HRP20000323A2 - Spheroids, preparation method and pharmaceutical compositions - Google Patents
Spheroids, preparation method and pharmaceutical compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20000323A2 HRP20000323A2 HR20000323A HRP20000323A HRP20000323A2 HR P20000323 A2 HRP20000323 A2 HR P20000323A2 HR 20000323 A HR20000323 A HR 20000323A HR P20000323 A HRP20000323 A HR P20000323A HR P20000323 A2 HRP20000323 A2 HR P20000323A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- spheroids
- active ingredient
- dispersed
- polymer
- film
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims abstract description 19
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 41
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims description 18
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 claims description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 6
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 4
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 3
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 claims description 3
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical group CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 235000019809 paraffin wax Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 2
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 22
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 22
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 22
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 3
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229920003161 Eudragit® RS 30 D Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000004552 water soluble powder Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Prikazani izum se odnosi na novi farmaceutski oblik, u obliku sferoida, koji sadrži jedan ili više aktivnih sastojaka uz izuzeće tiagabina.
Izum se također odnosi na postupak pripreme takvih sferoida i farmaceutskih pripravaka s više čestica koji sadrže te sferoide. Ovi farmaceutski pripravci su namijenjeni za predaju sferoida koje sadrže te su karakteristični po tome što ne utječu nepovoljno na profil oslobađanja aktivnog(ih) sastojka(aka) koji se nalaze u sferoidima.
Izraz sferoidi odnosi se na sferne jedinice čija se veličina kreće od 0.25 mm do 3 mm, povoljno je od 0.5 mm do 1 mm.
US patent 4,684,516 opisuje tablete za oralnu primjenu koje se brzo raspadaju u vodenom mediju, a koje sadrže obložene granule sposobne da oslobode aktivni sastojak kontroliranom brzinom tijekom nekoliko sati u intestinalni sustav i koje sadrže 2 do 15% tež. veziva i sredstva za povećanje klizavosti.
US patent 4,684,516 opisuje posebno granule dobivene primjenom sloja aktivnog sastojka na različite materijale koje se zatim oblažu prvim filmom koji sadrži smjesu stearinske kiseline, karnauba voska i talka te drugim filmom koji se sastoji od sredstva za razgradnju poput škroba, celuloze ili alginske kiseline, koja također služe za postizanje kohezije tableta.
Patentna prijava EP 468,436 opisuje tablete s produženim oslobađanjem dobivene komprimiranjem aktivnog sastojka i smjese dvaju prašaka, od kojih je jedan hidrofoban i drugi je topiv u vodi. Hidrofobni se prašak dobiva taljenjem i raspršivanjem smjese stearinske kiseline, glicerina i hidriranog ricinusovog ulja. Prašak topiv u vodi je celuloza pomiješana s laktozom.
Patentna prijava EP 548,356 opisuje tablete s više čestica koje se brzo raspadaju, a koje sadrže aktivnu tvar u obliku monokristala ili mikrogranula.
Te tablete se dobivaju ranijom granulacijom smjese punila koja se sastoji od jedne ili više sredstava za raspadanje poput karboksimetilceluloze ili polivinilpirolidona, jednog ili više sredstava koja bubre poput škroba i direktnom kompresijom šećera poput dekstroze. Mikrogranule ili monokristali se miješaju u suhom stanju u smjesu punila prije tabletiranja.
Pokazalo se da punila koji se obično upotrebljavaju za oblaganje netabletiranih granula, kao što su derivati celuloze, ne mogu apsorbirati mehaničke napone kojima su granule podvrgnute tijekom kompresije (International Journal of Pharmaceutics, No. 143, 13-23, 1996).
Kompresija obloženih granula je osjetljiva operacija iz razloga što ona mijenja strukturu filma za oblaganje izazivajući pojavu pukotina ili lomljenja, što dovodi do djelomičnog ili potpunog gubitka svojstva filma.
Pukotine granula nepovratno mijenjaju profil oslobađanja aktivnog(ih) sastojka(jaka) koje one sadrže.
U cilju zadržavanja karakteristika filma koji oblaže granule nakon komprimiranja, granule prema ranijoj tehnici se razrijede pomoćnim sredstvima čija je uloga apsorbiranje fizičkih napona kod kompresije (vezivna sredstva) i omogućavanje raspadanje tableta (sredstva za raspadanje) u tekućem mediju, tj. u vodenom mediju ili digestivnim sokovima.
Pripravci tableta prema ranijoj tehnici koriste pomoćne tvari dodane granulama tijekom komprimiranja sa svrhom sprječavanja pojave pukotina na površini tih granula.
Predmet ovog izuma odnosi se na sferoide koji sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka s izuzetkom tiagabina, koji se može komprimirati izravno bez dodatka bitnog dijela pomoćnih tvari, tj. manje od 5% težinski, prvenstveno manje od 1% težinski.
