FR2648819A1 - Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

Nouveaux (beta)-d-phenyl-thioxylosides, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux les composés beta-D-phényl-thioxylosides de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : - R1 , R2 et R3 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe -CO-R (où R représente un groupe alkyle en C1 -C4 ), un groupe alkoxy en C1 -C4 , un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle substitué pour un ou plusieurs groupes cyano, nitro ou trifluorométhyle, R1 et R2 , considérés ensemble, pouvant former avec le groupe phényle auquel ils sont liés un groupe beta-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes cyano, nitro ou trifluorométhyle; et; - Y représente l'atome d'hydrogène ou un groupe acyle aliphatique. Ces composés sont utiles en thérapeutique notamment en tant qu'agents antithrombotiques veineux.

Description

Nouveaux ss-D-phényl-thioxylosides, leur procédé de
préparation et leur utilisation en thérapeutique
La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, les composés B-D-phényl- thioxylosides de formule I ci-dessous. Elle concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique, en tant qu'agents antithrombotiques, notamment antithrombotiques veineux.
On a déjà proposé dans EP-B-OO51023 des dérivés de benzoyl- et d'a-hydroxybenzyl-phényl-osides en tant qu'agents anti-ulcéreux, anti-agrégants plaquettaires, antithrombotiques et oxygénateurs cérébraux.
On connait également de EP-A-0133103 des benzyl-phénylosides utiles en tant qu'agents hypocholestérolémiants et hypolipidémiants, certains de ces composés, en particulier le produit de l'exemple 1, présentant en outre des effets antithrombotiques.
On vient à présent de trouver que les composés ss-D-phenyl-thioxylosides selon l'invention, structurellement différents des produits connus de l'art antérieur, sont utiles dans le traitement et la prévention des maladies liées aux troubles circulatoires, notamment en tant qu'agents antithrombotiques veineux.
Les composés selon l'invention présentent, de façon inattendue, des propriétés antithrombotiques très supérieures à celles des produits connus de l'art antérieur, voir à cet effet les résultats des essais comparatifs consignés dans le tableau I ci-apres.
Les nouveaux produits selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par les ss-D-phényl-thioxylosides de formule
Figure img00020001

dans laquelle
- R1, R2 et R3, identiques ou différents,
représentent chacun un atome d'hydrogène, un
groupe nitro, un groupe cyano, un groupe -CO-R (où
R représente un groupe alkyle en C1-C4), un groupe
alkoxy eii Ci-C4 , un groupe trifluorométhyle, un
groupe phényle substitué pour un ou plusieurs
groupes cyano, nitro ou trifluorométhyle, R1 ct
R2 , considérés ensemble, pouvant former avec le
groupe phényle auquel ils sont liés un groupe
ss-naphtyle éventuellement substitué par un ou
plusieurs groupes cyano, nitro ou trifluorométhyle
et,
- Y représente l'atome d'hydrogène ou un groupe
acyle aliphatique.
Les fonctions hydroxyles du reste ss-D-thioxylose sont susceptibles d'entre acylées, notamment acétylées. La présente invention comprend donc les dérivés de formule
I où les fonctions hydroxyles du reste ss-D-thioxylose sont acylées, notamment acétylées.
Parmi les groupes acyles aliphatiques qui conviennent selon l'invention, on peut mentionner ceux qui renferment au total 2 à 5 atomes de carbone, le groupe acyle aliphatique préféré étant CH3CO.
Par groupe alkyle en C1-C4, on entend ici un reste hydrocarboné, ramifié ou linéaire, contenant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe alkyle préféré étant le groupe méthyle.
Par groupe alkoxy en Cl-CJ, on entend ici un groupe alkoxy où le reste hydrocarboné, ramifié ou linéaire, contient 1 à 4 atomes de carbone, le groupe alkoxy préféré étant le groupe méthoxy.
Les composés de formule I et les composés acylés correspondants peuvent entre préparés selon une réaction de glycosylation caractérisée en ce que (i). on fait réagir un composé de formule
Figure img00030001

où R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, avec un dérivé du thioxylose choisi parmi l'ensemble comprenant (i les halogénures d'acylthioxylosyles de formule
Figure img00040001

i les thioxyloses peracylés de formule
Figure img00040002

(iii) les trichloracétimidates d'acylthioxylosyles de formule
Figure img00040003

dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène tel que Cl ou Br 1'atome de brome étant ici l'atome d'halogène préféré) et Y représente un groupe acyle, notamment un groupe acyle aliphatique comprenant un nombre total d'atomes de carbone de 2 a. 5 et de préférence le groupe acétyle, dans un solvant inerte, à raison de l mole de Il pour environ 0,6 à 1,2 moles de composé III, IV ou V, en présence d'un accepteur d'acide et/ou d'un acide de
Lewis et, (ii) si nécessaire, on procède à une réaction de désacylation à une température comprise entre OC et la température de reflux du milieu réactionnel, dans un alcool inférieur en C1-C4 (de préférence le méthanol, en présence d'un alcoolate métallique (de préférence le méthylate de magnésium ou le méthylate de sodium), pour obtenir un composé de formule I où Y est H.
