się w 400 cm³ DMSO w temperaturze 25°C, po czym dodaje się 4 g (26 milirównoważników) jodku etylu. Roztwór miesza się intensywnie w ciągu 12 godzin w temperaturze 30°C, po czym wlewa się powoli równomiernymi kroplami, z mieszaniem, do 3,5 dm³ octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, przemywa 4 razy octanem etylu i na koniec suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 24 godzin w temperaturze 30°C. Uzyskuje się w ten sposób 4,5 g tytułowego związku.

Ilościowe oznaczanie grup estrowych wykonuje się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4th Edition, John Wiley and Sons Publication.

Następujące przykłady XXXVI-XXXIX ilustrują wytwarzanie wyrobów medycznych, zawierających estry alginowe wytworzone sposobem według wynalazku.

Przykład XXXVI. Wytwarzanie folii z zastosowaniem estrów kwasu alginowego.

Przygotowuje się roztwór estru n-propylowego kwasu alginowego w dimetylosulfotlenku o stężeniu 180mg/mm³. Za pomocą odpowiedniego urządzenia nanoszącego cienką warstwę roztworu rozprowadza się na płytce szklanej. Grubość warstwy musi być 10 razy większa od ostatecznej grubości folii. Płytkę szklaną zanurza się w etanolu, w którym następuje absorpcja dimetylosulfotlenku, ale który nie rozpuszcza estru RY, który z kolei zestala się. Folię odrywa się od płytki szklanej, przemywa szereg razy etanolem, a następnie wodą i ponownie etanolem. Uzyskany arkusz suszy się w prasie w ciągu 48 godzin w temperaturze 30°C.

Przykład XXXVII. Wytwarzanie nici z zastosowaniem estrów kwasu alginowego.

Przygotowuje się roztwór estru benzylowego kwasu alginowego w dwumetylosulfotlenku, o stężeniu 200mg/mm³. Tak uzyskany roztwór przetłacza się za pomocą pompy przez filierę z otworami o średnicy 0,5 mm. Filiera jest w mieszaninie etanol/dimetylosulfotlenek 80:20, przy czym stężenie to utrzymuje się przez cały czas dodając w sposób ciągły etanol. W miarę jak roztwór w dimetylosulfotlenku nasyca się etanolem, występuje tendencja do wydzielania dimetylosulfotlenku i nić zestala się. Nić rozciąga się, gdy w dalszym ciągu zawiera ona pewną ilość dimetylosulfotlenku, po czym szereg razy rozciąga się i przemywa etanolem. Nić suszy się w strumieniu azotu.

Przykład XXXVIII. Wytwarzanie materiału gąbczastego zawierającego estry alginowe.

g estru benzylowego kwasu alginowego, w któiym wszystkie grupy karboksylowe są zestryfikowane (otrzymanego np. sposobem opisanym w przykładzie XXIII) rozpuszcza się w 5 cm³ dimetylosulfotlenku. Do każdych 10 cm³ przygotowanego roztworu dodaje się mieszaninę 31,5 g chlorku sodowego o stopniu rozdrobnienia 300μ, 1,28 wodorowęglanu sodowego i lg kwasu cytrynowego i całość ujednorodnia się w mikserze. Pastowatą mieszaninę formuje się w postaci warstwy, różnymi sposobami, np. za pomocą walcarki składającej się z dwóch walców obracających się w przeciwnych kierunkach, o regulowanej szczelinie. Regulując szczelinę między walcami przepuszcza się przez nie pastę wraz z paskiem papieru silikonowanego, który służy jako nośnik uformowanej warstwy pasty. Warstwę tnie się na odpowiednie wymiary na długość i szerokość,

157 922 33 oddziela od papieru silikonowanego, opakowuje w bibułę filtracyjną i zanurza w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak woda. Tak otrzymane gąbki przemywa się odpowiednim rozpuszczalnikiem, np. wodą i ewentualnie sterylizuje się promieniami γ.