Predmet ovog izuma su sferoidi koji sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka s izuzetkom tiagabina, koji sadrže:
- jezgru i/ili sloj koji oblaže navedenu jezgru, koji sadrži najmanje jedno termoplastično punilo koje je pastaste ili polukrute konzistencije na temperaturi od oko 20°C, i čija je točka tališta između oko 25°C i oko 100°C, obloženu s fleksibilnim filmom koji se može deformirati, na bazi polimernog materijala, naročito filmom čija je temperatura prijelaza u staklasto stanje manja od 30°C i koji omogućuje ili zaštitu ili prikrivanje ukusa ili modificiranje kontroliranog oslobađanja aktivnog(ih) sastojka(jaka).
Jezgra se može sastojati naročito od smjese saharoze i škroba ili mikrokristalne celuloze.
U sklopu ovog izuma, pod pojmom termoplastična punila podrazumijevaju se spojevi koji imaju točku topljenja između 25 i 100°C i imaju pastastu ili polukrutu konzistenciju na temperaturi od oko 20°C.
Uloga termoplastičnog punila je, naročito, mogućnost plastične deformacije sferoida tokom mogućeg stupnja kompresije, i apsorpcija nekih napona kojima su izloženi, tako da njihova površina nije ispucana ili oštećena.
Punila mogu povoljno biti odabrana od djelomično hidriranih ulja, pčelinjeg voska, karnauba voska, parafinskih voskova, silikonskih voskova, C12-C18 masnih alkohola i masnih kiselina, krutih, polusintetskih glicerida, glicerin monoestera, diestera ili triestera, polioksietilen glikola i glikoliziranih polioksietiliziranih glicerida, i njihovih smjesa.
Smjesa koja sadrži najmanje jedno termoplastično punilo oblaže se filmom koji je fleksibilan i koji se može deformirati, a koji sadrži polimerni materijal čija je temperatura prelaska u staklasto stanje manja od oko 30°C, povoljno manja od oko 20°C.
Polimerni film sadrži polimerni materijal koji je ili polimer ili smjesa najmanje jednog polimera i plastifikatora.
Polimerni film može služiti, ovisno o slučaju, za zaštitu aktivnih sastojaka od okoline (propadanje zbog svjetla, vlage okoline), za prikrivanje okusa aktivnog sastojka ili za modificiranje njegovog oslobađanja (produženo, odloženo ili programirano oslobađanje).
Polimer je povoljno akrilni, vinilni ili celulozni polimer ili kopolimer.
Izraz plastifikator odnosi se na tvar koja snižava temperaturu prelaska u staklasto stanje polimera.
Plastifikator se povoljno odabire između trietil citrata, acetil trietil citrata, tributil citrata, acetil tributil citrata, triacetina, dietil ftalata, polietilen glikola, polisorbata, mono- i diacetilacetiliranih glicerida, te njihovih smjesa.
Mehanička svojstva polimernog filma, pogotovo postotak izduženja i povećanje čvrstoća, mogu poslužiti kao kriteriji za selekciju polimera i/ili plastifikatora. Ova mehanička svojstva mogu se odrediti pomoću postupaka opisanih u standardima DIN 53 455 i ISO/RI 184.
U okviru ovog izuma, sa svrhom oblaganja sferoida koje će se komprimirati, bira se polimer ili polimer/plastifikator smjesa koja ima postotak izduženja veći od oko 50%.
Npr. polimer Eudragit NE30D® koji prodaje kompanija Rohm, koji je neutralni kopolimer estera akrilne i metakrilne kiseline u obliku vodene 30% disperzije, ima postotak izduženja 600% i prekidnu čvrstoću 8 N/mm2, što ga čini posebno fleksibilnim i deformabilnim.
Prema prvoj izvedbi, aktivni sastojak(ci) se dispergira(ju) u masi jezgre.
Prema drugoj izvedbi, aktivni sastojak(ci) se dispergira(ju) u sloju koji sadrži najmanje jednu termoplastičnu podlogu.
Prema trećoj izvedbi, aktivni sastojak(ci) se primjeni(e) na površini jezgre i zatim se oblaže sa slojem koji sadrži najmanje jednu termoplastičnu podlogu.
Aktivni sastojak se može zaštititi, u jednoj od četiri izvedbe, njegovim povezivanjem s antioksidansom i/ili oblaganjem sa zaštitnim filmom.
Na kraju, prema četvrtoj i finalnoj izvedbi, aktivni sastojak(ci) se dispergira (ju) u masu jezgre i u sloj koji sadrži najmanje jednu termoplastičnu podlogu.
Sferoidi prema izumu mogu se povoljno obložiti vanjskim slojem koji se dispergira u vodi.
Vanjski sloj osigurava navedene sferoide kohezijom tijekom mogućeg stupnja kompresije i osigurava da se dobivena tableta raspada u vodenom mediju.
Vanjski sloj, koji se može dispergirati povoljno se sastoji od akrilnog vinilnog ili celuloznog polimera.
Predmet ovog izuma je također i postupak dobivanja sferoida opisanih u tekstu.
Jezgre se mogu dobiti spajanjem u turbomješalici iz kalibriranih kristala saharoze ili pomoću ekstruzione sferonizacije.
Kada je jezgra dobivena pomoću ekstruzione sferonizacije, tiagabin se može umiješati u ekstruzionu sferoniziranu masu.