Les composés III, IV et V peuvent hêtre de configuration a Qu ss ou sous forme d'un mélange anomérique des deux configurations.
Les réactions de glycosylation des phénols II ont été conduites, soit au départ du composé III en présence d'un catalyseur comme les sels ou oxydes d'argent, de mercure ou de zinc, soit au départ du composé V en présence d'un acide de Lewis, notamment l'éthérate de trifluorure de bore, soit encore au départ du compose IV en présence d'un acide de Lewis.
Selon un mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préconise de condenser 1 mole du phénol Il avec environ 1,1 à 1,2 moles d'halogénure d'acylthioxylosyle
III dans un solvant inerte choisi parmi les solvants polaires ou apolaires (comme par exemple le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétonitrile, le nitrométhane, le benzène, le toluène, les xylènes et leurs mélange, en présence de cyanure mercurique.
On utilisera avantageusement le bromure de 2,3,4-tri-O- acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle dans un mélange benzène/nitrométhane tl/l) v:v, en présence de 1,1 à 1,3 moles de cyanure mercurique, à une température comprise entre O'C et la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence à environ 40-50'C, pendant 1 à 4 heures, de préférence pendant environ 2 heures.
Selon un deuxième mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préconise de condenser 1 mole du phénol II avec environ 1,1 à 1,2 moles d'halogénure d'acylthioxylosyle III dans un solvant inerte (comme par exemple le dichlorométhane ou l'acétonitrile) en présence d'imidazolate d'argent et de chlorure de zinc.
On utilisera avantageusement le bromure de 2,3,4-tri-0- acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle dans du dichlorométhane ou un mélange dichlorométhane/acétonitrile en présence de 1,5 à 1,7 moles d'imidazolate d'argent et de 2 à 2,2 moles de chlorure de zinc, à une température comprise entre O'C et la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence à environ 40-60'C, pendant 24 à 48 heures.
Selon un troisième mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, on préconise de condenser 1 mole du phénol II avec environ 0,6 à 1 mole d'halogénure d'acylthioxylosyle III dans un solvant inerte (comme par exemple le toluène et/ou l'acétonitrile en présence d'oxyde de zinc.
On utilisera avantageusement le bromure de 2,3,4-tri-0- acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle dans un mélange toluène/acétonitrile, en présence de 0,5 à 1,2 moles d'oxyde de zinc, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du milieu réactionnel, de préférence à environ 40-60 C, pendant 18 à 48 heures.
Selon un quatrième mode préféré de mise en oeuvre de l'invention. on préconise de condenser 1 mole du phénol Il, avec environ 1,1 à 1,3 moles de trichloracétimidate d'acylthioxylosyle dans un solvant inerte (comme par exemple le dichlorométhane) en présence d'éthérate de trifluorure de bore.
On utilisera avantageusement le trichloracétimidate de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-#-D-xylopyranosyle dans du dichlorométhane, en présence de 0,1 à 0,2 mole d'éthérate de trifluorure de bore en solution dans du dichlorométhane, à une température comprise entre -40'C et la température ambiante [15-25 C], de préférence à environ -20'C à O C, pendant i à 3 heures.
La réaction de glycosylation conduit dans tous les cas à un mélange des isomères de configuration a et ss en proportions variables.
L'isomère de configuration ss est isolé selon les méthodes connues de l'homme de l'art, comme par exemple la cristallisation fractionnée ou la chromatographie, notamment la "flash chromatography" li.e. chromatographie sur colonne de silice et sous pression selon la technique décrite par W.C. STILL et al. dans
J. Org. Chem. (1978), i2 (N' 14) 2923].
Les dérivés obtenus sont soumis, le cas échéant, à une désacylation, plus particulièrement à une désacétylation, qui est réalisée à une température comprise entre OC et la température de reflux du milieu réactionnel dans un alcool inférieur en Cl-C4, en présence de l'alcoolate métallique correspondant. De préférence, on choisira le méthanol comme alcool inférieur et le méthanolate de sodium ou de magnésium comme alcoolate métallique.
La réaction de désacylation peut éventuellement étre conduite après glycosylation sans isoler le composé acylé intermédiaire formé.
On peut également réaliser la réaction de désacylation par voie enzymatique, par exemple par action de l'estérase de foie de porc.
