FI98372C - Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten -D-fenyylitioksylosidien valmistamiseksi - Google Patents

Description

98372

Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten /S-D-f enyyli-tioksylosidien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusina teollisina tuotteina käytettävien jäljempänä esitetyn kaavan I mukaisten 0-D-fenyylitioksyyliosidiyhdisteiden valmistamiseksi. Yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti antitromboot-teina, erityisesti laskimoantitrombootteina.

Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa B-0051023 on jo esitetty bentsoyylifenyyliosidi- ja a-hydroksibentsyylifenyyliosi-dijohdannaiset haavainhibiittoreina, verihiutaleiden kasautumisen inhibiittoreina, antitrombootteina ja aivohapettimi-na.

Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa A-0133103 esitetään myös bentsyylifenyyliosidit, jotka ovat käyttökelpoisia hy-pokolesterolisina ja hypolipidisina aineina, jolloin joillakin näistä yhdisteistä, erityisesti esimerkin 1 tuotteella, on myös antitromboottiset vaikutukset.

Nyt on todettu, että tämän keksinnön mukaiset β-D-fenyyli-tioksyyliosidiyhdisteet, jotka rakenteellisesti eroavat aikaisemmin tunnetuista yhdisteistä, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ja ehkäistäessä sairauksia, jotka liittyvät verenkiertohäiriöihin, erityisesti ne ovat käyttökelpoisia laskimoantitrombootteina .

Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on odottamattomasii antitromboottiset ominaisuudet, jotka ovat ehdottomasti paremmat kuin alalla aikaisemmin tunnettujen yhdisteiden ominaisuudet. Tässä yhteydessä vertailu on tehty jäljempänä taulukossa II esitettyjen vertailututkimusten tuloksiin no-j autuen.

Tämän keksinnön mukaisia, uusia tuotteita ovat β-D-fenyyli-tioksyyliosidit, joilla on kaava - 98372 2 ΛΓ N 1 (I)

OY

jossa X tarkoittaa rikkiatomia tai happiatomia, R1, R2 ja R3, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat jokainen vetyatomia, nitroryhmää, syanoryhmää, ryhmää -CO-R (jossa R tarkoittaa Cj-C^-alkyyliryhmää tai trifluorimetyy-liryhmää), aminoryhmää, asetamidoryhmää (NHCOCH3), koksiryhmää, trifluorimetyyliryhmää tai fenyyliryhmää, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla syano-, nitro- tai trifluorimetyyliryhmällä, jolloin R^ ja R2 yhdessä fenyyli-ryhmän kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, mahdollisesti muodostavat β-naftalenyyliryhmän, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla syano-, nitro- tai trifluorimetyyliryhmällä, ja Y tarkoittaa vetyatomia tai alifaattista asyyliryhmää.

β-D-tioksyloositähteen hydroksyyliryhmät voivat olla asyloi-tuna, erityisesti asetyloituna. Tämän keksinnön piiriin kuuluvat kaavan I mukaiset johdannaiset, joissa β-D-tioksyloo-sitähteen hydroksyyliryhmät ovat asyloituna, erityisesti asetyloituna.

Alifaattisina asyyliryhminä, jotka ovat sopiva tämän keksinnön mukaisesti, voidaan mainita sellaiset, jotka sisältävät kaikkiaan 2-5 hiiliatomia, mieluimmin alifaattinen asyyli-ryhmä on CH3CO.

C1-C4-alkyyliryhmä tarkoittaa tässä lineaarista tai haarautunutta hiilivetyryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, mieluimmin alkyyliryhmä on metyyliryhmä.

- 98372 3 C^-C^-alkoksiryhmä tarkoittaa tässä alkoksiryhmää, jossa on lineaarinen tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä hiilivety ryhmä, mieluimmin alkoksiryhmä on metoksiryhmä.

Keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa rikkiatomia tai happiatomia, Rj tarkoittaa vetyatomia, ainakin toinen tähteistä R2 ja R3 tarkoittaa syanoryhmää tai R2 tarkoittaa vetyatomia ja R3 tarkoittaa 4-asetyyliryhmää, 4-asetamidoryhmää tai 2-nit-roryhmää, ja Y tarkoittaa vetyatomia tai C2-C5-alifaattista asyyliryhmää.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja vastaavat asyloidut yhdisteet voidaan valmistaa glykosylaatioreaktiolla, jossa: (i) kaavan II mukainen yhdiste jossa X, R1# R2 ja r3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tioksyloosijohdannaisen kanssa, joka on (i) asyylitioksylosyylihalogenidi, jonka kaava III on |f>“ yon-\ (III)

OY

- 98372 4 (ii) perasyloitu tioksyloosi, jonka kaava IV on li" >0, (IV) YO X [

OY

tai (lii) asyylitioksylosyylitriklooriasetimidaatti, jonka kaava V on

/-S

/oy \w0-C-CC13 (V) YO \

OY

joissa kaavoissa Hai tarkoittaa halogeeniatomia, kuten klooria tai bromia (tässä edullinen halogeeniatomi on bromiatomi) ja Y tarkoittaa asyyliryhmää, erityisesti alifaattista, 2-5 hiiliatomia sisältävää asyyliryhmää ja mieluimmin asetyyli-ryhmää, inertissä liuottimessa, suhteiden ollessa 1 mooli kaavan II mukaista yhdistettä 0,6-1,2 moolia kaavan III, IV tai V mukaista yhdistettä happoakseptorin ja/tai Lewis-hapon läsnäollessa ja (ii) tarvittaessa suoritetaan deasyloimisreaktio lämpötilassa, joka on 0 °C:sta reaktioseoksen palautuslämpötilaan, C1-C4-alempialkoholissa (mieluimmin metanolissa) metallisen alkoholaatin (mieluimmin magnesiummetylaatin tai natriumme-tylaatin) läsnäollessa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on vety.

Kaavojen III, IV ja V mukaiset yhdisteet voivat olla a- tai β-konfiguraatiossa tai molempien konfiguraatioiden anomeeri-sena seoksena.

Kaavan II mukaisten fenolien ja tiofenolien glykosyloimisre-aktio suoritetaan joko lähtemällä kaavan III mukaisesta yh - 98372 5 disteestä katalysaattoreiden, kuten hopea-, elohopea- tai sinkkisuolojen tai -oksidien, läsnäollessa, tai lähtemällä kaavan V mukaisesta yhdisteestä Lewis-hapon, erityisesti booritrifluorieteraatin tai sinkkikloridin, läsnäollessa, tai lähtemällä kaavan IV mukaisesta yhdisteestä Lewis-hapon läsnäollessa.

Keksinnön erään edullisen suoritusmuodon mukaisesti on suositeltavaa kondensoida 1 mooli kaavan II mukaista fenolia tai tiofenolia noin 1,1-1,2 moolin kanssa kaavan III mukaista asyylitioksylosyylihalogenidia inertissä liuottimessa, joka on polaarinen tai apolaarinen liuotin (esimerkiksi di-metyyliformamidi, tetrahydrofuraani, dioksaani, asetonitrii-li, nitrometaani, bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai näiden seokset) elohopea(2)syanidin läsnäollessa.

On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylo-pyranosyylibromidia bentseeni/nitrometaaniseoksessa (1/1, til./til.) 1,1-1,3 moolin elohopea(2)syanidia läsnäollessa lämpötilassa, joka on 0 eC:sta reaktioseoksen palautuslämpö-tilaan, mieluimmin noin 40-50 °C, 1-4 tunnin, mieluimmin noin 2 tunnin ajan.

Keksinnön mukaisen, toisen edullisen suoritusmuodon mukaan on suositeltavaa kondensoida 1 mooli kaavan II mukaista fenolia tai tiofenolia noin 1,1-1,2 moolin kanssa kaavan III mukaista asyylitioksylosyylihalogenidia inertissä liuottimessa (esimerkiksi metyleenikloridissa tai asetonitriilis-sä), hopeaimidatsolaatin ja sinkkikloridin läsnäollessa.

On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-D-ksylopyra-nosyylibromidia metyleenikloridissa tai metyleenikloridi/ asetonitriili-seoksessa 1,5-1,7 moolin hopeaimidatsolaattia ja 2-2,2 moolin sinkkikloridia läsnäollessa lämpötilassa, joka on 0 eC:sta reaktioseoksen palautuslämpötilaan, mieluimmin noin 40-60 eC:ssa, 24-48 tunnin ajan.

- 98372 6

Keksinnön kolmannen edullisen suoritusmuodon mukaan on suositeltavaa kondensoida 1 mooli kaavan II mukaista fenolia tai tiofenolia noin 0,6-1 moolin kanssa kaavan III mukaista asyylitioksylosyylihalogenidia inertissä liuottimessa (esimerkiksi tolueenissa ja/tai asetonitriilissa) sinkkioksidin läsnäollessa.

On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-D-ksylopy-ranosyylibromidia tolueeni/asetonitriili-seoksessa 0,5-1,2 moolin sinkkioksidia läsnäollessa lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilasta reaktioseoksen palautuslämpötilaan, mieluimmin noin 40-60 eC, 18-48 tunnin ajan.

Keksinnön mukaisen, neljännen suoritusmuodon mukaisesti on suositeltavaa kondensoida 1 mooli kaavan II mukaista fenolia tai tiofenolia noin 1,1-1,3 moolin kanssa asyylitioksylosyy-litriklooriasetimidaattia inertissä liuottimessa (esimerkiksi metyleenikloridissa) booritrifluoridieteraatin läsnäollessa .

On edullista käyttää 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopy-ranosyylitriklooriasetimidaattia metyleenikloridissa 0,1-0,4 moolin booritrifluoridietaraattia, joka on liuotettu mety-leenikloridiin, tai sinkkikloridin läsnäollessa lämpötilassa, joka on -40 eC:sta huoneen lämpötilaan (15-25 °C), mieluimmin noin -20 eC:sta 0 °C:seen, 1-5 tunnin ajan.

Kaikissa tapauksissa glykosyloimisreaktio johtaa a- ja β-konfiguraation omaavien isomeerien seokseen vaihtelevissa suhteissa.

β-konfiguraation omaava isomeeri eristetään menetelmillä, jotka alan ammattimies tuntee, esimerkiksi jakokiteytyksellä tai kromatografisesti, erityisesti pikakromatografisesti [t.s. kromatografoimalla piihappogeenipylväässä, käyttäen painetta menetelmän mukaisesti, jonka ovat kuvanneet W.C.

Still et ai., J.Org.Chem. (1978), 42 (nro 14) 2923].

- 98372 7

Jos on tarkoituksenmukaista, saaduille johdannaisille suoritetaan deasyloiminen, vielä erityisesti deasetyloiminen, joka tapahtuu lämpötilassa, joka on 0 °C:sta reaktioseoksen palautuslämpötilaan, C1-C4-alempialkoholissa metallisen al-koholaatin läsnäollessa. Alempialkoholiksi valitaan mieluimmin metanoli ja metallialkoholaatiksi natrium- tai magnesi-ummetanolaatti.

Haluttaessa deasyloimisreaktio voidaan suorittaa glykosy-loimisen jälkeen eristämättä välituotteena muodostunutta asyloitua yhdistettä.

On myös mahdollista suorittaa deasyloimisreaktio entsymaattisesti, esimerkiksi käyttämällä sianmaksaesteraasia.

Kaavan lii mukaiset asyylitioksylosyylihalogenidit, joilla on β-konfiguraatio ja joissa Y tarkoittaa 2-5 hiiliatomia sisältävää, alifaattista asyyliryhmää, ovat uusia yhdisteitä.

Kaavan V mukaiset asyylitioksylosyylitriklooriasetimidaatit, joissa Y tarkoittaa 2-5 hiiliatomia sisältävää, alifaattista asyyliryhmää, ovat uusia yhdisteitä.

Kaavan II mukaisten, välituotteina saatavien tiofenolien, joissa X = S, saamiseksi on suositeltavaa (i) kondensoida kaavan VI mukainen dimetyyliaminotiokarbamo-yylikloridi Cl (VI)

H,C

vahvasti emäksisessä seoksessa kaavan Ha mukaisen fenolin kanssa

XX

- 98372 8 jossa R-l, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi xf·· I \ (VII) h3c jossa Rp R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, (ii) muodostunut, kaava VII mukainen yhdiste saatetaan alttiiksi Newmann-toisiintumiselle (J.Org.Chem. (1966) 21' s* 3980), kuumentamalla, saadaan kaavan VIII mukainen yhdiste xf·· Λ*, (VIII) /CH3

H5C

jossa Rjp R2 ja r3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja (iii) muodostunut, kaavan VIII mukainen yhdiste käsitellään metallisella alkoholaatilla, mieluimmin natrium- tai magne- - 98372 9 siummetanolaatilla C^C^alempialkoholissa, mieluimmin meta-nolissa, dimetyyliformamidissa tai dioksaanissa, kaavan II mukaisen tiofenolin saamiseksi, jossa X = S.

Välituotteena muodostuvat tiofenolit voidaan saada myös sopivan halogeenibentseenin nukleofiilisella substituutiolla menetelmän mukaan, jonka on esittänyt L.Testaferri, Tetrahedron Letters, voi. 21, s. 3099-3100 (1980), tai menetelmän mukaan, jonka on esittänyt Paolo Battistoni, Gazzetta Chimi-ca Italiana, 110, s. 301 (1980).

Seuraavat tiofenolit ovat uusia yhdisteitä: 3,5-bis(trifluo-rimetyyli)bentseenitioli, 3-syano-4-merkaptobentsonitriili, 6-merkaptonaftaleeni-2-karbonitriili ja 3,5-disyano-2-mer-kaptobentsonitriili.