Prema postupku dobivanja prema izumu, sloj koji sadrži najmanje jednu termoplastičnu podlogu, film koji sadrži polimerni materijal i po želji vanjski zaštitni sloj, nanose se sukcesivno na jezgre raspršivanjem u granulacionoj turbomješalici, u perforiranoj turbomješalici, u fluidiziranom sloju zraka ili bilo kojim od pogodnih načina.
Postupak prema izumu obuhvaća dva ili tri stupnja ovisno o tome želimo li dobiti sferoide koji sadrže vanjski sloj koji se može dispergirati u vodi ili drugačije.
Sferoidi koji sadrže vanjski sloj koji se može dispergirati u vodi naročito su pogodni za dobivanje tableta.
Prvi stupanj, poznat kao stupanj spajanja, sastoji se od nanošenja termoplastične(ih) podloge(a) na jezgru(e). Preparat za povezivanje može, ovisno o željama, biti u obliku krutih disperzija u vodenom ili organskom sredstvu u obliku otopina, u obliku emulzija ili u rastaljenom stanju.
Kada se aktivni sastojak dispergira u masu sloja koji sadrži najmanje jednu termoplastičnu podlogu, aktivni sastojak se uključi u preparat za povezivanje.
Prema drugoj izvedbi postupka prema izumu, aktivni sastojak se povezuje naprašivanjem na neutralne jezgre ranije navlažene preparatom za povezivanje.
Drugi stupanj postupka prema izumu sastoji se u nanošenju polimernog filma koji omogućava zaštitu aktivnog sastojka, poboljšanje okusa ili modificiranje oslobađanja aktivnog sastojka. Polimerni preparat za oblaganje može biti u obliku otopine ili disperzije u vodenom ili organskom sredstvu.
Treći stupanj postupka prema izumu sastoji se od nanošenja vanjskog sloja raspršivanjem preparata za oblaganje, koji može biti u obliku otopine ili disperzije u vodenom ili organskom sredstvu.
Povoljno je, ukoliko postoji potreba, da se doda antiadhezivo sredstvo poput talka, plastifikator poput polietilen glikola, i antioksidans poput dl-α-tokofenol u preparate za oblaganje i spajanje.
Povoljno je dodavanje dezintegracijskog sredstva u zaštitni vanjski sloj tako da se ubrza oslobađanje sferoida u vodenom sredstvu nakon tabletiranja.
Dezintegracijsko sredstvo je npr. umrežena karboksimetilceluloza, umreženi polivinilpirolidon ili natrij karboksimetil škrob.
Predmet ovog izuma su također višečestični farmaceutski pripravci koji sadrže sferoide opisane ranije u tekstu, koji se mogu dobiti postupcima prema izumu.
Višečestični farmaceutski pripravci prema izumu su povoljno u obliku želatinoznih kapsula napunjenih navedenim sferoidima, ili u obliku tableta navedenih sferoida.
Navedene tablete se povoljno dobivaju bez bitnog dodatka pomoćnih tvari. U sferoide se može dodati prije komprimiranja do 5% sredstva za klizavost poput talka.
Navedene tablete povoljno sadrže sferoide zaštićene pomoću sloja koji se može dispergirati u vodi koji se sastoji od akrilnog, vinilnog ili celuloznog polimera ili termoplastičnog punila koje se može dispergirati u vodi, ili bilo kojeg drugog punila koje je topivo u vodenom sredstvu.
Ovaj sloj ima ulogu da osigura koheziju između sferoida i time osigura tvrdoću tablete te da omogući otapanje tableta potopljenih u otopinu.
Tablete prema izumu mogu se dispergirati u otopini i dati nezavisne sferoide, tako da su profili oslobađanja tableta i sferoida koji ih tvore, u biti ekvivalenti.
Razlog za to je taj što tablete prema izumu dopuštaju oslobađanje sferoida bez bitnog utjecaja na profil oslobađanja aktivnog(ih) sastojka(jaka) koje sadrže pod efektom kompresije.
Tablete prema izumu mogu se sastojati samo od sferoida prema izumu, ili smjese sferoida i placebo sferoida, što znači sferoida prema izumu koji ne sadrže aktivni sastojak.
Naponi koji se vrše na sferoide tijekom stupnja kompresije, kreću se od 5 kN do 50 kN, povoljno između 5 kN i 15 kN.
Tvrdoća tableta je povoljno između 10 N i 100 N, povoljnije između 10 N i 50 N.
Vrijeme raspadanja tableta u vodenom sredstvu na 37°C je manje od 60 minuta.
Tablete prema izumu povoljno imaju masu između 0.1 g i 1 g.
One mogu biti po obliku okrugle, ovalne ili dugoljaste i mogu imati ravnu ili konveksnu površinu te mogu imati utore ili rešetke za dijeljenje.
Tablete prema izumu mogu u završnoj operaciji biti zaštićene oblaganjem ili obojene.
Izum će biti detaljnije opisan primjerima koji slijede i jednom slikom, a koji se ne smiju smatrati ograničavajućim za izum.
Slika predstavlja maseni postotak in-vitro otapanja specifičnog aktivnog sastojka, izosorbid mononitrata, za nekomprimirane sferoide prema izumu (krivulja 1) i za tabelu sferoida prema izumu (krivulja 2).
