HRP970565A2 - Process for the crystalization of losartan - Google Patents
Process for the crystalization of losartanInfo
- Publication number
- HRP970565A2 HRP970565A2 HR9625804.1A HRP970565A HRP970565A2 HR P970565 A2 HRP970565 A2 HR P970565A2 HR P970565 A HRP970565 A HR P970565A HR P970565 A2 HRP970565 A2 HR P970565A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- mixture
- cyclohexane
- isopropanol
- losartan
- water content
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 title claims description 32
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 22
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 title claims description 10
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 94
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 claims description 22
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SZLFDFGAYRXKIQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;potassium Chemical compound [K].C1CCCCC1 SZLFDFGAYRXKIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 5
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 5
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Stanje tehnike
Kalij losartan također poznat i kao 2-butil-4 klor-l-[(2'-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]-5-(hidroksimetil)imidazolska kalijeva sol odobren je za liječenje hipertenzije.
Za losartan je poznato da inhibira aktivnost oktapeptidnog hormona angiotenzina II (AII) te stoga snizuje hipertenziju uzrokovanu angiotenzinom. Enzim renin djeluje na α2-globulin u krvnoj plazmi, koji je angiotenzinogen i stvara angiotenzin I, koji se zatim konvertira pomoću enzima angiotenzin-konvertaze u AII. Dobivena tvar jak je vazopresorni agens koji je utvrđen kao uzročnik nastajanja visokog krvnog tlaka kod raznih vrsta sisavaca, primjerice štakora, psa i čovjeka. Losartan inibira djelovanje AII na svoje receptore na ciljnim stanicama i tako sprečava porast krvnog tlaka uzrokovan ovim međudjelovanjem hormona i receptora. Davanjem losartana određenoj vrsti sisavaca sa aterosklerozom i/ili visokim kolesterolom i/ili hipertenzijom zbog AII smanjit će se krvni tlak. Losartan je također koristan pri liječenju visokog kolesterola na način da smanjuje ukupni kolesterol. Davanje losartana u kombinaciji sa diuretikom kao što je furosemid ili hidroklortiazid, u kombiniranoj terapiji u fazama (prvo diuretik), ili kao fizikalna smjesa, pojačava antihipertenzivni učinak losartana, dok istovremeno liječi aterosklerozu i smanjuje razinu kolesterola. Davanje losartana sa nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID-non-steroidal anti-inflmmatory drug), može spriječiti otkazivanje bubrega što je ponekad posljedica davanja NSAID-a.
Kratak opis slike
Slika l.
Shematski prikaz opreme za postupak kristalizacije.
Detaljan opis izuma
Ovaj izum odnosi se na postupak kontrolirane kristalizacije kalij losartana uz dodavanje anti-otapala u kombinaciji sa obimnim induciranjem da bi dobili željeni oblik kristala i glavninu fizikalnih svojstava neophodnih za uspješnu formulaciju.
Postupak kristalizacije kalij losartana naznačen je time da sadrži sljedeće korake:
a) destilacija vodene otopine izopropanola koja sadrži kalij losartan na oko 2.4 do oko 2.8 % vodenog udjela.
b) hlađenje smjese na između oko 65° i oko 70°C;
c) dodavanje oko 5% masenog udjela fino mljevenog kalij losartana u gustoj otopini cikloheksana između oko 60° i oko 65°C brzinom od oko 0.3 l/min. u posudu dok se ne postigne točka magljenja pri oko 1.8 do oko 2.3% vodenog udjela;
d) stajanje smjese oko deset minuta;
e) dodavanje oko 3 do oko 10% masenog udjela fino mljevenog kalij losartana da se smjesa inicira pri rasponu temperatura od oko 60°C do oko 70°C;
f) stajanje inicirane smjese uz miješanje oko 1-2 sata pri rasponu temperatura od oko 60°C do refluksa;
g) dodavanje otopine cikloheksana temperature oko 60-65°C tijekom perioda od 2 sata uz održavanje temperature smjese na oko 68°C;
h) destilacija smjese pri stalnom volumenu do vodenog udjela od oko 0.5% uz održavanje konstantnog volumena dodavanjem smjese cikloheksana i izopropanola uz volumni odnos između oko 50:50 i 80:20;
i) destilacija smjese do gustoće od oko 200 g/l i vodenog udjela manjeg od 0.1%, uz, ako je neophodno, dodavanje cikoheksana da bi zadržali odnos između cikloheksna i izopropanola između oko50:50 do oko 60:40;
j) hlađenje smjese na između oko 20°C i oko 30°C;
k) filtriranje smjese radi izoliranja kristalnog kalij losartana;
l) ispiranje kristalnog materijala sa smjesom cikloheksana i izopropanola u odnosu 75:25;
m) ispiranje kristalnog materijala sa cikloheksanom; i
n) sušenje kristalnog kalij losartana u vakuumu pri temperaturi od oko 45°C i oko 50°C.