Seuraavat dimetyylitiokarbamaatit ovat uusia yhdisteitä: O-4-trifluorimetyylifenyylidimetyylitiokarbamaatti, O-3-sya-nofenyylidimetyylitiokarbamaatti, 0-2-syanofenyylidimetyyli-tiokarbamaatti, 0-2-(6-syanonaftalenyyli)dimetyylitiokarba-maatti, 0-3,4,5-trimetoksifenyylidimetyylitiokarbamaatti, 0-2-trifluorimetyylifenyylidimetyylitiokarbamaatti, 0-3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyylidimetyylitiokarbamaatti, 0-2,4-disyanofenyylidimetyylitiokarbamaatti, 0-4-(4-syanofenyyli)-fenyylidimetyylitiokarbamaatti, 0-2,4,6-trisyanofenyylidime-tyylitiokarbamaatti, S-4-trifluorimetyylifenyylidimetyyli-tiokarbamaatti, S-3-syanofenyylidimetyylitiokarbamaatti, S- 2-syanofenyylidimetyylitiokarbamaatti, S—2—(6-syanonaftalenyyli )dimetyylitiokarbamaatti, S-3,4,5-trimetoksifenyylidi-metyylitiokarbamaatti, S-2-trifluorimetyylifenyylidimetyyli-tiokarbamaatti, s-3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyylidimetyylitiokarbamaatti , S-2,4-disyanofenyylidimetyylitiokarbamaatti, S-4-(4-syanofenyyli)fenyylidimetyylitiokarbamaatti, ja S-2,4,6-trisyanofenyylidimetyylitiokarbamaatti.

Keksinnön mukaisesti suositeltava terapeuttinen koostumus on sellainen, joka sisältää yhdessä fysiologisesti hyväksyttä - 98372 10 vän täyteaineen kanssa ainakin yhden yhdisteen, jolla on kaava I. Tietysti tällaisessa koostumuksessa aktiivista ainetta käytetään terapeuttisesti tehokkaassa määrässä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia terapiassa antitrombootteina. Erityisesti ne ovat käyttökelpoisia laskimoverenkierron häiriöiden ehkäisyssä ja hoidossa.

Keksinnön mukaisesti on suositeltavaa käyttää yhdistettä, joka on kaavan I mukainen, antitromboottisen lääkeaineen valmistamiseksi käytettäväksi terapiassa laskimoverenkierron häiriöitä vastaan.

Keksinnön tunnusmerkit ja edut ovat selvemmin ymmärrettävissä seuraavassa esitetyistä valmistusesimerkeistä, jotka eivät millään tavoin rajoita keksintöä vaan ovat keksintöä kuvaavia, ja farmakologisten kokeiden tuloksista.

Seuraavissa valmistusesimerkissä a- tai β-konfiguraatio on esitetty yhdisteiden nimissä, niissä tapauksissa, joissa mainittu konfiguraatio määritettiin. Ellei konfiguraatiota ole esitetty, se tarkoittaa, että vastaava tuote on a- ja β-konfiguraatioiden anomeerinen seos suhteissa, joita ei määritetty.

Valmistusesimerkki I

4-syanofenvyll-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-Q-D-ksylopyra-nosidin valmistaminen (esimerkki la) inerttiatmosfäärissä seosta, jossa on 70 ml vedetöntä bent-seeniä, 70 ml nitrometaania ja 15 g 0,4 nm molekyyliseulaa (valmistaja E-Merck), sekoitetaan huoneen lämpötilassa (15-25 eC) 0,25 tuntia, jonka jälkeen lisätään 12 g (47 x 10"3 moolia) Hg(CN)2:ta. Sen jälkeen, kun muodostunutta seosta on sekoitettu 10 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisätään pienissä annoksissa 16,9 g (47 x 10-3 moolia) 2,3,4- - 98372 11 tri-O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja sen jälkeen 6 g (43 x 10“3 moolia) 4-merkaptobentsonitriiliä.

Kun lisäys on kokonaan suoritettu, reaktioseosta kuumennetaan 40-50 ®C:ssa 8 tuntia, jonka jälkeen suodatetaan Celi-tellä® (t*s* suodatukseen käytetyllä piimaasilikageelillä). Jäännös pestään useita kertoja etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kerätään ja pestään peräkkäin 1 N vesipitoisella kloori vety happoliuoksella, 1 N vesipitoisella natriumhydroksidi-liuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, jonka jälkeen vedellä kunnes pesuvedet ovat neutraaleja, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan ja liuotin haihdutetaan pois. Saatu raakatuote kiteytetään uudestaan etyyliasetaat-ti/petrolieetteri-seoksesta, saadaan 8,65 g (saanto 49 %) tuotetta, jolla on β-konfiguraatio. Sul.p. = 155 °C, [a]D20#c = 37 ° (c = 0,5, CHC13).

Valmistuseslmerkki II

4-syanofenyyll-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-8-D-ksylopyra-nosldln valmistaminen (esimerkki la)

Suspensiota, jossa on 625 mg (1,76 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri- O-asetyyli-5-tio-D-ksylopyranosyylibromidia, 200 mg (1,48 x 10“3 moolia) 4-merkaptobentsonitriiliä ja 400 pm molekyyli-seulaa 10 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitetaan 605 mg:n (4,4 x 10“3 moolia) sinkkikloridia ja 310 mg:n (1,8 x 103 moolia) hopeaimidatsolaattia läsnäollessa valolta suojattuna inert-tiatmosfäärissä. Kuumennetaan 50 °C:ssa 3 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos suodatetaan Celitellä® etyyliasetaatissa. Suodos pestään 1 N kloorivetyhappoliuoksella, vedellä, 1 N natriumhydroksidiliuoksella, vedellä ja lopuksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Puhdistetaan kroma-tografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena hek-saanin ja etyyliasetaatin seosta (3/1, til./til) ja seostetaan eetteristä, saadaan 100 mg (saanto 17 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 155 °C.

- 98372 12

Valmlstusesimerkkl III

4-syanofenyyll-2,3,4-trl-O-asetyyli-l,5-dltlo-P-D-ksylopyra-nosldln valmistaminen (esimerkki la)

Suspensiota, jossa on 192 mg (0,44 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri- O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylitriklooriasetimidaat-tia, 71 mg (0,52 x 10“3 moolia) 4-merkaptobentsonitriiliä, 20 mg (0,15 x 10“3 moolia) sinkkikloridia ja 400 pm molekyy-liseulaa 2 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitetaan 4 tunnin ajan inerttiatmosfäärissä. Sen jälkeen reaktioseos suodatetaan Celitellä® etyyliasetaatissa ja pestään peräkkäin 1 N nat-riumhydroksidiliuoksella, vedellä ja lopuksi kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Seostetaan eetteristä, jonka jälkeen saadaan 42 mg (saanto 23 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 155 *C .

Valmistusesimerkki IV

4-syanofenyyll-2,3,4-tri-O-asetyyll-l,5-dltlo-Q-D-ksylopyra-nosldln valmistaminen (esimerkki la)

Suspensiota, jossa on 16,9 g (47 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, 6 g (43 x 10“3 moolia) 4-merkaptobentsonitriiliä ja 3,5 g (43 x 10“3 moolia) sinkkioksidia (ZnO) 120 ml:ssa vedetöntä tolueenia ja 120 mlissa asetonitriiliä, sekoitetaan inerttiatmosfäärissä molekyyliseulan (1 mm) läsnäollessa 18 tuntia 50 °C:ssa. Sen jälkeen, kun reaktioseos on suodatettu Celitellä® etyyliasetaatissa, saatu orgaaninen faasi pestään 1 N HCl-liuok-sella kaksi kertaa, 1 N natriumhydroksidiliuoksella ja lopuksi vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Seostetaan eetteristä, jonka jälkeen saadaan 11,30 g (saanto 64 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 155 eC.

- 98372 13

Valmistusesimerkkl V

4-syanofenyyll-l,5-dltlo-3-D-ksylopyranosldin valmistaminen (esimerkki 1)

Typpiatmosfäärissä 8,5 g (21 x 10-3 moolia) 4-syanofenyyli- 2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-3-D-ksylopyranosidia (esimerkki la) suspendoidaan 100 ml:aan metanolia, jonka jälkeen lisätään 2 ml natriummetylaattia (8 % paino/til. Na:ta meta-nolissa). Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa kunnes lähtöaine on täysin liuennut (2 tuntia), jonka jälkeen neutraloidaan lisäämällä Amberlite® IR 120 H+-hartsia. Metanoli haihdutetaan alennetussa paineessa, saatu raakatuo-te kiteytetään uudestaan etanolin ja veden seoksesta (65/25, til./til.), saadaan 5,3 g (saanto 89,7 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 175 °C, [a]D20°c = +35,8 e (c 0,5, CH3OH).

Valmlstusesimerkki VI

4-nltrofenyyll-2,3,4-trl-0-asetyyll-l,5-dltlo-3-D-ksylopyra-nosldln valmistaminen (esimerkki 2a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 6 g:sta (38 x 10-3 moolia) 4-nitrobentseenitio-lia, 10,7 g:sta (42 x 10-3 moolia) elohopea(2)syanidia Hg(CN)2 ja 15,1 g:sta (42 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-O-ase-tyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, saadaan 10,8 g (saanto 66 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 182 “C, [a]D20°c = +50,8 e (C = 0,64, CHCI3).

Valmistusesimerkkl VII

4-nitrofenyyll-2,3,4-trl-O-asetyyll-l,5-ditlo-p-D-ksylopyra-nosidln valmistaminen (esimerkki 2a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä IV kuvattua menetelmää ja lähdetään 6 g:sta (38 x 10-3 moolia) 4-nitrobentseenitio-lia, 15,1 g:sta (42 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 3,2 g:sta (39 x 10-3 - 98372 14 moolia) sinkkioksidia (ZnO), saadaan 13 g (saanto 79 %) odotettua tuotetta eetteristä saostamisen jälkeen, sul.p. = 182 °C.

Esimerkki VIII

4-nitrofenyyli-l,5-ditio-p-D-ksylopyranosidin valmistaminen (esimerkki 2)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä V kuvattua menetelmää ja lähdetään 10,3 g:sta (24 x 10~3 moolia) 4-nitrofenyyli- 2.3.4- tri-O-asetyyli-l,5-ditio-0~D-ksylopyranosidia (esimerkki 2a), saadaan 5,4 g (saanto 74 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kiteytetty uudestaan etanolin ja veden seoksesta (1/1, til./til.). Sul.p. on 168 °C, [a]D20*c = +54 0 (c = 0,64; CH3OH).

Valmistusesimerkki IX

2-naftalenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-p-D-ksylopyra-nosldln valmistaminen (esimerkki 3a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 6,8 g:sta (42,4 x 10-3 moolia) naftaleeni-2-tiolia, 10,8 g:sta (42,4 x 10-3 moolia) elohopea(2)syanidia Hg(CN)2 ja 12 g:sta (33,2 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyy-li-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, saadaan 5,84 g (saanto 40 %) odotettua tuotetta, sul.p. on 151 eC, [a]D2°e^ = -41,5 0 (c = 1,6; CHCI3).

Esimerkki X

2-naftalenyyli-l,5-ditlo-p-D-ksylopyranosidin valmistaminen (esimerkki 3)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä V kuvattua menetelmää ja lähdetään 5,8 g:sta (13 x 10“3 moolia) 2-naftalenyyli- 2.3.4- tri-O-asetyyli-l,5-ditio-a-D-ksylopyranosidia (esimerkki 3a), saadaan 3,45 g (saanto 86 %) odotettua tuo- - 98372 15 tetta, sen jälkeen, kun on kiteytetty uudestaan etanolin ja veden seoksesta (4/1, til./til.), sul.p. on 163-164 °C, [a]D20°c = +31,1 e (c = 0,9; CH3OH).

Valmistuseslmerkki XI

O-4-trifluorlmetyyllfenyylidlmetyylitiokarbamaatin valmistaminen 10 g (62 x 10-3 moolia) 4-trifluorimetyylifenolia lisätään liuokseen, jossa on 3,63 g (65 x 10-3 moolia) kaliumhydrok-sidia 100 ml:ssa vettä ja 100 ml:ssa asetonia. Saatua seosta sekoitetaan 45 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen jäähdytetään 0 eC:seen ennen kuin lisätään 8,77 g (71 x 10-3 moolia) dimetyylitiokarbamoyylikloridia. Muodostunutta reak-tioseosta sekoitetaan sen jälkeen 4 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen hydrolysoidaan. Odotettu tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Muodostunut, orgaaninen faasi pestään 1 N vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella, jonka jälkeen l N vesipitoisella kloorivetyhappoliuoksella ja lopuksi vedellä, jonka jälkeen kuivataan ja haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan 17 g (kvantitatiivinen saanto) odotettua tuotetta.

Valmlstusesimerkki XII

S-4-trifluorimetyyllfenyylidimetyylitiokarbamaatln valmistaminen

Typpiatmosfäärissä 17 g (68 x 10~3 moolia) O-4-trifluorime-tyylifenyylidimetyylitiokarbamaattia kuumennetaan 220 eC:ssa 5 tuntia. Puhdistetaan pikakromatografisesti käyttäen elu-ointiaineena tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (8/1, til./ til.), saadaan 13 g (saanto 80 %) odotettua yhdistettä.

valmistusesimerkkl XIII

4-trifluorimetvvllbentseenltiolln valmistaminen - 98372 16

Typpiatmosfäärissä 12 g (48 x 10-3 moolia) S-4-trifluorime-tyylifenyylidimetyylitiokarbamaattia liuotetaan 125 ml:aan dimetyyliformamidia. Saatu liuos jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään 25 ml 18%:ista natriummetylaation liuosta metano-lissa. Sekoitetaan 1,5 tuntia, jonka jälkeen reaktioseos hydrolysoidaan 1 N kloorivetyhapon ja jään seoksessa ja sitten uutetaan etyyliasetaatilla. Saatu, orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Puhdistamalla pikakromatografisesti käyttäen eluointiaineena heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (8/1, til./til.), saadaan 6,2 g (saanto 67 %) odotettua tuotetta.

