HU203248B - Process for producing beta-d-phenylthioxylosides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient - Google Patents

Process for producing beta-d-phenylthioxylosides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU203248B
HU203248B HU895336A HU533689A HU203248B HU 203248 B HU203248 B HU 203248B HU 895336 A HU895336 A HU 895336A HU 533689 A HU533689 A HU 533689A HU 203248 B HU203248 B HU 203248B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
group
acetyl
Prior art date
Application number
HU895336A
Other languages
English (en)
Other versions
HU895336D0 (en
HUT52106A (en
Inventor
Soth Samreth
Jean Millet
Francois Bellamy
Jerzy Bajgrowicz
Veronique Barberousse
Patrice Renaut
Original Assignee
Fournier Innovation Synergie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8813688A external-priority patent/FR2638749B1/fr
Priority claimed from FR8908253A external-priority patent/FR2648819B1/fr
Application filed by Fournier Innovation Synergie filed Critical Fournier Innovation Synergie
Publication of HU895336D0 publication Critical patent/HU895336D0/hu
Publication of HUT52106A publication Critical patent/HUT52106A/hu
Publication of HU203248B publication Critical patent/HU203248B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/01—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/09—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the same carbon skeleton having sulfur atoms of thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új β-D-fenil-tioxilozidok előállítására. A vegyületeknek trombózisellenes, nevezetesen értrombózis-ellenes hatásuk van, ezért a gyógyászatban felhasználhatók. A találmány körébe tartozik a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás is.
A 00 51 023 számú európai szabadalmi leírásból ismeretesek bizonyos benzoil-fenil-ozidok és a-hidroxi-benzil-fenil-ozidok, amelyeknek fekélyellenes, vérlemezke-aggregációgátló, trombózisellenes és agyi oxigénellátást segítő hatásukat írták le.
A 01 33 103 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésből olyan benzil-fenil-ozidokat ismerhetünk meg, amelek a vér koleszterin- és lipidtartalmát csökkentik, és a vegyületek közül némelyek, különösen az 1. példa szerint előállított vegyűlet, ezenkívül trombózisellenes hatást is mutatnak.
A találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos β-D-fenil-toixilozidok, melyek szerkezetükben eltérnek az ismert vegyületektől, hatásosan alkalmazhatók a keringési zavarokkal kapcsolatos betegségek kezelésére és megelőzésére, mivel ezek a vegyületek értrombózisellenes hatásúak.
Nem várt módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerint előállított vegyületek trombózisellenes hatása lényegesen nagyobb, mint az ismert vegyületeké. Erre vonatkozóan leírásunk végén összehasonlító eredményeket közlünk.
A találmány szerinti eljárással új, (I) általános képletű β-D-fenil-tioxilozidokat állítunk elő, ahol X jelentése kénatom vagy oxigénatom;
Ri,R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, egy -CO-R általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy trifluor-metil-csoport, aminocsoport, acetamidocsoport (NHCOCH3),
-4 szénatomos alkoxiesoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, amely egy vagy több ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy Rj és R2 együttesen a kapcsolódó fenilcsoporttal együtt egy β-naftil-csoportot képez, amely adott esetben egy vagy több ciano-, nitrovagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve lehet, és ebben az esetben R3 jelentése hidrogénatom, és
Y jelentése hidrogénatom, vagy 2-7 szénatomos alkanoil csoport.
A β-D-tioxilóz-csoport hidroxil-csoportjai acilezve, előnyösen acetilezve is lehetnek. A találmány felöleli az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást is, amelynek a β-D-tioxilózcsoport hidroxilcsoportjai acüezve, előnyösen acetilezve vannak.
A megadott alkanoilcsoportok közül előnyösek a 2δ szénatomos alkanoücsoportok, a legelőnyösebb alkanoilcsoport az acetilcsoport.
-4 szénatomos alkilcsoporton egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomot tartalmazó szénhidrogén-csoportot értünk, a legelőnyösebb alkilcsoport a metilcsoport.
1-4 szénatomos alkoxiesoporton 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogén-csoportot értünk, a legelőnyösebb alkoxiesoport a metoxicsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben
X jelentése kénatom vagy oxigénatom,
Rj jelentése hidrogénatom, r2 és R3 közül legalább az egyik szubsztituens cianocsoportot jelent, vagy R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése 4-acetilcsoport vagy 4-acetamidovagy 2-nitro-csoport, és
Y jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alifás alkanoilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket és a megfelelő acilezett vegyületeket glikozilezési reakcióval állíthatjuk elő úgy, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol X, Rp R2 és R3 jelentése a fenti (i) egy (ΠΙ) általános képletű acil-tioxilozil-halogeniddel, vagy (ii) egy (IV) általános képletű peracilezett tioxilózzal, vagy (iii) egy (V) általános képletű acil-tioxilozil-triklór-acetimidáttal reagáltatunk, a (ΠΙ), (TV) és (V) általános képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom, különösen előnyösen brómatom, és Y jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, különösen előnyösen acetilcsoport, inért oldószerben, 1 mól (Π) általános képletű vegyülethez 0,6-1,2 mól (ΙΠ), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet véve, savmegkötőszer és/vagy Lewis-sav jelenlétében, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban, fém-alkoholát, előnyösen magnézium-metilát vagy nátrium-metilát jelenlétében dezacilezve Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletté alakítjuk.
A (ΙΠ), (TV) és (V) általános képletű vegyületek lehetnek a- vagy β-konfigurációjúak, vagy lehetnek a két konfigurációjú vegyűlet anomer elegyei.
A (Π) általános képletű fenolok és tiofenolok glikozilezési reakcióit vagy (ΙΠ) általános képletű vegyületekkel végezzük, katalizátor, előnyösen ezüst-oxid, higany-oxid vagy cink-oxid jelenlétében, vagy (V) általános képletű vegyületekkel Lewis-sav, előnyösen bórtrifluorid vagy cink-klorid éterát jelenlétében, vagy (IV) általános képletű vegyületekkel Lewis-sav jelenlétében.
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módjánál úgy járunk el, hogy 1 mól (Π) általános képletű fenolt vagy tiofenolt 1,1-1,2 mól (ΠΙ) általános képletű acU-tioxilozü-halogeniddel inért oldószerben, amely lehet poláros vagy apoláros oldószer, így például dimetil-formamid, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril,
HU 203 248 Β diklór-metán, benzol, toluol, xilol vagy ezek elegye, higany-cianid jelenlétében kondenzálunk.
A találmány szerinti eljárást előnyösen például úgy végezhetjük, hogy 1 mól 2,3,4 tri-O-acetil-5-tio-a-Dxilopiranozü-bromidot benzol/nitrometán 1:1 térfo- 5 gatarányú keverékében 1,1-1,3 mól higany-cianid jelenlétében 0 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-50 ’C-on 1-4 órán keresztül, előnyösen 2 órán keresztül reagáltatunk.
Ugyancsak előnyösen járunk el a találmány értei- 10 mében, ba 1 mól (Π) általános képletű fenolt vagy tiofenolt 1,1-1,2 mól (ΙΠ) általános képletű acil-tioxilozfl-halogeniddel inért oldószerben, például diklór-metánban vagy acetonitrilben ezüst-imidazolát és cinkklorid jelenlétében kondenzál tatunk. 15 (ΙΠ) általános képletű vegyületként előnyösen alkalmazhatjuk a 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-D-xilopiranozilbromidot, amelyet diklór-metánban vagy diklór-metán/acetonitril keverékben, 1,5-1,7 mól ezüst-imidazolát és 2-2,2 mól cink-klorid jelenlétében 0 ’C és a reak- 20 cióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-60 ’C-on 24-48 órán keresztül reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárás harmadik előnyös megvalósításaként említjük, amikor 1 mól (Π) általános képletű fenolt vagy tiofenolt 0,6-1 mól (ΙΠ) általános 25 képletű acü-tioxilozü-halogeniddel, inért oldószerben, például toluolban és/vagy acetonitrilben cinkoxid jelenlétében kondenzálunk. Ennél az eljárásnál előnyösen alkalmazhatjuk a 2,3,4-tri-O-acetil-5-tioD-xilopiranozil-bromidot, amelyet toluol/acetonitrü 30 elegyben, 0,5-1,2 mól cink-oxid jelenlétében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-60 ’C-on, 18-48 órán keresztül reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárás negyedik előnyös meg- 35 valósítási módjaként említjük azt az esetet, amikor 1 mól (Π) általános képletű fenolt vagy tiofenolt 1,1—
1,3 mól acü-tioxilozü-triklór-acetimidáttal inért oldószerben, például diklór-metánban kondenzáltatunk, bór-trifluorid-éterát jelenlétében. 40
Ebben az esetben előnyösen alkalmazhatjuk a 2,3,4triO-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-diklor-acetimidátot, diklór-metánban, 0,1-0,4 mól bór-trifluorid éterét diklór-metános oldata vagy cink-klorid jelenlétében,
-40’C és szobahőmérséklet (15-25 ’C) közötti hőmér- 45 sékleten, előnyösen -20 ’C-Ο ’C közötti hőmérsékleten,
-5 órán keresztül reagáltatunk.
A glikozilezési reakció minden esetben a- és β-konfigorációjú izomerek különböző arányú elegyét eredményezi. 50
A β-konfigurációjú izomert ismert eljárásokkal, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással, előnyösen „flash” kromatográfiás eljárással izolálhatjuk. (Ez utóbbi szilikagél oszlopon, nyomás alatt végzett kromatográfia, amelyet W. C. 55 STILL et. al., J. Org. Chem. [ 1978], 42, [N°. 14.], 2923 szakirodalmi helyen ismertetnek.)
A kapott származékokat kívánt esetben dezacilezzük, pontosabban dezacetilezzük, amit 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten 1-4 60 szénatomos rövidszénláncú alkoholban, a megfelelő fém-alkoholát jelenlétében végzünk. Előnyösen alkoholként metanolt és fém-alkoholátként nátrium- vagy magnézium-metanolátot alkalmazunk.
A dezacüezési reakciót adott esetben a glikozilezés után közvetlenül végezzük, anélkül hogy a keletkezett acilezett intermedier vegyületet izolálnánk
A dezacilezési reakciót enzimes eljárással is, például sertésmáj-észteráz segítségével is elvégezhetjük
Azok a (111) általános képletű acil-tioxilozil-halogeni dek amelyek β-konfigurációjúak, és amelyekből Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, új vegyületek
Ugyancsak új vegyületek azok az (V) általános képletű acil-tioxilozil-triklór-acetimidátok, ahol Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport.
Azokat a (Π) általános képletű intermedier tiofenolokat, ahol X jelentése kénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű dimetü-amino-tiokarbamoilkloridot lúgos közegben egy (Ha) általános képletű fenollal, ahol R j, R2 és R3 jelentése a már korábban megadott, kondenzál tatunk, majd a kapott (VH) általános képletű vegyületet, ahol
Rj, R2 és R3 jelentése a már korábban megadott, Newmann-féle átrendeződési reakciónak vetjük alá melegítéssel [lásd a J. Org. Chem, (1966) 31,3980. irodalmi helyen], majd a kapott (VEB) általános képletű vegyületet, ; ,ϋ.*'*· ahol Rj, R2 és R3 jelentése a már korábban megadott,r fém-alkoholáttal, előnyösen nátrium-vagy magnéziumalkoholáttal reagáltatjuk 1-4 szénatomos rövidszén-;. láncú alkoholban, előnyösen metanolban vagy dimetil'^. formamidban vagy dioxánban, és a kapott (Π) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése kénatom, kinyerjük .
Az intermedier tiofenolokat a megfelelő halogén benzol-származékokból nukleofil szubsztitúciós reak- j cióval is előállíthatjuk ismert módon [lásd például L.
TESTAFERRI dans Tetrahedron Letters Vol. 21. p.
3099-3100 (1980) és Paolo BATTISTONI dans Gazzetta Chimica Italiana, 110. p. 301 (1980) szakirodalmi helyeken],
A következő tiofenolok új vegyületek:
3.5- bisz-( trifluor -metil)-benz.oltiol,
3-ciano-4-markapto-benzonitrfl,
6-merkapto-2-naftalin-karbonitril és
3.5- diciano-2-merkapto-benzonitril.
A következő dimetil-tiokarhonátok szintén új vegyületek
0-(4-trifluor-metil-fenil)-dimetfl-tiokarbamát,
O-(3-ciano-fenü)-dimetil-tÍQkarbamát,
Ο-2-ciano-fenil-dimetil-tiokarbarnát,
O-2-(6-ciano-naftil)-dÍmetü-tiokarbamát,
O-(3,4^-trimetoxi-fenü)-dimetü-tiokarbamát,
Ο-2-trifluor-metil-fenü-dimetfl-tiokarbamát,
O-[3^-bisz(triflu(x--metil)-fenil]-dimetil-tiokarbaniát,
0-(2,4-diciano-fenil)-dinietil-tiokarbamát,
O-4-(4-ciano-fenil)-fenil-dimetil-tiokarbamát,
O-(2,4,6-tricianofenil)-dimetil-tiokar barnát,
S-(4-trifluor-metil-fenil)-dimetil-tiokarbamát,
S-(3-ciano-fenü)-dimetil-tiokarbamát,
S-(2-cinao-fenil)-dimetil-tiokarbainát,
S-2-(6-ciano-naftalenil)-dimetfl-tiokarbamát,
HU 203 248 Β
S-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-dimetil-tiokarbamát,
S-(2-trifluor-metil-fenil)-dimetil-tiokarbamát,
S-[3,5-bisz(trifluor-metü)]-fenil-dimetil-tiokarbamát,
S-(2,4-diciano-fenil)-dimetil-tiokarbamát,
S-[4-(4-ciano-fenfl)-fenil]-dimetil-tiokarbamát,és
S-(2,4,6-triclano-fenil)-dimetil-tiokarbamát.