PRIMJER 1
Stupanj spajanja
Pripremiti vodenu otopinu za spajanje koja sadrži aktivni sastojak i hidroksipropilmetilcelulozu (Pharmacoat 603® koji prodaje kompanija Shin Etsu). Poprskati sprejem gore opisanu otopinu na površinu Neutres 26® (koju prodaje NP Pharm) u perforiranom turbomikseru, tako da se dobije omotnica koja se sastoji od Pharmacoat 603® i aktivnog sastojka. Prebaciti tako dobiveno punilo u konvencionalni turbomikser; zagrijavati punilo do temperature od oko 50°C. Nanijeti atomizirani Precirol® (koji prodaje kompanija Gattefosse) prskanjem na toplo rotirano punjenje. Precirol® je termoplastični spoj koji omekšavanjem i širenjem kod kontakta s punilom održavanim na 50°C, formira jednolični film oko jezgri. Ukoliko se želi smanjiti adhezija među jezgrama, može se dodati talk u Precirol®.
Stupanj oblaganja
Punilo dobiveno gore podijeli se u dva dijela. Jedan dio se oblaže:
Pripremiti vodenu otopinu koja se sastoji od akrilnog polimera, Eudragit-a RS30D® (koji prodaje kompanija Rhom), i plastifikator, Myvacet-a 9.45® (koji prodaje kompanija Eastman Kodak), poprskati sprejem otopinu za oblaganje na spojene jezgre u perforiranom turbomikseru, osušiti tako dobiveno punilo.
Stupanj miješanja Pomiješati obloženi dio i spojeni dio u masenim odnosima 27/73;
detalji pripravka dvije šarže i smjese su dati u nastavku:
[image]
Stupanj kompresije
Sferoidna smjesa se komprimira na Progeras OA alternacijskoj preši.
Rezultati in vitro otapanja:
Test in-vitro otapanja izvodi se na tabletama prema postupku opisanom u farmakopeji (USP XXIII, <711> stroj 2).
Uvjeti:
-rotacioni stroj s krilcima,
- medij: pH 6.0, 500 ml, 37°C.
Aktivni sastojak se analizira pomoću ultraljubičaste spektrofotometrije.
Tablica u nastavku daje postotke aktivnog sastojka oslobođenog pomoću sferoida prije i poslije kompresije kao funkciju vremena.
[image]
Rezultati prikazani na slici pokazuju da nema značajne razlike između profila otapanja aktivnog sastojka prije i poslije kompresije.
PRIMJER 2
Stupanj spajanja
Dobivanje suspenzije spajanja
Odmjeriti punila u proporcijama datim u nastavku.
[image] Sadržaj suhog ekstrakta 45.2%
- Zagrijati pročišćenu vodu do 37 °C,
- Dodati PEG-6000 (Empakol® koji prodaje ICI) i otapati ga sve dok se ne dobije homogena otopina,
- Zagrijati Novata AB® vosak (koji prodaje Henkel) do 37°C,
- Dodati polisorbat 80 vosak (koji prodaje ICI) i dl-a-tokoferol (koji prodaje Roche),
- Miješati na 37°C, upotrebljavajući Heidolf-tip miješalice, vodenu otopinu i uljnu otopinu s ciljem dobivanja emulzije tipa ulje u vodi,
- Ohladiti tako da se temperatura snizi do oko 25 °C,
- Dodati aktivni sastojak,
- Samljeti suspenziju upotrebljavajući Ultra-Turrax® tip turbomiksera,
- Na kraju, dodati talk i održavati miješanje suspenzije tijekom spajanja,
Spajanje na Neutre jezgre
- Staviti 550 g veličine 30 Neutre (koji prodaje NP-Pharm) u granulacioni turbomikser, perforiraniturbomikser ili fluidizirani zračni sloj,
- Izvesti spajanje kontinuiranim prskanjem sprejem ranije opisane suspenzije,
- Održavati temperaturu između 20 i 23°C u tijeku operacije,
- Prosijati dobivenu masu mikrogranula.
Konačna formula:
[image]
Stupanj oblaganja
1. Dobivanje suspenzije za oblaganje s neprekidnim oslobađanjem
Odmjeriti slijedeća punila za oblaganje u naznačenim proporcijama:
[image]
Sadržaj suhog ekstrakta: 24.0%
- Staviti pročišćenu vodu u posudu s miješalicom,
- Otopiti PEG-6000 sve dok se ne dobije homogena otopina,
- Polagano dodavati Eudragit NE 30D® (koji prodaje kompanija Rohm) i miješati dok se ne dobije homogena suspenzija,
- Održavati miješanje tijekom faze oblaganja.
Oblaganje spojenih sferoida
- Staviti frakciju mikrogranula dobivenih prema Primjeru 1 u preforirani turbomikser ili u fluidizirani zračni sloj,
- Obložiti spojene sferoide pomoću kontiniuranog prskanja sprejem suspenzijom opisanom ranije, dok se održava sloj sferoida na temperaturi ispod 25 °C,
- Osušiti i zatim prosijati dobivenu masu.