Przykład XXXIX. Wytwarzanie materiału gąbczastego z estrów kwasu alginowego.

Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XXIX otrzymywać można materiały gąbczaste z innych estrów alginowych. Zamiast dimetylosulfotlenku stosować można w razie potrzeby inny rozpuszczalnik zdolny do rozpuszczania wybranego estru. Zamiast chlorku sodowego stosować można inny stały składnik, który nie rozpuszcza się w rozpuszczalniku stosowanym do rozpuszczania estru kwasu hilauronowego, ale który rozpuszcza się w rozpuszczalniku stosowanym do wytrącania estru hilauronowego po wyżej wspomnianej obróbce mechanicznej, a ponadto może być to materiał o odpowiednim uziarnieniu, aby uzyskać w materiale gąbczastym pożądany rodzaj porów.

Zamiast wodorowęglanu sodowego i kwasu cytrynowego można stosować inne pary podobnych związków, to znaczy związków, które reagują ze sobą w zawiesinie lub w roztworze w rozpuszczalniku stosowanym do rozpuszczania kwasu alginowego, wydzielając gaz taki jak dwutlenek węgla, dzięki czemu uzyskuje się mniej zwarty materiał gąbczasty. Tak więc można stosować zamiast wodorowęglanu sodowego inne wodorowęglany lub węglany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, a zamiast kwasu cytrynowego inne kwasy w formie stałej, takie jak kwas winowy.

Przykład XL. Wytwarzanie estru cykloheksylowego kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 cm³ DMSO w 25°C. Ddodaje się 5,5 g (26 milirównoważników) jodocykloheksanu. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do

2,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 3 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną w „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication str. 169-172. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład XLI. Wytwarzanie estru sec-butylowego kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 4,8 g (26 milirównoważników) 2-jodobutanu. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,5 g octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad osącza się, następnie przemywa 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 3,5 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład XLII. Wytwarzanie estru cyklobutylowego kwasu alginowego.

8,35 g ( 20 miiliównoważników) s oll tetrr^l^i^tt^ll^i^r^i^i^ii^^^f^j kwasu alginowego ( wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 3,4 g (25 milirównoważników) bromocyklobutanu. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 3 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Qusotitative organie analysis via functional groups“, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład XLIII. Wytwarzanie estru decylowego kwasu alginowego.

8,35 g (20 miiliówno ważnókó w) toU te jrabutyloamoniowej kwasu alginowe go twy tworzonej a kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 m, DMSO w ³⁴ 157 922

25°C. Dodaje się 3,4 g (25 milirównoważników) bromocyklobutanu. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do

3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 4 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład XLIV. Wytwarzanie estru dodecylowego kwasu alginowego.

8,35 g (20 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 6,23 g (25 milirównoważników) 1-bromododekanu. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,51 octanu etylowego (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób otrzymuje się 4 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład XLV. Wytwarzanie estru 2-fenyloetylowego kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Macrocystis pyrifera) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 4,8 g (26 milirównoważników) 2-fenyloetylobromku i 0,1 g jodku terabutyloamoniowego. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 2,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 5 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną w „Quantitative organie analysis via functional groups, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication na stronach 169-172. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład XLVI. Wytwarzanie estru heptylowego kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Macrocystis pyrifera) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 5g (28 milirównoważników) bromku heptylowego i 0,1 g jodku tetrabutyloamoniowego. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 4,5 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Quantitative organie analysis via functional groups, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład XLVII. Wytwarzanie estru heksylowego kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Macrocystis pyrifera) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 4,3 g (26 milirównoważników) bromku heksylu i 0,1 g jodku tetrabutyloamoniowego. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 4g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Quantitative organie analysis via functional groups, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład XLVIII. Wytwarzanie estru propylowego kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C.

157 922. 35

Dodaje się 4,4 g (26 milirównoważników) jodku propylu. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 4,5 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169—172 w „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład XLIX. Wytwarzanie estru n-oktylowego kwasu · alginowego.