Oblik postupka, kako je gore nabrojeno, naznačen time da je kao centar kristalizacije dodano oko 3 do oko 8% masenog udjela fino mljevenog kalij losartana.
Oblik postupka, kako je gore nabrojeno, naznačen time da stadij destilacije izopropanol-voda teče sve dok se ne dosegne oko 2.6 do oko 2.8% sadržaja vode. Oblik postupka, kako je gore nabrojeno, naznačen time da se cikloheksan-kalij losatan taloži do postizanja točke magljenja pri oko 1.8 do oko 2.0% udjela vode.
Oblik postupka, kako je gore nabrojeno, naznačen time da je temperatura tijekom početnog stadija oko 65° do oko 70°C.
Oblik postupka, kako je gore nabrojeno, naznačen time da se provodi destilacija pri stalnom volmenu sve dok udio vode ne bude manji od 0.5%.
Poželjan oblik postupka, kako je gore nabrojeno, naznačen time da je kao inicijator (centar kristalizacije) dodano oko 5% masenog udjela fino mljevenog kalij losartana.
Oblik postupka kako je gore nabrojeno, naznačen time da je veličina čestica fino mljevenog kalij losartana oko 8 do oko 10μm.
Losatan, koji je dobro poznat i kao 2-butil-4 klor-1-[(2'-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil]-5-(hidroksimetil)imidazolska kalijeva sol (Formula I), pokazao se korisnim u liječenju hipertenzije kao AT1 selektivni antagonist angiotenzina II.
[image]
kalij losartan
Kalij losartan može biti pripremljen korištenjem reakcija i tehnika opisanih u U.S. Patentu Br. 5,138,069 i WO 93/10106 ili jednom od njegovih triju nadopuna, U.S. Pat Br. 5,130,439 izdanog 14. srpnja 1992, U.S. Pat Br. 5,206,374 izdanog 27. travnja 1993, i U.S.Ser. Br. 07/911,813 upisanih 10. srpnja 1992. Gore navedene reference o losartanu ovdje su obuhvaćene referencom.
Postupak oblikovanja kalij losartana razvijen je uz korištenje materijala koji je kristaliziran nukleacijom uz korištenje nekontroliranog postupka destilcije. Kristali su oblika malih plosnatih štapića. Pri pokušaju da se uvede više kontrole u postojeći postupak kristalizacije, "destilativni" postupak prepravljen je tako da sadrži indukciju i održavanje stalnog sastava otapala. Međutim, rezultirajuća morfologija sastojala se od velikih 3-D grozdova. Ovaj materijal nije mogao biti oblikovan uz korištenje postojećeg postupka oblikovanja. Pokusi koji su uspoređivali formulacijska svojstva malih, plosnatih štapića proizvedenih drukčijim eksperimentalnim postupkom kristalizacije, sa onima od grozdova, dokazali su važnost veličine kristala i morfologije u formulaciji. To je rezultiralo točno određenim veličinama čestica i specifikacijama ukupne gustoće kod cjelokupnog kalij losartana.
Korištenje indukcijskog postupka kontroliranog anti-otapalom razvilo se iz našeg prijašnjeg rada i potrebe da se učine poboljšanja. Kao anti-otapalo cikloheksan je korišten radije od destilacije kao glavne pokretačke sile za kristalizaciju. Ovo omogućava veću kontrolu pristupom saturaciji nego destilacija. (Cikloheksan koristi kao anti-otapalo. U cikloheksanu je korišten inicijator (centar kristalizacije), no ne u svrhu određivanja točke magljenja). Međutim, korištenje samog antiotapala, ili sa nešto inicijatora, i dalje je rezultiralo različitim fizikalnim svojstvima zbog tendencije da K-soli supersaturiraju i zatim spontano nukleiraju. Prepravke u ovom postupku uključuju oštriju kontrolu temperature, udjela vode, i velike doze inicijatora (centra kristalizacije) pri saturaciji. Time je postignut stadij u kojem se moglo dobiti kristale željene veličine, rasporeda i oblika čestica potrebnih za uspješnu formulaciju.