Les halogénures d'acylthioxylosyles de formule III de configuration ss et où Y représente un groupe acyle aliphatique renfermant 2 à 5 atomes de carbone sont des composés nouveaux.
Les trichloracétimidates d'acylthioxylosyles de formule
V ou Y représente un groupe acyle aliphatique renfermant 2 à 5 atomes de carbone sont des composés nouveaux.
Selon l'invention, on propose une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les produits de formule I. Bien entendu, dans une telle composition l'ingrédient actif intervient en quantité thérapeutiquement efficace.
Les composés de formule I sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents antithrombotiques. Ils sont notamment utiles dans la prévention et le traitement des troubles de la circulation veineuse.
Selon l'invention, on préconise l'utilisation d'une substance appartenant à l'ensemble des composés de formule I pour l'obtention d'un médicament antithrombotique destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des troubles de la circulation veineuse.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre, d'exemples de préparation, nullement limitatifs, donnés à titre d'illustration, et de résultats d'essais pharmacologiques.
Dans les exemples de préparation qui suivent, les composés ont été nommés en précisant la configuration a ou ss quand ladite configuration a été déterminée.
Lorsque la configuration n'est pas indiquée, .cela signifie que le produit correspondant est un mélange anomérique des configurations c et ss dans des proportions qui n'ont pas été déterminées.
PREPARATION .1
Obtention du 4-cyanophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-
D-xylopyranoside (exemple la)
Une suspension de 6,5 g (12,3.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-#-D-xylopyranosyle, de 6 g (50,4.10-3 mole) de 4-hydroxybenzonitrile, de 6,9 g (50,5.10-3 mole) de chlorure de zinc et de 4,4 g (25,1.10-3 mole) d'imidaolate d'argent dans 200 ml de dichlorométhane anhydre est maintenue à 40'C sous agitation, sous atmosphère inerte, à l'abri de la lumière et en présence de tamis moléculaire (400 pm).
Après 7 h à cette température, on ajoute 6,9 g (50,5.îO- mole) de chlorure de zinc, 4,4 g (25,1.10-3 mole) d'imidazolate d'argent et 6,5 g (18,3.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-0-acétyl-5 thio-a-D-xylopyranosyle. On laisse dans ces conditions pendant une nuit et on additionne alors 6,5 g (12,3.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5 thio-#-D-xylopyranosyle, Après 24 h, le mélange réactionnel est filtré sur CéliteR, lavé au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, puis à l'eau et séché sur sulfate de magnésium. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 3/1 (v/v). Par cristallisation dans l'éthanol, on obtient 8,1 g (rendement : 41 X) du produit attendu.
F = 145-148 C [#]D21 C = -29 (c = 0,47 ; CHCl3)
PREPARATION. II
Obtention du bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-D- xylopyranosyle
A une solution de 2,10 g (6,3,10-3 mole) de 1,2,3,4 tétra-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranose dans 10 cm3 de dichloroéthane, on ajoute, à 10 C, 3,50 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 30 X dans l'acide acétique glacial. Après 2 à 3 h, le milieu réactionnel est hydrolysé, lavé au moyen d'une solution de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de sodium (Naz SO4) et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite. Après précipitation dans l'éther, on obtient 0,87 g (rendement : 39 X) du produit attendu.
F = 175 C [#]D21 C = -67 (c = 0,56 ; CHCl3)
PREPARATION III
Obtention du 4-cyanophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss
D-xylopyranoside (exemple la)
Une suspension de 0,5 g (1,4.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle, de 0,25 g (2,1.10-3 mole) de 4-hydroxybenzonitrile, de 170 mg (2,1.10-3 mole) d'oxyde de zinc < ZnO) dans 4 ml de toluène anhydre et 4 ml d'acétonitrile est maintenue à 50'C sous agitation, sous atmosphère inerte en présence de tamis -moléculaire (1 nm) pendant 48 h. Le milieu réactionnel est alors filtré sur Célite2 dans l'acétate d'éthyle puis lavé au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, d'eau, d'une solution de soude 1N puis d'une solution saturée de NaCl. La solution obtenue est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange hexane/acétate d'éthyle, 2/1 (v/v). On obtient 194 mg (rendement 35 X) du produit attendu.