Valmistusesimerkkl XIV

4-trlfluorimetvylifenyyli-2,3,4-trl-0-asetyyli-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosldln valmistaminen (esimerkki 4a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I esitettyä menetelmää ja lähdetään 5,58 g:sta (32 x 10“ 3 moolia) 4-trifluorimetyy-libentseenitiolia, 8,87 g:sta (35 x 10"3 moolia) elohopea- (2)syanidia Hg(CN)2 ja 12,3 g:sta (35 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, saadaan 6,2 g (saanto 40 %) odotettua yhdistettä, sul.p. on 160 °C, [a]D20°c = +16 · (c = 0,5; CHCl3).

Valmistusesimerkkl XV

4-trifluorlmetyylifenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyll-l,5-dltio-p-D-ksylopyranosldln valmistaminen (esimerkki 4a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä IV esitettyä menetelmää ja lähdetään 5,6 g:sta (32 x 10“3 moolia) 4-trifluorimetyy-libentseenitiolia, 12,3 g:sta (35 x 10"3 moolia) 2,3,4-tri- O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylypyranosyylibromidia ja 2,55 g:sta - 98372 17 (32 x 10-3 moolia) sinkkioksidia (ZnO), saadaan 7,4 g (saanto 48 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun seostetaan eetteristä, sul.p. on 160 °C.

Valmlstusesimerkki XVI

4- trifluorlmetyylifenyyll-l,5-dltio-Q-D-ksylopyranosidln valmistaminen (esimerkki 4)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä kuvattua menetelmää ja lähdetään 6,2 g:sta (14 x 10-3 moolia) 4-trifluorimetyyli-fenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-0-D-ksylopyranosidia (esimerkki 4a), saadaan 2,05 g (saanto 45 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on puhdistettu pikakromatografisesti käyttäen CHClj/CHgOH-seosta (4/1, til./til.) eluointiainee-na. Sul.p. on 128-130 eC, [a]D23<>C = +10 e (c = 0,5; CH3OH) .

Valmlstusesimerkki XVII

O-3-syanofenyylidimetyytltlokarbamaatin valmistaminen

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä XI kuvattua menetelmää ja lähdetään 15 g:sta (126 x 10-3 moolia) 3-hydroksibentso-nitriiliä, 17,9 g:sta (145 x 10-3 moolia) dimetyylitiokarba-moyylikloridia ja 7,4 g:sta (132 x 10“3 moolia) kaliumhyd-roksidia, saadaan 29 g (kvantitatiivinen saanto) odotettua tuotetta, sul.p. on 108 °C.

Valmlstusesimerkki XVIII

5- 3-syanofenyylidlmetyylltiokarbamaatin valmistaminen

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä XII esitettyä menetelmää ja lähdetään 29 g:sta (141 x 10-3 moolia) 0-3-syanofe-nyylidimetyylidimetyylitiokarbamaattia, saadaan 19 g (saanto 65,5 %) odotettua tuotetta, sul.p. on 104 eC.

valmlstusesimerkkl XIX

3-merkaptobentsonltrillln valmistaminen - 98372 18

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä XIII esitettyä menetelmää ja lähdetään 19 g:sta (92 x 10-3 moolia) O-3-syanofenyy-lidimetyylitiokarbamaattia, saadaan 10,3 g (saanto 83,1 %) odotettua tuotetta, joka sulaa 91-95 °C:ssa.

Valmistuseslmerkki XX

3-syanofenyyll-2,3,4-tri-O-asetyyll,1,5-dlto-8-D-ksylopyra-nosidin valmistaminen (esimerkki 5a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 9,3 g:sta (67 x 10”3 moolia) 3-merkaptobents-nitriiliä, 18 g:sta (73 x 10-3 moolia) elohopea(2)syanidia Hg(CN)2 ja 26,14 g:sta (73 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-O-ase-tyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, saadaan 8,55 g odotettua tuotetta, sul.p. on 133 °C, [a]D20*c = +0,9 0 (c = 0,44; CHC13).

Esimerkki XXI

3-syanofenyyll-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditlo-g-D-ksylopyra-nosidln valmistaminen (esimerkki 5a)

Jos valmistusesimerkissä IV esitettyä menetelmää noudatetaan ja lähdetään 10,3 g:sta (74,1 x 10"3 moolia) 3-merkaptobent-sonitriiliä, 28,94 grsta (81,5 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 6,05 grsta (74,3 x 10"3 moolia) sinkkioksidia (ZnO) saadaan 9,6 g (saanto 31 %) odotettua tuotetta, sul.p. 133 eC.

- 98372 19

Valmistuseslmerkki XXII

3-syanofenyyli-l,5-dltlo-3-D-ksylopvranosldln valmistaminen (esimerkki 5)

Noudattamalla valmistusesimerkissä V kuvattua menetelmää mutta lähtemällä 8,50 g<.sta (20 x 10-3 moolia) 3-syanofe-nyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-p-D-ksylopyranosidia, saadaan 3,10 g (saanto 54,3 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kiteytetty uudelleen metanolista. Sul.p. on 194-195 °C, [a]D20°C = -5,4 e (C = 0,48; CH3OH).

Valmistuseslmerkki XXIII

O-2-svanofenvvlldlmetyylitlokarbamaatin valmistaminen

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä XVI esitettyä menetelmää ja lähdetään 15 g:sta (126 x 10“ 3 moolia) 2-hydroksi-bentsonitriiliä, 17,9 g:sta (145 x 10-3 moolia) dimetyyli-tiokarbamoyylikloridia ja 7,4 g:sta (126 x 10-3 moolia) ka-liumhydroksidia, saadaan 24,1 g (saanto 94 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 112 eC.

Valmistuseslmerkkl XXIV

S-2-syanofenyylidimetyylitiokarbamaatin valmistaminen

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä XII esitettyä menetelmää ja lähdetään 28 g:sta (136 x 10"3 moolia) O-2-syanofe-nyylidimetyylitiokarbamaattia, saadaan 20 g (saanto 71,4 %) odotettua tuotetta, sul.p. on 70 eC.

Valmistusesimerkki XXV

2-merkaptobentsonitrlllln valmistaminen

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä XIII kuvattua menetelmää ja lähdetään 20 g:sta (97 x 10-3 moolia) S-2-syanofenyy-lidimetyylitiokarbamaattia, saadaan 10,9 g (saanto 83,2 %) odotettua tuotetta öljynä, ND = 1,496.

- 98372 20

Valmlstuseslmerkkl XXVI

2-syanofenyyli-2,3,4-trl-0-asetyyll-l,5-dltlo-8-D-ksylopyra-nosldin valmistaminen (esimerkki 6a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 9,70 g:sta (72 x 10-3 moolia) 2-merkaptobentso-nitriiliä, 19,45 g:sta (77 x 10-3 moolia) elohopea(2)syani-dia Hg(CN)2 ja 27,4 g:sta (77 x io-3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, saadaan 14,7 g (saanto 50 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 160 eC, [a]D20°c = -45,5 ° (c = 0,4; CHCl3).

Valmlstuseslmerkkl XXVII

2-syanofenyyll-2,3,4-tri-O-asetyyll-l,5-ditlo-Q-D-ksylopyra-nosidin valmistaminen (esimerkki 6a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä IV esitettyä menetelmää ja lähdetään 10,7 g:sta (79,2 x 10-3 moolia) 2-merkapto-bentsonitriiliä, 30,2 g:sta (85 x 10"3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 6,3 g:sta (77,4 x 10“3 moolia) sinkkioksidia (ZnO), saadaan 19,3 g (saanto 60 %) odotettua tuotetta eetteristä kiteyttämisen jälkeen, sul.p. = 160 eC.

Valmlstuseslmerkkl XXVIII

2-syanofenyyli-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosidin valmistaminen (esimerkki 6)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä V esitettyä menetelmää ja lähdetään 14,5 g:sta (35 x 10"3 moolia) 2-syanofenyyli- 2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosidia (esimerkki 6a), saadaan 8,39 g (saanto 84,6 %) odotettua tuotetta metanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen, sul.p. = 118-119 °C, [a]D20*C = +12,5 e (C = 0,52; CH3OH).

. 98372

Valmistuseslmerkki XXIX

2-nitrobentseenltlolln valmistaminen 21 15,24 g (63,4 x 10-3 moolia) natriumsulfidia (Na2S.9H20) lisätään liuokseen, jossa on 10 g (63,4 x 10-3 moolia) 2-kloo-rinitrobentseeniä. Saatua liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Reaktioseos hydrolysoidaan jään ja l N kloorivetyhapon seoksessa. Muodostunut, keltainen sakka suodatetaan pois ja emäliuokset uutetaan etyyliasetaatilla. Muodostunut, orgaaninen faasi pestään vedellä kunnes pesuvesien pH on neutraali, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan 5,2 g öljyä, joka lisätään 3,8 g:aan sakkaa. Näin muodostunut tuote, jota on 9 g, puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena heksaanin ja asetonin seosta (95/5, til./til.), saadaan 6,02 g (saanto 61 %) odotettua tuotetta.

Valmlstusesimerkkl XXX

2-nltrofenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyll-l,5-ditio-8-D-ksylopyra-nosidln valmistaminen (esimerkki 7a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 6 g:sta (38,7 x 10”3 moolia) 2-nitrobentsee-nitiolia, 10,75 g:sta (42,5 x 10-3 moolia) elohopea(2)syanidia Hg(CN)2, 15,12 g:sta (42 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-O-ase-tyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, saadaan 8 g (saanto 48 %) odotettua tuotetta, sul.p. on 176°C, [a] d20°C = +15 e [c = 0,5; CH2C12/CH30H (1/1, til./til.)].

Valmlstusesimerkkl XXXI

2-nltrofenyyli-2,3,4-trl-O-asetyyli-l,5-dltlo-8-D-ksylopyra-nosldln valmistaminen (esimerkki 7a)

Jos valmistusesimerkissä IV esitettyä menetelmää noudatetaan ja lähdetään 6,1 g:sta (39,3 x 10-3 moolia) 2-nitrobentsee-nitiolia, 15,40 g:sta (43,3 x 10~3 moolia) 2,3,4-tri-O-ase- - 98372 22 tyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 3,68 g:sta (45,2 x 10-3 moolia) sinkkioksidia (ZnO), saadaan 9,87 g (saanto 58 %) odotettua tuotetta.

Valmistuseslmerkkl XXXII

2-nltrofenyyll-1,5-ditlo-8-D-ksylopyranosldln valmistaminen (esimerkki 7)

Noudattamalla valmistusesimerkissä V kuvattua menetelmää mutta lähtemällä 8 g:sta (18,6 x 10-3 moolia) 2-nitrofenyy-li-2,3,4-tri-0-asetyyli-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosidia (esimerkki 7a), saadaan 4,68 g (saanto 83,2 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kiteytetty uudelleen metanolista, sul.p. on 185 eC, [a]D20<>C = +12,4 e [c = 0,5; CH2Cl2/CH3OH (1/1, til./til.)].

Valmistuseslmerkkl XXXIII

0-2-(6-syanonaftalenyyli)dimetyylitiokarbamaatln valmistaminen 2,85 g (51 x 10-3 moolia) kaliumhydroksidipellettejä lisätään suspensioon, jossa on 8,05 g (47 x 10“3 moolia) 2-hyd-roksinaftaleeni-6-karbonitriiliä 50 mlrssa asetonia ja 90 mlrssa vettä. Reaktioseosta kuumennetaan 50 °C:ssa 30 minuutin ajan samalla voimakkaasti sekoittaen. Sen jälkeen seos jäähdytetään 0 °C:seen ja lisätään tipoittain 6,46 g (52 x 10“3 moolia) dimetyylitiokarbamoyylikloridia 80 ml:ssa asetonia. Sen jälkeen, kun lisäys on tapahtunut kokonaan, reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Se konsentroidaan alennetussa paineessa, jonka jälkeen hydrolysoidaan. Suodattamalla sakka saadaan 11,3 g (saanto 94 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 153-154 °C.

98372 23

Valmistuseslmerkkl XXXIV

5- 2- (6-syanonaftalenyyll)ditnetvylltiokarbamaatln valmistaminen

Typpiatmosfäärissä 10 g (39 x 10“3 moolia) 0-2-(6-syanonaf-talenyyli)dimetyylitiokarbamaattia kuumennetaan 250 eC:ssa 6 tunnin ajan, samalla sekoittaen. Lähtöaineen häviämistä seurataan ohutkerroskromatografisesti käyttäen eluointiaineena etyyliasetaatin ja tolueenin seosta (1/4, til./til.). Saadaan 7,6 g (saanto 76 %) odotettua tuotetta, sul.p. 166-168 °C.

Valmistuseslmerkkl XXXV

6- merkaptonaftaleenl-2-karbonltrlilin valmistaminen

Typpiatmosfäärissä 7,15 g (27,9 x 10-3 moolia) 0-2-(6-syano-naftalenyyli)dimetyylitiokarbamaattia suspendoidaan 50 ml: aan dioksaania samalla sekoittaen ja sen jälkeen 16 ml (55,8 x 10“3 moolia) natriummetylaattia (8 % Na:ta paino/til. me-tanolissa) lisätään seokseen. Reaktioseosta sekoitetaan 21 eC:ssa kaksi tuntia ja seurataan ohutkerroskromatografisesti käyttäen eluointiaineena etyyliasetaatin ja tolueenin seosta (1/3, til./til.). Reaktioseos hydrolysoidaan jään ja konsentroidun HCl:n seoksessa ja muodostunut sakka suodatetaan pois, saadaan 5,4 g (saanto 100 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 113-115 eC.