8,35 g (20 miilrównoważników) soll tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 4,83 g (25 milirównoważników) 1-bromooktanu. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez .24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 3,4 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład L. Wytwarzanie estru 2,6-dicholorobtnzylowtgo kwasu alginowego.

8,35 g (20 mirlrównoważników) toH tejrabutyloamoniowej kwarn aminowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 5,99 g (25 milirównoważników) bromku 2,6 dichlorobenzylowego. Roztwór miesza się dobrze prżez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 3,8 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Quantitative organie analysis via functional groups, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład LI. Wytwarzanie estru 4-tertbutylobenzylowego kwasu alginowego.

8,35 g (20 miilrównoważmków) toh tejrabutyloamomowej kwasu aaginowego t^y^tt^c^l^^(^^<^j z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 5,67 g (25 milirównoważników) bromku 4-tertbutylobenzylowego. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 3,5 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Quantitative organie analysis via functional groups, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład LII. Wytwarzanie estru heptadecylowego kwasu alginowego.

8,35 g (20 miilrównoważników) toh (ejrabutyloamomowej kwasu alginowego twyttvorzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Ascophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 8,0 g (25 milirównoważników) bromku heptadecylu. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 4g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Quantitative organie analysis via functional groups, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

157 922

Przykład LIII. Wytwarzanie estru oktadecylowego kwasu alginowego.

8,35 g(20 milirównoważników)soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Aseophyllum nodosum) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 8,37 g (25 milirównoważników) bromku oktadecylu. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 3,5 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład LIV. Wytwarzanie estru 3-fenylopropylowego kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 5,18 g (26 milirównoważników) bromku 3-fenylopropylu. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do

3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 4 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Quantitative organie analysis via functional groups, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład LV. Wytwarzanie estru 3,4,5-trimetoksybenzylowego kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 5,64 g (26 milirównoważników) chlorku 3,4,5-trimetoksybenzylu. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 3,8 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Quantitative organie analysis via functional groups, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład LVI. Wytwarzanie estru cynamonowego kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 5,15 g (26 milirównoważników) bromku cynamonowego. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do

3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 3,7 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169—172 w „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład LVII. Wytwarzanie estru nonylowego kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 5,4g (26 milirównoważników) 1-bromononanu. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 3,9 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169—172 w „Quantitative organie analysis via functional groups, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

157 922 37

Przykład LVIII. Wytwarzanie estru n-pentylowego kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 3,95 g (26 milirównoważników) bromku n-pentylu i 0,2 g jodku tetrabutyloamoniowego. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 3,8 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład LIX. Wytwarzanie estru izopentylowego kwasu alginowego.

g (23,9 milirównoważników) soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wytworzonej z kwasu alginowego wydzielonego z Laminaria hyperborea) rozpuszcza się w 400 ml DMSO w 25°C. Dodaje się 3,95 g (26 milirównoważników) bromku izopentylu i 0,2 g jodku tetrabutyloamoniowego. Roztwór miesza się dobrze przez 12 godzin w 30°C, po czym wolno wylewa się, regularnymi kroplami, podczas mieszania do 3,51 octanu etylu (lub toluenu). Wytrącony osad odsącza się, następnie przemywa się 4 razy octanem etylu i w końcu suszy się pod próżnią przez 24 godziny w 30°C. W ten sposób uzyskuje się 3,8 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie grup estrowych przeprowadza się metodą zmydlania opisaną na stronach 169-172 w „Quantitative organie analysis via functional groups“, 4 wyd., John Wiley and Sons Publication. Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład LX. Wytwarzanie (mieszanych) estrów etylowego i prednisolonowego (C21) kwasu alginowego - 80% grup karboksylowych zestryfikowanych etanolem, 20% prednisolonem (C21).