F # 145-148 C
PREPARATION IV
Obtention du 2,3,4-tri-Q-acétyl-5-thio-#-D-xylopyranose
A une solution de 15 g {44,8.10-3 mole) de 1,2,3,4 tétra-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranose dans 450 ml d'éther, on ajoute 22 ml (0,2 mole) de benzylamine sous atmosphère inerte. Après 7 heures à température ambiante (15-25 C), le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, le résidu est dissous dans du dichlorométhane, lavé au moyen d'une solution d'acide chlorhydrique 1N, d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis à l'eau. La solution obtenue est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/acétate d'éthyle, 3/2 (v/v) et cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane, on obtient 6,2 g (rendement : 47 %) du produit attendu dont les caractéristiques physiques sont les suivantes
F = 115 C [#]D21 C = +131 (c = 0,34 ; CHCl3)
PREPARATION v
Obtention du trichloracétimidate de 2,3,4-tri-O-acétyl- 5-thio-#-D-xylopyranosyle
A une solution de 1 g (3,42.10-3 mole) de 2,3,4-tri-Oacétyl-5-thio-a-D-xylopyranose dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute 1,5 ml (15.10-3 mole) de trichloracétonitrile et 70 mg de NaH (2,3.10-3 mole de
NaH à 80 X ). Apres 4 h à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré sur silice dans le dichlorométhane puis purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/acétate d'éthyle. 3/1 (v/v). Après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle/hexane, on obtient 790 mg (rendement : 53 X) du produit attendu.
F : [#]D21 C = +227 (c = 0,42 ; CHCl3)
PREPARATION VI
Obtention du 4-cyanophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss
D-xylopyranoside (exemple la)
A une suspension de 250 mg (0,57.10-3 mole) de trichloracétimidate de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D- xylopyranosylc, de 57 mg @0,48.10-3 mole? de 4hydroxybenzonitrile, de tamis moléculaire (1 nm) dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute, sous atmosphère inerte à -15-C, 1 ml d'une solution d'éthérate de trifluorure de bore 0,1 M dans le dichlorométhane. On laisse revenir doucement à 0 C et on neutralise, après 3 h de réaction, avec du bicarbonate de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium MgSO4 et le solvant est évaporé sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/acétate d'éthyle, 2/1 (v/v), on obtient 150 mg Irendement : 80 %) du produit attendu.
F = 145-148 C
PREPARATION VII
Obtention du 4-cyanophényl 5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 1) une suspension de 10 g (25,4.10-3 mole) de 4cyanophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-Dxylopyranoside dans 200 ml de méthanol, on ajoute sous atmosphère inerte, 1,5 ml d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (8 X p/v de Na). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 30 min, neutralisé par addition de résine AmberliteR IR 120 H' et filtré. Après évaporation à sec, le résidu est cristallisé dans le méthanol. On obtient 8,8 g (rendement : 73 X) du produit attendu.
F = 179-186-C [#]D21 C = -108,6 Ic = 0,48 ; CH3OH >
PREPARATION VIII
Obtention du 4-nitrophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss
D-xylopyranoside (exemple 2a)
Une suspension de 5,6 g (15,8.10-3 mole) de bromure de 2,3,-1-tri-0-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle, de 2 g (14,3.10-3 mole) de 4-nitrophénol, de 4 g (29,3.10-3 mole) de chlorure de zinc et de 3,8 g (21,7.10-3 mole) d'imidazolate d'argent dans 80 ml de dichlorométhane anhydre est maintenue à DO C sous agitation, sous atmosphère inerte à l'abri de la lumière, en présence de tamis moléculaire (400 pm).
Après 48 h à cette température, le mélange réactionnel est filtré sur CéliteR . lavé au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, puis d'une solution de soude 1.N et enfin à l'eau et séché sur sulfate de magnésium (MgSO4), > . Après évaporation à sec, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/acétate d'éthyle, 3/1 (v/v). Par précipitation dans l'éther, on obtient 1,5 g (rendement : 25 %) du produit attendu.
F = 212 C [#]D21 C = -78 (c = 0,5 ; CHCl3)
PREPARATION IX
Obtention du 4-nitrophényl 5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 2)
A une suspension de 1,1 g (2,6.10-3 mole) de 4nitrophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-Dxylopyranoside dans 30 ml de méthanol, on ajoute, sous atmosphère inerte, 0,2 ml d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (8 X p/v de Na). Le mélange réactionnel est neutralisé après complète solubilisation (2 h) par addition de résine Amberlitet
IR 120 H@ puis filtré. Après évaporation à sec et lyophilisation, on obtient 620 mg (rendement : 79 %) du produit attendu.
F = 130-132 C [&alpha;]D21 C = -77,3 (c = 0,49 ; CH3 OH)
PREPARATION X
Obtention du 4-acétylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio ss-D-xylopyranoside (exemple 3a)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation
VIII, au départ de 2 g (14,7.10-3 mole) de 1-(4- hydroxyphényl)-éthanone, 2,8 g (16.10-3 mole) d'imidazolate d'argent, j,74 g (16,1.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-3-thio-#-D-xylopyranosyle et de 4 g (29,3.10-3 @ mole) de chlorure de zinc dans 100 ml de dichlorométhane, on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange toluène/acétate d'éthyle, 6/1 (v/v), 0,96 g (rendement : 18 X) du produit attendu.