A találmány körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is. Az ilyen készítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatékony mennyiségben, fiziológiailag alkalmas vivőanyagok mellett.
A (I) általános képletű vegyületeket trombózisellenes szerként lehet a gyógyászatban felhasználni. A vegyületek alkalmasak a vérkeringés! zavarok megelőzésére és kezelésére.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket trombózisellenes hatású gyógyszerek előállítására lehet használni. Ezeket a gyógyszereket vérkeringési zavarok kezelésére lehet alkalmazni.
A továbbiakban a találmány jobb megértése érdekében néhány előállítási példát mutatunk be, és farmakológiai vizsgálati eredményeket közlünk.
A példákban a vegyületek konfigurációját (a és β) akkor adjuk meg, ha a konfigurációt meghatározzuk. Amikor a konfigurációt nem adjuk meg, az azt jelenti, hogy a megfelelő vegyület az α és β konfigurációjú vegyületek meg nem határozott arányú keveréke.
I. példa
-S-(4 -Ciano-fenil)-2,3,4 -tri -O-acetil -1,5-ditio- βD-xilopir anozid (la vegyület) előállítása ml vízmentes benzol, 70 ml nitrometán és 15 g 0,4 nm-es molekulaszita (a Merck cég terméke) keverékét inért atmoszférában, szobahőmérsékleten (1525°C-on) 0,25 órán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 12 g (47 x 10*3 mól) Hg(CN)2-t. A kapott reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 16,9 g (47 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-a-D-xilopiranozü-bromidot, majd 6 g (43 x 10-3 mól) 4-merkapto-benzo-nitrilt kis adagokban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4050°C-ra melegítjük 8 órán keresztül, majd Celiten ® (díatoma szilicium-dioxid szűréshez) szűrjük. A maradékot többször mossuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat összegyűjtjük, majd vizes 1 n sósav-oldattal, majd 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal, végül vízzel mossuk semleges pH eléréséig. Ezután az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyersterméket etil-acetát, petroléter keverékéből átkristályosítjuk. 8,65 g β-konfigurációjú terméket kapunk.
Kitermelés: 49%
Op.:155°C [a] °C= +370 (c-0,5; CHCL3)
II. példa
-S-(4-Ciano-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-1 ,ό-ύΚίο-βD-xilopiranozid (la vegyület) előállítása
625 mg (1,76 x 10-3 mól) 2,3,4-tri-0-acetíl-5-tioD-xilopiranozil-bromid, 200 mg (1,48 x 10'3 mól) 4merkapto-benzo-nitril és 400 pm molekulaszita 10 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját inért atmoszférában, fénytől védve 605 mg (4,4 x 10'3 mól) cink-klorid és 310 mg (1,8 x 10'3 mól) ezüst-imidazolát jelenlétében keverjük. A reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük 3 órán keresztül, majd Celiten etil-acetátban leszűrjük. A szűrletet 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, majd végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etilacetát 3:1 térfogatarányú keverékét használjuk, majd éteres kicsapatás után 100 mg kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 17%.
Op.:155°C
III. példa
-S-(4-Cíano-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-l ,5-ditio*BD-xilopiranozid (la vegyület) előállítása
192 mg (0,44 x 10'3mól) 2,3,4-tri-0-acetil-5-tioa-D-xilopiranozil-triklór-acetimidát, 71 mg (0,52 x 10‘3 mól) 4-merkapto-benzo-nitril, 20 mg (0,15 X 10’3 mól) cink-klorid és 400 pm molekulaszita 2 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját inért atmoszférában 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután Celiten szűrjük, etil-acetátban, majd 1 n nátrium-hidroxiddal, vízzel és végül telített nétriumklorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Éterből történő kicsapatás után 42 mg kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 23%
Op.:155°C.
IV. példa
-S-(4-Ciano-fenil-2,3,4-tri-O-acetil-l ,5-όήίο-βD-xilopiranozid (la vegyület) előállítása
16,9 g (47 χ 10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-Dxilopiranozil-bromid, 6 g (43 x 10'3 mól) 4-merkaptobenzo-nitril, 3,5 g (43 x 10-3 mól) cink-oxid, 120 ml vízmentes toluolban és 120 ml acetonitrilben készített szuszpenzióját inért atmoszférában 1 mm-es molekulaszita jelenlétében 18 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután Celiten leszűrjük etü-acetátba, a szerves fázist kétszer mossuk 1 n sósavoldattal, majd egyszer 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, és végül vízzel. Ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Éterből történő kicsapatás után 11,30 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 64%.
Op.:155°C
V. példa
-S-(4-Ciano-fenil)-l ,5-ditio^-D-xilopiranozid (1. vegyület) előállítása
8,5 g (21 X 10‘3 mól) l-S-(4-ciano-fenü)-2,3,4-triO-acetil-l,5-ditio^-D-xilopiranozidot (la vegyület)
HU 203 248 Β nitrogénatmoszférában 100 ml metanolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 2 ml nátrium-metilátot (8% nátrium [tömeg/térfogat] metanolban). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük a kiindulási anyag teljes feloldódásáig (2 óra), majd Amberlite® IR 120 H+ gyanta hozzáadásával semlegesítjük A metanolt ezután vákuumban ledesztilláljuk A kapott nyersterméketetanol/víz65:25 térfogatarányú keverékéből átkristályosítjuk 5,3 g kívánt terméket kapunk Kitermelés: 89,7%.
Op.:175’C.
[a]20 °C= +35>8 o (c=Q 5. CH3oh)
VI. példa l-S-(4-Nitro-fenil)-2,3,4-tri -O-acetü- l,5-ditio-pD-xilopiranozid (2a vegyület) előállítása
AzLpéldában leírtak szerint járunk el,6g(38x 10'3 mól) 4-nitro-tiofenolból, 10,7 g (42 x 10‘3 mól) higanycianidból [Hg(CN)2] és 15,1 g (42 x 10*3mól) 2,3,4-triO-acetü-5-tio-a-D-xflo-piranozid-bromidból 10,8 g kívánt terméket állítunk elő.
Kitermelés: 66%.
Op.:182’C.
[a] $ °c= +50,80 (c=0,64; CHC13)
VII. példa l-S-(4-Nitro-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-l,5-ditio-3D-xilopiranozid (2a vegyület) előállítása
A IV. példában leírtak szerint járunk el, 6 g (38 x 103 mól) 4-nitro-tiofenolból, 15,1 g (42 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-a-D-xüopiranozü-bromidból és 3,2 g 39 x 10'3 mól) cink-oxidból (ZnO) éterből történő kicsapás után 13 kívánt terméket állítunk elő.
Kitermelés: 79%.
Op.:182°C.
VIII. példa
-S-(4-Nitro-fenÜ)-1,5-ditio-p-D-xüopiranozid (2. vegyület) előállítása
A V. példában leírtak szerint járunk el, 10,3 g 24 x 103 mól) l-S-(4-nitro-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil1,5-ditio-3-D-xilopiranozidból (2a vegyület), etanol/víz 1:1 térfogatarányú keverékéből végzett átkristályosítás után 5,4 g kívánt terméket kapunk Kitermelés: 74%.
Op.: 168 °C [a]2D °C= +54 ·(c=l ,64; CH3OH)
IX. példa
-S-(2-Naf til)-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-ditio-p-D-xilopiranozid (3a vegyület) előállítása
Az I. példában leírtak szerint járunk el, 6,8 g (42,4 x 10'3mól)2-naftalin-tiolból, 10,8g(42,4 x 10'3 mól) higany-cianidból [Hg(CN>2] és 12 g (33,2 x 103 mól) 2,3,4-tri-O-acetü-5-tio-ü-D-xilopiranozil-bromidból 5,84 g kívánt terméket állítunk elő.
Kitermelés: 40%.
Op.:151’C [a] °c= -41,5 ’ (c= 1,6; CHC13)
X. példa l-S-(2-Naftil)-l,5-ditio-p-D-xilopiranozid (3. vegyület) előállítása
A V. példában leírtak szerint járunk el, és 5,8 g (13 x 10'3 mól) l-S-(naftü)-2,3,4-tri-O-acetü-l,5-ditio-a-D-xilopiranozidból (3a vegyület) etanol/víz 4:1 térfogatarányú keverékéből történő átkristályosítás után 3,45 g kívánt terméket állítunk elő.
Kitermelés: 86%.
Op.: 163-164’C [a]^° °c= +31,10 (c=0,9; CH3OH)
XI. példa
Ο-4-Trifluor-metü-fenü-dimetü-tiokarbamát előállítása
3,63 g (65 x 10'3 mól) kálium-hidroxid 100 ml vízzel és 100 ml acetonnal készített oldatához hozzáadunk 10 g(62 x 10'3mól)4-trifluor-metíl-fenoltAkapottkeveréket 45 percig szobahőmérsékleten keverjük majd 0 ’C-ra hűtjük, és hozzáadunk 8,77 g (71 x 10'3 mól) dimetil-tiokarbamü-kloridot. A reakcióelegyet ezután 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük majd hidrolizáljuk A kívánt terméket etil-acetáttal extraháljuk Az így kapott szerves fázist 1 n vizes nátrium-hidroxidoldattal, majd 1 n vizes sósav-oldattal, végül vízzel mossuk majd szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk 17 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: kvantitatív
XII. példa
S-4-Trifluor-metil-fenil-dimetÍl-tiokarbamát előállítása g (68 x 103 mól) Ο-4-trifluor-metil-fenil-dimetü-tiokarbamátot nitrogénatmoszférában 5 órán keresztül 220 ’C hőmérsékleten tartunk. Ezután „flashkromatográfiával” tisztítjuk a kapott terméket, eluálószerként toluol/etü-acetát 8:1 térfogatarányú keverékét alkalmazzuk 13 g kívánt terméket kapunk Kitermelés: 80%.
XIII. példa
4-Trifluor-metü-tiofenol előállítása
12g(48 x 103mól)S-4-trifluor-metü-fenü-dimetütiokarbamátot nitrogénatmoszférában 125 ml dimetüformamidban oldunk A kapott oldatot 0 ’C-ra hűtjük és hozzáadunk 25 ml nátrium-metüátot, 18%-os metanolos oldat formájában. A reakcióelegyet ezután 15 órán keresztül keverjük majd 1 n sósav-jég keverékére öntve hidrolizáljuk és etü-acetáttal extraháljuk A kapott szerves fázist vízzel mossuk magnézium-szulfáton szárítjuk majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk A maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk eluálószerként hexán/etil-acetát 8:1 térfogatarányú keverékét alkalmazzuk 6(2 g kívánt terméket kapunk Kitermelés 67%.
XIV. példa
-S-(4-Trifluor-metü)-2,3,4-tri-O-acetü-1,5-ditio-p-D-xüopiranozid (4a vegyület) előállítása Az I. példában leírtak szerint járunk el, és 5,58 g
HU 203 248 Β (32xl0~3 mól) 4-trifluor-metil-tiofenolból 8,87 g (35 XlO'3 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2] és 12,3 g 35x10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-Dxilopiranozil-bromidból 6,2 g kívánt terméket állítunk elő.
Kitermelés: 40%.
Op.:160°C [a] °c- +160 (c-0,5; CHC13).
XV. példa
-S-(4-Trifluor-metil)-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-ditioβ-D-xilopiranozid (4a vegyület) előállítása A IV. példában leírtak szerint járunk el, és 5,6 g (32xl0‘* mól) 4-trifluor-metil-tiofenolból 12,3 g 35 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-bromidból és 2,55 g (32 x 10'3 mól) cink-oxidból (ZnO) éterből végzett kicsapatás után 7,4 g kívánt terméket állítunk elő.
Kitermelés: 48%.
Op.:160°C.
XVI. példa
-S-(4-Trifluor-metil)-l .ő-ditio-D^-xilopiranozid (4. vegyület) előállítása
Az V. példában leírtak szerint járunk el, és 6,2 g (14xl0‘3 mól) 4-trifluor-metil-2,3,4-tri-O-acetill,5-ditio-3-D-xilopiranozidból (4a vegyület) flashkromatográfiás eljárással végzett tisztítás után, ahol eluálószerként kloroform/metil-alkohol 4:1 térfogatarányú keverékét használjuk, 2,05 g kívánt terméket állítunk elő.
Kitermelés: 45%.
Op.: 128-130 °C.
[a] D °C= +1θ ° (c-0,5; CH3OH)
XVII. példa
Ο-3-Ciano-fenil-dimetil-tiokarbamát előállítása A XI. példában leírtak szerint járunk el, és 15 g (126 xlO'3 mól) 3-hidroxi-benzo-nitrilből, 17,9 g (145 xlO'3 mól) dimetil-tiokarbamoil-kloridból és 7,4 g (132 x 10'3 mól) kálium-hidroxidból 29 g kívánt terméket állítunk elő.