4,18 g s oll t etrabutyloamo niowej kwasu alginowego ( (wcielonego z Macrocystis pyriffra), co odpowiada 10 milirównoważnikom jednostek monomerycznych, rozpuszcza się w 210 ml dimetylosulfoilrnku w 25°C. Dodaje się 1,25 g (8 milirównowcżników) jodku etylu i roztwór utrzymuje się przez 24 godziny w 30°C. Dodaje się 0,85 g (2 milirównoważniki) 21-bromo-l 1,17-dShydroktrpregnano-1,4-dieno-3,20-dionu i roztwór utrzymuje się przez 24 godziny w 30°C. Następnie dodaje się roztwór zawierający 100 ml wody i 5 g chlorku sodu i wytworzoną mieszaninę powoli przelewa się, stale mieszając do 2000 ml acetonu. Wytrąca się osad, który odsącza się i przemywa 3 razy 100 ml mieszaniny acetonu i wody w stosunku 5 : 1i 3 razy 100 ml acetonu, a w końcu suszy się pod próżnią przez 8 godzin w 30°C. Otrzymuje się 1,7 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie prednisolonu, po łagodnej hydrolizie alkalicznej wodnoalkoholoarm roztworem Nc2CO3 i ekstrakcji chloroformem, przeprowadza się według Brytyjskiej Farmakopei.

Ilościowe oznaczenie grup etoksylowyrh przeprowadza się według R. H. Cundiffa i P. C. Markunasa (Anal. Chem. 33, 1^^^^1030 /1961/). Stopień estayfikacjS wynosi co najmniej 99%.

Przykład LXI. Wytwarzanie (mieszanych) estrów etylowego i dektametazonoaego (C21) -80% grup karboksylowych zestayfϊkowanrch etanolem, 20% deksametazonem (C21).

4,18 g soh teteabuty ^amoniowej Zwaau ζ^ΐηο wego ( waslzielonego a Macrocystispysiffra), co odpowiada 10 milirównoważnikom jednostek monomeayrznych, rozpuszcza się w 210 ml dimeiylotulfoilenku w 25°C. Dodaje się 1,25 g (8 milirównoważników) jodku etylu i roztwór utrzymuje się przez 24 godziny w 30°C. Dodaje się 0,91 g (2 miliaóanoważnSki) 9-fluoro-21-bromo-l 1,17dihydrokty-16-metylopregnano-l,4-dieno-3,20-dionu i roztwór utrzymuje się przez 24 godziny w 30°C. Następnie dodaje się roztwór zawierający 100 ml wody i 5g chlorku sodu i wytworzoną mieszaninę powoli przelewa się, stale mieszając do 2000 ml acetonu. Wytrąca się osad, który odsącza się i przemywa 3 razy 100 ml mieszaniny acetonu i wody w stosunku 5 : 1 i 3 razy 100 ml acetonu, a w końcu suszy się pod próżnią przez 8 godzin w 30°C. Otrzymuje się l,6g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie dektametazonu, po łagodnej hydrolizie alkalicznej wodnodkoholowym roztworem Na2CO3 i ekstrakcji chloroformem, przeprowadza się według Brytyjskiej Farmakopei.

157 922

Ilościowe oznaczenie grup etoksylowych przeprowadza się według R. H. Cundiffa i P. C. Markunasa (Anal. Chem. 33, 1028-1030 /1961/). Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład LXII. Wytwarzanie (mieszanego) estru etylowego i kortyzonowego (C21) kwasu alginowego - 80% grup karboksylowych zestryfikowanych etanolem, 20% kortyzonem (C21).