Sadašnji postupak objedinio je tradicionalniji koncept kristalizacije, to jest korištenje anti-otapala radi kontrole pristupa saturaciji i kontroli kristalnog rasta. U ovom postupku, sol kalij losartana, otopina izopropanol: voda destilirana je na KF od oko 2.6%. Dodavan je cikloheksan koji sadrži malu količinu inicijatora (0.5% inicijatora je 5% masenog udjela u otopini anticipiranog produkta, K-soli, stoje 5% od količine očekivane iz postupka kristalizacije) sve dok kristalizacija nije došla do "točke magljenja". Inicijator je dodan cikloheksanu da bi spriječio supersaturaciju smjese. Tako da će se inicijator otopiti u početnom stadiju dodavanja cikloheksana, no kako će se smjesa približavati saturaciji, inicijator se neće otapati i smjesa će se činiti maglovitom. Pri nekim izvedbama bilo je teško odrediti točku magljenja. Neke smjese postale su maglovite pri KF od oko 2.4%. Kada je ta smjesa bila inicirana pri KF od 2.25% inicijator se otopio. Tako da točka maglenja zasebno ne može biti korištena za interpretaciju točke saturacije.
Kako je stjecano iskustvo vezano uz postupak, rasponi KF su smanjeni, uz smanjenje potrebe za interpretacijom točke magljenja. Umjesto toga, spravljeno je 5%-tno punjenje inicijatora prema KF-u nakon što je dodana određena količina otopine cikloheksana. Kad je dodano dovoljno cikloheksana/inicijatora da se smanji KF smjese na oko 1.8 do oko 2.0%, smjesa je inicirana s 5% fino mljevenog inicijatora. U prethodnim postupcima, korištenje fino mljevenog inicijatora rezultiralo je formiranjem grozdova. U ovom postupku, javlja se vrijeme "otapanja" nakon dodavanja inicijatora, pri čemu se stresne točke nastale u kristalu kao posljedica mljevenja oslobađaju dinamičnom topljivošću sistemskog ekvilibrija. Na kraju tog vremena polako se u smjesu dodaje ostatak cikloheksana da se dobije volumni odnos cikloheksan: izopropanol od oko 55:45. Od ove točke postupak nastavlja kao kod potpuno destilacijskog postupka. Prednost je ta da je KF mnogo niži (1.2 do 1.3% u odnosu na 1.5 do 1.6%) tako da se veći dio smjese kristalizira pri ovom KF. Posljedica toga je da vrijeme destilacijskog ciklusa postaje manje kritičan čimbenik u nukleaciji i rastu kristala.
[image]
Sljedeći primjeri nadalje ilustriraju pripremu kalij losartana i kao takvi ne mogu biti smatrani ili tumačeni kao ograničenja za izum određen u patentnim zahtjevima.
Primjer 1
2-n-butil-4 klor-1 -[2'-tetrazol-5-il)-1,1 -bifenil-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol kalijeva sol
200 litarska posuda napunjena je izopropanolom (23.4 kg), zatim je dodano 7.5 kg 2-n-butil-4 klor-1 -[2'-tetrazol-5-il)-1,1 -bifenil-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol slobodne kiseline (čistoće 98.6% masenog udjela). Smjesa je zagrijana na 35-45°C, te je dodano 1.864 kg 8.91 N KOH te je ostavljeno da odstoji jedan sat.
Dodano je 80 ml 8.91 N KOH, te je nakon 15 minutnog stajanja sadržaj slobodne kiseline reduciran na 2.02%. Konačno je 35 ml KOH dovelo do stalne razine slobodne kiseline na 0.1% (99.9% konverzije u kalijevu sol). Smjesa je zatim prebačena u bačvu uz korištenje 7-15 psi dušikova tlaka. Prvotna 200 litarska posuda isprana je s 20 litara cikloheksan:izopropanola koji je zatim bačen, a smjesa napunjena nazad u posudu kroz filter od 10µm, a zatim uz stalni vakuum.
Smjesa je destilirana pri stalnom volumenu uz propratno dodavanje izopropanola radi smanjenja sadržaja vode. Ukupno je izdestilirana 21.51. [Temperatura destilacije bila je 82°C. KF smjese bio je 2.56; dodano je 30 ml vode radi postizanja KF od 2.64%. KF označava Karl Fisher titraciju koja analizira sadržaj vode].
Tijekom izopropanolske destilacije u 80 litarsku posudu je napunjeno 12.4 kg cikloheksana i 40 g fino mljevene K-soli i zagrijano je na 60-65°C. Otopina je zatim reciklirana u 80 litarskoj posudi u pripremi za prijelaz u 200 litarski kristalizator. Kad je prijenos započet, zabilježeno je da je otopina K-soli prozirna. Brzina prijenosa bila je oko 0.3L/min. Temperatura u 80 litarskoj posudi bila je 55-60°C dok je u 200 litarskoj posudi bila 65-74°C. Bilo je potrebno ukupno 10.6 kg otopine da bi se dosegla točka magljenja (KF smjese bio je 1.94%). Količina otopine koja je dodana, određena je pražnjenjem 80 litarske posude i vaganjem preostalog materijala. Plinska kromatografija pokazala je da je volumni odnos cikloheksan/izopropanol jednak 25/75.