Kitermelés: kvantitatív
Op.:108°C XVIII. példa
S-3-Ciano-fenil-<limetil-tiokarbamát előállítása A ΧΠ. példában leírtak szerint járunk el, és 29 g (141 x 10'3 mól) Ο-3-ciano-fenil-dimetil-tiokarbamátból 19 g kívánt terméket állítunk elő.
Kitermelés: 65,5%.
Op.:104°C
XIX. példa
3-Merkapto-benzo-nitril előállítása A XIH. példában leírtak szerint járunk el, és 19 g (92xl0'3 mól) Ο-3-ciano-fenil-dimetil-tiokarbamátból 10,3 g kívánt terméket állítunk elő.
Kitermelés: 83,1%.
Op.91-95°C.
XX. példa
-S-(3-Ciano-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-l ,5-ditio-pD-xilopiranozid (5a vegyület) előállítása
Az I. példában leírtak szerint járunk el, és 9,3 g 67xl0'3 mól) 3-merkapto-benzo-nitrilből 18 g (73xl0‘3 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2] és 26,14 g (73 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-Dxilo-piranozil-bromidból 8,5 g kívánt terméket állítunk elő.
Op.:133°C.
[a]2D° °c= +0,90 (c=0,44; CHC13).
XXI. példa
1- S-(3-Ciano-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-l,5-ditio-3D-xilopiranozid (5a vegyület) előállítása
A IV. példában leírtak szerint járunk el, és 10,3 g (74,1 x 10'3 mól) 3-merkapto-benzo-nitrilből 28,94 g (81,5 xlO3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopranozil-bromidból és 6,05 g (74,3 x 10'3 mól) cinkoxidból (ZnO) 9,6 g kívánt terméket állítunk elő. Kitermelés: 31%.
Op.:133°C.
ΧΧΠ. példa
-S-(342iano-fenil-l,5-ditio-B-D-xilopranozid (5. vegyület) előállítása
Az V. példában leírtak szerint járunk el, és 8,50 g (20xl0'3 mól) l-S-(3-eiano-fenil)-2,3,4-tri-0-acetil-l,5-ditio-3-D-xilopiranozidból, metanolból végzett átkristályosítás után 3,10 g kívánt terméket állítunk elő.
Kitermelés: 54,3%.
Op.: 194-195 °C.
[α] p* °c= -5,4 ° (c=0,48; CH3OH)
XXIII. példa
Ο-2-Ciano-fenil-dimetil-tiokarbamát előállítása
A XVI. példában leírtak szerint járunk el, és 15 g (126 xlO'3 mól) 2-hidroxi-benzo-nitrilből, 17,9 g (145xlO'3 mól) dimetil-tiokarbamoil-kloridból és 7,4 g (126 x 10'3 mól) kálium-hidroxidból 24,1 g kívánt terméket állítunk elő.
Kitermelés: 94%
Op.:112°C
XXIV. példa
S-2-Ciano-fenil-dimetil-tiokarbamát előállítása
A ΧΠ. példában leírtak szerint járunk el, és 28 g (136xlO'3 mól) Ο-2-ciano-fenil-dimetil-tiokarbamátból 20 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 71,4%.
Op.:70°C.
XXV. példa
2- Merkapto-benzo-nitril előállítása
A XIH. példában leírtak szerint járunk el, és 20 g (97 x 10'3 mól) S-2-ciano-fenil-dimetíl-tiokarbamátból 10,9 g kívánt terméket kapunk olaj formá jában. Kitermelés: 83,2%.
nD=l,496.
HU 203 248 Β
XXVI. példa
-S-(2-Ciano-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-l ,5-0Ηΐο-βD-xilopiranozid (6a vegyület) előállítása
Az I. példában leírtak szerint járunk el, és 9,70 g (72 x 103 mól) 2-merkapto-benzo-nitrilből, 19,45 g (77 x 10'3 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2] és 27,4 g (77 x 103 mól)2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-bromidból 14,7 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 50%.
Op.:160°C.
[a]^° °c= -45,50 (c=0,4; CHC13)
XXVII. példa
-S-(2-Ciano-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-0Κΐο-βD-xilopiranozid (6a vegyület) előállítása
A IV. példában leírtak szerint járunk el, és 10,7 g (79,2 x 10'3 mól) 2-merkapto-benzo-nitrilből, 30,2 g (85 x 103 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-bromidból és 6,3 g (77,4 x 10-3 mól) cink-oxidból (ZnO), éterből történő kristályosítás után 19,3 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 60%.
Op.:160°C.
XXVIII. példa
-S-(2-Ciano-fenil)-l ,5-ditio^-D-xilopiranozid (6. vegyület) előállítása
Az V. példában leírtak szerint járunk el, és 14,5 g (35xl03 mól) l-S-(2-ciano-fenü)-2,3,4-triO-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranozidból (6a vegyület), metanolból való átkristályosítás után 8,39 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 84,6%.
Op.: 118-119 °C [a] D °C= +12’5 ° (c=0.52; CH3OH)
XXIX. példa
2-Nitro-tiofenol előállítása
15,24 g (63,4 x 103 mól) nátrium-szulfidot (Na2S9H2O) hozzáadunk 10 g (63,4 x 10'3 mól) 2-klór-nitro-benzolhoz.
A kapott oldatot szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. Areakcióelegyet ezután jég és 1 nsósavkeverékére öntve hidrolizáljuk. A kapott sárga csapadékot leszűrjük, és az anyalúgot etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott szerves fázist vízzel mossuk semleges pH eléréséig, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban besűrítjük 5,2 g olajat kapunk amelyet hozzáadunk a 3,8 g csapadékhoz. Ezt a 9 g terméket szilícium-dioxidon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán/aceton 955 térfogatarányú keverékét használjuk. 6,02 g kívánt terméket kapunk
Kitermelés: 61%.
XXX. példa
-S-(2-Nitro-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-l ,5-ύύίο-βD-xilopiranozid (7a vegyület) előállítása
Az I. példában leírtak szerint járunk el, és 6 g (38,7 x 103 mól) 2-nitro-tiofenolból, 10,75 (42,5xlO'3 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2] és
15,12 g (42 x 103 mól) 2,3,4-tri-O-acetü-5-tio-a-Dxilo-piranozil-bromidból 8 g kívánt terméket kapunk Kitermelés: 48%.
Op.:176°C.
[a]20 °C= +15 o (c=0 5. CH2a2/CH3O 1/1 tömeg/térfogat%).
XXXI. példa
-S-(2-Nitro-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-l ,5-0ϊίίο-βD-xilopiranozid (7a vegyület) előállítása
A IV. példában leírtak szerint járunk el, és 6,1 g (39,3 x 103 mól) 2-nitro-tiofenolból, 15,40 g (43,3 x 103 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-bromidból és 3,68 g (45,2 x 10'3 mól) cinkoxidból (ZnO) 9,87 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 58%.
XXXII. példa
-S-(2-Nitro-fenil)-1,5-ditio^-D-xüopiranozid (7. vegyület) előállítása
A V. példában leírtak szerint járunk el, és 8 g (18,6 x lÓ3mól) 2-nitro-fenil-2,3,4-tri-O-acetil-l,5ditio-p-D-xilopiranozidból (7a vegjiilet), metanolból végzett átkristályosítás után 4,68 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 83,2%.
Op.:185°C [a]20 °c= +12,4 ° (c=0,5; CH2C12/CH3OH 1/1 tömeg/térfogat%)
XXXIII. példa
O-2-(6-Ciano-naf til)-dimetil-tiokarbamát előállítása
8,05 (47 x 103 mól) 2-hidroxi-6-naftalin-karbonitrilt 50 ml acetonban és 90 ml vízben szuszpendálunk, majd hozzáadunk 2,85 g (51 x 10'3 mól) káliumhidroxid pasztillát. A reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük 30 percig, és erőteljesen keverjük Az elegyet ezután 0 °C-ra hűt jük, és cseppenként hozzáadjuk 6,46 g (52xl03 mól) dimetil-tiokarbamoil-klorid 80 ml acetonnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban besűrítjük, és végül hidrolizáljuk. A csapadékot leszűrjük, 11,3 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 94%.
Op.: 153-154 °C.
XXXIV. példa
S-2-(6-Ciano-naf til)-dimetil-tiokarbamát előállítása g (39 x 103 mól) 0-2-(6-ciano-naftil)-dimetiltiokarbamátot nitrogénatmoszférában, keverés közben 250 °C hőmérsékleten tartunk 6 órán keresztül. A kiindulási anyag eltűnését végkonyréteg-kromatográfiás eljárással ellenőrizzük, eluálószerként etil-acelát/toluol 1:4 térfogatarányú keverékét használjuk.
7,6 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 76%.
Op.: 166-168 °C.
HU 203 248 Β
XXXV. példa
6-Merkapto-2-naftalm-karbonitril előállítása 7,15 g (27,9 x 103mól)O-2-(6-ciano-naftil)-dimetil-tiokarbamátot nitrogénatmoszférában keverés mellett 50 ml dioxánban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 16 ml (55,8 x 10'3 mól) nátrium-metilátot (amely 8% (tömeg/térfogat) nátriumot tartalmaz metanolos oldatban). A reakcióelegyet 21 °C hőmérsékleten, 2 órán keresztül keverjük, és vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük, eluálószerként etil-acetát/toluol 1:3 térfogatarányú keverékét használjuk. A reakcióelegyet ezután jég és tömény sósav keverékére öntjük, a képződő csapadékot leszűrjük. 5,4 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 100%.
Op.: 113-115 °C.
XXXVI. példa
-S-[2-(6-Ciano-naftil)]-2,3,4-tri-O-acetil-l ,5-ditio-p-D-xilopiranozid (8a vegyűlet) előállítása Az I. példában leírtak szerint járunk el, és 5 g (27 x 10'3 mól) 6-merkapto-2-naftalin-karbonitrilből, 73 g (29 x 103 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2] és 12 g (32 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a]-D-xilopiranozil-bromidból 1,6 g kívánt terméket állítunk elő. Kitermelés: 12,9%.
Op.: 228-230 °C [a] % °C= +73,4° (c=0,5; CHC13)
XXXVII. példa l-S-[2-(6-Ciano-naftil)]-2,3,4-tri-O-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranozid (8a példa) előállítása A IV. példában leírtak szerint járunk el, és 5 g (27 x 10'3 mól) 6-merkapto-2-naftalin-karbonitrilből, 12 g (32,4 x 103 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-aD-xilopiranozil-bromidból és 2,2 g (27xl0‘3mól) cink-oxidból (ZnO), éterből való kicsapatás után 1,5 g kívánt terméket kapunk.
Op.: 228-230 °C.
XXXVIII. példa
-S-[2-(6-Ciano-naftil)]-1,5-ditio-p-D-xilopiranozid (8. vegyűlet) előállítása
Az V. példában leírtak szerint járunk el, és 1,27 g (2,76xl03 mól) l-S-[2-(6-ciano-naftü)]-2,3,4-triO-acetil-1,5-ditio-p-D-xilopiranozidból (8a vegyiilet) metanol/kloroform 1:1 térfogatarányú keverékéből végzett átkristályosítás után 0,340 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 37%.
Op.: 226-228 °C [a] ff °C= +45,9° (c=0,3; DMSO).
XXXIX. példa
-S-Fenil-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-ditio-p-D-xilopiranozid (9a vegyűlet) előállítása
Az I. példában leírtak szerint járunk el, és 4 g (36,3 x 10*3 mól) tiofenolból, 14 g (39,4 x 10'3mól)
2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-a-xilopiranozil-bromidból és 10 g (39xl0“3 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2], 8 éterből történő kristályosítás után 7,3 g kívánt terméket kapunk.
Op.:130°C [a] D °C“+14,6° (c=0,5; CHC13).
XL. példa l-S-Fenil-2,3,4-tri-O-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranozid (9a vegyűlet) előállítása A IV. példában leírtak szerint járunk el, és 4 g (36,3 x 10'3 mól) tiofenolból, 15 g (42,3 x 103 mól))
2,3,4-tri-0-acetü-5-tio-a-D-xilopiranozíl-bromidból és 3 g 36,8 x 10*3 mól) cink-oxidból (ZnO), éterből történő kristályosítás után 4,5 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 32,29%.
Op.:130°C.
XLI. példa
-S-Fenil-1,5-ditio-p-D-xilopiranozid (9. vegyűlet) előállítása
Az V. példában leírtak szerint járunk el, és 6,9 g (18 x 103 mól) l-S-fenil-2,3,4-tri-O-acetil-l,5-ditioβ-D-xilopiranozidból (9a vegyűlet), etanil, víz 50:10 térfogatarányú keverékéből végzett átkristályosítás után 3,7 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 80%.
Op.: 150-151 °C.
[a] D °C= -6° (C=°A CH3OH)
XLII. példa
-S-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-1,5ditio-p-D-xilopiranozid (10a vegyűlet) előállítása Az 1. példában leírtak szerint járunk el, és 11,35 g (57xl0~3 mól) 3,4,5-trimetoxi-tiofenolból, 14,31 g (57 x 10'3 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2] és 22,15 g (62 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozü-bromidból 7,52g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 28%.