F = 156 C [#]D21 C = -77 (c = 0,5 ; CHCl3)
PREPARATION XI
Obtention du 4-acétylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio ss-D-xylopyranoside (exemple 3a)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation VI, au départ de 380 mg (0,882.10-3 mole) de trichloroacétimidate de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-#-D- xylopyranosyle. de 100 mg (73,5.10-3 mole) de 1-(4- hydroxyphényl)-éthanone et de 1,47 ml d'une solution d'éthérate de trifluorure de bore 0,1 H dans le dichlorométhane, on obtient, après cristallisation dans l'éther, 140 mg rendement : 47 %) du produit attendu.
F = 156'C
PREPARATION XII
Obtention du 4-acétylphényl 5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 3)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation IX, au départ de 0,9 g (2,2.10-3 mole) de 4-acétylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside et 0,8 ml d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (8 % p/v de Na) dans 50 ml de méthanol pendant 1 h, on obtient, après lyophilisation, 0, 5 g (rendement 88 X) du produit attendu.
F = 195-198 C [&alpha;]D21 C = -84,5 (c = 0,49 ; CH3OH)
PREPARATION XIII
Obtention du 3-acétylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio ss-D-xylopyranoside (exemple 4a)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation
VIII, au départ de 3,45 g (25,3.10-3 mole) de 1-(3- hydroxyphényl)-éthanone, 6 g 116,9.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle, 3 g (17.10-3 mole) d'imidazolate d'argent et 4,6 g (33,7.10-3 mole) de chlorure de zinc dans 90 ml de dichlorométhane et 30 mi d'acétonitrile, on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange toluène/acétate d'éthyle, 6/1 (v/v) et cristallisation dans l'éther, 0,96 g (rendement : 14 X) du produit attendu.
F = 150-153 C [&alpha;]D21 C = -81,5 (c = 0,5 ; CHCl3)
PREPARATION XIV
Obtention du 3-acétylphényl 5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 4)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation IX, au départ de 1,36 g (3,3.10-3 mole) de 3-acétylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside et 0,2 il d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (8 % p/v de Na) dans 50 ml de méthanol pendant 30 min, on obtient, après cristallisation dans un mélange éthanol/éther, 0,8 g rendement . 85 X) du produit attendu.
F = 166-174 C [&alpha;]D21 C = -109 (c = 0,42 ; CH3OH)
PREPARATION tV
Obtention du 2-cyanophénjl 2,3,4-tri-O@acétyl-5-thio-ss-
D-xylopyranoside (exemple 5a)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation VIII, au départ de 2 g (16,8.10-3 mole) de 2hydroxybenzonitrile, 4,4 g (25,1.10-3 mole) d'imidazolate d'argent, 6,5 g (18,3.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-#-D-xylopyranosyle et 4,6 g (33,5.10-3 mole) de chlorure de zinc dans 80 ml de dichlorométhane, on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange toluene/acétate d'éthyle, 6/1 (v/v) et précipitation dans l'éther, 1,32 g (rendement : 20 X) du produit attendu.
F = 176 C [&alpha;]D21 C = -160 (c = 0,45 ; CHCl3) PREPARAT1ON XYI
Obtention du 2-cyanophényl 5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 5)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation Ix, au départ de 1,26 g 13,2.10-3 mole) de 2-cyanophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside et 0,2 ml d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (8 % p/v de Na) dans 70 ml de méthanol pendant 30 min, on obtient, après précipitation dans l'éther et lyophilisation, 0,75 g (rendement . 88 X) du produit attendu.
F = 130-132-C [&alpha;]D21 C = - 68,8 (c = 0,485 ; CH3OH)
PREPARATION XVII
Obtention du 3-cyanophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss D@xylopyranoside (exemple 6a)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation
VIII, au départ de 2 g (16,8.10-3 mole) de 3-hydroxybenzonitrile, 2,9 mg (16,5.10-3 mole) d'imidazolate d'argent, 6,5 g (18,3.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-#-D-xylopyranosyle et 4,6 g (33,6.10-3 mole) de chlorure de zinc dans 80 ml de dichlorométhane, on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/acétate d'éthyle, 3/1 (v/v) et précipitation dans l'éther, 2,2 g (rendement : 33 X1 du produit attendu.