Valmlstusesimerkki XXXVI

2-(6-syanonaftalenyyll)-2,3,4-trl-O-asetyyll-l,5-ditlo-p-D-ksylopyranosldln valmistaminen (esimerkki 8a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 5 g:sta (27 x 10-3 moolia) 6-merkaptonaftalee-ni-2-karbonitriiliä, 7,5 g:sta (29 x 10“3 moolia) elohopea- (2)syanidia Hg(CN)2 ja 12 g:sta (32 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, saadaan - 98372 24 1,6 g (saanto 12,9 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 228-230 eC, [a]D23#C = +73,4 e (c = 0,5; CHC13).

Valmlstuseslmerkkl XXXVII

2-(6-syanonaftalenvyli)-2,3,4-trl-O-asetyyli-l,5-dltlo-8-D-ksylopyranosldln valmistaminen (esimerkki 8a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä IV esitettyä menetelmää ja lähdetään 5 g:sta (27 x 10“3 moolia) 6-merkaptonaf-taleeni-2-karbonitriiliä, 12 g:sta (32,4 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 2,2 g:sta (27 x 10“3 moolia) sinkkioksidia (ZnO), saadaan 1,5 g odotettua tuotetta eetteristä saostamisen jälkeen, sul.p. = 228-230 °C.

Valmistusesimerkki XXXVIII

2-(6-syanonaftalenyyll)-1,5-dltio-8-D-ksylopyranosidln valmistaminen (esimerkki 8)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä V esitettyä menetelmää ja lähdetään 1,27 g:sta (2,76 x 10“3 moolia) 2-(6-syanonaf-talenyyli)-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-p-D-ksylopyranosi-dia (esimerkki 8a), saadaan 0,340 g (saanto 37 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kiteytetty uudestaan metanolin ja kloroformin seoksesta (l/l, til./til.). Sul.p. = 226 -228 °C, [a]D24°C = +45,9 e (c = 0,3; DMSO).

Valmistusesimerkki XXXIX

Fenyyli-2,3,4-trl-O-asetyyli-l,5-ditio-8-D-ksylopvranosidin valmistaminen (esimerkki 9a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 4 g:sta (36,3 x 10“3 moolia) bentseenitiolia, 14 g:sta (39,4 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 10 g:sta (39 x 10-3 moolia) elohopeat2)syanidia (Hg(CN)2), saadaan 7,3 g odotettua tuo- - 98372 25 tetta, sul.p. on 130 eC, [a]D20#c * +14,6 e (c = 0,5; CHC13).

Valmlstuseslmerkkl XL

Fenyyli-2,3,4-trl-O-asetyyli-l,S-dltlo-Q-D-ksylopyranosldln valmistaminen (esimerkki 9a)

Jos valmistusesimerkissä IV esitettyä menetelmää noudatetaan ja lähdetään 4 g:sta (36,3 x 10“3 moolia) bentseenitiolia, 15 g:sta (42,3 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 3 g:sta (36,8 x 10“3 moolia) sinkkioksidia (ZnO), saadaan 4,5 g (saanto 32,29 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 130 °C.

Valmlstuseslmerkkl XLI

Fenyyll-l,5-dltlo-8-D-ksylopyranosidin valmistaminen (esimerkki 9)

Noudattamalla valmistusesimerkissä v kuvattua menetelmää mutta lähtemällä 6,9 g:sta (18 x 10“3 moolia) fenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-1,5-ditio-p-D-ksylopyranosidia (esimerkki 9a), saadaan 3,7 g (saanto 80 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kiteytetty uudelleen etanolin ja veden seoksesta (50/10, til./til.), sul.p. on 150-151 °C, [a]D20°C = -6 0 (c = 0,5; CH3OH).

Valmlstuseslmerkkl XLII

3,4,5-trlmetokslfenyyli-2,3,4-trl-O-asetyyll-l,5-ditio-p-D-ksylopyranosidin valmistaminen (esimerkki 10a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 11,35 g:sta (57 x 10“3 moolia) 3,4,5-trimetok-sibentseenitiolia, 14,32 g:sta (57 x 10“3 moolia) elohopea- (2)syanidia Hg(CN)2 ja 22,15 g:sta (62 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, saadaan 7,52 g (saanto 28 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 101 eC, [c]d25°c = -43 * (C = o,2; CH3OH).

Valmlstusesimerkkl XLIII

3,4,5-trlmetokslfenyyll-l,5-dltio-8-D-ksylopyranosldln valmistaminen (esimerkki 10) 98372 26

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä V esitettyä menetelmää ja lähdetään 4,65 g:sta (9,8 x 10“ 3 moolia) 3,4,5-trimetok-sifenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-p-D-ksylopyranosi-dia (esimerkki 10a), saadaan 2,4 g (saanto 70 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kiteytetty uudestaan metanolin ja veden seoksesta (1/1, til./til.), sul.p. = 166 eC, [a]D20*c = -12 ° (c = 0,2; CH3OH).

Valmlstusesimerkkl XLIV

4-asetyylifenyyll-2,3,4-tri-O-asetyyll-l,5-ditio-8-D-ksylo-pyranosidin valmistaminen (esimerkki lla)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 1,03 g:sta (6,7 x 10"3 moolia) 4-merkaptoaseto-fenonia, 1,72 g:sta (6,8 x 10-3 moolia) elohopea(2)syanidia Hg(CN)2 ja 2,65 g:sta (7,5 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-O-ase-tyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, saadaan 0,36 g (saanto 12,5 %) odotettua tuotetta, sul.p. on 122 °C, [a]D22#C = +46,5 # (c = 0,29, CHCl3).

Valmlstusesimerkkl XLV

4-asetyylifenyyll-2,3,4-trl-O-asetyyll-l,5-dltlo-8-D-ksylo-pyranosldln valmistaminen (esimerkki lla)

Jos valmistusesimerkissä IV esitettyä menetelmää noudatetaan ja lähdetään 1,27 g:sta (8,43 x 10-3 moolia) 4-merkaptoase-tofenonia, 3,27 g:sta (9,2 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-O-ase-tyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 0,68 g:sta (8,35 x 10-3 moolia) sinkkioksidia (ZnO), saadaan 0,42 g (saanto 11 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 122 °C.

Valmistuseslmerkkl XLVI

4-asetyyllfenyyll-l, 5-dltio-8-D-ksylopyranosldln valmista minen (esimerkki 11) 98372 27

Noudattamalla valmistusesimerkissä V kuvattua menetelmää mutta lähtemällä 0,34 g:sta (0,8 x 10“3 moolia) 4-asetyyli-fenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosidia (esimerkki 11a), saadaan 0,12 g (saanto 50 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kiteytetty uudelleen metanolin ja veden seoksesta (1/1, til./til.), sul.p. on 175 °C, [a]D25°c = +34 e (c = 0,2; CH3OH).

Valmlstusesimerkki XLVII

3-nltrofenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-8-D-ksylopyra-nosidln valmistaminen (esimerkki 12a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 10 g:sta (64,5 x 10“3 moolia) 3-nitrobentseeni-tiolia, 16,29 g:sta (64,5 x 10“3 moolia) elohopea(2)syanidia (Hg(CN)2) ja 25,2 g:sta (70,9 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, saadaan 7,44 g (saanto 27 %) odotettua tuotetta, sen jälkeen, kun puhdistetaan pikakromatografisesti käyttäen eluointiaineena toluee-nin ja etyyliasetaatin seosta (9/1, til./til.), ja kiteytetään eetteristä. Sul.p. on 121 eC, [a]D2®*^ = +1,8 e (c = 0,5; CH3OH).

Valmlstusesimerkki XLVIII

3-nitrofenyyll-l,5-dltlo-8-D-ksylopyranosidin valmistaminen (esimerkki 12)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä V esitettyä menetelmää ja lähdetään 7,18 g:sta (16,7 x 10“3 moolia) 3-nitrofenyyli- 2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-p-D-ksylopyranosidia (esimerkki 12a), saadaan 3,9 g (saanto 77 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 152-154 °C, [a]D20*c = -3,6 ° (c = 0,5; CH3OH).

98372 28

Valmlstusesimerkki IL

Ο-2-trlfluorimetyylifenyvlldimetyylitiokarbamaatln valmistaminen

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä xi kuvattua menetelmää ja lähdetään 3,95 g:sta (24,3 x 10" 3 moolia) 2-trifluorime-tyylifenolia, 1,43 g:sta (25,6 x 10"3 moolia) kaliumhydrok-sidia ja 3,46 g:sta (28 x 10"3 moolia) dimetyylitiokarbamo-yylikloridia, saadaan 5,37 g (saanto 89 %) keltaista öljyä, nd24,5 °C _ 1,528.

Valmistusesimerkki L

S-2-trifluorlmetyyllfenyylidimetyylitiokarbamaatin valmistaminen

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä XII esitettyä menetelmää ja lähdetään 5,37 g:sta (21,5 x 10-3 moolia) O-2-tri-fluorimetyylifenyylidimetyylitiokarbamaattia, saadaan 3,2 g (saanto 60 %) odotettua tuotetta, sen jälkeen, kun on puhdistettu pikakromatografisesti käyttäen eluointiaineena to-lueenin ja etyyliasetaatin seosta (98/2, til./til.), ND25 °c = 1,5182.

Valmlstusesimerkki LI

2-trlfluorlmetyvllbentseenltlolln valmistaminen

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä XIII kuvattua menetelmää ja lähdetään 2,72 g:sta (10,9 x 10“3 moolia) S-2-tri-fluorimetyylifenyylidimetyylitiokarbamaattia, saadaan 2 g (saanto kvantitatiivinen) odotettua tuotetta.

29 - 98372

Valmlstuseslmerkkl LII

2-trifluorimetyylifenyyll-2,3,4-trl-O-asetyyll-l,5-dltlo-B-D-ksylopyranosldin valmistaminen (esimerkki 13a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 1,8 g:sta (10 x 10“3 moolia) 2-trifluorlmetyy-libentseenitiolia, 2,55 g:sta (10 x 10“3 moolia) elohopea- (2)syanidia (Hg(CN)2) ja 3,95 g:sta (11 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, saadaan 1,53 g (saanto 34%) odotettua tuotetta, sul.p. = 152°C, [a]D20°C = +64 ° (c=0,5; CH3OH).

Valmlstusesimerkki LIII

2-trifluorlmetyylifenyyli-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosidin valmistaminen (esimerkki 13)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä V esitettyä menetelmää ja lähdetään 1,38 g:sta (3 x 10”3 moolia) 2-trifluorimetyy-lifenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-p-D-ksylopyranosi-dia (esimerkki 13a), saadaan 0,75 g (saanto 75 %) odotettua tuotetta metanolin ja veden seoksesta (1/1, til./til.) kite-yttämisen jälkeen, sul.p. = 114-115 °C, [a]D20°c = +34 0 (c = 0,5; CH3OH).

Valmistuseslmerkki LIV

4-(4-jodifenyyli)bentsonitriilin valmistaminen

Seosta, jossa on 15 g (33,2 x 10-3 moolia) 4,4'-dijodi-1,1'-bifenyyliä, 3,13 g (34,9 x 10"3 moolia) elohopea(2)syanidia ja 2,75 g (34,9 x 10”3 moolia) pyridiiniä, kuumennetaan 200 °C:ssa 15 minuutin ajan, jonka jälkeen seokseen lisätään 6 ml dimetyyliformamidia. Jäähdytetään, jonka jälkeen reaktio-seos hydrolysoidaan 1 N vesipitoisella kloorivetyhappoliuok-sella. Odotettu tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Saatua orgaanista faasia pestään vedellä kunnes pesuvesien pH on neutraali, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan - 98372 30 tyhjössä. Saadaan 3,28 g (saanto 33 %) keltaista, kiinteää ainetta sen jälkeen, kun on puhdistettu pikakromatografises-ti käyttäen eluointiaineena kloroformin ja tolueenin seosta (1/1, til./til.)· Sul.p. 162-168 °C.

valmlstuseslmerkkl LV

4-(4-merkaptofenyyli)bentsonitrlilln valmistaminen 3,25 g (10,8 x 10-3 moolia) 4-(4-jodifenyyli)bentsonitriiliä liuotetaan 50 ml:aan heksametyylifosforiamidia, jonka jälkeen 3,05 g (43,4 x 10-3 moolia) natriumtiometylaattia lisätään liuokseen. Reaktioseosta kuumennetaan 100 eC:ssa 1,5 tuntia, jonka jälkeen jäähdytetään ja hydrolysoidaan 1 N kloorivetyhapon ja jään seoksessa. Odotettu tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Muodostunutta, orgaanista faasia pestään vedellä kunnes pesuvesien pH on neutraali, kuivataan magnesiumsulfaatilla, jonka jälkeen haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan 2,4 g (saanto kvantitatiivinen) vaaleankeltaista, kiinteää ainetta, sul.p. on 105-115 eC.

Valmlstuseslmerkkl LVI

4-(4-svanofenyyll)fenyyli-2,3,4-trl-O-asetyyli-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosldin valmistaminen (esimerkki 14a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 2,3 g:sta (10,9 x 10-3 moolia) 4-(4-merkaptofe-nyyli)bentsonitrilliä, 4,26 g:sta (11,9 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 2,75 g: sta (10,9 x 10-3 moolia) elohopeat2)syanidia (Hg(CN)2), saadaan 0,540 g (saanto 10 %) odotettua tuotetta pikakromato-grafisesti suoritetun puhdistuksen jälkeen, jossa eluointiaineena käytetään metyleenikloridia. Sul.p. on 150 °C, [a]D20°c = +10,2 0 (c = 0,5; CHCl3).