400 grama fino mljevene K-soli umiješano je u smjesu i ostavljeno da odstoji dva sata pri temperaturi od 68°C.
Cikloheksan (20.5 kg) napunjen je u 80 litarsku posudu i zagrijan na 60-65°C. Taj materijal prebačen je u 200 litarsku posudu uz korištenje dušika pod tlakom tijekom dva sata uz održavanje temperature smjese na 68°C.
Smjesa je zatim destilirana pri stalnom volumenu uz propratno dodavanje smjese cikloheksan:izopropanol u odnosu 75:25. Ukupno je izdestilirano 57 litara i dodano je 45 kg smjese 75:25.
Smjesa je zatim koncentrirana na volumen od oko 38 litara destiliranjem 47.3 litara i dodavanjem 6.0 kg cikloheksana. Plinskom kromatografijom određen je volumni odnos cikloheksan/izopropanol od 64.6:35.4.
Dodatnih 22.7 litara destilata sakupljeno je uz simultano dodavanje 18 kg 75:25 cikloheksana:izopropanol radi reduciranja završenog KF smjese na 0.02% Koncentracije K-soli je 2.3 g/l.
Smjesa je zatim ohlađena na 20-30°C i filtrirana kroz 19" filter posudu obloženu sa platnom/papirom/platnom, a zatim isprani sa 20 kg 75:25 cikloheksan:izopropanola, a zatim s 20 kg cikloheksana. Smjesa je zatim osušna na ploči pod vakuumom uz 0.5 SCFM čišćenje dušikom pri 45-50°C tijekom 8 sati. Proizvedeno je ukupno 7.6 kg uz HPLC maseni postotak čistoće 99.9%.
Primjer 2
2-n-butil-4 klor-1 -[2'-tetrazol-5-il)-1,1-bifenil-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol kalijeva sol
200 litarska posuda napunjena je s 25.4 kg izopropanola i 8.0 kg K-soli zajedno s 930 ml Dl (deionizirane) vode. KF otopine 2.48%. U 80 litarskoj posudi 12.4 kg cikloheksana i 40 g mljevenog inicijatora K-soli zagrijano je na 60-65°C i dodano u 200 litarsku posudu tijekom perioda od 40 minuta sve dok otopina nije postala maglovita. Tijekom dodavanja sadržaj 200 litarske posude održavan je pri refluksu (temperatura refluksa snizila se sa 74 na 68°C. KF pri kojem se pojavila.
Točka magljenja bio je 1.90% i bilo je potrebno 6.2 kg otopine da bi se postigla točka magljenja. Smjesa je zatim ohlađena na 60°C i inicirana sa 400 g fino mljevene K-soli i ostavljena da odstoji pri refluksu (70°C) tijekom jednog sata. Cikloheksan (24.9 kg) koji je bio zagrijan na 65°C dodan je smjesi tijekom jednog sata. Tijekom tog dodavanja, smjesa je održavana pri refluksu. Nakon dodavanja, KF smjese bio je 1.21%.
Smjesa je zatim izdestilirana uz konstantni volumen i simultano dodavanje 35 kg smjese cikloheksan:izopropanol omjera 75:25 radi postizanja KF smjese od 0.54%. Prikupljeno je 40 litara destilata uz dodavanje 6 kg cikloheksana smjesi tijekom stadija koncentracije. KF na kraju koncentracije bio je 0.11%. Nakon hlađenja na 20-25°C smjesa je filtrirana kroz 19" filter posudu obloženu s platnom-papirom-platnom u dušikovoj atmosferi. Smjesa je isprana s 20 zatim osušena na ploči pri 45-50°C pod vakuumom.