F = 148-151 C [#]D21 C = -82 (c = 0,31 ; CHCl3
PREPARATION XVIII
Obtention du 3-cyanophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss
D-xylopyranoside (exemple 6a)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation
III, au départ de 0,D g (1,4.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-D-xylopyranosyle, de 0,25 g (2,1.10-3 mole) de 3-hydroxybenzonitrile, de 170 mg (2,1.10-3 mole) d'oxyde de zinc (ZnO) dans 4 ml de toluène anhydre et 4 ml d'acétonitrile, on obtient, après purification par chromatographie en éluant sur gel de silice au moyen d'un mélange hexane/acétate d'éthyle, 2/1 (v/v) et précipitation dans l'éther, 138 mg (rendement : 25 %) du produit attendu.
F = 148-151 C
PREPARATION XIX
Obtention du 3-cyanophényl 5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 6)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation IX, au départ de 2,12 g (5,4.10-3 mole) de 3-cyanophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside et 0,2 ml d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (8 X p/v de Na) dans 60 ml de méthanol pendant 30 min, on obtient, après précipitation dans l'éther et lyophilisation, 1,22 g rendement 8D X) du produit attendu.
F = 130-133 C [#]D21 C = -107,4@ (c = 0,47 ; CH3OH) PRERARATION XX
Obtention du 2-nitrophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-
D-xylopyranoside (exemple 7a)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation
VIII, au départ de 2 g ,14,4.10-3 mole) de 2nitrophénol, 2,5 g 114,2.10-3 mole) d'imidazolate d'argent, 6 g (15,7.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri O-acétyl-5-thio-#-D-xylopyranosyle et 4 g (29,3.10-3 mole? de chlorure de zinc dans 80 ml de dichlorométhane, on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moy
PREPARATION XXI
Obtention du 2-nitroPhénYl 5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 7)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation IX, au départ de 0,85 g (2,05.10-3 mole) de 2-nitrophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside et 0,1 ml d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol ( 8 X p/v de Sa) dans DO ml de méthanol pendant 30 min, on obtient, après précipitation dans l'éther et lyophilisation, 0,4 g (rendement . 68 X) du produit attendu.
F = 137-140'C [#]D21 C = -117 (c = 0,35 ; CH3OH)
PREPARATION~XXII
Obtention du 2-acétylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio ss-D-xylopyranoside (exemple 8a)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation
VIII, au départ de 3,45 g (25,3.10-3 mole) de 1-12- hydroxyphényl)-éthanone, 6 g (16,9.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-3-thio-D-xylopyranosyle, 3 g (17.10-3 mole) d'imidazolate d'argent et 4,6 g (33,7.10-3 mole) de chlorure de zinc dans 90 ml de dichlorométhane et 30 ml d'acétonitrile, on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange toluène/acétate d'éthyle, 6/1 (v/v) et cristallisation dans l'éther, 0,92 g (rendement : 13,5 X) du produit attendu.
F = 112 C [#]D21 C = -100 (c = 0,42 ; CHCl3
PREPARATION XXIII
Obtention du 2-acétylphényl 5-thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 8)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation IX, au départ de 0,88 g (2,1.10-3 mole) de 2-scétylphényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-D-xylopyranoside et 0,1 ml d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (8 X p/v de Na) dans 50 ml de méthanol pendant 30 min, on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange chloroforme/méthanol, 12/1 (v/v) et lyophilisation, 0,51 g (rendement : 84 X) du produit attendu.
F = 102-105 C [#]D21 C = -90 (c = 0,44 ; CH3OH)
PREPARATION XXIV
Obtention du 2-(6-cyanonaphtyl) 2,3,4-tri-O-acétyl-5thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 9a)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation
VIII, au départ de 1,69 g (10.10-3 mole) de 2-(6 hydroxy)-naphtalènecarbonitrile, 1,75 g (10.10-3 mole) d'imidazolate d'argent, 3,87 g (11,1.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-a-D-xylopyranosyle et 2,7 g (19,7.10-3 mole) de chlorure de zinc dans 80 ml de dichlorométhane, on obtient, après purification par chromatographie sur gel de silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/acétate d'éthyle, 3/1 (v/v) et précipitation dans l'éther, 0,72 g (rendement : 16 %) du produit attendu.
F : 194C [#]D21 C = -57,4 (c = 0,5 ; CHCl3)
PREPARATION XXV
Obtention du 2-(6-cyanonaphtyl) 5-thio-ss-Dxylopyranoside (exemple 9)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation IX, au départ de 0,92 g (2,1.10-3 mole) de 2-(6cyanonaphtyl) 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-Dxylopyranoside et 0,2 ml d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (8 X p/v de Na) dans 40 ml de méthanol et un ajout de tétrahydrofuranne jusqu'à solubilité, on obtient, après précipitation dans l'éther et cristallisation dans le méthanol, 0,59 g (rendement : 90 X) du produit attendu.