Valmlstuseslmerkki LVII

4-(4-syanofenyyll)fenyyll-1,5-ditio-P-D-ksylopyranosidin valmistaminen (esimerkki 14) - 98372 31

Noudattamalla valmistusesimerkissä V kuvattua menetelmää mutta lähtemällä 0,340 g:sta (70,1 x 10“3 moolia) 4-(4-sya-nofenyyli)fenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-8-D-ksylo-pyranosidia (esimerkki 14a) ja 17 ml:sta natriummetylaattia (natriumin 8%:inen paino/til. liuos metanolissa), saadaan 0,200 g (saanto 80 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kiteytetty uudestaan metanolista. Sul.p. on 168 eC, [a]D20°c = +5,4 0 [c = 0,5; CH3OH/CH3CI (1/1 (til./til.) ].

valmlstuseslmerkki LVIII

0-3,5-bis(trlfluorlmetyyll)fenyylidimetyylltlokarbamaatin valmistaminen 0,975 g (17,4 x 10~3 moolia) kaliumhydroksidipellettejä liuotetaan 60 ml:aan vettä, sen jälkeen lisätään 3,81 g (16,5 x 10-3 moolia) 3,5-bis(trlfluorlmetyyll)bentseenitio-lia ja saatua seosta sekoitetaan 20 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään tipoittain liuos, jossa on 2,35 g (19 x 10-3 moolia) dimetyytiokarbamoyylikloridia 60 ml:ssa asetonia, jonka jälkeen muodostunutta liuosta sekoitetaan 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos hydrolysoidaan jään ja 1 N kloorivetyhapon seoksessa, jonka jälkeen uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaanista faasia pestään vedellä kunnes pesuvesien pH on neutraali, kuivataan magnesiumsulfaatilla, väri poistetaan eläinhiilellä ja haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan 4,81 g odotettua tuotetta (saanto 92 %) vaaleankeltaisena, kiinteänä aineena.

Sul.p. on 71-80 °C.

98372 32

Valmlstuseslmerkkl LIX

S-3,5-bls(trlfluorlmetyyll) fenyylidlmetyylltlokarbamaatln valmistaminen 4,81 g (15 x 10“3 moolia) 0-3,5-bis(trifluorimetyyli)fenyy-lidlmetyylitiokarbamaattia kuumennetaan 200-210 eC:ssa 2 tuntia, saadaan 2,81 g (saanto 58,4 %) odotettua tuotetta keltaisena öljynä, ND25#C = 1,4710.

Valmlstuseslmerkkl LX

3.5- bis(trlfluorlmetyyll)bentseenltiolln valmistaminen 2,25 g (7,1 x 10“3 moolia) S-3,5-bis(trifluorlmetyyll)fenyy-lidimetyylitiokarbamaattia liuotetaan 2,2 ml:aan vedetöntä dimetyyliformamidia. Muodostunut liuos jäähdytetään 0 eC: seen ennen kuin lisätään 4 ml (14 x 10“3 moolia) natriumme-tylaattia liuotettuna metanoliin, jonka jälkeen sekoitetaan 0 °C:ssa 10 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos hydrolysoidaan jään, veden ja 1 N HCl:n seoksella, sitten uutetaan me-tyleenikloridilla. Saatu orgaaninen faasi pestään natriumk-loridin kyllästetyllä liuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan 1,74 g (saanto 100 %) odotettua tuotetta keltaisena öljynä, joka lämmön vaikutuksesta kiteytyy ja dimeroituu. Dimeerin sulamispiste on 71 °C.

Valmlstusesimerkki LXI

3.5- bis(trifluorimetyyli)fenyyli-2,3,4-trl-O-asetyyli-l,5-dltlo-Q-D-ksylopyranosidin valmistaminen (esimerkki 15a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 1,6 g:sta (6,5 x 10“3 moolia) 3,5-bis(trifluorimetyyli )bentseenitiolia, 1,64 g:sta (6,5 x 10“3 moolia) elohopea(2)syanidia Hg(CN)2 ja 2,54 g:sta (7,5 x 10“3 moolia ) 2,3,4-tri-0-asetyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, saadaan 1,2 g (saanto 35,7 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 201 eC, [a]D20°c = +6 * (c = 0,5; CHC13).

Valmistuseslmerkkl LXII

3,5-bls(trifluorimetyyli)fenyyll-1,5-dltlo-8-D-ksylopyrano- sldln valmistaminen (esimerkki 15) - 98372 33

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä V esitettyä menetelmää ja lähdetään 1,1 g:sta (2,1 x 10“3 moolia) 3,5-bis(trifluorimetyyli )fenyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-l,5-ditio-8-D-ksylo-pyranosidia, saadaan 0,600 g (saanto 72 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kiteytetty uudestaan metanolin ja veden seoksesta (1/1, til./til.)· Sul.p. = 157-158 eC, [a]D2°eC = +3 e (c = 0,5; CH3OH).

Valmlstusesimerkkl LXIII

3-syano-4-merkaptobentsonltrillin valmistaminen

Argonatmosfäärissä 3,03 g (12 x 10-3 moolia) 3-syano-4-jodi-bentsonitriiliä ja 3,36 g (48 x 10-3 moolia) natriumtiomety-laattia liuotetaan 80 ml;aan vedetöntä heksametyylifosfori-amidia ja sen jälkeen saatua liuosta kuumennetaan 80 eC:ssa 45 minuuttia. Muodostunut reaktioseos hydrolysoidaan jään ja 1 N HCl:n seoksessa, jonka jälkeen uutetaan metyleeniklori-dilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, jonka jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, saadaan 1,55 g (saanto 81 %) odotettua tuotetta, sul.p. on 180 ®C.

Valmistuseslmerkki LXIV

2,4-dlsyanofenyyll-2,3,4-trl-O-asetyyll-l,5-dltlo-3-D-ksylopyranosldln valmistaminen (esimerkki 16a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 1,5 g:sta (9 x 10“3 moolia) 3-syano-4-merkapto-bentsonitriiliä, 2,78 g:sta (11 x 10-3 moolia) elohopea(2)-syanidia Hg(CN)2 ja 3,66 g:sta (11 x 10~3 moolia) 2,3,4-tri- O-asetyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, saadaan 1,65 g (saanto 40,5 %) odotettua tuotetta, sul.p. = 228 eC, [a]D20<>C = -14 e (c = 0,39; CHCl3) .

- 98372 34

Valmlstuseslmerkkl LXV

2.4- disyanofenyyll-2,3,4-tri-O-asetyyll-l,5-ditlo-P-D-ksylo-pyranosldin valmistaminen (esimerkki 16a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä IV esitettyä menetelmää ja lähdetään 1,6 g:sta (9,73 x 10-3 moolia) 3-syano-4-merkaptobentsonitriiliä, 4,07 g:sta (11,45 x 10-3 moolia) 2.3.4- tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 0,84 g:sta (10 x 10-3 moolia) sinkkioksidia (ZnO), saadaan 2,08 g (saanto 47 %) odotettua tuotetta, sul.p. 228 °C.

Valmlstusesimerkki LXVI

2.4- disyanofenyyll-l,5-ditio-p-D-ksylopyranosldin valmistaminen (esimerkki 16)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä V esitettyä menetelmää paitsi, että reaktio suoritetaan 0 *C:ssa ja lähdetään 1,5 g:sta (34 x 10“3 moolia) 2,4-disyanofenyyli-2,3,4-tri-0-ase-tyyli-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosidia (esimerkki 16a), saadaan 0,71 g (saanto 67%) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kromatografoitu piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena CH2Cl2/CH3OH-seosta (8/1, til./til.)· Sul.p. on 180-181 eC, [a]D20°c = +42,7 e (c = 0,48; CH3OH).

Valmlstusesimerkki LXVII

3.5- dlsyano-2-merkaptobentsonitriilin valmistaminen

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LV esitettyä menetelmää ja lähdetään 6 g:sta (26 x 10”3 moolia) 2-bromi-3,5-disyano-bentsonitriiliä ja 6 g:sta (86 x 10-3 moolia) natriumtiome-tylaattia, saadaan 6 g (saanto kvantitatiivinen) odotettua tuotetta öljynä, ND29'5 = 1,5012.

- 98372 35

Valmistuseslmerkkl LXVIII

2.4.6- trisyanofenyyll-2,3,4-trl-O-asetyyll-l,5-dltlo-p-D-ksylopyranosldln valmistaminen (esimerkki 17a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 4,8 g:sta (258 x 10-3 moolia) 3,5-disyano-2-merkaptobentsonitriiliä (esimerkki 17a), 9,71 g:sta (258 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyy-libromidla ja 6,57 g:sta (8,6 x 10“3 moolia) elohopeat2)syanidia (Hg(CN)2), saadaan 2 g (saanto 17 %) odotettua tuotetta eetteristä kiteyttämisen jälkeen. Sul.p. on 221 °C, [a]D20#C = +84,6 e (c = 0,325; CHCl3).

Valmistuseslmerkkl LXIX

2.4.6- trlsyanofenyyll-l,5-dltlo-8-D-ksylopyranosldin valmistaminen (esimerkki 17) 0,600 g (1,30 x 10“3 moolia) 2,4,5-trisyanofenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-1,5-ditio-p-D-ksylopyranosidia suspendoidaan 120 ml:aan 0,1 M Na2HP04/NaH2P04-puskuria (pH on 7,35), jossa on 3 tippaa Triton® X100:aa (valmistaja Sigma). Sitten lisätään 30 tippaa sianmaksaesteraasia [Sigma tyypi I, 3,2 M suspensio (NH4)2S04:ssä] (valmistaja Sigma) ja muodostunutta seosta sekoitetaan 30-35 °C:ssa 12 tuntia. Lisätään vielä 20 tippaa sianmaksaesteraasia ja 10 tippaa Triton® Xl00:aa, lopuksi, sen jälkeen, kun on sekoitettu 24 tuntia, lisätään 30 tippaa sianmaksaesteraasia. pH pidetään koko reaktion ajan arvossa 7,4 lisäämällä 1 N natriumhydroksidiliuosta. Sekoitetaan 84 tuntia, jonka jälkeen seos jäähdytetään ja odotettu tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Muodostunut, orgaaninen faasi pestään suolaliuoksella, jonka jälkeen kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa.

Saadaan 100 mg (saanto 23 %) odotettua tuotetta vaahtona sen jälkeen, kun on puhdistettu pikakromatografisesti käyttäen eluointiaineena CHCl3/CH3OH-seosta [ensin 98/2, (til./til.), jonka jälkeen 95/5 (til./til.)]. Saadaan hydratoitunut tuo - 98372 36 te, joka sisältää 1,3 H20:ta/molekyyli. Sul.p. on 86-96 eC, [a]D20°c = 0 e (c = 0,165; CH3OH).

valmlstusesimerkkl LXX

4-amlnofenyyll-l,5-dltio-8-D-ksylopyranosidln valmistaminen (esimerkki 18) 170 mg 10%:ista palladium/hiilellä-katalysaattoria lisätään liuokseen, jossa on 1,7 g (5,61 x 10-3 moolia) 4-nitrofenyy-li-l,5-ditio-p-D-ksylopyranosidia 150 ml:ssa metanolia. Re-aktioseosta pidetään vetypaineessa (3,5 x 105 Pa) huoneen lämpötilassa 3 päivää. Toistetaan l0%:isen palladium/hiilel-lä-katalysaattorin 170 mg:n lisäykset, jonka jälkeen sekoitetaan 3 tuntia, 4 tuntia, 12 tuntia ja 24 tuntia. Saatu seos suodatetaan, liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja saatu jäännös puhdistetaan pikakromatografisesti käyttäen eluointiaineena CHC^/CHjOH-seosta (9/1, til./til.), jonka jälkeen kiteytetään uudestaan vedestä, saadaan 0,7 g (saanto 46 %) odotettua tuotetta, sul.p. 163-166 eC, [a]D23 *c = -74 e (C = 0,102; DMSO).

Valmlstusesimerkkl LXXI

4-asetamidofenyyll-2,3,4-trl-O-asetyyll-l,5-ditio-p-D-ksylo-pyranosldin valmistaminen (esimerkki 19a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä IV esitettyä menetelmää ja lähdetään 4,5 g:sta (27 x 10“3 moolia) N-(4-merkapto-fenyyli)asetamidia, 11,43 g:sta (32 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-D-ksylopyranosyylibromldia ja 2,16 g: sta (27 x 10-3 moolia) sinkkioksidia (ZnO), saadaan 3 g (saanto 25%) odotettua tuotetta tolueenin ja isopropyylieet-terin seoksesta kiteyttämisen jälkeen, sul.p. = 168-174 °C, [a]D23 "c = +8 e (c = 0,5; CHCl3).

Valmistuseslmerkkl LXXII

4-asetamldofenyyll-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosidin valmista minen (esimerkki 19) - 98372 37

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä V esitettyä menetelmää ja lähdetään 1,05 g:sta (2,38 x 10“3 moolia) 4-asetamidofe-nyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-8-D-ksylopyranosidia (esimerkki 19a), saadaan 0,61 g (saanto 81 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kiteytetty uudestaan 70 ml:sta vettä. Sul.p. = 226-233 eC, [a]D23#C = -25,25 · (c = 0,59; DMSO).

Valmistuseslmerkkl LXXIII

4-trlfluorlasetyyllfenvyll-2,3,4-trl-O-asetyyll-l,5-dltio-Q-D-ksylopyranosidln valmistaminen (esimerkki 20a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä I kuvattua menetelmää ja lähdetään 9,03 g:sta (43,8 x 10-3 moolia) 2,2,2-trifluo-ri-1-(4-merkaptofenyyli)etanonia, 11,5 g:sta (45,5 x 10-3 moolia) elohopea(2)syanidia ja 17,1 g:sta (48,2 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-D-ksylopyranosidia, saadaan 4,79 g (saanto 22%) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on puhdistettu pikakromatografisesti käyttäen eluointiaineena tolueenin ja eetterin seosta (8/2, til./til.) ja kiteytetty uudestaan eetteristä. Sul.p. on 143-148 eC, [a]D24°c = +59,3 0 (c = 0,28; CHCl3).