Primjer 3
2-n-butil-4 klor-1-[2'-tetrazol-5-il)-1,1-bifenil-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol kalijeva sol
200 litarska posuda napunjena je s 25.5 kg izopropanola, 940 ml deionizirane vode i 8.0 kg K-soli. KF otopine bio je 2.69%. U 80 litarskoj posudi, 12.4 kg cikloheksana i 40 g visoko mljevene K-soli kao centra kristalizacije (inicijatora) zagrijano je na 57°C. Smjesa u 200 litarskoj posudi zagrijana je do refluksa (82°C) i otopina cikloheksana dodana je u periodu od 1 sata i 10 minuta. Tijekom dodavanja, smjesa je održavana pri refluksu (temperatura refluksa snizila se tijekom dodavanja sa 82°C na 72°C). KF je u točki magljenja bio 2.1%, te je dodano 400 g fino mljevene K-soli kao inicijator i ostavljeno da odstoji pri refluksu tijekom 2 sata (69°C). Količina otopine cikloheksana koja je dodana radi postizanja točke magljenja iznosila je 10.4 kg. Nakon stajanja, smjesi je dodano novih 20.7 kg cikloheksana tijekom 1 sata uz održavanje temperature smjese na 65°C. KF je na kraju dodavanja cikloheksana iznosio 1.39%. Smjesa je destilirana pri stalnom volumenu sa 73 kg smjese cikloheksan:izopropanol u odnosu 75:25 do KF-a od 0.23% nakon čega je koncentrirana na pola volumena (60 litara destilata prikupljeno je sa dodavanjem 7.5 kg cikloheksana). Na kraju koncentracije izmjerno je da nema vode. Smjesa je ohlađena na 20-30°C, filtrirana i isprana kao i ranije sa 20 kg smjese cikloheksan:izopropanol omjera 75:25, a iza toga s 20 kg CH. HPLC masenog postotka bio je 99.5%, područja 99.9%. KF je bio 0.3%.
Primjer 4
2-n-butil-4 klor-1-[2'-tetrazol-5-il)-1,1-bifenil-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol kalijeva sol
200 litarska posuda napunjena je s 25.4 kg izopropanola, 1000 ml deionizirane vode i 8.00 kg K-soli- S obzirom da je KF bio 3.15%, smjesa je destilirana pri konstantnom volumenu uz propratno dodavanje 4.1 L izopropanola radi postizanja KF od 2.73% 12.4 kg cikloheksana i 40 g fino mljevene K-soli napunjeno je u 80 litarsku posudu i zagrijano na 55°C. Otopina je dodana smjesi tijekom perioda od 2 sata uz održavanje temperture smjese na 70°C.
Uočeno je zamućenje u ranoj fazi dodavanja otopine cikloheksana uz KF=2.4%. Ipak, smjesa je inicirana pri KF=2.25%. Količina otopine dodane radi postizanja ovog KF bila je 9.9 kg. Smjesa je ostavljena da odstoji tijekom dva sata pri 68°C. Na kraju stanja, pokazalo se da se inicijator rastvorio.
Pet litara cikloheksana koji sadrži 25 g fino mljevene K-soli kao inicijator dodano je u kristalizator pri sobnoj temperaturi tijekom jedne minute kroz podpovršinsku liniju. Temperatura smjese pala je sa 68 na 64°C tijekom ovog dodavanja. KF smjese bio je 1.93%. Nakon stanja od 10 minuta, dodano je 400 g fino mljevene K-soli kao inicijator, smjesa je dva sata odstajala pri 69°C, te je dodano 21.2 kg cikloheksana (pri 62°C) tijekom 1 sata uz održavanje temperature smjese pri 68°C. KF je bio 1.23%. Smjesa je destilirana pri konstantnom volumenu uz dodavanje 42 kg smjese cikloheksan:izopropanol, omjera 75:25 (sakupljeno je 60 litara destilata). KF je bio 0.4%. Smjesa je tada koncentrirana na polovicu volumena uz dodavanje 6 kg cikloheksana sakupljeno je 60 litara destilata). KF je bio 0.14%. Konačno, da bi još reducirali KF, dodatnih 60 litara destilata sakupljeno je uz simultano dodavanje 45 kg smjese cikloheksan:izopropanol, omjera 75:25 za konačni KF od 0.02%. Smjesa je filtrirana u 19" filter posudu, isprana s 20 kg smjese cikloheksan:izopropanol, omjera 75:25 i 20 kg cikloheksana, te sušena pod vakuumom pri 45-50°C. Ukupno je dobiveno 7.59 kg materijala čistoće 99.3%, 99.9 površinskih % i KF od 0.2%.
Primjer 5
2-n-butil-4 klor-1-[2'-tetrazol-5-il)-1,1-bifenil-4-il]metil]-1H-imidazol-5-metanol kalijeva sol
200 litarska posuda napunjena je s 25.4 kg izopropanola, 1044 ml vode i 8.0 kg K-soli. KF je bio 2.61%. U 80 litarsku posudu stavljeno je 12.4 kg cikloheksana zajedno s 40 g fino mljevene K-soli kao inicijator i zagrijano je na oko 73°C. Otopina cikloheksana dodavana je tijekom 45 minuta.
Temperatura smjese počela je sa 73°C i snizila se na 70°C tijekom tog prelaska. Temperatura cikloheksana bila je 55°C.
Nakon 10 minuta stajanja, dodano je 400 g fino mljevene K-soli. Smjesa je odstajala 2 sata uz održavanje temperature pri 60-65°C. 18.7 kg cikloheksana zagrijanog na 65°C dodano je smjesi tijekom 70 minuta uz održavanje smjese na 64°C. KF na kraju dodavanja bio je 1.36%.
Smjesa je destilirana pri stalnom volumenu uz propratno dodavanje 65 kg smjese cikloheksan:izopropanol, omjera 75:25 (sakupljeno je 75 litara destilata). KF je bio 0.51%. Smjesa je tada koncentrirana na polovicu volumena kao i kod prethodnih smjesa i završni KF bio je 0.02%. Smjesa filtrirana, isprana i osušena kao i prije, a zatim mljevena pri maloj brzini i označena.
Dobiveno je 7.4 kg K-soli uz 99.9 masenog % čistoće i 99.9 površinskog % čistoće, uz KF pd 0.1%.
[image]
Claims (8)
1. Postupak kristalizacije kalij losartana naznačen je time da sadrži sljedeće korake:
a) destilacija vodene otopine izopropanola koja sadrži kalij losartan na oko 2.4 do oko 2.8 % vodenog udjela.
b) hlađenje smjese na oko 65°C i oko 70°C;
c) dodavanje oko 5% masenog udjela fino mljevenog kalij losartana u gustoj otopini cikloheksana između oko 60° i oko 65°C brzinom od oko 0.3 l/min, u posudu dok se ne postigne točka magljenja pri oko 1.8 do oko 2.3% vodenog udjela;
d) stajanje smjese oko deset minuta;
e) dodavanje oko 3 do oko 10% masenog udjela fino mljevenog kalij losartana da se smjesa istaloži pri rasponu temperatura od oko 60°C do oko 70°C;
f) stajanje istaložene smjese uz miješanje oko 1 do oko 2 sata pri rasponu temperatura od oko 60°C do refluksa;
g) dodavanje otopine cikloheksana temperature oko 60-65°C tijekom perioda od od 2 sata uz održavanje temperature smjese na oko 68°C;
h) destilacija smjese pri stalnom volumenu do vodenog udjela od oko 0.5% uz održavanje konstantnog volumena dodavanjem smjese cikloheksana i izopropanola uz volumni odnos između oko 50:50 i 80:20;
i) destilacija smjese do gustoće od oko 200 g/l i vodenog udjela manjeg od oko 0.1%, uz, ako je neophodno, dodavanje cikoheksana da bi zadržali odnos između cikloheksna i izopropanola između oko 50:50 i oko 60:40;
j) hlađenje smjese na između oko 20°C i oko30°C;
k) filtriranje smjese radi izoliranja kristalnog kalij losartana;
l) ispiranje kristalnog materijala sa smjesom cikloheksana i izopropanola u odnosu 75:25;
m) ispiranje kristalnog materijala sa cikloheksanom; i
n) sušenje kristalnog kalij losartana u vakuumu pri temperaturi od oko 45 do oko 50°C.
2. Postupak prema Zahtjevu 1, naznačen time da je kao začetak dodano oko 3 do oko 8% masenog udjela fino mljevenog kalij losartana.
3. Postupak prema Zahtjevu 2, naznačen time da stadij izopropanol-voda destilacije teče sve dok se ne dosegne oko 2.6 do oko 2.8% sadržaja vode.
4. Postupak prema Zahtjevu 3, naznačen time da se cikloheksan-kalij losartan taloži do postizanja točke magljenja pri oko 1.8 do oko 2.0% udjela vode.
5. Postupak prema Zahtjevu 4, naznačen time da je temperatura tijekom početnog stadija oko 65° do oko 70°C.
6. Postupak prema Zahtjevu 5, naznačen time da se provodi destilacija pri stalnom volmenu sve dok udio vode ne bude manji od 0.5%.