F = 209-214 C [#]D21 C = -83 (c = 0,2 ; CH30H)
PREPARATION XXYI
Obtention du 2-(1-cyanonaphtyl) 2,3,4-tri-O-acétyl-5thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 10a)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation
VIII, au départ de 5 g (29,5.10-3 mole) de 1-(2 hydroxy)-naphtalènecarbonitrile, 4,8 g (32,7.10-3 mole) d'imidazolate d'argent, 10,5 g (29,5.10-3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-#-D-xylopyranosyle et 12 g (88.10-3 mole) de chlorure de zinc dans 200 ml de dichlorométhane, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de silice en éluant au moyen d'un mélange hexane/acétate d'éthyle, 7/3 (v/v) puis lavage à l'éther, 3,8D g (rendement : 29,4F X) du produit attendu.
F = 192 C (décomposition) [#]D24 C = -141,6' (c = 0,3 ; CHCl3)
PREPARATION XXVII
Obtention du 2-(1-cyanonap@tyl) 5-thio-ss-D- xylopyranoside (exemple 10)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation
VIII, au départ de 3 g (6,76.10-3 mole) de 2-(1cyanonaphtyl) 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-Dxylopyranoside et 1,2 ml d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (8 X p/v de Na) dans 70 ml de méthanol pendant 3,5 h, on obtient, après recristallisation dans un mélange méthanol/eau, 5/1 (v/v), 1,30 g (rendement : 59 %) du produit attendu.
F = 163-164 C [#]D24 C C = +13' (c = 0,29 ; CH3OH)
PREPARATION XXVIII
Obtention du 4-acéta.idophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5- thio-ss-D-xylopyranoside (exemple 11a) A une solution de 150 mg (0,36.10-3 mole) de 4nitrophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-Dxylopyranoside dans l'anhydride acétique sous atmosphère d'azote, 30 mg de charbon palladié à 10 X sont ajoutés puis le mélange réactionnel obtenu est maintenu sous pression d'hydrogène (3,5.105 Pa) à 50 C pendant 15 heures. Après filtration, le mélange est évaporé à sec sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie en éluant au moyen d'un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 98/2 (v/v). On obtient 80 mg rendement : 51 X) du produit attendu.
F = 166 C [#]D25 C = -34 (c = 0,25 ; CHCl3
PREPARATION XXIX
Obtention du 4-acétamidophényl 5-thio-ss-Dxylopyranoside (exemple 11)
Selon le mode opératoire décrit dans la préparation
VIII, au départ de 1.2 g (2,8.10-3 mole) de 4-acétamidophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-Dxylopyranoside et 70 l d'une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (8 % p/v de Na) dans 100 cm3 de méthanol, on obtient. après purification par "flash chromatography' en éluant au moyen d'un mélange chlorure de méthylène/méthanol, 93/7 (v/v), 0,7 g (rendement : 83 X) du produit attendu.
F = 238 C [#]D25 C = -48,3 (c = 0,145 ; DMSO)
L'activité anti-thrombotique des produits selon 1'invention a été mise en évidence selon le protocole opératoire de thrombose veineuse suivant
On réalise une stase veineuse sous hypercoagulation selon la technique décrite par WESSLER et al. IJ.
Applied Physiol. 1959, p. 943-946). L'agent hypercoagulant utilisé est, comme dans la technique décrite par J. HAUPHAN et al. (Thrombosis and
Haemostasis 43 (2) 1980, p. 118), une solution de facteur N activé (Xa) fourni par la société dite Flow Laboratoires (71 Knat pour 12,5 ml de sérum physiologique).
L'étude est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeun, de 250 à 280 g répartis en lots de 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés per os, en suspension dans le PEG 400. Une thrombose est induite 4 heures après ce traitement et le thrombus formé est prélevé et pesé.
Les résultats obtenus à la dose de 3 mg/kg p.o. ont eté consignés dans le tableau I. On a également consigné dans ce tableau les résultats obtenus avec les produits connus de l'art antérieur précité.
Les produits selon l'invention présentent une activité antithrombotique veineuse nettement supérieure à l'activité des produits connus de l'art antérieur.