Valmlstuseslmerkkl LXXIV

4-trlfluoriasetvvllfenyyli-l,S-ditlo-P-D-ksylopyranosldin valmistaminen (esimerkki 20)

Noudattamalla valmistusesimerkissä V kuvattua menetelmää mutta lähtemällä 3,65 g:sta (7,6 x 10-3 moolia) 4-trifluori-asetyylifenyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-l,5-ditio-p-D-ksylopy-ranosidia (esimerkki 20a), saadaan 1,4 g (saanto 52 %) odo - 98372 38 tettua tuotetta sen jälkeen, kun on kiteytetty uudelleen to-lueenin, n-propyylialkoholin ja heksaanin seoksesta, sul.p. on 133-134 eC, [a]D22#C = +15 e (c = 0,31; CH3OH).

Valmlstuseslmerkkl LXXV

3- aminofenyyll-l,5-dito-5-D-ksylopyranosldin valmistaminen (esimerkki 21)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LXX esitettyä menetelmää ja lähdetään 2,9 g:sta (9,6 x 10-3 moolia) 3-nitrofenyy-li-1,5-ditio-6-D-ksylopyranosidia, saadaan 1,2 g (saanto 46 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on puhdistettu pika-kromatografisesti käyttäen eluointiaineena CHClg/CI^OH-seos-ta (liuottimet suhteessa 95/5 - 92/8 til./til.) ja seostettu CH3OH/eetteri-seoksesta. Sul.p. on 128-132 eC, [a]D2^°C = +3,5 (c = 0,31; CH3OH).

Valmlstuseslmerkkl LXXVI

4- syanofenyyll-2,3,4-trl-O-asetyyll-l,5-ditlo-8-D-ksylopyra-nosidln valmistaminen (esimerkki 22a)

Suspensiota, jossa on 6,5 g (12,3 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri- O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, 6 g (50,4 x 10- 3 moolia) 4-hydroksibentsonitriiliä, 6,9 g (50,5 x 10”3 moolia) sinkkikloridia ja 4,4 g (25,1 x 10-3 moolia) hopea-imidatsolaattia 200 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, sekoitetaan 40 eC:ssa inerttiatmosfäärissä valolta suojaten ja molekyyliseulan (400 pm) läsnäollessa. Seitsemän tunnin kuluttua tässä lämpötilassa lisätään 6,9 g (50,5 x 10~3 moolia) sinkkikloridia, 4,4 g (25,1 x 10“3 moolia) hopeaimidat-solaattia ja 6,5 g (18,3 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyy- 11- 5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia. Reaktioseos jätetään yön yli näihin olosuhteisiin ja sen jälkeen lisätään 6,5 g (12,3 x 10“ 3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopy-ranosyylibromidia. 24 tunnin kuluttua reaktioseos suodatetaan Celitellä®, pestään 1 N vesipitoisella kloorivetyhappo- . 98372 39 liuoksella, jonka jälkeen vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Haihdutetaan alennetussa paineessa, jonka jälkeen jäännös puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (3/1, til./til.). Saadaan 8,1 g (saanto 41 %) odotettua tuotetta, kiteyttämällä etanolista. Sul.p. on 145-148 eC, [a]D21*C = -29 ° (C = 0,47; CHC13).

Valmistuseslmerkkl LXXVII

2.3.4- tri-0-asetvyll-5-tlo-8-D-ksylopyranosvylibromidin valmistaminen 3,50 ml 30%:ista bromivetyhappoliuosta jääetikassa lisätään 10 eC:ssa liuokseen, jossa on 2,10 g (6,3 x 10-3 moolia) 1.2.3.4- tetra-0-asetyyli-5-tio-D-ksylopyranoosia 10 cm3:ssa dikloorietaania. Kahden-kolmen tunnin kuluttua reaktioseos hydrolysoidaan, pestään natriumbikarbonaattiliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla (Na2S04) ja liuotin haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saadaan 0,87 g (saanto 39 %) odotettua tuotetta eetteristä saostamisen jälkeen. Sul.p. on 175 eC, [a]D21*c = -67 e (c * 0,56; CHC13).

Valmistuseslmerkkl LXXVIII

4-syanofenyyli-2,3,4-trl-O-asetyyll-5-tio-0-D-ksylopyranosi-din valmistaminen (esimerkki 22a)

Suspensiota, jossa on 0,5 g (1,4 x 10"3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-D-ksylopyranosyylibromidia, 0,25 g (2,1 x 10-3 moolia) 4-hydroksibentsonitriiliä ja 170 mg (2,1 x 10-3 moolia) sinkkioksidia (ZnO) 4 ml:ssa vedetöntä tolueenia ja 4 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitetaan 50 eC:ssa inerttiatmos-fäärissä molekyyliseulan (l nm) läsnäollessa 48 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos suodatetaan Celitellä® etyyliasetaatissa, jonka jälkeen pestään 1 N vesipitoisella kloorivetyhap-poliuoksella, vedellä, 1 N natriumhydroksidiliuoksella ja - 98372 40 kyllästetyllä NaCl-liuoksella. Saatu liuos kuivataan nat-riumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografisesti piihappo-geelillä käyttäen eluointiaineena heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (2/1, til./til.), saadaan 194 mg (saanto 35 %) odotettua tuotetta, sul.p. on 145-148 °C.

Valmistusesimerkkl LXXIX

2.3.4- trl-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksvlopyranoosln valmistaminen 22 ml (0,2 moolia) bentsyyliamiinia lisätään inerttiatmos-fäärissä liuokseen, jossa on 15 g (44,8 x 10“3 moolia) 1.2.3.4- tetra-0-asetyyli-5-tio-D-ksylopyranoosia 450 ml:ssa eetteriä. 7 tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa (15-25 eC) reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään 1 N kloorivetyhap-poliuoksella, ammoniumkloridin kyllästetyllä liuoksella, jonka jälkeen vedellä. Saatu liuos kuivataan natriumsulfaa-tilla ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 6,2 g (saanto 47 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on puhdistettu kromatografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (3/2, til./ til.) ja mainitulla tuotteella on seuraavat fysikaaliset tunnusmerkit: sul.p. on 115 eC, [a] D21**3 = +131 ° (c = 0,34; CHCl3).

Valmistusesimerkkl LXXX

2.3.4- trl-0-asetyvll-5-tio-a-D-ksvlopyranosyylitrlkloorl-asetimidaatin valmistaminen 1,5 ml (15 x 10~3 moolia) triklooriasetonitriiliä ja 70 mg NaH:ta (2,3 x 10-3 moolia NaHrta 80%:isessa dispersiossa) lisätään liuokseen, jossa on 1 g (3,42 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranoosia 10 ml:ssa metylee-nikoridia. 4 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa, reaktio-seos suodatetaan piihappogeelillä metyleenikloridissa ja 98372 41 puhdistetaan kromarografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (3/1, til./til.). Saadaan 790 mg (saanto 53 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kiteytetty etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta. Sul.p. on 110 eC; [a]D21°c = +227 e (c = 0,42; CHCl3).

Valmlstuseslmerkkl LXXXI

4-syanofenyyll-2,3,4-tri-0-asetvvll-5-tlo-3-D-ksylopyranosl-din valmistaminen (esimerkki 22a) 1 ml booritrifluoridieteraatin 0,1 M liuosta metyleeniklori-dissa lisätään -15 eC:ssa inerttiatmosfäärissä suspensioon, jossa on 250 mg (0,57 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylitriklooriasetimidaattia, 57 mg (0,48 x 10-3 moolia) 4-hydroksibentsonitriiliä ja molekyyliseulaa (1 nm) 10 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseoksen lämpötilan annetaan vähitellen palata 0 eC:seen ja 3 tunnin reak-tioajan jälkeen seos neutraloidaan natriumbikarbonaatilla.

Sen jälkeen reaktioseos pestään vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla MgS04 ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 150 mg (saanto 80 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on puhdistettu kromatografoimalla piihappo-geelillä käyttäen eluointiaineena heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (2/1, til./til.). Sul.p. on 145-148 eC.

Valmlstuseslmerkkl LXXXII

4-svanofenyyli-5-tio-8-D-ksylopvranosldln valmistaminen (esimerkki 22) 1,5 ml natriummetylaatin liuosta metanolissa (8 % Naita paino/til.) lisätään inerttiatmosfäärissä suspensioon, jossa on 10 g (25,4 x 10"3 moolia) 4-syanofenyyli-2,3,4-tri-0-ase-tyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidia 200 ml:ssa metanolia. Reak-tioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan, neutraloidaan lisäämällä Amberlite® IR 120 H+-hartsia ja - 98372 42 suodatetaan. Haihdutetaan kuiviin, jonka jälkeen jäännös kiteytetään metanolista, saadaan 8,8 g (saanto 73 %) odotettua tuotetta. Sul.p. on 179-186 *C, [a]D21°c = -108,6 ° (c = 0,48; CH30H).

Valmlstusesimerkki LXXXIII

4-nltrofenyyll-2,3,4-trl-0-asetyyll-5-tlo-8-D-ksylopyrano-sldln valmistaminen (esimerkki 23a)

Suspensiota, jossa on 5,6 g (15,8 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri- O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia, 2 g (14,3 x 10-3 moolia) 4-nitrofenolia, 4 g (29,3 x 10-3 moolia) sink-kikloridia ja 3,8 g (21,7 x 10“3 moolia) hopeaimidatsolaat-tia 80 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia, sekoitetaan 50 eC:ssa inerttiatmosfäärissä valolta suojaten ja molekyyli-seulan (400 pm) läsnäollessa. 48 tunnin kuluttua tässä lämpötilassa reaktioseos suodatetaan Celitellä®, pestään 1 N vesipitoisella kloorivetyhappoliuoksella, jonka jälkeen 1 N natriumhydroksidiliuoksella ja lopuksi vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla (MgS04). Haihdutetaan kuiviin, jonka jälkeen jäännös puhdistetaan kromatografisesti piihappogee-lillä käyttäen eluointiaineena heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (3/1, til./til.). Saadaan 1,5 g (saanto 25 %) odotettua tuotetta saostamalla eetteristä. Sul.p. on 212 eC, [a]D21°c = -78 0 (c = 0,5; CHCl3).

Valmlstusesimerkki LXXXIV

4-nitrofenyyli-5-tlo-8-D-ksylopyranosldin valmistaminen (esimerkki 23) 0,2 ml natriummetylaatin liuosta metanolissa (8 % Na:ta paino/til.) lisätään inerttiatmosfäärissä suspensioon, jossa on 1,1 g (2,6 x 10-3 moolia) 4-nitrofenyyli-2,3,4-tri-0-ase-tyyli-5-tio-8-D-ksylopyranosidia 30 ml:ssa metanolia. Täydellisen liukenemisen (noin 2 tuntia) jälkeen, reaktioseos neutraloidaan lisäämällä Amerlite® IR 120 H+-hartsia, jonka 98372 43 jälkeen suodatetaan. Saadaan 620 mg (saanto 79 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun reaktioseos on haihdutettu kuiviin ja lyofilisoitu. Sul.p. on 130-132 °C, [a]D21°C = -77,3 e (c = 0,49; CH3OH).

Valmlstuseslmerkkl LXXXV

4-asetyylifenyyli-2,3,4-trl-0-asetvyll-5-tlo-3-D-ksylopyra-nosldln valmistaminen (esimerkki 24a)

Noudattamalla valmistusesimerkissä LXXXIII kuvattua menetelmää ja lähtemällä 2 g:sta (14,7 x 10“ 3 moolia) l-(4-hydrok-sifenyyli)etanonia, 2,8 g:sta (16 x 10“3 moolia) hopeaimi-datsolaattia, 5,74 g:sta (16,1 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 4 g:sta (29,3 x 10“3 moolia) sinkkikloridia 100 ml:ssa metyleenikloridia, saadaan 0,96 g (saanto 18 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on puhdistettu kromatografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (6/1, til./til.)· Sul.p. 156 eC, [a]D21*c = -77 e (c = 0,5; CHCl3).

Valmistuseslmerkkl LXXXVI

4-asetyylifenyvli-2,3,4-trl-0-asetvyli-5-tlo-8-D-ksylopyra-nosldln valmistaminen (esimerkki 24a)

Noudattamalla valmistusesimerkissä LXXXI esitettyä menetelmää ja lähtemällä 380 mg:sta (0,882 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylitriklooriasetimi-daattia, 100 mg:sta (73,5 x 10“3 moolia) 1-(4-hydroksifenyy-li)etanonia ja 1,47 ml:sta booritrifluoridieteraatin 0,1 M liuosta, saadaan 140 mg (saanto 47 %) odotettua tuotetta eetteristä kiteyttämisen jälkeen. Sul.p. on 156 °C.

98372 44

Valmistuseslmerkki LXXXVII

4-asetvvllfenvvll-5-tlo-3-D-ksvlopyranosldln valmistaminen (esimerkki 24)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LXXXIV esitettyä menetelmää ja lähdetään 0,9 g:sta (2,2 x 10“3 moolia) 4-asetyy-lifenyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidia j a 0,8 ml:sta natriummetylaatin liuosta metanolissa (8 % Naita paino/til.), joiden annetaan reagoida 50 ml:ssa metanolia l tunnin ajan, saadaan 0,55 g (saanto 88 %) odotettua tuotetta lyofilisoimisen jälkeen. Sul.p. on 195-198 °C, [a]D21°c = -84,5 8 (c = 0,49; CH3OH).

Valmistuseslmerkki LXXXVIII

3-asetyylifenyyli-2,3,4-tri-0-asetyyll-5-tio-Q-D-ksylopyra-nosidin valmistaminen (esimerkki 25a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LXXXIII esitettyä menetelmää ja lähdetään 3,45 g:sta (25,3 x 10“3 moolia) l-(3-hydroksifenyyli)etanolia, 6 grsta (16,9 x 10“3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-D-ksylopyranosyylibromidia, 3 g: sta (17 x 10-3 moolia) hopeaimidatsolaattia ja 4,6 g:sta (33,7 x 10"3 moolia) sinkkikloridia 90 ml:ssa metyleeniklo-ridia ja 30 ml:ssa asetonitrilliä, saadaan 0,96 g (saanto 14 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on puhdistettu kroma-rografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena tolu-eenin ja etyyliasetaatin seosta (6/1, til./til.) ja kiteytetty eetteristä. Sul.p. on 150-153 ®C; [aJD21**3 = -81,5 * (c = 0,5; CHCl3).

Valmistuseslmerkki LXXXIX

3-asetyvllfenyyli-5-tlo-8-D-ksylopyranosldin valmistaminen (esimerkki 25)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LXXXIV esitettyä menetelmää ja 1,36 g:sta (3,3 x 10“3 moolia) 3-asetyylifenyyli- 98372 45 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-8-D-ksylopyranosidia ja 0,2 ml: sta natriummetylaatin liuosta metanolissa (8 % Na:ta paino/ til.)* joiden annetaan reagoida 50 ml:ssa metanolia 30 minuutin ajan, saadaan 0,8 g (saanto 85 %) odotettua tuotetta etanolin ja eetterin seoksesta kiteyttämisen jälkeen. Sul.p. on 166-174 eC, [a]D21#C = -109 0 (C = 0,42; CH3OH).

Valmistusesimerkki XC

2-syanofenyyll-2,3,4-trl-0-asetyyli-5-tlo-8-D-ksylopyranosi-dln valmistaminen (esimerkki 26a)

Noudattamalla valmistusesimerkissä LXXXIII kuvattua menetelmää ja lähtemällä 2 g:sta (16,8 x 10“3 moolia) 2-hydroksi-bentsonitriiliä, 4,4 g:sta (25,1 x 10~3 moolia) hopeaimidat-solaattia, 6,5 g:sta (18,3 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-O-ase-tyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 4,6 g:sta (33,6 x 10”3 moolia) sinkkikloridia 80 ml:ssa metyleenikloridia, saadaan 1,32 g (saanto 20 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on puhdistettu kromatografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena tolueenin ja etyyliasetaatin seosta (6/1, til./til.), ja seostettu eetteristä. Sul.p. on 176 °C, [a]D21°C = -160 e (C = 0,45; CHCl3).

Valmistusesimerkki XCI

2-syanofenyyll-5-tlo-8-D-ksylopyranosidin valmistaminen (esimerkki 26)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LXXXIV esitettyä menetelmää ja lähdetään 1,26 g:sta (3,2 x 10"3 moolia) 2-syano-fenyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosidia j a 0,2 ml:sta natriummetylaatin liuosta metanolissa (8 % Na:ta paino/til.), joiden annetaan reagoida 70 ml:ssa metanolia 30 minuutin ajan, saadaan 0,75 g (saanto 88 %) odotettua tuotetta eetteristä saostamisen ja lyofilisoimisen jälkeen.

Sul.p. on 130-132 eC, [a]D21#C = -68,8 e (c = 0,485; CH3OH).

98372 46

Valmlstuseslmerkkl XCII

3-syanofenyyll-2,3,4-tri-0-asetvvll-5-tio-8-D-ksylopyranosi-din valmistaminen (esimerkki 27a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LXXXIII esitettyä menetelmää ja lähdetään 2 g:sta (16,8 x 10"3 moolia) 3-hydroksi-bentsonitriiliä, 2,9 mgrsta (16,5 x 10"3 moolia) hopeaimi-datsolaattia, 6,5 g:sta (18,3 x 10"3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 4,6 g:sta (33,6 x 10"3 moolia) sinkkikloridia 80 ml:ssa metyleeniklo-ridia, saadaan 2,2 g (saanto 33 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kromatografoitu piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (3/1, til./til.) ja seostettu eetteristä. Sul.p. on 148-151 °C, [a]D21°C = -82 e (C = 0,31; CHC13).

Valmistuseslmerkki XCIII

3-syanofenyyli-2,3,4-tri-0-asetvvli-5-tio-8-D-ksvlopyranosi-dln valmistaminen (esimerkki 27a

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LXXVIII esitettyä menetelmää ja lähdetään 0,5 g:sta (1,4 x 10"3 moolia) 2,3,4-tri- O-asetyyli-5-tio-D-ksylopyranosyylibromidia, 0,25 g:sta (2,1 x 10"3 moolia) 3-hydroksibentsonitriiliä ja 170 mgrsta (2,1 x 10"3 moolia) sinkkioksidia (ZnO) 4 mlrssa vedetöntä tolu-eenia ja 4 mlrssa asetonitriiliä, saadaan 138 mg (saanto 25 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on puhdistettu kroma-tografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (2/1, til./til.) ja seostettu eetteristä. Sul.p. on 148-151 °C.

98372 47

Valmlstusesimerkkl XCIV

3-syanofenyyll-5-tlo-p-D-ksylopyranosldin valmistaminen (esimerkki 27)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LXXXIV esitettyä menetelmää ja lähdetään 2,12 g:sta (5,4 x 10~3 moolia) 3-syano-fenyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-8-D-ksylopyranosidia ja 0,2 ml:sta natriummetylaatin liuosta metanolissa (8 % Na:ta paino/til.), ja nämä saatetaan reagoimaan 60 ml:ssa metano-lia 30 minuutin ajan, saadaan 1,22 g (saanto 85 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kiteytetty eetteristä ja lyofi-lisoitu. Sul.p. on 130-135 eC, [a]D21#c = -107,4 e (c = 0,47; CH3OH).

Valmlstusesimerkkl XCV

2-nitrofenyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-p-D-ksylopyranosi-din valmistaminen (esimerkki 28a)

Noudattamalla valmistusesimerkissä LXXXIII kuvattua menetelmää ja lähtemällä 2 gtsta (14,4 x 10-3 moolia) 2-nitrofeno-lia, 2,5 g:sta (14,2 x 10-3 moolia) hopeaimidatsolaattia, 6 g:sta (15,7 x 10-3 moolia) (2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 4 g;sta (29,3 x 10“3 moolia) sinkkikloridia 80 ml:ssa metyleenikloridia, saadaan 0,91 g (saanto 15 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on puhdistettu kromatografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointi-aineena heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (2/1, til./ til.). Sul.p. on 148 eC, [a]D21#c = -102,8 ° (c = 0,40; CHCl3).

Valmlstusesimerkkl XCVI

2-nltrofenyyli-5-tio-P-D-ksvlopvranosidln valmistaminen (esimerkki 28)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LXXXIV esitettyä menetelmää ja lähdetään 0,85 g:sta (2,05 x 10“3 moolia) 2-nitro- 98372 48 fenyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-3-D-ksylopyranosidia ja 0,1 ml:sta natriummetylaatin liuosta metanolissa (8 % Na:ta paino/til.), joiden annetaan reagoida 50 ml:ssa metanolia 30 minuutin ajan, saadaan 0,4 g (saanto 68 %) odotettua tuotetta eetteristä saostamisen ja lyofilisoimisen jälkeen. Sul.p. on 137-140 eC, [a]D21°c = -117 e (c = 0,35; CH3OH).

Valmistuseslmerkki XCVII

2-asetyylifenyyll-2,3,4-tri-0-asetyyll-5-tlo-3-D-ksvlopyra-nosidln valmistaminen (esimerkki 29a)

Noudattamalla valmistusesimerkissä LXXXIII kuvattua menetelmää ja lähtemällä 3,45 g:sta (25,3 x 10-3 moolia) l-(2-hyd-roksifenyyli)etanonia, 6 grsta (16,9 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-D-ksylopyranosyylibromidia, 3 g:sta (17 x 10-3 moolia) hopeaimidatsolaattia ja 4,6 g:sta (33,7 x 10“3 moolia) sinkkikloridia 90 ml:ssa metyleenikloridia ja 30 ml:ssa asetonitriiliä, saadaan 0,92 g (saanto 13,5 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on puhdistettu kroma-tografisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena tolu-eenin ja etyyliasetaatin seosta (6/1, til./til.), ja kiteytetty eetteristä. Sul.p. 112 eC, [aJD21*^ = -100 e (c = 0,42; CHCI3).

Valmistuseslmerkki XCVIII

2-asetyyllfenyyll-5-tlo-3-D-ksylopyranosldin valmistaminen (esimerkki 29a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LXXXIV esitettyä menetelmää ja lähdetään 0,88 grsta (2,1 x 10-3 moolia) 2-asetyy-lifenyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-3-D-ksylopyranosidia j a 0,1 mlrsta natriummetylaatin liuosta metanolissa (8 % Narta paino/til.), joiden annetaan reagoida 50 mlrssa metanolia 30 minuutin ajan, saadaan 0,51 g (saanto 84 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun tuote on puhdistettu kromatografoi-malla piihappogeelillä käyttäen eluointiaineena kloroformin • 98372 49 ja metanolin seosta (12/1, til./til.), ja lyofilisoimalla. Sul.p. on 102-105 eC, [a]D21°c = -90 e (c = 0,44; CH3OH).

Valmlstuseslmerkkl IC

2-(6-syanonaftalenyyli)-2,3,4-trl-Q-asetyyll-5-tlo-8-D-ksy-lopyranosldln valmistaminen (esimerkki 30a)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LXXXIII esitettyä menetelmää ja lähdetään 1,69 grsta (10 x 10”3 moolia) 6-hydrok-sinaftaleeni-2-karbonitriiliä, 1,75 g:sta (10 x 10-3 moolia) hopeaimidatsolaattia, 3,87 g;sta (11,1 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia ja 2,7 g:sta (19,7 x 10-3 moolia) sinkkikloridia 80 ml:ssa metylee-nikloridia, saadaan 0,72 g (saanto 16 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on puhdistettu kromatografoimalla piihappo-geelillä käyttäen eluointiaineena heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (3/1, til./til.) ja kiteytetty eetteristä. Sul.p. on 194 °C; [a]D21°c = -57,4 e (c = 0,5; CHCI3).

Valmlstuseslmerkkl C

2-(6-syanonaftalenyyli)-5-tlo-3-D-ksylopvranosidln valmistaminen (esimerkki 30)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LXXXiv esitettyä menetelmää ja lähdetään 0,92 g:sta (2,1 x 10-3 moolia) 2-(6-syanonaftalenyyli)-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-3-D-ksylopyra-nosidia ja 0,2 ml:sta natriummetylaatin liuosta metanolissa (8 % Na:ta paino/til.), joiden annetaan reagoida 40 ml:ssa metanolia, johon lisätään tetrahydofuraania kunnes liukeneminen tapahtuu kokonaan, saadaan 0,59 g (saanto 90 %) odotettua tuotetta eeetteristä saostamisen ja metanolista kite-yttämisen jälkeen. Sul.p. on 209-214 eC, [a]D21°c * -83 e (c = 0,2; CH3OH).

- 98372 50

Valmlstuseslmerkki CI

2-(l-syanonaftalenyyll)-2,3,4-tri-0-asetvyll-5-tlo-p-D-ksy-lopyranosidin valmistaminen (esimerkki 3la)

Noudattamalla valmistusesimerkissä LXXXIII kuvattua menetelmää ja lähtemällä 5 g:sta (29,5 x 10“3 moolia) 2-hydroksi-naftaleeni-l-karbonitriiliä, 4,8 g:sta (32,7 x 10-3 moolia) hopeaimidatsolaattia, 10,5 g:sta (29,5 x 10-3 moolia) 2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-a-D-ksylopyranosyylibromidia j a 12 g:sta (88 x 10-3 moolia) sinkkikloridia 200 ml:ssa mety-leenikloridia, saadaan 3,85 g (saanto 29,4 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on puhdistettu kromatografisesti pii-happogeelipylväässä käyttäen eluointiaineena heksaaninen ja etyyliasetaatin seosta (7/3, til./til.), jonka jälken pestään eetterillä. Sul.p. on 192 eC (hajaantuen), [a]D21<,<~ = -141,6 ° (c = 0,3; CHClg).

Valmistusesimerkki CII

2-(l-syanonaftalenyyli)-5-tlo-8-D-ksylopyranosidln valmistaminen (esimerkki 31)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LXXXIV esitettyä menetelmää ja lähdetään 3 g:sta (6,76 x 10-3 moolia) 2-(l-syanonaftalenyyli )-2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-0-D-ksylopyranosi-dia ja 1,2 ml:sta natriummetylaatin liuosta metanolissa (8 % Naita paino/til.), joiden annetaan reagoida 70 mlissa meta-nolia 3,5 tunnin ajan, saadaan 1,30 g (saanto 59 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on kiteytetty uudestaan meta-nolin ja veden seoksesta (5/1, til./til.). Sul.p. on 163 -164 eC, [a]D24°C = +13 e (c = 0,29; CH3OH).

98372 51

Valmistusesimerkki CIII

4-asetamidofenyyll-2,3,4-tri-0-asetvvli-5-tlo-p-D-ksylopyra-nosldln valmistaminen (esimerkki 32a) 30 mg 10%:ista palladium/hiilellä-katalysaattoria lisätään liuokseen, jossa on 150 ml (0,36 x 10-3 moolia) 4-nitrofe-nyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-5-tio-0-D-ksylopyranosidia aset-anhydridissä typpiatmosfäärissä, ja saatua reaktioseosta pidetään sen jälkeen vetypaineessa (3,5 x 105 Pa) 50 eC:ssa 15 tuntia. Suodatetaan, jonka jälkeen seos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja saatu jäännös puhdistetaan kroma-tografisesti käyttäen eluointiaineena metyleenikloridin ja metanolin seosta (98/2, til./til.), saadaan 80 mg (saanto 51 %) odotettua tuotetta. Sul.p. on 166 °C, [a]D25<>c = -34 0 (c = 0,25; CHC13).