Op.: 101 °C [a]25 °C= _43o (c=0>2; CH3oh)
XLIII. példa l-S-(3,4,5-Trimetoxi-fenil)-l,5-ditio-p-D-xílopiranozid (10. vegyűlet) előállítása
Az V. példában leírtak szerint járunk el, és 4,65 g (9,8 x 10'3 mól) l-S-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2,3,4-triO-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranozidból (10a vegyűlet) metanol/víz 1:1 térfogatarányú keverékéből végzett átkristályosítás után 2,4 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 70%.
Op.:166°C.
[a] D°C= “12° <c=°-2; CH3OH).
XLIV. példa
-S-(4-Acetil-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-l ,5-ditio-pD-xilopiranozid (11a vegyűlet) előállítása
Az I. példában leírtak szerint járunk el, és 1,3 g (6,7 xlO'3 mól) 4-merkapto-aceto-fenolból, 1,72 g (6,8 x 103 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2] és 2,65 g (7,5 xl0‘3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopi-81
HU 203 248 Β ranozil-bromidból 0,36 g kívánt terméket kapunk Kitermelés: 12,5%.
Op.:122°C.
[a] °c- +46,5° (c-0,29; CHC13).
XLV. példa
-S-(4-Acetil-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-ditio-pD-xilopiranazid (11a vegyület) előállítása
A IV. példában leírtak szerint járunk el, és 1,27 g (8,43 x 10'3 mól) 4-merkapto-aceto-fenolból, 3,27 g 10 (9,2 X 10'3 mól) 2,3,4-tri+0-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-bromidból és 0,68 g (8,35 x 103 mól) cinkoxidból (ZnO) 0,42 g kívánt terméket kapunk Kitermelés: 11%.
Op.:122°C. - 15
XLVI. példa
-S-(4-Acetil-fenil)-1,5-ditio-p-D-xilopiranozid (11. vegyület) előállítása
Az V. példában leírtak szerint járunk el, és 0,34 g 20 (0,8 x 10'3 mól) l-S-(4-acetil-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-ditio-3-D-xilopiranozidból (11a vegyület), metanol/víz 1:1 térfogatarányú keverékéből végzett átkristályosítás után 0,12 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 50%. 25
Op.:175°C la] D5 ’C- +34° (c=0,2; CH3OH)
XLVII. példa
-S-(3 -N itro-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-ditio-p- 30
D-xilopiranozid (12a vegyület) előállítása
Az I. példában leírtak szerint járunk el, és 10 g (64,5 xlO3 mól) 3-nitro-tiofenolból, 16,29 g (64,5 X 10'3 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2], 25,2 g (70,9 x 103 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopi- 35 ranozil-bromidból, flash-kromatográfiás eljárással végzett tisztítás (ahol eluálószerként toluol/etil-acetát 9:1 térfogatarányú keverékét használjuk), majd éterből végzett kristályosítás után 7,44 g kívánt terméket kapunk. 40
Kitermelés: 27%.
Op.: 121 °C [α]^θ °C=+1,8° (c-0,5; CH3OH).
XLVIII. példa 45 l-S-(3-Nitro-fenil)-l,5-ditio-p-D-xilopiranozid (12. vegyület) előállítása
Az V. példában leírtak szerint járunk el, és 7,18 g (16,7 x 10'3 mól) l-S-(3-mtro-fenfl)-2,3,4-tri-O-acetil-l,5-ditio-3-D-xilopiranozidból (12a vegyület) 50 3,9 g kívánt terméket kapunk
Kitermelés: 77%.
Op.: 152-154 °C.
[aJi0 °c= -3,6° (c-0,5; CH3OH).
IL. példa
Ο-2-Trifluor-metil-fenil-dimetil-tiokarbamát előállítása
A XI. példában leírtak szerint járunk el, és 3,95 g (24xl0'3 mól) 2-trifluor-metil-fenolból, 1,43 g 60 (25,6xlO'3 mól) kálium-hidroxidból és 3,46 g (28 x 103 mól) dimetil-tiokarbamoil-kloridból 5,37 g sárga olajat kapunk
Kitermelés: 89% nD 24,5°=1,528
L. példa
S-2-Trifluor-metil-fenil-dimetil-tiokarbamát előállítása
A ΧΠ. példában leírtak szerint járunk el, és 5,37 g (21,5 x 10'3 mól) Ο-2-trifluor-metil-fenil-dimetil-tiokarbamátból flash-kromatográfiával végzett tisztítás után, ahol eluálószerként toluol/etil-acetát 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk, 3,2 g kívánt terméket kapunk
Kitermelés: 60% n^5°c= 1,5182
LI. példa
2-Trifluor-metil-tiofenol előállítása
A ΧΙΠ. példában leírtak szerint járunk el, és 2,72 g (10,9 x 10'3mól)S-2-trifluor-metil-fenil-dimetil-tiokarbamátból 2 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: kvantitatív.
LII. példa
-S-(2-Trifluor-metil-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-1,5ditio-p-D-xilopiranozid (13a vegyület) előállítása Az I. példában leírtak szerint járunk el, és 1,8 g (lOxlO3 mól) 2-trifluor-metil-tiofenolból, 2,55 g (10 x 103 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2] és 3,95 g (11 x 10'3mól) 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-bromidból 1,53 g kívánt terméket kapunk Kitermelés: 34%.
Op.:152°C.
[a]^° °c- +64° (c-0,5; CH3OH)
Lili. példa
-S-(2-Trifluor-metil-fenil)-1,5-ditio-p-D-xilopiranozid (13. vegyület) előállítása A V. példában leírtak szerint járunk el, és 1,38 g (3xl0'3 mól) l-S-(2-trifluor-metil-fenil)-2,3,4-triO-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranozidból (13a vegyület) metanol/víz 1:1 térfogatarányú elegyéből végzett átkrístályosítás után 0,75 g kívánt terméket kapunk Kitermelés: 75%.
Op.: 114-115 °C [tt]20 °c= +34° (c=05; ch3OH).
LIV. példa
4-(4-Jód-fenil)-benzo-nitril előállítása g (33,2xlO'3 mól) 4,4’-dijód-l,l’-bifenilből, 3,13 g (34,9 x 10'3 mól) higany-cianidból és 2,75 g (34,9 x 10'3 mól) piridinből készített keveréket 200 °C-ra melegítünk 15 percig, és hozzáadunk 6 ml dimetil-formamidot. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és 1 n vizes sósav-oldattal hidrolizáljuk A kívánt terméket etil-acetáttal extraháljuk A kapott szerves fázist vízzel mossuk, semleges pH eléréséig, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pá9
HU 203 248 Β roljuk. A maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform/toluol 1:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 3,28 g kívánt terméket kapunk sárga szilárd anyag f ormá jában. Kitermelés: 33%.
Op.: 162-168 °C.
LV. példa
4-(4-Merkapto-fenil)-benzo-nitril előállítása
3,25 g (10,8 x 10‘3 mól) 4-(4-jód-fenil)-benzonitrilt 50 ml hexametil-foszforamidban oldunk, és hozzáadunk 3,05 g (43,4 x 10*3 mól) nátrium-tiometilátot. A reakcióelegyet ezután 1,5 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, és 1 n sósav-jég keverékére öntve hidrolizáljuk. A kívánt terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az így kapott szerves fázist vízzel mossuk, semleges pH eléréséig, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. 2,4 g halványsárga szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: kvantitatív.
Op.: 105-115 °C
LVI. példa l-S-[4-(4-Ciano-fenil)-fenil]-2,3,4-tri-O-acetil1,5-ditio-p-D-xilopiranozid (14a vegyület) előállítása
Az I. példában leírtak szerint járunk el, és 2,3 g (10,9 xlO'3 mól) 4-(4-merkapto-fenil)-benzonitrilből, 4,26 g (11,9 x 10’3 mól) 2,3,4-tri-0-acetil-5-tioa-D-xilopiranozil-bromidból és 2,75 g (10,9xlO3 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2] flash-kromatográfiás tisztítás után, ahol eluálószerként metilén-klorídot alkalmazunk, 0,54 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 10%
Op.:150°C [a] D °C=+104° (c=0,5; CHC13)
LVIL példa
-S-[4-(4-Ciano-fenil)-fenil]-l ,5-ditio-p-D-xilopíranozid (14. vegyület) előállítása
Az V. példában leírtak szerint járunk el, és 0,340 g (70,1 χ 10'3 mól) l-S-[4-(4-ciano-feml)-fenil]2,3,4tri-O-acetil-l,5-ditio-3-D-xilopiranozid (14a vegyület) és 17 ml nátrium-metilátból 8%-os [tömeg/térfogat] nátrium-metanolos oldat) metanolból végzett átkristályosítás után 0,200 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 80%
Op.:168°C [a]^° °c= +5,4° (c=0,5; CH3OH/CH3C11/1 térfogat%)
LVIII. példa
O-3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil-dimetil-tiokarbamát előállítása
0,975 g (17,4 χ 10’3 mól) kálium-hidroxid pasztillát 60 ml vízben oldunk, és hozzáadunk 3,81 g (16,5 x 103 mól) 3,5-bisz(trifluor-metil)-tiofenolt, és a kapott degyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután cseppenként hozzáadjuk 2,35 g (19 χ 10'3 mól) dimetiltiokarbamoil-klorid 60 ml acetonnal készített oldatát, és a kapott oldatot 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Areakcióelegyet ezután jég és 1 nsósavkeverékéreöntve hidrolizáljuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk semleges pH eléréséig, magnézium5 szulfát felett szárítjuk, csontszénnd santelenítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. 4,81 g kívánt terméket kapunk halványsárga szilárd anyag formájában. Kitermelés: 92%.
Op.:71-80°C
LIX. példa
S-3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil-dimetil-tiokarbamát előállítása
4,81 g (15xl0*3 mól) O-3,5-bisz(trifluor-metil)15 fenil-dimetil-tiokarbamátot 200-210 °C-ra melegítünk 2 órán keresztül. 2,81 g kívánt terméket kapunk sárga olaj formájában.
Kitermelés: 58,4%. n^5°c= 1,4710
LX. példa
3,5-bisz(Trifluor-metil)-tiofenol előállítása
2,25 g (7,1 x 103 mól) S-3,5-bisz(trifluor-metil)fenil-dimetil-tiokarbamátot 2,2 ml vízmentes dimetil 25 formamidban oldunk. A kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 4 ml (14 x 10‘3 mól) nátrium-metilátot metanolos oldatban, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet jégvíz 1 n sósav keverékére öntve hidrolizáljuk, és meti30 lén-kloriddal extraháljuk. A kapott szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 1,74 g kívánt terméket kapunk sárga olaj formájában, amely kristályosodik és dimerizálódik hő hatására. A dimer olvadáspontja 71 °C.
LXI. példa l-S-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]-2,3,4-tri-Oacetil-1,5-ditio-B-D-xilopiranozid (15a vegyület) előállítása
Az I. példában leírtak szerint járunk el, és 1,6 g (6,5xlO'3 mól) 3,5-bisz(trifluor-metíl)-tiofenolból, 1,64 g (6,5 x 10'3 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2] és 2,54 g (7,5 x 10‘3 mól) 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-a-D45 xilopiranozil-bromidból 1,2 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 35,7%.
Op.:201°C [a]^°c=+6°(c=0,5;CHCl3)
LXII. példa
-S-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]l ,5-ditio-p-Dxilopiranozid (15. vegyület) előállítása
Az V. példában leírtak szerint járunk el, és 1,1 g (2,1 xlO3 mól) l-S-[3,5-bisz(trífluor-metil)-fenil]55 2,3,4-tri-O-acetil-l ,5-ditio-3-D-xilopiranozidból, metanol/víz 1:1 térfogatarányú keverékéből végzett átkristályosítás után 0,600 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 72%
Op.:157-158°C [a]^°c=+3°(c=0,5;CH3OH).
-101
HU 203 248 Β
LXIII. példa
3-Ciano-4-merkapto-benzonitril előállítása 3,03 g (12 x 10'3 mól) 3-ciano-4-jód-benzonitrilt és 3,36 g (48 X ÍO'3 mól) nátrium-tiometilátot argonatmoszférában, 80 ml vízmentes hexametil-foszforamidban oldunk, és a kapott oldatot 45 percig 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután jég és 1 n sósav keverékére öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 1,55 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 81%
Op.:180°c.
LXIV. példa l-S-(2,4-Diciano-fenil)-2,3,4-tri-0-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranozid (16a vegyület) előállítása Azl. példábanleírtakszerint járunk d, és 1,5g 9 x 10'3 mól) 3-ciano-4-merkapto-benzo-nitrilből, 2,78 g (11 x 10'3 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2] és 3,66 g (llxlO'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-bromidból 1,65 g kívánt terméket kapunk Kitermelés: 40,5%
Op.:228°C [a]20 °c„ _14o (c=0>39; CHC13)
LXV. példa
-S-(2,4-Diciano-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-1,5-ditio-p-D-xilopiranozid (16a vegyület) előállítása A IV. példában leírtak szerint járunk el, és 1,6 g (9,73 X 10'3 mól) 3-ciano-4-merkapto-benzonitrilből 4,07 g (11,45 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetü-5-tio-aD-xilopiranozil-bromidból és 0,84 g (10xl0'3mól) cink-oxidból 2,08 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 47,5%
Op.:228°c.