TABLEAU I
Figure img00300001
<tb> N@ <SEP> <SEP> D'EXEMPLE <SEP> % <SEP> D'INHIBITION
<tb> <SEP> 1a <SEP> 66
<tb> <SEP> 1 <SEP> 57
<tb> <SEP> 2 <SEP> 37,5
<tb> <SEP> 3 <SEP> 55
<tb> <SEP> 4a <SEP> 52
<tb> <SEP> 4 <SEP> 44,3
<tb> <SEP> 5 <SEP> 63,5
<tb> <SEP> 6a <SEP> 57
<tb> <SEP> 6 <SEP> i <SEP> 66
<tb> <SEP> 7 <SEP> 51
<tb> <SEP> 8 <SEP> 26
<tb> <SEP> 9 <SEP> 51
<tb> <SEP> 10a <SEP> 44,5
<tb> <SEP> A <SEP> 14 <SEP> (1)
<tb> <SEP> B <SEP> 5,5 <SEP> (1)
<tb>
Notes :
A : produit de comparaison décrit à l'exemple 1 de
EP-A-0133 103 B : produit de comparaison décrit à l'exemple 97 de
EP-B-0051 023
(1) valeurs obtenues à la dose de 12,5 mg/kg

Claims (9)

    REVENDICATIONS 1) Composé oside caractérisé cn ce qu'il est choisi parmi l'ensemble comprenant les ss-D-phényl- thioxylosides de formule dans laquelle - R1 , R2 et R3 , identiques ou différents, eprésentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un groupe cyano, un groupe -CO-R (où R représente un groupe alkyle en C1-C4), un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle substitué pour un ou plusieurs groupes cyano, nitro ou trifluorométhyle, R1 et R2, considérés ensemble, pouvant former avec le groupe phényle auquel ils sont liés un groupe ss-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes cyano, nitro ou trifluorométhyle ; et, - Y représente l'atome d'hydrogène ou un groupe acyle aliphatique.
  1. 2) Composé oside selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe acyle aliphatique Y comporte de 2 à 5 atomes de carbone et représente notamment le groupe CH3 CO.
  2. 3) 4-cyanophényl 5-thio-ss-D-xylopyranoside.
  3. 4) 4-acétylphényl 5-thio-ss-D-xylopyranoside, 5) 3-cyanophényl 5-thio-ss-D-xylopyranoside.
  4. 6) 2-nitrophényl 5-thio-ss-D-xylopyranoside.
  5. 7) 3-cyanophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-D xylopxranoside.
  6. 8) 2-cyanophényl 2,3,4-tri-O-acétyl-5-thio-ss-Dxylopyranoside 9) Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé oside choisi parmi l'ensemble constitué par les ss-D-phényl- thioxylosides de formule I selon la revendication 1.
  7. 10) Utilisation d'une substance appartenant à l'ensemble des ss-D-phényl-thioxylosides de formule I selon la revendication 1, pour l'obtention d'un médicament antithrombotique destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des troubles de la circulation veineuse.
    11) Procédé de préparation d'un ss-D-phenyl-thioxyloside de formule I selon la revendication 1 caractérisé en ce que (i) on fait réagir un composé de formule
    Figure img00330001
    où Ri R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, avec un dérivé du thioxylose choisi parmi l'ensemble comprenant
    (i) les halogénures d'acylthioxylosyles de formule
    Figure img00330002
    (ii) les thioxyloses peracylés de formule
    Figure img00330003
    (iii) les trichloracétîmidates d'acylthioxylosyles de formule
    Figure img00330004
    dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène tel que C1 ou Br (l'atome de brome étant ici l'atome d'halogène préféré? et Y représente un groupe acyle, notamment un groupe acyle aliphatique comprenant un nombre total d'atomes de carbone de 2 à 5 et étant de préférence le groupe acétyle, dans un solvant inerte, à raison de 1 mole de il pour environ 0,6 à 1,2 moles de composé III, IV ou V, en présence d'un accepteur d'acide et/ou d'un acide de
    Lexis et, (ii) si nécessaire, on procède à une réaction de désacylation à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du milieu réactionnel, dans un alcool inférieur en Ci-C4 (de préférence le methanoll en présence d'un alcoolate métallique (de préférence le méthylate de magnésium ou le méthylate de sodium), pour obtenir un composé de formule I où Y est H.
    121 Halogénures d'acyl-ss-D-thioxylosyles de formule
    Figure img00340001
    où Hal représente un atome d'halogène, notamment l'atome de brome et Y représente un groupe acyle aliphatique comprenant 2 à 5 atomes de carbone, notamment le groupe acétyle. 13) Trichloracétimidates d'acylthioxylosyles de formule
    Figure img00350001
    où Y représente un groupe acyle aliphatique comprenant 2 à 5 atomes de carbone, notamment le groupe acétyle.
  8. 14) Halogénures d'acylthioxylosyles selon la revendication 11 utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse dans la préparation des composés de formule I.
  9. 15) Trichloracétimidates d'acylthioxylosyles selon la rexendication 12 utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse dans la préparation des composés de formule I.
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