4,18 g soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wydziełoneg° z Macrocystis pyrifera), co odpowiada 10 milirównoważnikom jednostek monomerycznych, rozpuszcza się w 210 ml dimetylosulfotlenku w 25°C. Dodaje się 1,25 g (8 milirównoważników) jodku etylu i roztwór utrzymuje się przez 24 godziny w 30°C. Dodaje się 0,85 g (2 milirównoważniki) 21-bromo-4-pregnan-17d-olo3,11,30-trionu i roztwór utrzymuje się przez 24 godziny w 30°C. Następnie dodaje się roztwór zawierający 100 ml wody i 5g chlorku sodu i wytworzoną mieszaninę powoli przelewa się, stale mieszając do 2000 ml acetonu. Wytrąca się osad, który odsącza się i przemywa 3 razy 100 ml mieszaniny acetonu i wody w stosunku 5 : 1i 3 razy 100 ml acetonu, a w końcu suszy się pod próżnią przez 8 godzin w 30°C. Otrzymuje się 1,9 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie kortyzonu, po łagodnej hydrolizie alkalicznej wodnoalkoholowym roztworem Na2CO3 i ekstrakcji chloroformem, przeprowadza się według Brytyjskiej Farmakopei.

Ilościowe oznaczenie grup etoksylowych przeprowadza się według R. H. Cundiffa i P. C. Markunasa (Anal. Chem. 33, 1028—1030 /1961/). Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład LXIII. Wytwarzanie (mieszanego) estru etylowego i hydrokortyzonowego (C21) kwasu alginowego - 80% grup karboksylowych zestryfikowanych etanolem, 20% hydrokortyzonem (C21).

4,18 g soll tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego (wyόζϊε^ηεβο z Macrocystis pyrifera), co odpowiada 10 milirównoważnikom jednostek monomerycznych, rozpuszcza się w 210 ml dimetylosulfotlenku w 25°C. Dodaje się 1,25 g (8 milirównoważników) jodku etylu i roztwór utrzymuje się przez 24 godziny w 30°C. Dodaje się 0,85 g (2 milirównoważniki) 21-bromo-4-pregnano-l 1,17-dial3,20-dionu i roztwór utrzymuje się przez 24 godziny w 30°C. Następnie dodaje się roztwór zawierający 100 ml wody i 5g chlorku sodu i wytworzoną mieszaninę powoli przelewa się, stale mieszając do 2000 ml acetonu. Wytrąca się osad, który odsącza się i przemywa 3 razy 100 ml mieszaniny acetonu i wody w stosunku 5 : 1i 3 razy 100 ml acetonu, a w końcu suszy się pod próżnią przez 8 godzin w 30°C. Otrzymuje się 1,7 g związku tytułowego.

Ilościowe oznaczenie hydrokortyzonu, po łagodnej hydrolizie alkalicznej wodnoalkoholowym roztworem Na2CO3 i ekstrakcji chloroformem, przeprowadza się według Brytyjskiej Farmakopei.

Ilościowe oznaczenie grup etoksylowych przeprowadza się według R. H. Cundiffa i P. C. Markunasa (Anal. Chem. 33, 1028 1030 /1961/). Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

Przykład LXIV. Wytwarzanie (mieszanego) estru etylowego i dezoksykortykosteronowego (C21) kwasu alginowego - 80% grup karboksylowych zestryfikowanych etanolem, 20% dezoksykortykosteronem (C21).

4,18 g soli tetrabutyloamoniowej kwasu alginowego Swydziełonego zLaminaria hyperborea), co odpowiada 10 milirównoważnikom jednostek monomerycznych, rozpuszcza się w 210 ml dimetylosulfotlenku w 25°C. Dodaje się 1,25 g (8 milirównoważników) jodku etylu i roztwór utrzymuje się przez 24 godziny w 30°C. Dodaje się 0,66 g (2 milirównoważniki) 21-bromo-4-pregnano-3,20dionu i roztwór utrzymuje się przez 24 godziny w 30°C. Następnie dodaje się roztwór zawierający 100 ml wody i 5 g chlorku sodu i wytworzoną mieszaninę powoli przelewa się, stale mieszając do 2000 ml acetonu. Wytrąca się osad, który odsącza się i przemywa 3 razy 100 ml mieszaniny acetonu i wody w stosunku 5 : 1 i 3 razy 100 ml acetonu, a w końcu suszy się pod próżnią przez 8 godzin w 30°C. Uzyskano 1,9 g tytułowego mieszanego estru etylowego i dezoksykortykosteronowego.

Ilościowe oznaczenie grup dezoksykortykosteronowych, po łagodnej hydrolizie alkalicznej wodnoalkoholowym roztworem Na2CO3 i ekstrakcji chloroformem, przeprowadza się według Brytyjskiej Farmakopei.

Ilościowe oznaczenie grup etoksylowych przeprowadza się według R. H. Cundiffa i P. C. Markunasa (Anal. Chem. 33, 1028-1030 /1961/). Stopień estryfikacji wynosi co najmniej 99%.

W tabeli poniżej przedstawiono stopień estryfikacji uzyskany w poszczególnych przykładach.

157 922

Tabela I

Przykład	Ester	%	Przykład	%
II		9,85	XXIII	49,70
III		30,05	XXIV	29,80
IV		49,90	XXV	9,75
V		69,95	XXVI	89,95
VI		90,25	XXVII	70,10
X	ester etylowy	39,85	χχνπι	50,20
	ester fluorokortizonu	20,50	XXIX	29,95
XI		19,70	XXX	10,15
XII	ester etylowy	79,90	XXXI	99,90
	ester hydrokortizonu	20,15	XXXII	99,87
XIII		20,50	XXXIII	99,70
XIV	ester etylowy	80,05	XXXIV	99,85
	ester fluorokortizonu	20,30	XXXV	99,92
XV	ester etylowy	39,84	XL	99,75
	ester hydrokortizonu	20,15	XLI	99,80
XVI		89,85	XLII	99,85 -
XVII		69,75	XLIII	99,95
XVIII		49,90	XLIV	99,87
XIX		29,70	XLV	99,90
XX		9,90	XLVI	99,85
XXI		89,75	XLVII	99,97
XXII		69,70	XXLVIII	99.80

W tabeli 2 przedstawiono trwałość całkowitych estrów kwasu alginowego w obecności esterazy z surowicy królika in vitro.

Tabela 2

Estry	Czas potrzebny do całkowitej hydrolizy próbki w 37°C (godziny)
Ester etylowy	300
Ester propylowy	550
Ester benzylowy	200
Ester dodecylowy	trwała po 20 tygodniach

Figurę 3 «LGINIC ACIO PROPYI ESTER [N OMSO SfMHZ PROTON SUAVEY

I ”

157992

Figurę 1

WZÓR

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 5000 zł.

Claims (23)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania częściowych lub całkowitych estrów kwasu alginowego, znamienny tym, że w rozpuszczalniku aprotonowym, poddaje się reakcji czwartorzędową sól amoniową kwasu alginowego ze środkiem estryfikującym o wzorze Α-Χ, w którym A oznacza rodnik alifatyczny o co najwyżej 34 atomach węgla, rodnik aromatyczno-alifatyczny z jednym pierścieniem benzenowym, w którym łańcuch alifatyczny zawiera co najwyżej 4 atomy węgla, rodnik cykloalifatyczny lub alifatyczno-cykloalifatyczny monocykliczny lub policykliczny, o co najwyżej 34 atomach węgla, albo rodnik heterocykliczny o co najwyżej 34 atomach węgla, w którym heteroatomy wybrane są z grupy obejmującej atomy tlenu, siarki i azotu, przy czym rodniki alifatyczne, cykloalifatyczne, alifatyczno-cykloalifatyczne i heterocykliczne ewentualnie podstawione jedną lub dwoma grupami funkcyjnymi wybranymi z grupy obejmującej grupę aminową, hydroksylową, merkaptanową, aldehydową, ketonową, karboksylową, węglowodorową, węglowodoroaminową, eterową, estrową, tioeterową, tioestrową, acetalową, ketalową, karboalkoksylową i karbamidową oraz grupę karbamidową podstawioną jedną lub dwoma grupami alkilowymi, a rodniki węglowodorowe w tych grupach funkcyjnych zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, natomiast rodniki aromatyczno-alifatyczne są podstawione w grupie benzenowej 1-3 grupami metylowymi lub hydroksylowymi albo atomami chlorowca, albo podstawione w części alkilowej jedną lub dwoma grupami funkcyjnymi wybranymi z grupy obejmującej grupę etylową, dietylową, pirolidynową i piperydynową a X oznacza atom chlorowca, oraz ewentualnie przekształca się wolne grupy karboksylowe w wytworzonych estrach w sole.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek estryfikujący stosuje się związek o wzorze Α-Χ, w którym łańcuchy węglowe w rodnikach alifatycznych, cykloalifatycznych, alifatyczno-cykloalifatycznych i heterocyklicznych stanowiących A, są przerwane heteroatomami wybranymi z grupy obejmującej atomy tlenu, siarki i azotu, a X ma wyżej określone znaczenie.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się środek estryfikujący, w którym rodniki węglowodorowe w grupach funkcyjnych są grupami Ci-i4alkilowymi, grupy aminowe lub podstawione grupy karbaminowe są grupami Ci-ealkilenoaminowymi lub Ci-ealkilenokarbamidowymi, a grupy cykloalifatyczne, alifatyczno-cykloalifatyczne lub heterocykliczne są grupami monocyklicznymi o co najwyżej 12 atomach węgla, w których pierścienie zawierają 5-7 atomów węgla.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się środek estryfikujący, w którym rodnik alifatyczny pochodzi od związku wybranego z grupy obejmującej alkohol etylowy, propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, tert-butylowy, amylowy, pentylowy, heksylowy, i oktylowy, glicerynę, alkohol tartronowy, kwasy mlekowe, kwas glikolowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, aminoetanol, aminopropanol, n-aminobutanol oraz jego dimetylowe lub dietylowe pochodne przy grupie aminowej, cholinę, pirolidynoloetanol, piperydynyloetanol, piperazynyloetanol, alkohol piperazynylo-n-propylowy, alkohol piperazynylo-n-butylowy, glikol monotioetylenowy oraz jego niższo-alkilowe pochodne przy grupie merkaptanowej, alkohol cetylowy, alkohol mirycylowy, cytronellol, geraniol, nerol, nerolidol, linalol, farnezol i fitol.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek estryfikujący stosuje się związek o wzorze Α-Χ, w którym A pochodzi od związku wybranego z grupy obejmującej alkohol benzylowy, alkohol fenyloetylowy, efedrynę, adrenalinę, z grupy obejmującej cykloheksanol, cykloheksanodiol, 1,2,3-cykloheksanotriol, 1,3,5-cykloheksanotriol, inozytol, karwomentol, mentol, «-terpineol, χ-terpineol, l-terpineol,4-terpineol,piperytol, 1,4-terpin, l,8-terpin,tujanol,sabinol, hydrat pinolu, D-borneol, L-borneol, D-izoborneol, L-izoborneol, sterole, kwasy cholowe, sterydy, cholesterol, dihydrocholesterol, epidihydrocholesterol, koprostanol, epikoprostanol, sitosterol, kwas cholowy, kwas dezoksycholowy, kwas litocholowy, estriol, estradiol, estratriol, ekwileninę, metylowe pochodne w pozycji 7 estriolu, estradiolu, estratriolu, ekwileniny i ekwiliny oraz etynylowe lub propynylowe pochodne w pozycji 17 estriolu, estradiolu, estratriolu i ekwiliny.