LXVI. példa
-S-(2,4-Diciano-fenil)-1,5-ditio-3-D-xilopiranozid (16. vegyület) előállítása
Az V. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 0 °C hőmérsékleten dolgozunk, és 1,5 g (34 x 10'3 mól) l-S-(2,4-diciano-feml)-2,3,4-tri-Oacetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranozidból (16. vegyület) szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után, ahol eluálószerként metilén-klorid/metil-alkohol 8:1 térfoga tarányú keverékét használjuk 0,71 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 67%
Op.: 180-181 °C [a] 2d° °c= +42,7° (c=0,48; CH3OH).
XLVH. példa
3,5-Dicíano-2-merkapto-benzonitril előállítása Az LV. példában leírtak szerint járunk el, és 6 g (26 x 10'3 mól) 2-bróm-3,5-diciano-benzo-nitrilből és 6 g (86 x 103 mól) nátrium-tiometilátból 6 g kívánt terméket kapunk olaj formájában.
Kitermelés: kvantitatív n^'5°c= 1,5012.
LXVIII. példa l-S-(2,4,6-Triciano-fenil)-2,3,4-tri-O-acetÍl-l,5ditio-p-D-xüopiranozid (17a vegyület) előállítása Az I. példában leírtak szerint járunk el, és 4,8 g (258 x 103 mól) 3,5-diciano-2-merkapto-benzo-nitrilből, 9,71 g (258 x 10'3mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5tio-a-D-xilopiranozil-bromidból és 6,57 g (8,6 x 10'3 mól) higany-cianidból [Hg(CN)2], éterből végzett kristályosítás után 2 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 17%.
Op.:221°c [a]2D° °c= +84,6° (c=0,325; CHCL3)
LXIX. példa
-S-(2,4,6-Triciano-fenil)-1,5-di tio-p-D-xilopiranozid (17. vegyület) előállítása
0,600 g (1,30xlO'3 mól) l-S-(2,4,5-triciano-feml)-2,3,4-tri-0-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranozidot 120 ml 0,1 mólos Na2HPO4%NaH2PO4 pufferban (ph=7,35) és 3 csepp Triton ® XlOO-ban (a SIGMA cég terméke) szuszpendálunk. Ezután hozzáadunk 30 csepp sertésmáj-észterázt (SIGMA I típus, 3(2 mólos szuszpenzió [NH4)2 SO4-ban] (a SIGMA cég terméke) és az így kapott keveréket 30-35 °C hőmérsékleten keverjük 12 órán keresztül. Ekkor újabb 20 csepp sertésmájészterázt és 10 csepp Triton XlOO-at adunk az elegyhez, ezután 24 órát ismét keverjük, és végül újabb 30 csepp sertésmájészterázt adunk hozzá. A pH-t 1 n nátrium-hidroxid hozzáadásával a kísérlet teljes időtartama alatt 7,4-en tartjuk. 84 órás keverés után a reakcióelegyet lehűtjük, és a kívánt terméket etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist sós vízzel mossuk, majd magnézium-szuflát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A flash-kromatográfiával végzett tisztítás után, ahol eluálószerként kloroform/metil-alkohol 98:2, majd 95:5 térfogatarányú keverékét használjuk, 100 mg kívánt terméket kapunk hab formájában. Kitermelés: 23%. A kapott termék hidratált vegyület, amely 1,3 vízmolekulát tartalmaz molekulánként.
Op.: 86-96 °C [a] D* °c= 0° (c=0,165; CH3OH).
LXX. példa
-S-(4-Amino-fenil)-l ,5-ditio-p-D-xilopiranozid (18. vegyület) előállítása
1,7 g (5,61 x 10'3 mól) l-S-(4-nitro-fenil)-l,5-ditio-p-D-xilopiranozid 150 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 170 mg 10% palládiumot tartalmazó szenet. A reakcióelegyet 3,5 x 10® Pa hidrogénnyomás alatt tartjuk szobahőmérsékleten 3 napon keresztül. 3 óra, 4 óra, 12 óra és 24 óra keverés után minden alkalommal hozzáadunk 174 g 10% palládiumot tartalmazó szenet. A kapott reakcióelegyet leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként kloroform/metil-alkohol 9:1 térfogatarányú keverékét használjuk, majd vízből átkristályosítjuk a kapott terméket. 0,7 g kívánt vegyületet nyerünk.
-111
HU 203 248 Β
Kitermelés: 46%.
Op.: 163-166 ’C.
[a]23 °C_ _74o (C_o, 102; DMSO)
LXXI. példa l-S-(4-Acetamido-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranozid (19a vegyület) előállítása A IV. példában leírtak szerint járunk el, és 4,5 g x 10’3 mól) N-(4-merkapto-fenil)-acetamidból, 11,43 g (32xl0*3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-Dxilopiranozil-bromidból és 2,16 g (27xl0'3mól) cink-oxidból (ZnO) toluol/izopropil-éter keverékéből végzett átkristályosítás után 3 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 25%
Op.: 168-174’C [α] ρ3 -+8° (c-0,5; CHClj).
LXXII. példa
-S-(4-Acetamido-fenil)-1,5-ditio-p-D-xilopiranozid (19. vegyület) előállítása
Az V. példában leírtak szerint járunk el, és 1,05 g (2,38 x 10'3 mól) l-S-(4-acetamido-fenil)-2,3,4-triO-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranozidból (19a vegyület), 70 ml vízből végzett átkristályosítás után 0,61 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 81%
Op.: 226-233 °C [a] D3 = -25,25° (c=0,59; DMSO)
LXXIII. példa l-S-(4-Trifluor-acetil-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil1,5-ditio-p-D-xilopiranozid (20a vegyület) előállítása
Az I. példában leírtak szerint járunk el, és 9,03 g (43,8 XlO3 mól) 2,2,2-trifluor-l-(4-merkapto-fenil)-etanonból, 11,5 g (45,5XlO3 mól) higany-cianidbólés 17,1 g(48,2x 10‘3mól)2,3,4-tri-O-acetil-lbróm-5-tio-D-xilopiranozidból, flash-kromatográfiás tisztítás után, ahol eluálószerként toluol/éter 8:2 térfoga tarányú keverékét használjuk, valamint éterből végzett átkristályosítás után 4,79 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 22%
Op:143-148°C [ct] = +59,3° (c=0,28; CHC13).
LXXIV. példa l-S-(4-Trifluor-acetil-fenil)-1,5-ditio-p-D-xilopiranozid (20. vegyület) előállítása
Az V. példában leírtak szerint járunk el, és 3,65 g
7,6XlO’3 mól) l-S-(4-trifluor-acetil-fenil)-2,3,4tri-O-acetil-l,5-ditÍo-p-D-xilopiranozidból (20a vegyület), toluol/izopropil-alkohol/hexán keverékéből végzett átkristályosítás után 1,4 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 52%
Op.: 133-134’C [a]|>2 - +15’ (c=0,31; CHjOH).
LXXV. példa
-S-(3-Amino-fenil)-1,5-ditio-p-D-xilopiranozid (21. vegyület) előállítása
A LXX. példában leírtak szerint járunk el, és 2,9 g (9,6 x 10'3mól) l-S-(3-nitro-fenil)- 1,5-ditio-p-D-xilopiranozidból indulunk ki, a kapott terméket először flash-kromatográfiával tisztítjuk, ahol az eluálást kloroform/metanol 95:5 és 92:8 térfogatarány közötti elegyével végezzük, majd a kapott terméket metanol/éter keverékéből kicsapjuk, így 1,2 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 46%
Op.: 128-132’C [ce] = +3,5° (c=0,31; CH3OH).
LXXVI. példa l-0-(4-Ciano-fenil)-2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-Dxilopiranozid (22a vegyület) előállítása
6,5 g (12,3 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-aD-xilopiranozil-bromid, 6 g (50,4 x 103 mól) 4-hidroxi-benzo-nitril, 6,9 g (50,5 x 103 mól) cink-klorid és 4,4 g (25,1 x 103 mól) ezüst-imidazolát 200 ml vízmentes diklór-metánban készített szuszpenzióját 40 ’C hőmérsékleten, inért atmoszférában fénytől óva, 400 pm molekulaszita jelenlétében keverjük. 7 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd hozzáadunk 6,9 g (50,5xlO-3 mól) cink-kloridot, 4,4 g (25,1 x 10'3 mól) ezüst-imidazolátot és 6,5 g (18,3 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-bromidot. A reakcióelegyet éjszakán át pihentetjük, majd hozzáadunk 6,5 g (12,3 x 10’3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-ditio-a-D-xilopiranozil-bromidot. 24 óra elteltével a reakcióelegyet celiten szűrjük vizes 1 n sósav-oldattal, majd vízzel mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú keverékét használjuk. A kapott terméket etanolból átkristályosítjuk. így 8,1 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 41%
Op.: 145-148 ’C [alp1=-29°(c=0,47;CHCl3).
LXXVII. példa
2,3,4-Tri-O-acetil-5-tio-p-D-xilopiranozil-bromid előállítása
2,10g(6,3 x 103mól) l,2,3,4-tetra-0-acetil-5-tioD-xilopiranóz 10 cm3 diklór-etánnal készített oldatához 10 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 3,50 ml 30%-os jégecetes hidrogén-bromid oldatot. 2-3 óra elteltével a reakcióelegyet hidrolizáljuk, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot éterből kicsapjuk, és így 0,87 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 39%
Op.:175°C [a]^1 =-67° (c=0,56; CHClj).
-121
HU 203 248 Β
LXXVII1. példa l-O-(4-Ciano-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-p-Dxilopiranozid (22a vegyület) előállítása
0,5 g (1,4 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-D-xilopiranozíl-bromid, 0,25 g (2,1 x 10’3mól) 4-hidroxibenzo-nitril, 179 mg (2,1 x 103mól) cink-oxid (ZnO) 4 ml vízmentes toluolban és 4 ml acetonitrilben készített szuszpenzióját 50 °C hőmérsékleten inért atmoszférában 1 nm molekulaszita jelenlétében 48 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután Celiten leszűrjük etÜ-acetátba, majd 1 n vizes sósav-oldattal, vízzel és 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kapott oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etil-acetát 2:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 194 mg kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 35%
Op.: 145-148 °C
LXXIX. példa
2.3.4- Tri-O-acetü-5-tio-a-D-xilopiranóz előállítása
15g(44,8 x 10‘3 mól) l,2,3,4-tetra-O-acetil-5-tioD-xilopiranóz 450 ml éterrel készített oldatához inért atmoszférában hozzáadunk 22 ml (0,2 mól) benzilamint. A reakcióelegyet 7 órán keresztül szobahőmérsékleten (15-25 ’C) tartjuk, majd vákuumban besűrítjük A maradékot diklór-metánban oldjuk, 1 n sósavoldattal, telített anunónium-klorid oldattal, végül vízzel mossuk A kapott oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etü-acetát 3:2 térfogatarányú keverékét használjuk. Végül a terméket etil-acetát/hexán keverékéből átkristályosítjuk 6,2 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 47%
Op.:115°C [a]2i ec=+l31’(c=0,34;CHa3).
LXXX. példa
2.3.4- Tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-triklóracetimidát előállítása g (3,42 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-aD-xilopiranóz 10 ml diklór-metánnal készített oldatához hozzáadunk 13 ml (15 x 103 mól) triklór-aceto-nitrilt és 70 mg nátrium-hidridet (2,3 x 10~3 mól) 80%-os NaH. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk majd szilícium-dioxidon leszűrjük diklór-metánban, végül szilikagélen kromatografálva tisztítjuk Eluálószerként hexán/etilacetát 3:1 térfogatarányú keverékét használjuk. A terméket etil-acetát/hexán keverékéből kristályosítjuk, és így 790 mg kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 53%
Op.:110°C [a]2l ’C. +22Ί° (c-0,42; CHC13).
LXXXI. példa l-O-(4-Ciano-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-p-Dxilopiranozid (22a vegyület) előállítása
250 mg (0,57 x 103 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tioa-D-xilopiranozil-triklór-acetimidát, 57 mg (0,48 x 10‘3 mól) 4-hidroxi-benzo-nitril és 1 nm molekulaszita 10 ml diklór-metánban készített szuszpenziójához inért atmoszférában -15 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 1 ml 0,1 mólos diklór-metános bór-trifluorid éterát oldatot. A reakcióelegy hőmérsékletét lassan 0 °C-ig hagyjuk emelkedni, majd 3 óra elteltével nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük Ezután az elegyet vízzel mossuk magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etü-acetát 2:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 150 mg kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 80%
Op.: 145-148’C
LXXXIl. példa
-0-(4-Ciano-fenil)-5-tio-p-D-xilopiranozid (22. vegyület) előállítása g (25,4 x 10’3 mól) l-O-(4-ciano-fenü)-2,3,4tri-O-acetil-5-tio-p-D-xilopiranozid 200 ml metanolban készített szuszpenziójához inért atmoszférában hozzáadunk 1,5 ml metanolos nátrium-metilát oldatot (8% [tömeg/térfogat] nátrium). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, majd Amberlite® IR120 H+ gyanta hozzáadásával semlegesítjük és leszűrjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot metanolból kristályosítjuk. 8,8 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 73%
Op.: 179-186’C [aJi,1 °c= -108,6° (c=0,48; CH3OH).