7. Postupak prema Zahtjevu 6, naznačen time da je dodano oko 5% masenog udjela fino mljevenog kalij losartana.
8. Postupak prema Zahtjevu 7, naznačen time da je veličina čestica fino mljevenog kalij losartana oko 8 do oko 10 μm.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2932696P | 1996-10-29 | 1996-10-29 | |
| GBGB9625804.1A GB9625804D0 (en) | 1996-12-12 | 1996-12-12 | Process for the crystallization of losartan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP970565A2 true HRP970565A2 (en) | 1998-08-31 |
| HRP970565B1 HRP970565B1 (en) | 2003-02-28 |
Family
ID=26310606
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR970565A HRP970565B1 (en) | 1996-10-29 | 1997-10-24 | Process for the crystalization of losartan |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5859258A (hr) |
| EP (1) | EP0937068B1 (hr) |
| JP (1) | JP3249827B2 (hr) |
| CN (1) | CN1101393C (hr) |
| AR (1) | AR010256A1 (hr) |
| AT (1) | ATE214388T1 (hr) |
| AU (1) | AU5089898A (hr) |
| BR (1) | BR9712390A (hr) |
| CZ (1) | CZ291672B6 (hr) |
| DE (1) | DE69711068T2 (hr) |
| DK (1) | DK0937068T3 (hr) |
| EA (1) | EA001046B1 (hr) |
| ES (1) | ES2173433T3 (hr) |
| HR (1) | HRP970565B1 (hr) |
| PT (1) | PT937068E (hr) |
| SK (1) | SK282875B6 (hr) |
| TW (1) | TW411338B (hr) |
| WO (1) | WO1998018787A1 (hr) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001226372A (ja) | 1999-12-06 | 2001-08-21 | Sumika Fine Chemicals Co Ltd | ロサルタンの結晶性または結晶化された酸付加塩およびロサルタンの精製方法 |
| JP2002080354A (ja) * | 2000-09-05 | 2002-03-19 | Kao Corp | 血圧降下剤組成物 |
| BR0102252B1 (pt) * | 2001-04-10 | 2013-10-22 | Sistema de liberação controlada para antagonista do receptor AT1 da angiotensina II, composição farmacêutica e seu uso | |
| SK722003A3 (en) * | 2001-05-18 | 2003-12-02 | Aurobindo Pharma Ltd | Process for the crystallization of losartan potassium |
| WO2003033462A2 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs |
| CA2464561A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-01 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage |
| EP1634880A3 (en) | 2002-04-29 | 2006-04-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
| US20040097568A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-05-20 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form of losartan potassium |
| ATE369132T1 (de) * | 2002-10-17 | 2007-08-15 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von losartan kaliumsalz mit verbesserten fliesseigenschaften |
| US20060241305A1 (en) * | 2002-10-31 | 2006-10-26 | Yatendra Kumar | Amorphous form of losartan potassium |
| SI1589966T1 (sl) * | 2003-01-30 | 2011-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Postopek čiščenja losartana |
| WO2004076442A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphs of losartan |
| US7345071B2 (en) | 2003-05-07 | 2008-03-18 | Ipca Laboratories Limited | Process for the synthesis of Losartan potassium |
| ITMI20032472A1 (it) * | 2003-12-16 | 2005-06-17 | Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph | Procedimento per la preparazione di losartan potassio cristallino |
| WO2005066158A2 (en) * | 2004-01-06 | 2005-07-21 | Ipca Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of losartan potassium |
| EP1776095A1 (en) * | 2004-06-23 | 2007-04-25 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and at1-receptor antagonists |
| US20050288272A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-29 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising NEP-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and AT1 receptor antagonists |
| ITMI20050551A1 (it) * | 2005-04-01 | 2006-10-02 | Dipharma Spa | Forma cristallina alfa di losartan potassio |
| WO2008058402A1 (en) | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Queen's University At Kingston | Compounds and methods for treating protein folding disorders |
| ES2315141B1 (es) * | 2006-11-23 | 2009-12-22 | Quimica Sintetica, S.A | Procedimiento para la preparacion de cardesartan cilexetilo en forma cristalina. |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| US5310928A (en) * | 1991-11-18 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing biphenyltetrazole compounds |
| US5130439A (en) * | 1991-11-18 | 1992-07-14 | Lo Young S | Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of AII receptor antagonists |
| JPH08500323A (ja) * | 1991-11-18 | 1996-01-16 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | Ａ▲ｉｉ▼受容体アンタゴニストの合成のためのテトラゾリルフェニルボロン酸中間体 |