2. Dobivanje zaštitne obložene suspenzije
Odmjeriti slijedeća punila za oblaganje u navedenim odnosima:
[image]
- Staviti pročišćenu vodu u posudu s miješalicom,
- Otopiti PEG-6000 sve dok se ne dobije homogena otopina,
- Dodati sporo Opadry OYB® (koji prodaje kompanija Colorcon) i miješati dok se ne dobije homogena suspenzija,
- Održavati miješanje tijekom faze oblaganja.
Oblaganje sferoida s neprekidnim oslobađanjem
- Staviti frakciju sferoida dobivenih na gore opisan način u perforirani turbomokser ili u fluidizirani zračni sloj,
- Obložiti sferoide s neprekidnim oslobađanjem pomoću kontinuiranog prskanja sprejem otopinom opisanom ranije održavajući sloj sferoida na temperaturi ispod 25 °C,
- Osušiti na 30°/35°C na kraju oblaganja i zatim prosijati dobivenu masu.
Konačna formula koja odgovara 35% tež/tež oblozi s produženim oslobađanjem i 5% tež/tež zaštitnoj oblozi:
[image]
Sferoidi se zatim komprimiraju na Pette P1200 tipu rotacionom instrumentiziranom stroju. Primijenjene sile kompresije su između 10 kN i 30 kN.
Karakteristike tableta izmjerene na 10 jedinica :
[image]
Rezultati in vitro otapanja:
Uvjeti:
Stroj za otapanje s krilcima usaglašen s USP XXIII standardom, <711> stoj 2,
Medij: 900 ml pročišćene vode na 37°C miješane na 100 o/min. Aktivni sastojak se analizira pomoću HPLC pri valnoj dužini od 285 nm.
Tablica daje postotke aktivnog sastojka oslobođenog pomoću sferoida prije i poslije kompresije, kao funkciju vremena.
[image]
PRIMJER 3
Stupanj spajanja
Dobivanje suspenzije za spajanje
-Odmjeriti punila u odnosima naznačenim u nastavku
[image] Sadržaj suhog ekstrakta: 24.22%
Postupak
Sukcesivno unijeti pročišćenu vodu i zatim uz miješanje u obrocima aktivni sastojak u posudu od nehrđajućeg čelika. Uz nastavak miješanja dodaje se postepeno dietil ftalat i zatim talk.
Suspenzija se izmiješa upotrebljavajući Ultra-Turrax® turbomikser.
Spajanje na Neutre jezgre
Staviti 153 g Neutres 26® u povoljni turbomikser s fluidiziranim zračnim slojem ili u turbomikser za oblaganje. Spojiti aktivni sastojak kontinuiranim prskanjem sprejom suspenzije opisane ranije.
Zaštitno oblaganje
Izmjeriti slijedeća punila u posudu od nehrđajućeg čelika
Precirol® : 36.85 g
Talk : 14.74 g.
Pomiješati zajedno praške (upotrebljavajući volumenski ili planetarni mikser).
Primjena smjese na granule
-Unijeti aktivne granule u kivetu odabrane aparature (konvencionalni turbomikser, turbomikser s fluidiziranim zračnim slojem, perforirani turbomikser)
-Zagrijavati ove mikrogranule sve dok se ne dostigne temperatura od oko 50°C,
-Nanijeti ranije opisanu smjesu sipanjem ili u slučaju uporabe tehnologije s fludiziranim zračnim slojem, prskanjem sprejom otopljene smjese.
Primarno oblaganje
Odmjeriti gornja punila u posudu od nehrđajućeg čelika
[image]
Sadržaj suhog ekstrakta: 21.5%
- Otpočeti s miješanjem i homogenizirati suspenziju ranije opisanu upotrebljavajući Ultra-Turrex® turbomikser,
- Obložiti granule opisane ranije kontinuiranim prskanjem sprejom suspenzije dobivene ranije, pri čemu se održava, bez obzira na odabranu tehniku, temperatura sloja granula ispod 23°C.
Sekundarno oblaganje
Odmjeriti niže navedena punila u posudu od nehrđajućeg čelika
[image]
- Sukcesivno se u vodu inkorporira PEG i zatim Pharmacoat® uz miješanje te se s miješanjem nastavi do postizanja potpunog otapanja.
- Obložiti granule ranije opisane kontinuiranim prskanjem sprejom otopinom dobivenim ranije.
Konačna formula
[image] Teoretski sadržaj morfin sulfata: 235.67 mg/g
Sferoidi se tada komprimiraju na rotacionom instrumentaliziranom stroju kao što je P1200.
Primijenjena sile kompresije je između 10 kN i 30 kN.
Karakteristike dobivenih tableta
[image]
Rezultati in vitro otapanja:
Uvjeti:
Stroj za otapanje s krilcima usuglašen s USP XXIII standardom, <711> stoj 2,
Medij: 500 ml pročišćene vodena 37°C
brzina miješanja 100 o/min.
Aktivni sastojak se kontinuirano analizira pomoću UV na valnim dužinama od 285 do 320 nm.
[image]
Claims (18)
1. Sferoidi koji sadrže jedan ili više aktivnih sastojaka, s izuzetkom tiagabina, naznačeni time, da obuhvaćaju:
-jezgru i/ili sloj koji oblaže navedenu jezgru, koji sadrži najmanje jedno termoplastično punilo, koji je pastaste do polukrute konzistencije na temperaturi od oko 20 °C i čija je točka tališta između oko 25°C i oko 100°C, obložen s fleksibilnim filmom koji se može deformirati, na bazi polimernog materijala, posebno filmom čija je temperatura prelaska u staklasto stanje manja od oko 30°C, koji osigurava ili zaštitu ili maskiranje okusa, ili modificira i kontrolira oslobađanje aktivnog(ih) sastojka(jaka).
2. Sferoidi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da je termoplastično punilo odabrano od djelomično hidrogeniziranih ulja, pčelinjeg voska, karnauba voska, parafinskih voskova, silikonskih voskova, C12-C18 masnih alkohola i masnih kiselina, čvrstih, polusintetskih glicerida, glicerin monoestera, diestera ili triestera, polioksietilen glikola, glikoliziranih polioksietileniranih glicerida, i njihovih smjesa.
3. Sferoidi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da je temperatura prelaska u staklasto stanje fleksibilnog filma koji se može deformirati manja od oko 20°C.
4. Sferoidi prema jednom od zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da je polimerni materijal polimer ili smjesa od najmanje jednog polimera i plastifikatora.
5. Sferoidi prema zahtjevu 4, naznačeni time, da je plastifikator odabran između trietil citrata, acetil trietil citrata, tributil citrata, acetil tributil citrata, triacetina, dietil ftalata, polietilen glikola, polisorbata, mono- i di-acetiliranih glicerida, i njihovih smjesa.
6. Sferoidi prema jednom od zahtjeva 1 do 5, naznačeni time, da polimerni materijal ima postotak izduženja veći od 50%.
7. Sferoidi prema jednom od ranijih zahtjeva, naznačeni time, da su obloženi s vanjskim slojem koji se dispergira u vodi, koji osigurava navedene sferoide s kohezijom tijekom mogućeg stupnja kompresije i koji osigurava otapanje dobivene tablete u vodenom mediju.
8. Sferoidi prema zahtjevu 7, naznačeni time, da se vanjski sloj koji se može dispergirati u vodi sastoji od akrilnog, vinilnog ili celuloznog polimera.
9. Sferoidi prema jednom od zahtjeva 1 do 8, naznačeni time, da se aktivni sastojak(ci) dispergiraju u masi jezgara.
10. Sferoidi prema jednom od zahtjeva 1 do 8, naznačeni time, da se aktivni sastojak(ci) dispergiraju u sloju koji sadrži najmanje jedno termoplastično punilo.
11. Sferoidi prema jednom od zahtjeva 1 do 8, naznačeni time, da se aktivni sastojak(ci) dispergiraju u masi jezgara i u sloju koji sadrži najmanje jedno termoplastično punilo.
12. Sferoidi prema jednom od zahtjeva 1 do 8, naznačeni time, da se aktivni sastojak(ci) primjenjuju na površinu jezgara i zatim oblažu sa slojem koji sadrži najmanje jedno termoplastično punilo.
13. Postupak dobivanja sferoida prema jednom od zahtjeva 1 do 12, naznačen time, da se sloj koji sadrži najmanje jedno termoplastično punilo, film koji sadrži polimerni materijal, i opciono vanjski sloj sukcesivno nanose na jezgre prskanjem sprejem, u granulacionom turbomikseru, u perforiranom turbomikseru, u fluidiziranom zračnom sloju, ili pomoću bilo kojeg pogodnog načina.
14. Multičestični farmaceutski pripravci koji sadrže sferoide prema zahtjevima 1 do 12, naznačeni time, da se mogu dobiti postupkom prema zahtjevu 13.
15. Farmaceutski pripravci prema zahtjevu 14, naznačeni time, da su u obliku želatinoznih kapsula punjenih navedenim sferoidima.
16. Farmaceutski pripravci prema zahtjevu 14, naznačeni time , da su u obliku tableta od navedenih sferoida.
17. Postupak proizvodnje pripravka prema zahtjevu 16, naznačen time, da se tablete dobivaju bez dodatka bitne količine pomoćne tvari.
18. Postupak prema zahtjevu 17, naznačen time, da se dodaje u sferoide prije komprimiranja do 5% težinski maziva poput talka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714631A FR2771291B1 (fr) | 1997-11-21 | 1997-11-21 | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| PCT/IB1998/001911 WO1999026608A1 (fr) | 1997-11-21 | 1998-11-19 | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20000323A2 true HRP20000323A2 (en) | 2001-06-30 |
| HRP20000323B1 HRP20000323B1 (en) | 2006-07-31 |
Family
ID=9513635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20000323A HRP20000323B1 (en) | 1997-11-21 | 2000-05-19 | Spheroids, preparation method and pharmaceutical compositions |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6077544A (hr) |
| EP (1) | EP1032374B1 (hr) |
| JP (1) | JP2001523706A (hr) |
| KR (1) | KR100502938B1 (hr) |
| CN (1) | CN1223341C (hr) |
| AT (1) | ATE246496T1 (hr) |
| AU (1) | AU744580B2 (hr) |
| BG (1) | BG65117B1 (hr) |
| BR (1) | BR9814672A (hr) |
| CA (1) | CA2310147C (hr) |
| CZ (1) | CZ299110B6 (hr) |
| DE (1) | DE69817010T2 (hr) |
| DK (1) | DK1032374T3 (hr) |
| EA (1) | EA003324B1 (hr) |
| ES (1) | ES2203989T3 (hr) |
| FR (1) | FR2771291B1 (hr) |
| HR (1) | HRP20000323B1 (hr) |
| HU (1) | HU230053B1 (hr) |
| IL (2) | IL136215A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA00004959A (hr) |
| NO (1) | NO329728B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ504662A (hr) |
| PL (1) | PL193878B1 (hr) |
| PT (1) | PT1032374E (hr) |
| SK (1) | SK284493B6 (hr) |
| TR (1) | TR200002130T2 (hr) |
| WO (1) | WO1999026608A1 (hr) |
| YU (1) | YU31000A (hr) |
| ZA (1) | ZA9810631B (hr) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2790668B1 (fr) * | 1999-03-12 | 2002-07-26 | D B F | Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation |
| ATE288257T1 (de) | 1999-04-06 | 2005-02-15 | Ethypharm Sa | Trinkbare pharmazeutische suspension von ibuprofen |
| FR2794646B1 (fr) | 1999-06-09 | 2001-09-21 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant |
| US7018821B2 (en) | 2001-06-22 | 2006-03-28 | Genencor International, Inc. | Highly impact-resistant granules |
| AR034813A1 (es) † | 2001-07-20 | 2004-03-17 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas y uso de las mismas |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| FR2837100B1 (fr) | 2002-03-18 | 2004-07-23 | Flamel Tech Sa | Comprimes a bases de microcapsules a liberation modifiee |
| ATE407674T1 (de) * | 2002-04-09 | 2008-09-15 | Flamel Tech Sa | Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin |
| CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| FR2838647B1 (fr) * | 2002-04-23 | 2006-02-17 | Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant | |
| US20040013737A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-22 | Philippe Becourt | Taste masked oral composition of telithromycin |
| FR2845289B1 (fr) * | 2002-10-04 | 2004-12-03 | Ethypharm Sa | Spheroides, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. |
| US9107804B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-08-18 | Nortec Development Associates, Inc. | Method of preparing biologically active formulations |
| NZ523946A (en) * | 2003-01-31 | 2004-06-25 | Carl Ernest Alexander | Portable hygiene compositions comprising a semi-solid gel and active ingredients in bead form for use in personal oral, dental or skin care |
| ES2221804B1 (es) * | 2003-06-18 | 2006-04-01 | Lipofoods, S.L. | Microcapsulas para la administracion de ingredientes activos. |
| BRPI0415242B8 (pt) * | 2003-10-10 | 2021-05-25 | Ethypharm Sa | microgrânulos de liberação gradual contendo extrato de gingko biloba e o processo para fabricar estes |
| FR2861990B1 (fr) | 2003-11-10 | 2006-02-10 | Nouveaux Produits Pharma | Comprimes faiblement doses a reseau de polymeres |
| US8236349B2 (en) * | 2004-04-12 | 2012-08-07 | Bend Research Inc. | Taste-masked drugs in rupturing multiparticulates |
| US20070224269A1 (en) * | 2004-06-10 | 2007-09-27 | Rubino Orapin P | Controlled Release Pharmaceutical Formulation |
| FR2883179B1 (fr) | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| US20100233257A1 (en) * | 2006-06-09 | 2010-09-16 | Ethypharm | Low dose sublingual tablets of opioid analgesics and preparation process |
| US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
| EP2091519B1 (en) * | 2006-11-30 | 2015-06-24 | Bend Research, Inc | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
| US11116728B2 (en) | 2006-11-30 | 2021-09-14 | Bend Research, Inc. | Multiparticulates of spray-coated drug and polymer on a meltable core |
| EP2468263A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-27 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Compressed solid dosage forms |
| CN114772256B (zh) | 2018-05-11 | 2024-05-17 | 斯多里机械有限责任公司 | 快速更换式真空星轮组件和缩颈机 |
| US11370015B2 (en) | 2018-05-11 | 2022-06-28 | Stolle Machinery Company, Llc | Drive assembly |
| CN112118921B (zh) | 2018-05-11 | 2023-04-18 | 斯多里机械有限责任公司 | 旋转歧管 |
| EP3790684A4 (en) | 2018-05-11 | 2022-02-09 | Stolle Machinery Company, LLC | QUICK CHANGE TOOLING SET |
| JP7319300B2 (ja) | 2018-05-11 | 2023-08-01 | ストール マシーナリ カンパニー，エルエルシー | プロセスシャフトツーリングアセンブリ |
| BR112020022970A2 (pt) | 2018-05-11 | 2021-02-02 | Stolle Machinery Company, Llc | recursos de mudança rápida de conjunto de alimentação |
| JP7186799B2 (ja) | 2018-05-11 | 2022-12-09 | ストール マシーナリ カンパニー，エルエルシー | インフィードアセンブリのフル検査アセンブリ |
| US11420242B2 (en) | 2019-08-16 | 2022-08-23 | Stolle Machinery Company, Llc | Reformer assembly |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4684516A (en) * | 1983-08-01 | 1987-08-04 | Alra Laboratories, Inc. | Sustained release tablets and method of making same |
| CA1338596C (en) * | 1988-09-27 | 1996-09-17 | Hiroyoshi Koyama | Granules having core and their production |
| EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
| JP2572673B2 (ja) * | 1990-07-25 | 1997-01-16 | エスエス製薬株式会社 | 徐放性錠剤 |
| FR2679451B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-09-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime multiparticulaire a delitement rapide. |
| GB9117361D0 (en) * | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| HU219462B (hu) * | 1993-06-14 | 2001-04-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Asztemizolt és pszeudoefedrint tartalmazó, nyújtott hatású, filmbevonatos tabletták |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| FR2771292B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-02-18 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
-
1997
- 1997-11-21 FR FR9714631A patent/FR2771291B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-19 TR TR2000/02130T patent/TR200002130T2/xx unknown
- 1998-11-19 YU YU31000A patent/YU31000A/sh unknown
- 1998-11-19 HU HU0100562A patent/HU230053B1/hu unknown
- 1998-11-19 CN CNB988124270A patent/CN1223341C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 AU AU11704/99A patent/AU744580B2/en not_active Expired
- 1998-11-19 NZ NZ504662A patent/NZ504662A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 CZ CZ20001849A patent/CZ299110B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 EP EP98954683A patent/EP1032374B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 AT AT98954683T patent/ATE246496T1/de active
- 1998-11-19 ES ES98954683T patent/ES2203989T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 SK SK756-2000A patent/SK284493B6/sk unknown
- 1998-11-19 JP JP2000521810A patent/JP2001523706A/ja active Pending
- 1998-11-19 WO PCT/IB1998/001911 patent/WO1999026608A1/fr active IP Right Grant
- 1998-11-19 KR KR10-2000-7005544A patent/KR100502938B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 DK DK98954683T patent/DK1032374T3/da active
- 1998-11-19 CA CA2310147A patent/CA2310147C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-19 BR BR9814672-6A patent/BR9814672A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-11-19 EA EA200000548A patent/EA003324B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-19 PL PL98340659A patent/PL193878B1/pl unknown
- 1998-11-19 MX MXPA00004959A patent/MXPA00004959A/es unknown
- 1998-11-19 IL IL13621598A patent/IL136215A0/xx active IP Right Grant
- 1998-11-19 PT PT98954683T patent/PT1032374E/pt unknown
- 1998-11-19 DE DE69817010T patent/DE69817010T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-20 ZA ZA9810631A patent/ZA9810631B/xx unknown
- 1998-11-23 US US09/197,466 patent/US6077544A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-05-18 IL IL136215A patent/IL136215A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 HR HR20000323A patent/HRP20000323B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-19 NO NO20002605A patent/NO329728B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-06 BG BG104511A patent/BG65117B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20000323A2 (en) | Spheroids, preparation method and pharmaceutical compositions | |
| AU2020203240B2 (en) | Formulations | |
| CA2570608C (en) | Multiparticle pharmaceutical form for low-solubility active substances and a process for preparing the pharmaceutical form | |
| CA1247009A (en) | Diffusion coated multiple-units dosage form | |
| JP5582701B2 (ja) | 被覆医薬製剤およびポリマー混合被覆した医薬製剤の製造のためのポリマー混合物の使用 | |
| MXPA03009588A (es) | Un recubrimiento novedoso para una composicion farmaceutica de liberacion sostenida. | |
| MXPA04009378A (es) | Formulacion farmaceutica para el ingrediente activo budesonida. | |
| EP1032391B1 (en) | Spheroids containing tiagabine, preparation process and pharmaceutical compositions | |
| WO2003051343A1 (en) | Pulsatile release histamine h2 antagonist dosage forms | |
| JP2008534531A (ja) | 調節物質の送達に影響を及ぼすマトリックスを有するペレットを有する多粒子の医薬剤形 | |
| CN102046155A (zh) | 包含多颗粒的具有双重释放特性的固体口服剂型 | |
| WO2006005512A1 (en) | Granules for controlled release of tamsulosin | |
| JP4660192B2 (ja) | スフェロイド、その製造方法および医薬組成物 | |
| JP2002529413A (ja) | クロモン腸内遊離製剤 | |
| WO2001070201A1 (fr) | Preparations granulaires gastro-resistantes constituees de medicaments peu hydrosolubles qui sont caracterises en ce qu'ils contiennent un composant hydroresistant | |
| BG65878B1 (bg) | Многосъставна лекарствена форма, съдържаща най-малко две различни покрити пелетни форми |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| B1PR | Patent granted | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20061106 Year of fee payment: 9 |
|
| PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: ETHYPHARM, FR |
|
| PBON | Lapse due to non-payment of renewal fee |
Effective date: 20071120 |