LXXXII1. példa l-0-(4-Nitro-fenil)-2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-Dxilopiranozid (23a vegyület) előállítása
5,6 g (15,8 x 10’3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tioa-D-xilopiranozil-bromid, 2 g (14,3 x 10~3 mól) 4nitro-fenol, 4 g (29,3 x 10'3 mól) cink-klorid és
3,8 g (21,7 x 103 mól) ezüst imidazolát 80 ml vízmentes diklór-metánban készített szuszpenzióját 50 ’C hőmérsékleten, inért atmoszférában fénytől védve és 400 pm molekulaszita jelenlétében keverjük. 48 óra elteltével a reakcióelegyet Celiten szűrjük, 1 n vizes sósav-oldattal, majd 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, végül vízzel mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként hexán/etil-acetát 3:1 térfogatarányú keverékét használjuk. Éterből történő kicsapás után 1,5 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 25%
Op.:212’C [a] D1 °c=-78’(c=0,5; CHC13).
-131
HU 203 248 Β
LXXXIV. példa
-O-(4-Nitro-fenil)-5-tio-p-D-xilopiranozid (23. vegyület) előállítása
1,1 g (2,6 x 103 mól) l-O-(4-nitro-fenil)-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio-p-D-xilopiranozid 30 ml metanolban készített szuszpenziójához inért atmoszférában hozzáadunk 0,2 ml metanolos nátrium-metilát oldatot (8% [tömeg/térf ogat] nátrium). A reakcióelegyet a teljes oldódás (2 óra) után Amberlite ® IR 120 H+ gyanta hozzáadásával semlegesítjük és leszűrjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot liofilizáljuk 620mg kívánt terméket kapunk Kitermelés: 79%
Op.: 130-132 °C [a]?)1 °c= -77,3° (c=0,49; CH3OH).
LXXXV. példa l-0-(4-Acetil-fenil)-2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-Dxilopiranozid (24a vegyület) előállítása A LXXXHI. példában leírtak szerint járunk el, és 2 g (14,7 X10'3 mól) l-(4-hidroxi-fenü)-etanon, 2,8 g (16 x 103mól)ezüst-imidazolát,5,74gl6,l x 10'3mól)
2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xüopiranozü-bromid és 4 g (29,3 χ 10'3 mól) cink-klorid 100 ml diklór-metánban készített szuszpenziójából szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után, ahol eluálószerént toluol/etilacetát 6:1 térfogatarányú keverékét használjuk 0,96 g kívánt terméket kapunk
Kitermelés: 18%
Op.:156°C [α] O °c= -77° (c-0,5; CHQj).
LXXXVI. példa
-O-(4-Acetil-fenil)-2,3,4 -tr i-O-acetil-5-tio-p-Dxüopiranozid (24a veg}úlet) előállítása A LXXXI. példában leírtak szerint járunk el, és 380mg (0,882 xlO'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozfl-triklór-acet-imidátból, 100 mg (73,5 x 10'3mól) l-(4-hidroxi-fenil)-etanonból és 1,47 ml 0,1 mólos diklór-metános bór-trifluorid-éterát oldatból, éterből végzett kristályosítás után 140 mg kívánt terméket kapunk Kitermelés: 47%
Op.:156°C
LXXXVII. példa
-0-(4-Acetü-fenil)-5-tio-p-D-xilopiranozid (24. vegyület) előállítása
A LXXXIV. példában leírtak szerint járunk el, és 0,9 g (2,2 x 10'3 mól) 4-acetfl-fenü-2,3,4-tri-O-acetil-5-tioβ-D-xilopiranozidból és 0,8 ml metanolos nátrium-metilát oldatból (8% [tömeg/térfogat] nátrium) 50 ml metanolban 1 óra alatt liofüizálás után 0,55 g kívánt terméket kapunk
Kitermelés: 88%
Op.: 195-198 °C [a]^ °c- -84 „5° (c=0,49; CH3OH).
LXXXVIII. példa l-O-(3-Acetü-fenil)-2,3,4-tri-O-acetü-5-tio-p-Dxilopiranozid (25a vegyület) előállítása A LXXXHI. példában leírtak szerint járunk el, és
3,45 g (25,3 x 103 mól) l-(3-hidroxi-fenil)-etanolból, 6 g (16,9 χ 10'3 mól) 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-D-xilopiranozü-bromidból, 3 g (17 x 10'3 mól) ezüst-imidazolátból és 4,6 g (33,7 X 103 mól) cink-kloridból 90 ml diklór-metánban és 30 ml acetonitrilben szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után, ahol eluálószerként toluol/etil-acetát 6:1 térfogatarányú keverékét alkalmazzuk és éterből végzett kristályosítás után 0,96 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 14%
Op.: 150-153 °C [a]2i »c=_81,5o(c=0,5;CHC13).
LXXXIX. példa
-O-(3-Acetü-fenil)-5-tio-p-D-xüopiranozid (25. vegyület) előállítása
A LXXXIV. példában leírtak szerint járunk el, és 1,36g (3,3 x 10 * mól) l-O-(3-acetil-fenil)-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio ^-D-xilopiranozidból és 0/2 ml metanolos nátrium-metilát oldatból (8% [tömeg/térfogat] nátrium) 50 ml metanolban 30 perc alatt etanol/éter keverékből történő kristályosítás után 0,8 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 85%
Op.: 166-174 °C
XC. példa l-O-(2-Cianofenil)-2,3,4-triO-acetil-tio-p-D-xilopiranozid (26a vegyület) előállítása A LXXXHI. példában leírtak szerint járunk el, és 2 g (16,8 x 10'3 mól) 2-hidroxi-benzo-nitrilből, 4,4 g (25,1 x 10'3 mól) ezüst-imidazolból, 6,5 g (18,3 X 10'3 mól) 2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-bromidból és 4,6 g (33,6 χ 10'3 mól) cink-kloridból 80 ml diklór-metánban szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után, ahol eluálószerként toluol/etü-acetát 6:1 térfogatarányú keverékét használjuk, valamint éterből végzett kicsapás után 1,32 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 20%
Op.:176°C [a] p *= -160° (c=0,45; CHC13).
XCI. példa
-0-(2-Ciano-fenil)-5-tio-p-xilopiranozid (26, vegyület) előállítása
A LXXXIV. példában leírtak szerint járunk el, és
1,26 g (3,2 χ 10'3 mól) 1 -0-(2-ciano-fenU)-2,3,4-tri-0acetü-5-tio-p-D-xüopiranozidból és 0/2 ml metanolos nátrium-metilát oldatból (8% Na [tömeg/térfogat]) 70 ml metanolban 30 perc alatt, éterből történő kicsapás és liofüizálás után 0,75 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 88%
Op.: 130-132 °C [α] θ °c- -68,8° (c=0,485; CH3OH).
XCII. példa l-0-(3-Ciano-fenil)-2,3,4-triO-acetil-5-tio-p-Dxilopiranozid (27a vegyület) előállítása A LXXXHI. példában leírtak szerint járunk el, és 2 g (16,8 x 10'3 mól) 3-hidroxi-benzo-mtrflből, 2,9 mg
-141
HU 203 248 Β (16,5 x 103mól) ezüst-imidazotátbol, 62 g (183 X10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetfl-5-tio-«-D-xilopiranozfl-bn)midból és 4,6 g (33,6 X10'3 mól) cink-kloridból 80 ml diklór-metánban szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után, ahol eluálószerként hexán/etü-acetát 3.1 térfogatarányú keverékét használjuk, és éterből történő kicsapás után 2(2 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 33%
Op.: 148-151’C [a] D -82° (c=°>31 ί CHClj).
XCM. példa l-O-(3-Ciano-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-p-Dxilopiranozid (27a vegyület) előállítása A LXXXVW. példában leírtak szerint járunk el, és g (1,4 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-D-xilopÍranozfl-bromidból, 0,25 g (2,1 x 103 mól) 3-hidroxibenzo-nitrilből, 170 mg (2,1 X 103 mól) cink-oxidból (ZnO), 4 ml vízmentes toluolban és 4 ml acetonitrilben szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után, ahol eluálószerként hexán/etilén-acetát 2:1 térfogatarányú keverékét használjuk, és éterből történő kicsapás után 138 mg kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 25%
Op.: 148-151’C
XCIV. példa
-0-(3-Ciano-fenil)-5-tio-p-D-xilopiranozid (27. vegyület) előállítása
A LXXXIV. példában leírtak szerint járunk el, és 2,12g(5,4 x 103mól) 3-ciano-fenfl-2,3,4-tri-O-acetU5-tio-3-D-xilopiranozidból és 0(2 ml metanolos nátrium-médiát oldatból (8% [tömeg/térfogat] nátrium) 60 ml metanolban 30 perc alatt éterből történt kicsapás és liofilizálás után 132 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 85%
Op.: 130-135%:
[a] D1 -107,4° (c=0,47; CH3OH).
XCV. példa l-O-(2-Nitro-fenil)-2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-3-Dxilopiranozid (28a vegyület) előállítása A LXXXIII. példában leírtak szerint járunk el, és 2 g (14,4 x 10'3 mól) 2-nitro-fenolból, 2,5 g (14,2 x 103 mól) ezüst-imidazolátból, 6 g (15,7 x 10'3 mól) 2,3,4tri-0-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-bromidból és 4 g (29,3 x 10'3 mól) cink-kloridból 80 ml diklór-metánban szilikagélen való kromatográfiás tisztítás után eluálószerként hexán/etü-acetát 2:1 térfogatarányú keverékét alkalmazva, és éterből történő kicsapás után 0,91 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 15%
Op.:148°C [a]2i °c. _102,8° (c=0,40; CHC13).
XCVI. példa l-O-(2-Nitro-fenÍl)-5-tio-p-D-xilopiranozid(28. vegyület előállítása
A LXXXIV. példában leírtak szerint járunk el, és 0,85 g (2,05 x 103 mól) 2-nitro-fenfl-2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-p-D-xilopiranozidból és 0,1 ml metanolos nátrium-metilát-oldatból (8% nátrium [tömeg/térfogat]) 50 ml metanolban 30 perc alatt éterből történő kicsapás és liofilizálás után 0,4 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 68%
Op.: 137-140’C [a]I‘ ’C- -117’ (c=0,35; CH3OH).
XCVll. példa l-0-(2-Acetil-fenil)-2,3,4-tri-0-acetil-5-tio-p-Dxilopiranozid (29a vegyület) előállítása A LXVm példában leírtak szerint járunk el, és 3,45g (25,3 xlO'3 mól) l-{2-hidroxi-fenil)-etanonból, 6 g (16,9 xlO3 mól) 2,3,4-tri-O-acetü-5-tio-D-xilopiranozil-bromidból, 3 g (17 x 10'3 mól) ezüst-imidazolátból és 4,6 g (33,7 x 103 mól) cink-kloridból 90 ml diklór-metánban és 30 ml acetonitrilben szilikagélen végzett. kromatográfiás tisztítás után, ahol eluálószerként tolud/etil-acetát 6:1 térfogatarányú keverékét használjuk, és éterből való kristályosítás után 0,292g kívánt terméket kapunk
Kitermelés: 13,5%
Op.:112’C
Wd ^=-100^4),42:01¾).
XCVIII. példa
-0-(2-Acetil-fenü)-5-tio-p-D-xilopiranozid (29. vegyület) előállítása
A LXXXIV. példában leírtak szerint járunk el, és 0,88 g (2,1 x 103 mól) 2-acetil-fenfl-2,3,4-tri-O-acetil5-tio-p-D-xilopiranozidból és 0,1 ml metanolos nátrium-metüát oldatból (8% [tömeg/térfogat] nátrium) 50 ml metanolban 30 perc alatt szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után kloroform/metanol 12:1 térfoga tarányú keverékével eluálva és liofilizálás után 0,51 g kívánt terméket kapunk
Kitermelés: 84%
Op.: 102-105’C [a] D *= -90’ (c=0,44; CH3OH).
IC. példa l-O-[2-(6-Ciano-naftil)]-2,3,4-tri-O-acetil-5-tioβ-D-xilopiranozid (30a vegyület) előállítása A LXXXIII. példában leírtak szerint járunk el, és
I, 69 x 10'3 mól) 6-hidroxi-2-naftalin-karbonitrilből (1,75 g lOxlO3 mól) ezüst-imidazolátból 3,87 g
II, 1 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozil-bromidból és 2,7 g (19,7 x 10'3 mól) cink-kloridból 80 ml diklór-metánban szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítás után hexán/etü-acetát 3:1 térfoga tarányú keverékével eluálva, valamint éterből végzett kicsapás után 0,72 g kívánt terméket kapunk Kitermelés: 16%
Op.: 194 ’C [a]^‘ Λ= -57,4’ (c-0,5; CHC13).