| CA2179067A1 (en) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Gordon Creston Campbell, Jr. | Polymorphs of losartan and the process for the preparation of form ii of losartan |
-
1997
- 1997-10-24 WO PCT/US1997/019442 patent/WO1998018787A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-24 PT PT97913800T patent/PT937068E/pt unknown
- 1997-10-24 ES ES97913800T patent/ES2173433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 EP EP97913800A patent/EP0937068B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 SK SK570-99A patent/SK282875B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 HR HR970565A patent/HRP970565B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 DE DE69711068T patent/DE69711068T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-24 CZ CZ19991515A patent/CZ291672B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 DK DK97913800T patent/DK0937068T3/da active
- 1997-10-24 JP JP52067598A patent/JP3249827B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 AT AT97913800T patent/ATE214388T1/de active
- 1997-10-24 BR BR9712390-0A patent/BR9712390A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-24 CN CN97180909A patent/CN1101393C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-24 EA EA199900427A patent/EA001046B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-24 AU AU50898/98A patent/AU5089898A/en not_active Abandoned
- 1997-10-28 AR ARP970105001A patent/AR010256A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-28 US US08/959,209 patent/US5859258A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-29 TW TW086116083A patent/TW411338B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK57099A3 (en) | 2000-02-14 |
| WO1998018787A1 (en) | 1998-05-07 |
| DE69711068D1 (de) | 2002-04-18 |
| EP0937068A1 (en) | 1999-08-25 |
| EP0937068B1 (en) | 2002-03-13 |
| ATE214388T1 (de) | 2002-03-15 |
| DE69711068T2 (de) | 2002-09-12 |
| DK0937068T3 (da) | 2002-05-21 |
| JP2000504343A (ja) | 2000-04-11 |
| CZ291672B6 (cs) | 2003-04-16 |
| CN1241186A (zh) | 2000-01-12 |
| TW411338B (en) | 2000-11-11 |
| JP3249827B2 (ja) | 2002-01-21 |
| BR9712390A (pt) | 1999-08-31 |
| EA199900427A1 (ru) | 1999-10-28 |
| PT937068E (pt) | 2002-07-31 |
| ES2173433T3 (es) | 2002-10-16 |
| US5859258A (en) | 1999-01-12 |
| CN1101393C (zh) | 2003-02-12 |
| SK282875B6 (sk) | 2003-01-09 |
| EA001046B1 (ru) | 2000-08-28 |
| AR010256A1 (es) | 2000-06-07 |
| HRP970565B1 (en) | 2003-02-28 |
| CZ151599A3 (cs) | 1999-10-13 |
| AU5089898A (en) | 1998-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP970565A2 (en) | Process for the crystalization of losartan | |
| KR100799892B1 (ko) | 치환된 페닐 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| TWI635085B (zh) | 經雙環取代之尿嘧啶類及其用途 | |
| CN1118462C (zh) | 取代的苯基衍生物、其制备方法以及用途 | |
| TWI294424B (en) | Aryl or heteroaryl fused imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents | |
| JP3102896B2 (ja) | ５―（２―（４―（１，２―ベンズイソチアゾール―３―イル）―１―ピペラジニル）エチル）―６―クロロ―１，３―ジヒドロ―２（１ｈ）―インドール―２―オン（＝ジプラシドン）のメシレート三水和物、その調製法およびドーパミンｄ２アンタゴニストとしてのその使用 | |
| RU2005136983A (ru) | Способ затвердевания с применением антирастворителя | |
| CN107207507A (zh) | 1,3‑噻唑‑2‑基取代的苯甲酰胺 | |
| JP2006524565A5 (hr) | ||
| CN101939053A (zh) | 可溶性的鸟苷酸环化酶活化剂 | |
| AU3113799A (en) | Antagonists for treatment of cd11/cd18 adhesion receptor mediated disorders | |
| KR20140009291A (ko) | 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 | |
| WO2012066565A2 (en) | Asenapine maleate amorphous and crystalline form and process for preparation thereof | |
| JP7089596B2 (ja) | 肝がんの治療及び予防のための７位置換スルホンイミドイルプリノン化合物及び誘導体 | |
| CN102558161B (zh) | 一种采用丙酮与水混合液精制奥美沙坦酯的工艺 | |
| JPH07500345A (ja) | アンジオテンシン２拮抗剤としてのピリミドシクロアルカン類 | |
| CN1034171C (zh) | 制备新的取代的4-嘧啶酮衍生物的方法 | |
| JP2002526522A (ja) | ジアミノシクロブテン−３，４−ジオン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| JP2021501755A (ja) | 大きいサイズのイソキサゾリン粒子の調製方法 | |
| CN112915089A (zh) | 一种布洛芬载利伐沙班功能性颗粒及其制备方法 | |
| CN102007121B (zh) | 作为cb-1配体的1，5-二苯基-吡咯烷-2-酮化合物 | |
| US20240174638A1 (en) | Heteroaryl derivatives as apelin receptor agonists | |
| UA57045C2 (uk) | Спосіб кристалізації лозартану | |
| JPH05202043A (ja) | イミダゾール誘導体及びその製法 | |
| DE10006297A1 (de) | Substituierte Benzimidazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20090929 Year of fee payment: 13 |
|
| PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20101025 |