Valmistusesimerkki CIV

4-asetamldofenyyli-5-tio-8-D-ksylopyranosidln valmistaminen (esimerkki 32)

Jos noudatetaan valmistusesimerkissä LXXXIV esitettyä menetelmää ja lähdetään 1,2 g:sta (2,8 x 10“3 moolia) 4-asetami-dofenyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-8-D-ksylopyranosidia j a 70 ^ulista natriummetylaatin liuosta metanolissa (8 % Naita paino/til.), ja nämä saatetaan reagoimaan 100 cm3:ssä meta-nolia, saadaan 0,7 g (saanto 83 %) odotettua tuotetta sen jälkeen, kun on puhdistettu pikakromatografisesti käyttäen eluointiaineena metyleenikloridin ja metanolin seosta (93/7, til./til.). Sul.p. on 238 eC, [a]D25ec = -48,3 e (c = 0,145; DMSO).

Rajoituksia esittämättä keksinnön mukaisia yhdisteitä on kerätty jäljempänä esitettyihin taulukoihin I ja I bis, taulukossa I on kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on fenyyli-tioksyyliosidirakenne ja taulukossa I bis ovat yhdisteet, joilla on naftalenyylitioksyyliosidirakenne.

98372 52

Keksinnön mukaisten tuotteiden antitromboottinen aktiivisuus todettiin seuraavalla laskimotromboosien leikkausmenetelmällä:

Laskimosalpaus hyperkoagulaatiossa aiheutetaan tekniikalla, jonka on kuvanneet Wessler et ai. (J.Applied Physiol. 1959, s. 943-946). Kuten tekniikassa, jonka ovat kuvanneet J.Haup-man et ai. (Trombosis and Haemostasis 43(2), 1980, s.118), käytetty hyperkoagulantti on aktivoidun tekijän X (Xa) liuos, joka hankittiin Flow Laboratoriesilta (71 Knat per 12,5 ml fysiologista seerumia).

Tutkimus suoritetaan paastoamattomilla Wistar-rotilla, jotka painavat 250-280 g ja jotka jaetaan 10 eläimen ryhmiin. Testattavat tuotteet annostetaan oraalisesti suspensiona PEG 400:ssa. Tromboosi indusoidaan 4 tuntia tämän käsittelyn jälkeen ja muodostunut tromboosi poistetaan ja punnitaan.

Tulokset, jotka saatiin annoksilla 3 mg/kg tai 12,5 mg/kg oraalisesti annostettuna, on esitetty Taulukossa II. Edellä mainitun tunnetun tekniikan mukaisilla tuotteilla saadut tulokset on myös esitetty tässä samassa taulukossa.

Keksinnön mukaisen tuotteiden laskimoantitromboottinen aktiivisuus on selvästi parempi kuin alan tunnettujen yhdisteiden vastaava aktiivisuus.

98372

TAULUKKO I

53 , & /-\| *3 (I) fay YO [

OY

Esim. X Y Ki R2 R3

la S -COCH3 4-CN -H -H

1 S -H 4-CN -H -H

2a S -COCH3 4-NOz -H -H

2 S -H 4-NO2 -H -H

4a S -COCH3 4-CF3 -H -H

4 S -H 4-CF3 -H -H

5a S -COCH3 3-CN -H -H

5 S -COCHa 3-CN -H -H

6a S -COCHs 2-CN -H -H

6 S -H 2-CN -H -H

7a S -COCHs 2-NOs -H -H

7 S -H 2-NO2 -H -H

9a S -COCHs -H -H -H

9 S -H -H -H -H

10a S -COCH3 i-OCHa ^-OCHe 5-OCHa 10 S -H 3-0CH3 -OCH3 5-OCH3

11a S -COCHa 4-COCH3 -H -H

11 S -H 4-COCH3 -H -H

12a S -COCHa 3-N02 -H -H

12 S -H 3-NO2 -H -H

13a S -COCHa 2-CFa -H -H

13 S -H 2-CFa -H -H

—·CN

14a S -COCHa \=/ -H -H

Ή _0_a -» -»

15a S -COCHa 3-CFa 5-CFa -H

15 S -H 3-CFa 5-CFa -H

16a S -COCHa 2-CN 4-CN -H

16 S -H 2-CN 4-CN -H

17a S -COCHa 2-CN 4-CN 6-CN

TAULUKKO I (jatk.) - 98372 54

Esim. X Y Rl R2 R3

17 S -H 2-CN 4-CN 6-CN

18 S -H 4-NHz -H -H

19a S -COCHa 4-HHCOCH3 -H -H

19 S -H 4-NHCOCH3 -H -H

20a S -COCH3 4-COCF3 -H -H

20 S -H 4-COCFs -H -H

21 S -H 3-NHz -H -H

22a 0 -COCHs 4-CN -H -H

22 0 -H 4-CN -H -H

23a 0 -COCH3 4-NO2 -H -H

23 0 -H 4-NO2 -H -H

24a 0 -COCHs 4-COCHa -H -H

24 O -H 4-COCH3 -H -H

25a O -COCHs 3-COCHs -H -H

25 O -H 3-COCHs -H -H

26a O -COCH3 2-CN -H -H

26 O -H 2-CN -H -H

27a O -COCHs 3-CN -H -H

27 O -H 3-CN -H -H

28a O -COCHs 2-N02 -H -H

28 O -H 2-NO2 -H -H

29a O -COCHs 2-COCH3 -H -H

29 O -H 2-COCHs -H -H

32a O -COCHs 4-NHCOCHs -H -H

32 O -H 4-NHCOCHs -H -H

TAULUKKO I bis 98372 55

Ö L

YO [

OY

Esim. ^ ^

Θ S -H -H -CN

8a S -COCH3 -H -CN

30 O -H -H -CN

30a O -COCH3 -H -CN

31 O -H -CN -H

31a O -COCHs -CN -H

TAULUKKO II

98372 56

Inhibitio-% an- Inhibitio-% an-

Esimerkki noksella 12,5 noksella 3 mg/kg __mg/kg__

Ti 90 30 1 90 53 2 78 35 3 38 - 4 66 - 5 79,5 28 6 88,6 35 7 96,7 33 8 94,7 31 9 11 (1) 10a 62 10 36,5 11 98,3 47 12 69 13 23 14 86 27 16a 72,8 16 99,5 42,5 17 40 8 18 93 30 19a - 66 19 93 61 20 - 49 21 - 31 22a - 66 22 - 57 23a - 44 23 94 37,5 24 100 55 25a - 52 25 - 44,5 26 96 63,5 27a - 57 27 98 66 28 94 51 29 - 26 30 - 51 31a - 44,5 31-28 A 14 (2) B 5,5 98372 57 A: vertailutuote, joka kuvattu eurooppalaisen patenttijulkaisun A-0133103 esimerkissä 1 B: vertailutuote, joka kuvattu eurooppalaisen patenttijulkaisun B-0051023 esimerkissä 97 (1) 82-50 mg/kg annostettuna oraalisesti (2) 77-50 mg/kg annostettuna oraalisesti

Claims (6)

98372 58

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen jS-D-fenyyli-tioksyyliosidin valmistamiseksi, jonka kaava I on & /TN e’ OY jossa X tarkoittaa rikkiatomia tai happiatomia, R,, Rj ja R3, jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat jokainen vetyatomia, nitroryhmää, syanoryhmää, ryhmää -CO-R (jossa R tarkoittaa C,-C4-alkyyliryhmää tai trifluo-rimetyyliryhmää), aminoryhmää, asetamidoryhmää (NHCOCH3), C,-C4-alkoksiryhmää, trifluorimetyyliryhmää tai fenyyli-ryhmää, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla sya-no-, nitro- tai trifluorimetyyliryhmällä, jolloin R, ja R2 yhdessä fenyyliryhmän kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, mahdollisesti muodostavat β-na f tai enyyliryhmän, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla syano-, nitro- tai trifluorimetyyliryhmällä ja Y tarkoittaa vetyatomia tai alifaattista asyyliryhmää, tunnettu siitä, että (le) kaavan II mukainen yhdiste jossa X, R,, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan tioksyloosijohdannaisen kanssa, joka on (i) asyylitioksylosyylihalogenidi, jonka kaava III on 98372 59 /θΥ Vn, Hai N / (ΠΙ) YO j OY (ii) perasyloitu tioksyloosi, jonka kaava IV on /θΥ \νλ.0Υ (IV) YO ^ | OY tai (iii) asyylitioksylosyylitriklooriasetimidaatti, jonka kaava V on / S NH AfVvo-c-cci, (V, YO N J OY joissa kaavoissa Hai tarkoittaa halogeeniatomia, kuten klooria tai bromia ja Y tarkoittaa asyyliryhmää, erityisesti alifaattista, 2-5 hiiliatomia sisältävää asyyliryhmää, inertissä liuottimessa, suhteiden ollessa 1 mooli kaavan II mukaista yhdistettä 0,6-1,2 moolia kaavan III, IV tai V mukaista yhdistettä, happoakseptorin ja/tai Lewis-hapon läsnäollessa ja (2°) tarvittaessa suoritetaan deasyloimisreaktio lämpötilassa, joka on 0 °C:sta reaktioseoksen palautuslämpötilaan, Cj-C4-alempialkoholissa (mieluimmin metanolissa) metallisen alkoholaatin (mieluimmin magnesiummetylaatin tai natriummetylaatin) läsnäollessa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y on vety.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X tarkoittaa rikkiatomia tai happiatomia, R, tarkoittaa vetyatomia, ainakin toinen tähteistä R2 ja R3 98372 60 tarkoittaa syanoryhmää ja Y tarkoittaa vetyatomia tai alifaattista C2-C5-asyyliryhmää.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alifaattinen asyy-liryhmä Y sisältää 2-5 hiiliatomia ja tarkoittaa erityisesti CH3CO-ryhmää.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-syanofenyyli-5-tio-/3-D-ksylopyranosidi, 4-asetyylifenyyli-5-tio-j3-D-ksylopyranosidi, 3-syanofenyyli-5-tio-/3-D-ksylopyranosidi, 2- nitrofenyyli-5-tio-/3-D-ksylopyranosidi, 3- syanof enyyli-2,3,4-tri-0-asetyyli-5-tio-/3-D-ksylopyra-nosidi, 2- syanofenyyli-5-tio-/3-D-ksylopyranosidi, 4- syanof enyyli-1,5-ditio-jS-D-ksylopyranosidi, 2,4-disyanofenyyli-1,5-ditio-/3-D-ksylopyranosidi, 3- syanof enyyli-2,3,4-tri-O-asetyyli-l, 5-ditio-j3-D-ksylo-pyranosidi, tai 4- asetamidofenyyli-1,5-ditio-0-D-ksylopyranosidi.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa rikkiatomia ja jota käytetään vaiheessa 1°), valmistetaan seuraavien vaiheiden mukaisesti: a) kondensoidaan kaavan VI mukainen dimetyyliaminotiokar-bamoyylikloridi Cl s<^\n/CH3 (VI) H,C vahvasti emäksisessä seoksessa kaavan Ha mukaisen fenolin kanssa 98372 61 Xf·· *3 jossa R,, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi AR3 (VII) HjC jossa R,, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, b) muodostuneen, kaavan VII mukaisen yhdisteen toisiin-tuminen suoritetaan kuumentamalla, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen yhdiste Λ I (Vili) J H,C jossa R,, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja c) muodostunut, kaavan VIII mukainen yhdiste käsitellään metallisella alkoholaatilla, mieluimmin natrium- tai mag-nesiummetanolaatilla C^-Qj-alempialkoholissa, dimetyyli-formamidissa tai dioksaanissa, kaavan II mukaisen tiofe- 98372 62 nolin saamiseksi, jossa X = S.

6. Patenttivaatimuksessa 1 esitetyn kaavan I mukaisten β-D-fenyylitioksyyliosidien, joissa X tarkoittaa rikkiato-mia, synteesissä käytetty uusi välituote, tunnettu siitä, että mainittu välituote on 0-4-trifluorimetyylifenyylidi-metyylitiokarbamaatti, 0-3-syanofenyylidimetyylitiokarba-maatti, 0-2-syanofenyylidimetyylitiokarbamaatti, 0-2-(6-syanonaftalenyyli)dimetyylitiokarbamaatti, 0-3,4,5-trime-toksifenyylidimetyylitiokarbamaatti, 0-2-trifluorimetyy-lifenyylidimetyylitiokarbamaatti, 0-3,5-bis(trifluorime-tyyli)fenyylidimetyylitiokarbamaatti, 0-2,4-disyanofenyylidimetyylitiokarbamaatti , 0-4-(4-syanofenyyli)fenyylidi-metyylitiokarbamaatti, 0-2,4,6-trisyanofenyylidimetyylitiokarbamaatti, S-4-trifluorimetyylifenyylidimetyylitiokarbamaatti, S-3-syanofenyylidimetyylitiokarbamaatti, S-2-syanofenyylidimetyylitiokarbamaatti, S-2-(6-syanonaf-talenyyli)dimetyylitiokarbamaatti, S-3,4,5-trimetoksife-nyylidimetyylitiokarbamaatti, S-2-trifluorimetyylifenyylidimetyylitiokarbamaatti, S-3,5-bis(trifluorimetyyli)fe-nyylidimetyylitiokarbamaatti, S-2,4-disyanofenyylidimetyylitiokarbamaatti, S-4-(4-syanofenyyli)fenyylidimetyylitiokarbamaatti tai S-2,4,6-trisyanofenyylidimetyylitiokarbamaatti. 63 98372