C. példa l-O-[2-(6-Ciano-naftil)]-5-tio-p-D-xüopiranozid (30. vegyület) előállítása
A LXXXIV. példában leírtak szerint járunk el, és
-151
HU 203 248 Β
0,92 g (2,1 x 10'3 mól) l-0-[2-(6-ciano-naftil)]-2,3,4triO-acetil-5-tio-p-D-xilopiranozidból és 0,2 ml metanolos nátrium-metilát oldatból (8% nátrium [tömeg/térfogatj) 40 ml metanolban, amelyhez annyi tetrahidrofuránt adunk, hogy a teljes oldódást elérjük, éterből végzett kicsapás és metanolból történő kristályosítás után 0,59 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 90%
Op.: 209-214 °C [ajft <= -83° (c-0,2; CH3OH).
Cl. példa
-O-[2-( 1 -Ciano-naftil)]-2,3,4-tri-0-acetil-5-tioβ-D-xilopiranozid (31a vegyület) előállítása A I .XXXTTT példában leírtak szerint járunk el, és 5 g (29,5 x 10'3 mól) 2-hidroxi-l-naftalin-karbonitrilből
4,8 g (32,7 x 10'3 mól) ezüst-imidazolátból, 10,5 g (29,5 x 10'3 mól) 2,3,4-tri-O-acetil-5-tio-a-D-xilopiranozü-bromidból és 12 g (88 x 103 mól) cink-kloridból 200 ml diklór-metánban szilikagél oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás után, ahul eluálószerként hexán/etil-acetát 7:3 térfogatarányú keverékét használjuk, majd éteres mosás után 3,85 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 29,4%
Op.: 192 °C (bomlik) [a]2D4°c= -141,6°(c=0,3;CHCl3).
CII. példa
-O-[2-( 1 -Ciano-naf til)]-5-tio-B-D-xilopiranozid (31. vegyület) előállítása
A LXXXIV. példában leírtak szerint járunk el, és 3 g (6,76 xlO'3 mól) l-O-[2-(l-ciano-naftil)]-2,3,4-triO-acetil-5-tio-p-D-xilopiranozidból és 1,2 ml metanolos nátrium-metilát oldatból (8% nátrium [tömeg/térfogatj) 70 ml metanolban 3,5 óra alatt metanol/víz 5:1 térfogatarányú elegyéből történő átkristályosítás után 1,30 g kívánt terméket kapunk. Kitermelés: 59%
Op.: 163-164 °C [ű]2d4 °c= +13 (c=0,29; CH3OH).
Cili. példa l-O-[4-Acetamido-fenil]-2,3,4-tri-O-acetil-5-tioβ-D-xilopiranozid (32a vegyület) előállítása 150 mg (0,36 x 10'3 mól) l-O-(4-nitrofenil)-2,3,4tri-0-acetil-5-tio-p-D-xilopiranozid ecetsav-anhidriddel készített oldatához nitrogénatmoszférában hozzáadunk 30 mg 10%-os palládiumot tartalmazó szenet, majd a kapott reakcióelegyet hidrogénnyomás alatt tartjuk (3,5 x 105 Pa) 50 °C hőmérsékleten 15 órán keresztül. Ezután leszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként metilénklorid/metanol 98:2 térfogatarányú keverékét használjuk. 80 mg kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 51%
Op.:166°C [a] D5 -34° (c=0.25; CHC13).
CIV. példa l-0-(4-Acetamido-fenil)-5-tio-p-D-xilopiranozid (32. vegyület) előállítása
A LXXXIV. példában leírtak szerint járunk el, és 1,2 g (2,8 x 10'3 mól) 4-acetamido-fenil-2,3,4-tri-Oacetil-5-tio^-D-xilopiranozidból és 70 μΐ metanolos nátrium-metüát oldatból (8% nátrium [tömeg/térfogatj) 100 cm3 metanolban flash-kromatográfiával végzett tisztítás után, ahol eluálószerként metilén-klorid/melanol 93:7 térfogatarányú keverékét használjuk, 0,7 g kívánt terméket kapunk.
Kitermelés: 83%
Op.:238°C [a]^5 °c—48,3° (c=0,145; DMSO)
Néhány, találmány szerint előállított vegyületet az
I. és az I/b táblázatban tüntetünk fel. Az I. táblázat tartalmazza a fenil-tioxilozid szerkezetű (I) általános képletű vegyületeket, és az I/b táblázat a naftil-tioxilozid szerkezetű (I) általános képletű vegyületeket.
A találmány szerint előállított vegyületek trombózisellenes hatását a következő értrombózisos vizsgálattal állapítottuk meg:
Érpangást idéztünk elő hiperkoaguláció alatt a Wessler és munkatársai (J. Applied Physiol. 1959, p. 943-946.) irodalmi helyen ismertetett eljárással. Az alkalmazott hiperkoaguláló szer, amint az J. Haupman és munkatársai (Thrombosis and Haemostasis 43 [2] 1980, p. 118) irodalmi helyen leírt eljárásában is egy aktivált X faktor oldat (Xa), amely a Flow Laboratoires terméke (71 Knat 12,5 ml fiziológiás szérumhoz).
A vizsgálatot 250-280 g-os hímnemű Wistar patkányokon végeztük 10 állatból álló csoportokban, nem éhgyomorra. A vizsgálandó anyagot szájon át adagoltuk, 400-as polietilén-glikolban szuszpendálva. A kezelés után 4 órával trombózist váltottunk ki, és a képződött trombust kivettük és megmértük.
Az eredményeket, amelyet 3 mg/kg és 12,5 mg/kg p. o. adagolással kapunk, a Π. táblázatban tüntetjük fel. A táblázatban ugyancsak megadjuk az ismert vegyületekkel kapott vizsgálatok eredményét.
A találmány szerint előállított vegyületek értrombózis elleni hatása lényegesen nagyobb, mint az ismert vegyületeké.
ló
-161
HU 203 248 Β
L Táblázat (I) általános képletű vegyületek
Vegyület száma X Y Rl R2 R3
la S -COCHj 4-CN -H -H
1 S -H 4-CN H -H
2a S -COCHj 4-NO2 -H -H
2 S -H 4-NO2 -H -H
4a S -coch3 4-CF3 -H -H
4 S -H 4-CF3 -H -H
5a S . -coch3 3-CN -H -H
5 S -coch3 3-CN -H -H
6a S -coch3 2-CN -H -H
6 s -H 2-CN -H -H
7a s -coch3 2-NO2 -H -H
7 s -H 2-NO2 -H -H
9a s -COCH3 -H -H -H
9 s -H -H -H -H
10a s -coch3 -och3 -och3 -och3
10 s -H -och3 -och3 -och3
11a s -GOCH3 4-COCH3 -H -H
11 s -H 4-COCH3 -H -H
12a s -coch3 3-NO2 -H -H
12 s -H 3-NO2 -H -H
13a s -coch3 2-CF3 -H -H
13 s -h 2-CF3 -H -H
14a s -coch3 4-ciano-fenil- csop. -H -H
14 s -H 4-ciano-fenil- csop. -H -H
15a s -coch3 3-CF3 5-CF3 -H
15 s -H 3-CF3 5-CF3 -H
16a s -coch3 2-CN 4-CN -H
16 s -H 2-CN 4-CN -H
17a s -coch3 2-CN 4-CN 6-CN
17 s -H 2-CN 4-CN 6-CN
18 s -Η 4-NH2 -H -H
19a s -coch3 4-NHCOCH3 -H -H
19 s -H 4-NHCOCH3 -H -H
20a s -coch3 4-COCF3 -H -H
20 s -H 4-COCF3 -H -H
21 s -H 3-NH2 -H -H
-171
HU 203 248 Β
Vegyület száma X Y Rl R2 R3
22a 0 -COCHj 4-CN -H -H
22 0 -H 4-CN -H -H
23a 0 -coch3 4-NO2 -H -H
23 0 -H 4-NO2 -H -H
24a 0 -coch3 4-COCH3 -H -H
24 0 -H 4-COCH3 -H -H
25a o -coch3 3-COCH3 -H -H
25 o -H 3-COCH3 -H -H
26a 0 -coch3 2-CN -H -H
26 0 -H 2-CN -H -H
27a o -coch3 3-CN -H -H
27 o -H 3-CN -H -H
28a 0 -coch3 2-NO2 -H -H
28 o -H 2-NO2 -H -H
29a o -coch3 2-COCH3 -H -H
29 o -H 2-COCH3 -H -H
32a o -coch3 4-NHCOCH3 -H -H
32 o -H 4-NHCOCH3 -H -H
I/b. táblázat (1/b) általános képletű vegyületek
Vegyület X Y Rl R2
száma
8 s -H -H -CN
8a s -coch3 -H -CN
30 0 -H -H -CN
30a 0 -coch3 -H -CN
31 o -Η -CN -H
31a 0 -coch3 -CN -H
Π. táblázat
Vegyület száma %-os gátlás 12,5 mg/kg %-os gátlás 3 mg/kg
la 90 30
1 90 53
2 78 35
3 38 -
4 66 -
5 79,5 28
6 88,6 35
-181
HU 203 248 Β
Vegyület száma %-os gátlás 12,5 mg/kg %-os gátlás 3 mg/kg
7 96,7 33
8 94,7 31
9 11(1) -
10a 32 -
10 36,5 -
11 98,3 47
12 69 -
13 23 -
14 86 27
16a 72,8 -
16 99,5 42,5
17 40 8
18 93 30
19a - 66
19 93 61
20 - 49
21 - 31
22a - 66
22 - 57
23a - 44
23 94 37,5
24 100 55
25a 52
25 - 44,5
26 96 63,5
27a - 57
27 8 66
28 94 51
29 - 26
30 51
31a - 44,5
31 28
A 14(2)
B 5,5
A; a 0133103 számú európai szabadalmi bejelentés 1. példájában leírt összehasonlító vegyület B: a 0 051023 számú európai szabadalmi leírás 97. példájában leírt összehasonlító vegyület (1) 50 mg/kg p.o. esetén 82 (2) 50 mg/kg p.o. esetén 77

Claims (15)

1. Eljárás az (I) általános képletű β-D-fenil-tioxilozidok előállítására, ahol X jelentése kénatom vagy oxigénatom;
Rj,R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, egy -CO-R általános képletű csoport, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy trifluor-metil-csoport, aminocsoport, acetamidocsoport (-NHCOCH3), 14 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, amely egy vagy több ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy Rj és R2 együttesen a kapcsolódó fenilcsoporttal együtt egy β-naftil-csoportot képez, amely adott esetben egy vagy több ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesítve lehet, és ebben az esetben R3 jelentése hidrogénatom,
Y jelentése hidrogénatom, vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport - azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol X, Rj,
R2 és R3 jelentése a fenti (i) egy (ΪΠ) általános képletű acil-tioxilozil-halogeniddel, vagy (ii) egy (IV) általános képletű peracilezett tioxilózzal, vagy (iii) egy (V) általános képletű acil-tioxiloziltrüdór-acetimidáttal reagáltatunk, a (ΠΙ), (TV) és (V) általános képletben
Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom, különösen előnyösen brómatom, és
Y jelentése 2-7 szénatomos alkanoücsoport, előnyösen 2-5 szénatomos alkanoücsoport, különösen előnyösen acetilcsoport, inért oldószerben, 1 mól (Π) általános képletű vegyülethez 0,6-1,2 mól (ΠΙ), (TV) vagy (V) általános képletű vegyületet adva, savmegkötőszer és/vagy Lewissav jelenlétében, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
X jelentése kénatom, egy (VI) általános képletű dimetil-amino-tiokarbamoil-kloridot lúgos közegben egy (Ha) általános képletű fenollal, ahol Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, kondenzáltatunk, majd a kapott (VH) általános képletű vegyületet, ahol Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, átrendeződési reakciónak vetjük alá melegítéssel, majd a kapott (VHI) általános képletű vegyületet, ahol Rl, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott - fém-alkoholáttal, előnyösen nátrium- vagy magnézium-alkoholáttal reagáltatjuk, 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoholban, dimetil-formamidban vagy dioxánban, és a kapott (Π) általános képletű vegyületet, ahol
X jelentése kénatom,
R j, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, (i) egy (ΙΠ) általános képletű acil-tioxilozil-halogeniddel, vagy (ii) egy (IV) általános képletű peracilezett tioxilózzal,vagy (iii) egy (V) általános képletű acil-tioxiloziltriklór-acetimidáttal reagáltatjuk, a (ΙΠ), (IV) és (V) általános képletben
Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom,
Y jelentése 2-7 szénatomos alkanoücsoport, előnyösen 2-5 szénatomos alkanoücsoport, különösen előnyösen acetücsoport, inért oldószerben, 1 mól (Π) általános képletű vegyülethez 0,6-1,2 mól (ΠΙ), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet adva, savmegkötőszer és/vagy Lewissav jelenlétében, és kívánt esetben a bármely fenti eljárással kapott Rj, R2 és R3 és/vagy R3 helyén nitrocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukálással R j, R2 és/vagy R3 helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése 2-7 szénatomos alkanoücsoport,
0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1 -4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban, fém-alkoholát, előnyösen magnézium-metilát vagy nátrium-metüát jelenlétében dezacüezve Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Elsőbbsége: 1989.10.17.