   157 922
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek estryfikujący stosuje się pochodną związku wybranego z grupy obejmującej pregnenolon, pregnanodiol, testosteron, 17 = cr-metylotestosteron, 1,2-dihydro testosteron, 17-cr-metylo-l,2-dehydrotestosteron, 17-a-etynylotestosteron, 17-cr-propynylotestosteron, norgestrel, hydroksyprogesteron, 19-nortestosteron, 19-nor-17σ-metylotestosteron, 19-nor-17-cr-etynylotestosteron, kortizon, hydrokortizon,prednison,prednisolon, flumetazon, fluocinolon, acetonid fluocinolonu, fluprednyliden, klobetazol, beklometazon, geniny glikozydów nasercowych, akseroftol, kalciferol i witaminy D2, D3 i D4, aneuryna, Iaktoflawina, kwas askorbinowy, riboflawina, tiamina i kwas pantotenowy.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek estryfikujący stosuje się pochodną związku wybranego z grupy obejmującej alkaloidy, fenyloetyloaminy, leki fenotiazynowe, leki tioaksantenowe, środki przeciwdrgawkowe, środki przeciwpsychotyczne, środki przeciwwymiotne, środki przeciwbólowe, środki hipnotyczne, środki anokseryczne, środki uspokajające, środki rozluźniające mięśnie, środki rozszerzające naczynia wieńcowe, adrenergiczne środki blokujące, środki przeciwnarkotyczne, środki przeciwnowotworowe, antybiotyki, środki przeciwwirusowe, środki rozszerzające obwodowe naczynia krwionośne, inhibitory anhydrazy karbonowej, środki przeciwastmatyczne, środki przeciwzapalne i sulfamidy.
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się środek estryfikujący, w którym rodnik alifatyczny wybrany jest z grupy obejmującej rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, tert-butylowy i benzylowy.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się do zestryfikowania wszystkich grup karboksylowych w kwasie alginowym.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się do wytworzenia częściowego estru kwasu alginowego.
11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że częściowy ester poddaje się reakcji z solą metalu alkalicznego w celu przekształcenia wolnych grup karboksylowych w częściowym estrze w sole.
12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako sól alkaliczną stosuje się pochodną alifatycznej, aromatyczno-alifatycznej, cykloalifatycznej lub heterocyklicznej zasady aminowej.
13. 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się aminę będącą terapeutycznie dopuszczalną zasadą.
14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się aminę wybraną z grupy obejmującej alkaloidy, peptydy, fenotiazynę, benzodiazepinę, tioksanten, hormony, witaminy, środki przeciwdrgawkowe, środki przeciwpsychotyczne, środki przeciwwymiotne, środki przeciwbólowe, środki hipnotyczne, środki anokseryczne, środki uspakajające, środki rozluźniające mięśnie, środki rozszerzające naczynia wieńcowe, środki przeciwnowotworowe, antybiotyki, środki przeciwbakteryjne, środki przeciwwirusowe, środki przeciwmalaryczne, inhibitory anhydrazy karbonowej, niesterydowe środki przeciwzapalne, środki powodujące skurcz naczyń krwionośnych, środki cholinergicznie agonistyczne, środki przeciwcholinergiczne, środki adrenergicznie agonistyczne, adrenergiczne środki blokujące i środki przeciwnarkotyczne.
15. 15. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że reakcję prowadzi się do zestryfikowania co najmniej 5% i co najwyżej 95% grup karboksylowych w kwasie alginowym.
16. 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem aprotonowym jest dimetylosulfotlenek.
17. 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czwartorzędową solą amoniową jest niższotetraalkiloamoniowa sól kwasu alginowego.
18. 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że czwartorzędową solą amoniową jest alginian tetrabutyloamoniowy.
19. 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że obejmuje dodatkowo wprowadzenie rozpuszczalnika organicznego w celu wytrącenia estru kwasu alginowego.
20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że dodatkowo wydziela się, przemywa i suszy ester kwasu alginowego.
21. 21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że czwartorzędową sól amoniową kwasu alginowego wytwarza się przepuszczając sól alkaliczną kwasu alginowego przez jonit w formie soli

    4 157 922 czwartorzędowej amoniowej, a następnie wydzielając tę czwartorzędową sól amoniowi kwasu alginowego.
22. 22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że jonit w formie soli czwartorzędowej amoniowej jest żywica z grupami kwasu sulfonowego.
23. 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że jako czwartorzędową sól amoniową kwasu sulfonowego stosuje się czwartorzędową sól tetra-Ci-Ce-alkiloamoniową.