2. Eljárás (I) általános képletű β-D-fenü-tioxilozidok előáüítására - ahol X jelentése kénatom vagy oxigénatom Rj,R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, egy -CO-R általános képletű csoport (ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, trifluor-metü-csoport, fenücsoport, amely egy vagy több ciano-, nitro- vagy trifluormetü-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy Rj és R2 együttesen a kapcsolódó fenilcsoporttal együtt egy β-naftü-csoportot képez, amely adott esetben egy vagy több ciano-, nitro- vagy trifluor-metücsoporttal helyettesítve lehet, és ebben az esetben R3 jelentése hidrogénatom,
Y jelentése hidrogénatom, vagy 2-7 szénatomos alkanoilcsoport - azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol X, Rj,
R2 és R3 jelentése a fenti (i) egy (ΙΠ) általános képletű acil-tioxüozü-halogeniddel, vagy (ii) egy (TV) általános képletű peracilezett tioxilózzal, vagy (iii) egy (V) általános képletű acü-tioxüozütríklór-acetimidáttal reagáltatunk, a (ΙΠ), (IV) és (V) általános képletben
Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom, különösen előnyösen brómatom, és
Y jelentése 2-7 szénatomos alkanoücsoport, előnyösen 2-5 szénatomos alkanoücsoport, különösen előnyösen acetücsoport,
-201
HU 203 248 Β inért oldószerben, 1 mól (Π) általános képletű vegyülethez 0,6-1,2 mól (ΠΙ), (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet adva, savmegkötőszer és/vagy Lewissav jelenlétében, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
X jelentése kénatom, egy (VI) általános képletű dimetil-amino-tiokarbamoil-kloridot lúgos közegben egy (Ha) általános képletű fenollal, ahol Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, kondenzáltatunk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet, ahol Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, átrendeződési reakciónak vetjük alá melegítéssel, majd a kapott (VIH) általános képletű vegyületet, ahol-Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, fém-alkoholáttal, előnyösen nátrium- vagy magnézium-alkoholáttal reagáltatjuk, 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkoholban, dimetil-formamidban vagy dioxánban, és a kapott (Π) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése kénatom,
R j, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, (i) egy (ΠΙ) általános képletű acil-tioxilozü-halogeniddel.vagy (ii) egy (IV) általános képletű peracilezett tioxilózzal, vagy (iii) egy (V) általános képletű acil-tioxiloziltriklór-acetimidáttal reagáltatjuk, a (ΠΙ), (IV) és (V) általános képletben
Hal jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom, különösen előnyösen brómatom, és
Y jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen 2-5 szénatomos alkanoücsoport, különösen előnyösen acetücsoport, inért oldószerben, 1 mól (Π) általános képletű vegyülethez 0,6-1,2 mól (ΙΠ), (TV) vagy (V) általános képletű vegyületet adva, savmegkötőszer és/vagy Lewis-sav jelenlétében, és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol
Y jelentése 2-7 szénatomos alkanoilcsoport,
0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban, fém-alkoholát, előnyösen magnézium-metílát vagy nátrium-metilát jelenlétében dezacilezve Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletté alakítjuk.
Elsőbbsége: 1989.06.21.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
X jelentése kénatom vagy oxigénatom,
Rj jelentése hidrogénatom
R2 és R3 közül legalább az egyik szubsztituens jelentése ciano-csoport, és
Y jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoil-csoport azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1989.06.21.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Y jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, előnyösen acetilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1989.06.21.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-ciano-fenil-5tio-p-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk·
Elsőbbsége: 1989.06.21.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-acetil-fenil-5tio-p-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1989.06.21.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-ciano-fenil-5tio-p-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1989.06.21.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás 2-nitro-fenil-5tio-p-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1989.06.21.
9. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-ciano-fenil2.3.4- tri-0-acetil-5-tio-p-D-xüopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1989.06.21.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciano-fenil5-tio-p-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1989.10.17.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-ciano-fenil1,5-ditio-p-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1989.10.17.
12. Azl. igénypont szerinti eljárás 2,4-diciano-fenil-l,5-ditio-p-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1989.10.17.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-ciano-fenil2.3.4- tri-O-acetil-l,5-ditio-p-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1989.10.17.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-acetamidofenil-l,5-ditio-p-D-xilopiranozid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
Elsőbbsége: 1989.10.17.
15. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet ahol X, Rj, R2 és R3 és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - egy vagy több, gyógyászatilag alkalmas vi21
-21HU 203 248 Β α5: C 07 Η 15/203
VH. ábra VUL ábra IX. ábra
HU895336A 1988-10-18 1989-10-17 Process for producing beta-d-phenylthioxylosides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient HU203248B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8813688A FR2638749B1 (fr) 1988-10-18 1988-10-18 Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
FR8908253A FR2648819B1 (fr) 1989-06-21 1989-06-21 Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU895336D0 HU895336D0 (en) 1990-01-28
HUT52106A HUT52106A (en) 1990-06-28
HU203248B true HU203248B (en) 1991-06-28

Family

ID=26226940

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895336A HU203248B (en) 1988-10-18 1989-10-17 Process for producing beta-d-phenylthioxylosides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5101048A (hu)
EP (1) EP0365397B1 (hu)
JP (1) JPH0826058B2 (hu)
KR (1) KR930005990B1 (hu)
CN (1) CN1024801C (hu)
AT (1) ATE112283T1 (hu)
AU (1) AU633853B2 (hu)
CA (1) CA2000769A1 (hu)
DE (1) DE68918548T2 (hu)
DK (1) DK171401B1 (hu)
ES (1) ES2064473T3 (hu)
FI (1) FI98372C (hu)
HU (1) HU203248B (hu)
IE (1) IE63544B1 (hu)
IL (1) IL91977A (hu)
NO (1) NO171166C (hu)
NZ (1) NZ231024A (hu)
PT (1) PT92014B (hu)
RU (1) RU1780538C (hu)
UA (1) UA15921A (hu)
YU (1) YU47072B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2660313B1 (fr) * 1990-04-02 1992-07-03 Fournier Ind & Sante Nouveau sulfonyl-phenyl-betha-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
US5689657A (en) * 1991-03-30 1997-11-18 Deutsche Itt Industries Gmbh Apparatus and methods for bus arbitration in a multimaster system
HUP9601756A3 (en) * 1996-06-25 1999-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them
HUP9603341A3 (en) * 1996-12-04 1999-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet Glucosides as blood-clotting-inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
HUP9702348A3 (en) * 1997-12-04 2000-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical conew anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them mpositions containing them
US6291433B1 (en) 1999-06-11 2001-09-18 Fournier Industrie Et Sante Derivatives of α-D-Thioxyloside and their use against atheroma
FR2860234B1 (fr) * 2003-09-25 2005-12-23 Fournier Lab Sa Nouveaux derives 666 du thioxylose
FR2883561B1 (fr) * 2005-03-25 2009-03-20 Fournier S A Sa Lab Nouveaux composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation therapeutique
FR2903698B1 (fr) * 2006-07-13 2009-01-30 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose.
FR2906247B1 (fr) * 2006-09-27 2008-12-26 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose
FR2906248B1 (fr) * 2006-09-27 2008-12-26 Fournier S A Sa Lab Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose
CA2919203C (en) * 2013-07-25 2018-11-27 Lung-Huang Kuo Process for the production of fondaparinux sodium

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3243425A (en) * 1962-10-29 1966-03-29 Purdue Research Foundation Novel sulfur-containing compounds
GR71911B (hu) * 1978-08-31 1983-08-16 Lilly Co Eli
US4264605A (en) * 1978-08-31 1981-04-28 Eli Lilly And Company 1-Benzoyl-3-(aryloxy- or arylthiopyridinyl) urea compounds
FR2492830A1 (fr) * 1980-10-29 1982-04-30 Sori Soc Rech Ind Nouveaux composes appartenant a la famille des benzoyl- et a-hydroxybenzyl-phenyl-osides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0117413B1 (en) * 1980-12-09 1987-08-26 Seikagaku Kogyo Co. Ltd. D-xylopyranoside series compounds and therapeutical compositions containing same
US4584012A (en) * 1982-11-10 1986-04-22 Monsanto Company 1-phenylthio-1-cyclopropanecarbonitrile and substituted phenylthio derivatives thereof as crop protectants
FR2549476B1 (fr) * 1983-07-20 1986-04-25 Rech Ind Benzyl-phenyl-osides, procede de preparation et utilisation en therapeutique
DE3543036A1 (de) * 1985-12-05 1987-06-11 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-mercaptobenzonitrilen und neue 4-mercaptobenzonitrile
FR2614893B1 (fr) * 1987-05-04 1989-12-22 Fournier Innovation Synergie Nouveaux b-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
ATE92074T1 (de) * 1988-11-03 1993-08-15 Fournier Ind & Sante Beta-d-phenylthioxyloside, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.

Also Published As

Publication number Publication date
NO894134L (no) 1990-04-19
IL91977A (en) 1994-08-26
IE63544B1 (en) 1995-05-17
CA2000769A1 (en) 1990-04-18
NO171166B (no) 1992-10-26
NO894134D0 (no) 1989-10-17
NO171166C (no) 1993-02-03
HU895336D0 (en) 1990-01-28
ATE112283T1 (de) 1994-10-15
DK516189A (da) 1990-04-19
KR900006312A (ko) 1990-05-07
EP0365397B1 (fr) 1994-09-28
PT92014A (pt) 1990-04-30
HUT52106A (en) 1990-06-28
DE68918548D1 (de) 1994-11-03
US5101048A (en) 1992-03-31
CN1024801C (zh) 1994-06-01
DK516189D0 (da) 1989-10-17
AU633853B2 (en) 1993-02-11
FI98372B (fi) 1997-02-28
RU1780538C (ru) 1992-12-07
FI894900A0 (fi) 1989-10-16
JPH02164893A (ja) 1990-06-25
NZ231024A (en) 1990-12-21
EP0365397A2 (fr) 1990-04-25
AU4356089A (en) 1990-04-26
YU47072B (sh) 1994-12-28
CN1041948A (zh) 1990-05-09
FI98372C (fi) 1997-06-10
IE893240L (en) 1990-04-18
ES2064473T3 (es) 1995-02-01
KR930005990B1 (ko) 1993-07-01
UA15921A (uk) 1997-06-30
YU201789A (en) 1991-02-28
JPH0826058B2 (ja) 1996-03-13
PT92014B (pt) 1995-05-31
IL91977A0 (en) 1990-07-12
EP0365397A3 (en) 1990-09-05
DE68918548T2 (de) 1995-02-16
DK171401B1 (da) 1996-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203248B (en) Process for producing beta-d-phenylthioxylosides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
Cao et al. Mild stereoselective syntheses of thioglycosides under PTC conditions and their use as active and latent glycosyl donors
HUT77345A (hu) E-szelektin, P-szelektin vagy L-szelektin szialil-Lewis x-hez vagy szialil-Lewis a-hoz kapcsolódását gátló mannopiranoziloxi-bifenil származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK297988A3 (en) Beta-d-phenylthioxylozide derivative, preparation method thereof and therapeutical composition containing this derivative
Jain et al. Synthesis of oligosaccharides containing the X-antigenic trisaccharide (α-l-Fucp-(1→ 3)-[β-d-Galp-(1→ 4)]-β-d-GlcpNAc) at their nonreducing ends
JPH07103147B2 (ja) ベンゾピラノン―β―Ｄ―チオキシロシドを含むオシド化合物
HU205133B (en) Process for producing epipodophyllotoxin altroside derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0292101A2 (en) Process for the preparation of 3&#39;-azido-3&#39;-deoxythymidine and intermediates
CA2256504A1 (en) Novel anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions thereof
US5246961A (en) β-d-phenylthioxylosides, and their use as therapeutic agents
JPH03170497A (ja) ステロイド
Jain et al. Synthesis of the sodium salts of methyl 2-O-α-l-fucopyranosyl-α-l-fucopyranoside 3-and 4-sulfate
HU215596B (hu) Eljárás új szulfonil-fenil-béta-D-tio-xilopiranozidok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
FR2662165A1 (fr) Derives nucleosidiques branches, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament.
HRP920788A2 (en) New-beta-d-phenyl-thioxilosides, the process for obtaining them and therapeutical use thereof
JP2003523331A (ja) 官能基が付与されたβ−（１，３）−グルカン誘導体の調製方法
CA2602698A1 (fr) Composes derives du 5-thioxylose et leur utilisation dans le traitement ou la prevention des thromboses ou de l&#39;insuffisance cardiaque
FR2652353A1 (fr) Nouveaux benzopyran-2-one-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
RU2108339C1 (ru) Способ получения 2&#39;-дезоксиксилотимидина, производные d-ксилофуранозы, производные ксилотимидина
FR2648819A1 (fr) Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
EP0367671A2 (en) Novel beta-D-phenylthioxylosides, their method of preparation and their use as pharmaceuticals
JPH02178297A (ja) β―Ｄ―フェニルチオキシロシド、その調製方法および薬剤としての使用
DD294029A5 (de) Neue beta-d-phenyl-thioxyloxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung
FR2688221A1 (fr) Estratrienol-beta-d-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique.
WO1998024792A1 (en) Anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee