DD294029A5 - Neue beta-d-phenyl-thioxyloxide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Oxid-Verbindungen. Erfindungsgemaesz werden neue b-D-Phenyl-thioxyloside der Formel I hergestellt, worin R1, R2, R3, X, Y die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen werden angewandt in der Therapeutik zur Behandlung von Krankheiten, die mit Kreislaufstoerungen verbunden sind, insbesondere als Venen-Antithombotika. Formel I{b-D-Phenyl-thioxylocide; Arzneimittel; Kreislaufstoerungen; antithrombotische Mittel; Venen-Antithrombotika}
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Oxid-Verbindung, ausgewählt aus einer, dio die ß-D-Phenyl-thloxylosid-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (iiiehe Formelblatt) umfaßt· Sie betrifft ebenfalls ihr«) Anwendung in dor Thoiopoutik als antithrombotische Mittel, insbesondere als Vonen-Antlthrombotika.
In EP-B 0051023 wurden bereits Benzoyl-phen/l-oside und a-Hydroxybonzyl-phenyl-oside als Anti-Ulcus-Mittel, Mittel gogon dio Plättchen-Aggregation, antithrombotische Mittel und cerbrale Oxygeneratoren vorgeschlagen.
Man kennt ebenfalls aus EP-A-0133103 Benzyl-phenyl-oside, die als hypocholesterolämlsche und hypolipidämische Mittel anwendbar sind, wobei einige dieser Verbindungen, insbesondere die Produkte von Beispiel 1, außerdem antithrombotischo Wirkung aufweisen.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Oxid-Verbindungen für die Anwendung zur Behandung und Vorbeugung von Krankheiten, die mit Kreislaufstörungen verbunden sind und stärkere antitrhonrbotischo Eigenschafton aufweisen als dio bekannten Verbindungen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Oxid-Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Vo ι fahren zur ihrer Herstellung aufzufinden.
Die neuen erfindungsgemäßen Produkte sind dadurch gekennzeichnet, daß sie ausgewählt sind aus der Gruppe, die die ß-D-Phenyl-thioxyloside der allgemeinen Formel (I) (siehe Formelblatt) umfaßt, in der
- X ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt,
- R1, R2 und R), gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Gruppe-CO-R (worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Trifluormethylgruppe ist), eine Aminogruppe, eine Acetamidogruppe (NHCOCH3), eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe oder eine Fhenylgruppe darstellt, substituiert durch eine oder mehrere Cyanogruppen, Nitrogruppen oder Trifluormethylgruppen, wobei Rt und R], zusammen betrachtet, mit der Phenylgruppe, an die sie gebunden sind, eine ß-Naphthalenyl-Gruppe bilden können, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Cyanogruppen, Nitrogruppen oder Trifluormethylgruppen;
- Y ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe bedeutet.
vorliegende Erfindung umfaßt daher die Derivate der Formel (I), in der die Hydroxyl-Funktionen des ß-D-Thioxylose-Restesacyliert, insbesondere acetyliert sind.
bis 5 Kohlenstoffatome umfassen, wobei die bevorzugte aliphatische Acyl-Gruppe CH3CO ist.
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei die bevorzugte Alkylgruppe die Methylgruppe ist.
- X ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt,
- Ri ein Wasserstoffatom ist,
- mindestens eines von Rj und R3 eine Cyanogruppe bedeutet oder R2 ein Wasserstoffatom ist und R3 eine 4-Acetylgruppe, eine 4-Acetamidogruppe oder eine 2-Nitrogruppe darstellt; und
- Y ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
ausgeprägter sind als bei den Verbindungen des Standes der Technik, wobei zu dieser Wirkung auf die Ergebnisse der
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) (siehe Formelblatt, worin X, Ri, R2 und R3 wie oben definiert sind, mit einem
(i) die Acylthioxylosyl-Halogenide der Formel (III),
(ii) die peracylierten Thioxylosen der Formel (IV),
(iii) die Acylthioxylosyl-trichloracetimidate der Formel (V),
in denen Hal ein Halogenatom wie Cl oder Br darstellt (das Bromatom ist hier das bevorzugte Halogonatom) und Y oino Acylgruppe bedeutet, insbesondere eine aliphatisch Acylgruppe mit einer Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen von 2 bis 5, und vorzugsweise die Acetylgruppe, und zwar in einem inerten Lösungsmittel im Verhältnis von 1 Mol Verbindung (II) pro etwa 0,6 bis 1,2 Mole der Verbindung (III), (IV) oder (V), in Anwesenheil eines Säureakzeptors und/oder einer Lowis-Säuro, und 2) wenn erforderlich, eine Desacylierungs-Reaktion bei einer Temperatur zwischen O0C und der Rückflußtemporatur der Reaktionsmischung in einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methanol) und in Anwesenheit eines Metall-Alkoholates (vorzugsweise Magnesium-Methylat oder Natrium-Methylat) vornimmt, um eine Verbindung dor Formel (I) zu erhalten, in der Y Wasserstoff ist.
Die Verbindungen III, IV und V können in der α- oder ß-Konfiguration vorliegen oder auch in Form oinor anomerischen Mischung der zwei Konfigurationen.
Die Glycosylierungs-Reaktionen der Phenole und Thiophenole der Formel Il wurden entweder ausgehend von den Verbindungen der Formel III in Anwesenheit eines Katalysators wie den Salzen oder Oxiden von Silber, Quecksilber oder Zink durchgeführt, oder ausgehend von der Verbindung der Formel V in Anwesenheit einer Lewis-Säure, insbesondere Bortrifluor-Etherat odor Zinkchlorid, oder auch ausgehend von der Verbindung der Formel IV in Anwesenheit einer Lewis-Säure. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung empfiehlt es sich, 1 Mol des Phenols oder Thiophenols der Formol Il mit etwa 1,1 bis 1,2 Mol Acylthioxylosyl-Halogenid der Formel III in einem inerten Lösungsmittel zu kondensierer, ausgewählt aus den polaren oder apolaren Lösungsmitteln (wie beispielsweise Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxar,, Acetonitril, Nitromethan, Benzen, Toluon, den Xylenen und ihren Mischungen) und in Anwesenheit von Quecksilbercyanid. Man wird vorteilhafterweise das 2,3,4-Tri-0-actyl-5-thio-a-D-xylopyranosyl-bromid in einor Benzon-Nitromethan-Mischung (1/1, v/v) in Anwesenheit von 1,1 bis 1,3 Mol Quecksilbercyanid verwenden, bei einer Tomporatur zwischen O0C und dor Rückflußtemperatur der Reaktionsmischu.ig, vorzugsweise boi etwa 40 bis 50°C innerhalb von 1 bis 4 Stunden, vorzugsweise innerhalb von etwa 2 Stunden. Gemäß einer zweiten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung empfiehlt es sich, 1 Mol des Phenols oder Thiophenols der Formel Il mit etwa 1,1 bis 1,2 Mol Acylthioxylosyl-Halogenid der Formol III in oinoin inerten Lösungsmittel zu kondensieren (wie beispielsweise Dichlormethan oder Acetonitril), in Anwesenheit von Silber-Imidazolat und Zinkchlorid.
Man wird vorteilhafterweise das 7 3,4-Tri-0-actyl-5-thio-D-xylopyranosyl-bromid in Dichlormethan oder in einer Dichlormethan· Acetonitril-Mischung in Anwesenheit von 1,5 bis 1,7 Mol Silber-Imidazolat und 2 bis 2,2 Mol Zinkchlorid verwenden, bei einer Temperatur zwischen O0C und der Rückflußtemporatur i^r Reaktionsmischung, vorzugsweise bei etwa 40 bis 6O0C innerhalb vo· ι 24 bis 48 Stunden.
Gemäß einer dritten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung empfiehlt es sich, 1 Mol des Phenols oder Thiophenols der Formel Il mit etwa 0,6 bis 1,0 Mol Acylthioxylosyl-Halogenid der Formel III in einem inerten Lösungsmittel zu kondensieren (wie beispielsweise Toluen und/oder Acetonitril), in Anwesenheit von Zinkoxid.
Man wird vorteilhafterweise das 2,3,4-Tri-0-actyl-5-thin-D-xylopyranosyl-bromid in einer Toluen-Acetonitril-Mischung in Anwesenheit von 0,5 bis 1,2 Mol Zinkoxid verwenden, boi einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei etwa 40 bis 6O0C innerhalb von 18 bis 48 Stunden. Gemäß einer vierten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung empfiehlt es sich, 1 Mol des Phenols oder Thiophenols der Formel Il mit etwa 1,1 bis 1,3 Mol Acylthioxylosyl-Trichloracetimidat in einem inerten Lösungsmittel zu kondensieren (wie beispielsweise Dichlormethan), in Anwesenheit von Bortrifluorid-Etherat.
Man wird vorteilhafterweise das 2,3,4-Tri-0-actyl-5-thio-a-D-xylopyranosyl-trichloracetimidat in Dichlormethan in Anwesenheit von 0,1 bis 0,4 Mol Bortrifluorid-Etherat in Lösung von Dichlormethan oder Zinkchlorid verwenden, bei einer Temperatur zwischen -400C und der Umgebungstemperatur (15-250C), vorzugsweise bei etwa -200C und O0C, innerhalb von 1 bis 5 Stunden.
Die Glycosylierungs-Reaktion führt in allen Fällen zu einer Mischung der Isomeren der α- und ß-Konfiguration in schwankenden Verhältnissen.
Das Isomer der ß-Konfiguration wird nach dem Fachmann bekannten Methoden isoliert, wie beispielsweise der fraktionierten Kristallisation oder der Chromatographie, insbesondere der .Flash-Chromatographie" (Chromatographie über eine Kieselerde-Kolonne unter Druck, gemäß der von W.C.STILL et al., in J. Org. Chem. |1978), 42, (Nr. 14), 2923 beschriebenen Technik). Die erhaltenen Derivate werden gegebenenfalls einer Desacylierungs-Reaktion unterzogen, insbesondere einer Desacetylierung, die bei einer Temperatur zwischen O0C und der Umgebungstemperatur in einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und in Anwesenheit des entsprechenden Metall-Alkoholates durchgeführt wird. Vorzugsweise wird man Methanol als bevorzugten niederen Alkohol auswählen und das Natrium- oder Magnesium-Methanolat als Metall-Alkoholat, Die Desacylierungs-Reaktion kann eventuell nach der Glycosylierung durchgeführt werden, ohne die intermediär gebildete Acyl-Verbindungzu isolieren.
Man kann die Desacylierungs-Reaktion ebenfalls auf enzymatischem Wege realisieren, beispielsweise durch Einwirkung von Schweineleber-Esterase.
Die Acylthioxylosyl-Halogenide der Formel III der ß-Konfiguration und in denen Y eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sind neue Verbindungen.
Die Acylthioxylosyl-Trichloracetimidate der Formel V, in denen Y eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, sind neue Verbindungen.
Um zu den Thiophenol-Zwischenprodukten der Formel Il zu gelangen, in denen X = Schwefel ist, empfiehlt es sich: (i) das Dimethylaminothiocarbamoyl-chlorid der Formel (Vl) im stark basischen Medium mit einem Phenol der Formel (Il a), zu kondensieren, worin Ri, Rj und R3 die obengenannten Bedeutungen besitzen, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten, worin Ri, Rj und R3 wie oben definiert sind,
(ii) dieauf diese Weise erhaltene Verbindung der Formel (VII) durch Erhitzeneiner Neumann-Umlagerung (J. Org. Chem. [1966] 31, S. 3980) zu unterziehen, um eine Verbindung der Formel (VIII) zu erhalten, worin Rt, R2 und R3 wie oben angegeben definiert sind,
(Hi) die auf diese Weite erhaltene Verbindung der Formel (VIII) mit einem Metall-Alkoholat, vorzugsweise Natrium-Methanolat oder Magnesiiim-Methanolat, in einem nioderen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methanol, in Dimethylformamid oder in Dioxan zu behandeln, um ein Thiophonol der Formel (II) zu erhalton, worin X - Schwefrtl ist.
Man kann ebenfalls durch nucleophile Substitution eines geeigneten Halogenbenzens zu den Thiophenol-Zwischenprodukten gelangen, gemäß der von L. TESTAFERHI in Tetrahedron Letters Vol. 21, S. 3099 bis 3100 (1980) odor gemaßder von Paolo BATTISTONI in GazzettaChimica Italiana, 110, S. 301 (1980) beschriebenen Methode
3,5-bis-(Trifluormethyl)-benzenthiol
3-Cyano-4-mercapto-benzonitril
8-Mercapto-2-naphthalencarbonitril und
bei der Vorbeugung und Behandlung von Störungen des Venen-Kreislaufes.
zur Herstellung eines antithrombotischen Medikamentes, das für eine therapeutische Anwendung gegenüber Störungen desvenösen Kreislaufes vorgesehen ist.
pharmakologischen Untersuchungen.
wenn diese Konfiguration bestimmt wurde. Wenn die Konfiguration nicht angezeigt ist, bedeutet dies, daß das entsprechende
Eine Mischung von 70ml wasserfreiem Benzen, 70ml Nitromethan und 15g eines Molekularsiebes 0,4ηm (gehandelt von der Firma E. Merck) wird unter inerter Atmosphäre bei Umgebungstemperatur (15-250C) 15 Minuten lang gerührt, wonach 12g (47 · 10~3 Mol) Hg(CN)) hinzugefügt werden. Nachdem die entstandene Mischung 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt wurde, setzt man 16,9g (47 10~3 Mol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosylbromid und dann in kleinen Fraktionen 6g (43 · 10~3 Mol) 4-Mercapto-benzonitril zu. Wenn die Zugabe beendet ist, wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von 40-500C während 8 Stunden erhitzt und anschließend über Celite" (das ist Diatomeen-Erde zur Filtration) filtriert. Der Rückstand wird mehrmals mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigte organische Phase wird nacheinander mit 1 N-Salisäure, 1 N-Natronlauge, einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung und dann mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene rohe Produkt wird in einer Ethylacetat-Petrolether-Mischung rekristallisiert. Man erhält 8,65g (Ausbeute 49%) des Produktes der Konfiguration ß. Fp. = 1550C
I= +37° (c = 0,5; CHCI3)
Eine Suspension von 625mg (1,76· 10"' Mol). 2,3,4-Trl-0-ar.etyl-5-thloD-xylopyranosyl-bromid, 200 mg (1,48 · 10 3 Mol) 4-Mercaptobenzonitril und Molekularsieb 400pm in 10ml Acetonitril wird In Anwesenheit von 605 mg (4,4 10 3 Mol) Zinkchloric) und 310mg (1,8 · 10 3 Mol) Silberimidazolat unter Lichteuschluß und inerter Atmosphäre gerührt. Nach 3 Stundon langem Erhitzen auf eine Temperatur von 5O0C filtriert man die Reaktlonsm.schung über Colito* in Ethylacetat. Das Filtrat wird mit 1N Salzsäure, Wasser, 1 N-Natronlauge, Wasser und schließlich mit einer gesättigten NatrlumchlorldLösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach Roinigung durch Chrumatographio nut Kieselgel unter Eluieren mit einer Hexan-Ethylacetat-Mischung (3/1; v/v) und Fällung in Ether erhält man 100 mg (Ausbeute 17 %) des erwarteten Produktes
Fp. = 1650C
Eine Suspension von 192mg (0,44 10'1 Mol) 2,3,4·ΤΗ·Ο-ΒϋβΙνΙ·5-ΙΙιίο·α-Ο-χνΙορνΓ8ηθ8νΜπϋίιΙθΓ3ϋθΙίπιΙα8ΐ, 71 mg (0,52 10~3 Mol) 4-Mercapto-benzonitril, 20mg (0,15 10 3 Mol) Zinkchlorid und Molekularsieb 400pm in 2ml Acetonitril wird4 Stunden lang unter inerter Atmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschliußend über Colito* in Ethylacotnt filtriertund dann mit 1 N-Natronlauge, Wasser und schließlich mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über
23%) des erwarteten Produktes.
4-Mercaptobenzonitril und 3,5g (43 -10~3 Mol) Zinkoxid (ZnO) in 120ml wasserfreiem Toluen und 120ml Acetonitril wird in
1 N-Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druckeingedampft. Nach Fällung in Ether erhält man 11,30g (Ausbeute 64%) des erwarteten Produktes.
8,5g (21 10"3 Mol)^-Cyanophenyl^^-tri-O-acetyl-I.S-dithio-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 1 a) werden unter
v/v) rekristallisiert. Man erhält 5,3g (Ausbeute 89,7%) des erwarteten Produktes.
Ia)S0 = +35,8° (c = 0,5; CH3OH)
10,7g (42 · 10"3 Mol) Quecksilbercyanid Hg(CN)2 und 15,1 g (42 · 10"3 Mol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosyl-bromid,10,8g (Ausbeute 66%) des erwarteten Produktes.
(ali° = +50,8° (c = 0,64; CHCI3)
15,1 g (42 10~3 Mol) 2,3,4-ΤΓί-0-8ΰβ1νΙ·5-^)ο-α·0-χνΙορνΓβηο$νΙ^ΓθΓηία und 3,2 g (39 10~3 Mol) Zinkoxid (ZnO) nach Fällung in
2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 2a) nach Rekristallisation in einer Ethanol-Wasser-Mischung (1/1; v/v)eine Menge von 5,4g (Ausbeute 74%) des erwarteten Produktes.
Ia)S0 = +54° (c = 0,64; CH3OH)
10,8g (42,4 · 10° Mol) Quecksilbercyanid Hg(CN)1 und 12g (33,2 · 10° Mol) a^ATrl-O-acetyl-S-thlo-a-D-xylopyranosyl-bromid5,84g (Ausbeute 40%) des erwarteten Produktes.
Mi0- -41,6"(C--' 1,6; CHCIj)
2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-dithio-a-D-xylopyranosid (Beispiel 3a) nach Rekristallisation in einer Ethanol-Wasser-Mischung (4/1; v/v)eine Menge von 3,45g (Ausbeute 86%) des orwarteten Produktes.
Fp. = 163-1640CIa)J0= +31,1" (C = 0,9; CHjOH)
Zu einer Lösung von 3,63g (65 10~3 Mol) Kaliumhydroxid in 100ml Wasser und 100ml Aceton gibt man 10g (62 -10 3 Mol) 4-Trifluormethyl-phenol. Die erhaltene Mischung wird 45 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gorührt und anschließend auf 0°C gekühlt, bevor man 8,77g (71 10 3 Mol) Dlmethylthiocarbamoyl-chlorid hinzusetzt. Die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wird dann 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend hydrolysiert. Das erwartete Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die so erhaltene organische Phase wird mit 1 N-Natronlauge, dann mit 1 N-Salzsäure und schließlich mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 17g (Ausbeute quantitativ) des erwarteten Produktes.
17g (68 · 10"* Mol) O-4-Trifluormethylphenyl-dimethylthiocarbamat werden unter StickstoffatmosphHre 5 Stunden lang aufeiner Temperatur von 2200C gehalten. Nach Reinigung mittels .Flash-Chromatographie" unter Eluieren mit einer Toluen-
12g (48 · 10'3 Mol) S-4-Tniluormethylphenyl-dimethylthiocarbamat werden unter Stickstoffatmosphäre in 125ml
hydrolysiert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit Wasser gew aschen, über
,Flash-Chromatographie" unter Eluieren mit einer Hexan-Ethylacetat-Mischung (8/1; v/v) eine Menge von 6,2g (Ausbeute 67%)des erwarteten Produktes.
4-Trifluormethylbenzenthiol, 8,87g (35 x 10~3 Mol) Quecksilberbercyanid Hg(CN)2 und 12,3g (35 χ 10~3)2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosyl-bromid 6,2g (Ausbeute 40%) des erwarteten Produktes.
[a)i0= +16°(c = 0,5; CHCI1)
4-Trifluormethylbenzen-thiot, 12,3g (35 x 10"J Mol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosyl-bromid und 2,55g (32 χ 10~3
Gemäß der in Herstellung V beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 6,2g (14 χ 10~3 Mol) 4-Trifluormethylphenyl-2,3,4-triO-acetyl-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 4a) nach Reinigung mittels „Flash-Chromatographie" unter Eluieren mit einer CHC^-CHaOH-Mischung (4/1; v/v) eine Menge von 2,05g (Ausbeute 45%) des erwarteten Produktes. Fp. = 128-13O0C [a)i3 = +10'(C = 0,64; CH3OH)
Gomäß dor in Herstellung Xl beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgohond von 15g (126 χ 10 J Mol) 3-Hydroxybenzonltril, 17,9g (145 x 10"' Mol) Dlmethylthiocarbamoyl-chlorid und 7,4g (132 x 10 3MoI) Kaliumhydroxid 29g (Aushoute quantitativ) des erwarteten Produktes. Fp. " 108'C
Gemäß der in Herstellung XIII beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgohond von 19g (92 χ lO^MolJO-S-Cynnophonyldimethylthiocarbamat 10,3g (Ausbeute 83,1 %) des erwarteten Produktes. Fp. - 91-950C
3-Mercaptobenzonitril,18g(73 χ 10''Mol)QuecksilbercyanidHg(CN),und26,14g(73,0 χ 10"3Mol)2,3,4-Tri-O-acotyl-5-thioa-
Ia)J0 = +0,9° (c => 0,44; CHCI3)
3-Mercaptobenzonitril, 28,94g (81,5 x 10"3 Mol) 2,3,4-Tri-0-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosyl-bromid und 6,05g (74,3 χ 10~3
2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid nach Rekristallisation in Methanol 3,10g (Ausbeute 54,3%) des erwartotenProduktes.
Fp. = 194-1950C (c = 0,48; CH3OH)
Gemäß der in Herstellung XVII beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 15g (126 χ 10~3 Mol) 2-Hydroxybenzonitril, 17,9g (145 x 10~3 Mol) Dimethylthiocarbamoyl-chlorid und 7,4g (126 χ 10"3 Mol) Kaliumhydroxid 24,1 g (Ausbeute 94%) des erwarteten Produktes. Fp. = 1120C
Gemäß der in Herstellung XII beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 28g (136 χ 10 3 Mol) 0-2-Cyanophenyl-dimethyl-thiocarbamat 20g (Ausbeute 71,4%) des erwarteten Produktes. Fp. = 700C
Herstellung der in Herstellung XIII beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 20 g (97 χ 10-3 Mol) S-2-Cyanophenyl-dimethyl thiocarbamat 10,9g (Ausbeute 83,2%) des erwarteten Produktes in Form eines Öles. nD = 1,496
2-Mercaptobenzonitril, 19,45g (77 x 10~3Mol) Quecksilbercyanid Hg(CN)2und 27,4g (77 x 10"3Mol)2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thio-a-
[a)g° = -45,5° (c = 0,4; CHCI3)
Gemäß der in Herstellung IV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgohomi von 10,7g (79,2 χ 10 3 Mol) 2-Mercaptobenzonltrll, 30,2g (85 χ 10~3 Mol) 2,3,4·ΤΗ·0-βοβ»νΙ·5·ΙΙιΙο·α·0·χνΙορν™ηο8νΙΙκοη^Ι und G,3g (77,4 χ 10 3MoI) Zinkoxid (ZnO) nach Rekristallisation In Ether 19,3g (Ausbeute 60%) dos orwartoton Produktes. Fp. - 160cC
2,3,4·η1·Ο-β06ΐνΙ·1,5^ίΙΙιίο·β·Ο·χνΙορνΓβηοβΙύ (Beispiel 6a) nacl. Rekristallisation In MothnnolgineMongo von 8,39g (Ausbouto84,6%) des erwarteten Produktes.
Fp. - 118-1190C
IaIi0 - +12,5'(C - 0,62; CH1OH)
15,24g (63,4 χ 10'MoI) Natriumeulfld (Na,S, 9H,O) werden zu einer Lösung von 10g (63,4 χ 10 1MoI) 2-Chlnrnitroboruongegeben. Die erhaltene Lösung wird dann 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend hydrolysiert niniidie Reaktionsmischung mit einer 1 N-Salzsäure-Eis-Mischung. Der gobildote gelbe Niederschlag wird (iltriort und dio
pH-Wert gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhalt 5,2g einos
erwarteten Produktes.
10,75g (42,5 χ 10° Mol) Quecksilbercyanid Hg(CN)2 und 15,12g (42 χ 10-3Mol)2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosylbromid 8g (Ausbeute 48%) des erwarteten Produktes.
2-Nitrobenzenthiol, 15,40g (43,3 χ 10"3 Mol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosylbromid und 3,68g (45,2 χ 10"3MoI)
2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-dithio-ß-0-xylopyranosid (Beispiel 7a) nach Rekristallisation in Methanol eine Menge von 4,68 g (Ausbeute83,2%) ddc erwarteten Produktes.
[ali° = +12,4°(c = 0,5; CH2CI2ZCH3OH, 1/1, v/v)
2,85 a (51 x 10~3 Mol) Kaliumhydroxid in Pastillen. Man erhitzt die Reaktionsmischung unter starkem Rühren 30 Minuten lang aufeine Temperatur von 5O0C. Anschließend bringt man die Mischung auf O0C zurück und setzt tropfenweise 6,46g (52 χ 1G~3 Mol)
hydrolisiert. Nach Filtration des Niederschlages erhält man 11,3g (Ausbeute 94%) des erwarteten Produktes.
Fp. " 153-154°C
10g (39 x 10~3 Mol) O-2-(6-Cyanonaphthalenyl)-dimethylthiocarbamat werden unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren6 Stunden lang auf eine Temperatur von 250°C erhitzt. Das Verschwinden des Ausgangsproduktes wird mittels
(Ausbeute 76%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 166-1680C
7,15g (27,9 χ 10 ' MoI) O^-te-Cyanonaphthalonyll-dimethylthlocarbamat werden In 60ml Oloxnn in Suspension yobrnctit unddanach iu der Mischung 16ml (55,8 χ 10 J MoI) Natrlum-Mothylat (8%lgo Losuno von Na In Mothanol, p/v) gogobon. DIo
einer SalisäureElsMlschung hydrolysiert, koniontrlort und dor gsblldoto Niodorschlng abfiltrlort. Man orhitlt 5,4g (Ausl> > uto100%) des erwarteton Produktes.
Fp. = 113-11ST
naphthalencarbonltrll, 7,5g (29 χ 10"1 Mol) Qiiecksllbercyanld Hg(CN)1 und 12g (32 χ 10 ^ΜοΙ)2,3,Ί·ΤΉ·0·8οοΐνΙ-5·ΐ(ιΙο·α·0·xylopyranosyl-bromld 1,6g (Ausbeute 12,9%) dee erwarteton Produktes.
Fp. = 228-230'C
naphthalencarbonitril, 12g (32,4 x lO^Mol^.SATri-O-acetyl-S-thioa-D-xylopyranosylbromiduru^g^ x 10 3MoI)
Fp. *» 228-230'C
Gemäß der in Herstellung V beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 1,27g (2,76 χ 10~3 Mol) 2-(6-Cyanonaphthalenyl)-2,3,4-tri-0-acetyl-1,5-dithlo-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 8a) nach Rekristallisation In einer Methanol-Chloroform-Mischung (1/1, v/v) eine Menge von 0,340g (Ausbeute 37%) des erwarteten Produktes. Fp. = 226-228'C IaIi4= +45,9" (c - 0,3; DMSO)
(39 x 10"JMol)QuecksllbercyanidHg(CN)1 und 14g(39,4 χ 10°Mol)2,3,4-Tri-0-ncetyl-5-thioa-D-xylopyranosyl-bromidnach
(42,3 χ 10~>Mol)2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosylbromidund3g(36,8 x 10"3MoI) Zinkoxid (ZnO) nach
acetyM.S-dithio-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 9a) nach Rekristallisation in einer Ethanol-Wasser-Mischung (50/10, v/v) eine
Fp.= 150-151"C
IaIi0 =-6° (C = 0,5; CH3OH)
benzenthiol, 14,32g(57 x 10"3Mol)QuecksilbercyanidHg(CN)2und22,15g(62 x 10"3MoI)2,3,4-TriO-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosyl-bromid 7,52g (Ausbeute 28%) des erwarteten Produktes.
IaIi6 =-43" (c = 0,2; CH3OH)
|ol60= -124U "0,2; CHjOM)
4-Morcaptoacetophenon 1,72g (6,8 χ 10 1MoI) Quecksilbercyanld Hg(CN), und 2,65g (7,5 χ 10 3MoI) 2,3,4-TriO-iicotylDtliioa-D-xylopyranosyl-bromld 0,36g (Ausbeute 12,5%) dos erwartetor Produktes.
Ia)J1= +46,5° (c» 0,29; CHCI,)
4-Mercaptoatetophenon, 3,27g (9,2 χ 10"'Mol)2,3,4-Trl-O-acetyl-6-thloa-D-xylopyranosyl-bromldund0,08g(8,35 χ 10 '
2,3,4-tri-0-acetyl-1,5-dithlo-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 11a) nach Rekristallisation in einer Mothanol-Wassor-Mischung (1/1,v/v) eine Menge von 0,12g (Ausbeute 50%) des erwarteten Produktes.
Ia)J* - +34' (c β 0,2; CH1OH)
3-Nitrobenienthiol, 16,29g (64,5 x 10~lMol)QuecksilbercyanidHg(CN),und25,2g(70,9 χ 10 1MoI) 2,3,4-TriO-acetyl-5-thio-a-
|a]i0= +1,8° (c = 0,5; CH1OH)
2,3,4-tri-0-acetyl-1,5dithio-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 12a) 3,9g (Ai eute 77%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 152-1540CS0 -3,6° (c = 0,5; CH1OH)
2-Trifluormethylphenol, 1,43g (25,β χ 10° Mol) Kaliumhydroxid und 3,46g (28 x lO^MoDDimethylthiocarbarrioylchlorid5,37g (Ausbeute 89%) eines gelben Öles.
nj4·»= 1,528
Herstellung LII
Herstellung von 2·ΤΗ(ΙυοπηβΙηνΙρηβηνΙ·2,3,4·ΟΙ·0·βεβΙνΜ,5·άΜηΙο·β·0·χνΙορνΜηοι1ύ (Beispiel 13a) Gemäß der in Herstellung I beschriebenen Verfahrenswelse erhält man ausgehend von 1,8g (10 χ 10 3MoI) 2-Trllfuormethylbenzenthlol, 2,55g (10 χ 10 3MoI)Quecksilbercyanld Hg(CNj) und 3,95g (11 x 10 3MoI) 2,3,4-Tri-O-ncotyl-5· thlo-a-D-xylopyranosyl-bromld eine Menge von 1,53g (Ausbeute 34%) des erwarteten Produktes.
(QlJ0- +64" (c° 0,5; CHjOH)
Herstellung LIII
Herstellung vun 2-Trlfluormethylphenyl-1,5-dlthlo-ß-D-xylopyranoild (Beispiel 13) Gemäß der In Herstellung V beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 1,38y (3 x 10 3 Mol) 2-Trifluormethylphenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-1,ü-dithio-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 13a) nach Rekristallisation in einer Methanol-Wasser-Mischung (1/1; v/v) eine Menge von 0,75g (Ausbeute 75%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 114-1150C
[a]&° = +34° (c - 0,5; CHjOH)
Herstellung LIV
Hert ellung von 4-(4-lodphenyl)-benzonltrll
Eine Mischung von 15g (33,2 χ ΙΟ'3 Mol) 4,4'-0iiod-1,1'-blphenyl, 3,13g (34,9 χ 10~3 Mol) Quecksilbercyanid und 2,75g (34,9 x 10~3 Mol) Pyridin wird 15 Minuten lang auf eine Temperatur von 2000C erhitzt und anschließend zu der Mischung 6ml Dimethylformamid gegeben. Nach Abkühlung wird die Reaktionsmischung mit 1 N-Salzsäure hydrolysiert. Das erwartete Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhält nach Reinigung mittels „Flash-Chromatographie" unter Eluieren mit einer Chloroform-Toluen-Mischung (1/1; v/v) eine Menge von 3,28g (Ausbeute 33%) eines gelben Feststoffos.
Fp. = 162-1680C
Herstellung LV
Herstellung von 4-(4-Mercaptophenyl)benzonitrll
3,25g (10,8 x 10~3 Mol) 4-(4-lodphenyl)-benzonitril werden in 50ir,l Hexamethylphosphoramid gelöst und anschließend 3,05g (43,4 χ 10"3 Mol) Natrium-thiomethylat zu der Lösung gegeben. Dio Reaktionsmischung wird 1,5 Stunden lang auf eine Temperatur von 1000C erhitzt und nach Abkühlung mit einer 1 N-Sulzsäure-Eis-Mischung hydrolysiert. Das erwartete Produkt wird mit EtSylacetat extrahiert. Die auf diese Weise erhaltene organische Phase wird mit Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,4g (Ausbouto quantitativ) eines blaß-gelben Feststoffes.
Fp. = 105-1150C
Herrteilung LVI
Herstellung von ^^-Cytnophenyl^.S^-trl-O-scetyM.S-dlthlo-ß-D-xylopyranoildlBeliplel 14a) Gemäß der in Herstellung I beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 2,3g (10,9 χ 10~3 Mol) 4-(4-MercaptophenyO-benzonitril, 2,75g (10,9 x 10'3MoI) Quecksilbercyanid Hg(CN)3 und 4,26g (11,9 χ 10~3Mol)2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thio-a-D-xytopyranosyl-bromid nach Reinigung mittels .Flash-Chromatographie" unter Eluieren mit Methylenchlorid eine Menge von 0,540g (Ausbeute 10%) des erwarteten Produktes.
IaIS0= +10,2°(c = 0,5; CHCI3)
Herstellung LVII
Herstellung von 4-(4-Cyanophenyl)-phenyl-1,5-dithlo-ß-D-xylopyranosld (Beispiel 14) Gemäß der in Herste lung V beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 0,340 g (70,1 χ 10"3 Mol) 4-(4-Cyanophenyl)-phenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 14a) und 17 ml Natrium-methylat (8%ige Lösung von Natrium in Methanol, p/v) nach Reinigung durch Rekristallisation in Methanol 0,200g (Ausbeute 80%) des erwarteten Produktes.
[a]J° = +5,4° (c = 0,5; CHjOH/CHCIj, 1/1, v/v)
Herstellung LVIII
Herstellung von O-3,5-bii(Trifluormethyl)-phenyl-dlmethyl-thiocarbam«t
0,975g (17,4 χ 10"3MoI) Kaliumhydroxid in Pastillen werden in 60ml Wasser gelöst, anschließend 3,81g (16,5 χ 10'3MoI) 3,5-bis-(Trifluormethyl)-benzenthiol hinzugegeben und die erhaltene f* ischung 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird eine Lösung von 2,35g (19 x 10~3 Mol) Dimethylthiocarbamoylchlorid in 60ml Aceton tropfenweise hinzugegeben und die auf diese Weise erhaltene Lösung 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit einer 1 N-Salzsäure-Eis-Mischung hydrolysiert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser bis zum neutralen pH-wert gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle entfärbt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 4,81 g des erwarteten Produktes (Ausbeute 92%) in Form eines blaß-gelben Feststoffes.
Fp. = 71-8O0C
Herstellung LIX
Herstellung von S-S^-blslTrlfluormethyDphenyl-dimethyl-thlocarbamat
4,81 g (15 x 10 3 Mol) O-d.S-bistTrifluormethyD-phenyl-dlmethyl-thlocarbamat werden 2 Stunden lang auf elno Temporatur von 2000C orhitzt, Man erhält 2,81 g (Ausbeute 58,4%) dos erwartoten Produktes In Form eines golbon ölos.
ni* = 1,4710
Herstellung LX
Herstellung von 3,5-bls(Trlfluormethyl)-ben2enthlol
2,25g (7,1 χ 10'1 Mol) S-3,5bis(Trifluormethyl)-phenyl-dimethyl-thlocarbamat werden in 2,2 ml wasserfroiom f dimethylformamid gelöst. Die auf diese Welseerhaltene Lösung wird vor der Zugabe von 4ml (14 χ 10'3Mol)Natrium-methylat in methanolischer Lösung auf eine Temperatur von O0C gekühlt und anschließend 10 Minuten lang bei diesor Tomporatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann mit einer 1 N-Salzsäure-Eis-Wasser-Mischung hydrolysiert und mit Mothylenchlorid extrahiert. Die erhaltene organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,74g (Ausbeute 100%) des erwerteten Produktes in Form eines gelben Öles, das unter Wärmeeinwirkung kristallisiert und dlmerisiert.
Fp. desDimers = 7VC
Herstellung LXI
Herstellung von 3,5ΦΙ»ΙΤίΐηυο^6ΐηνΙ)·ρηβηγΙ·2,3,4·ηΐ·Ο··06ΐγΙ·1,5^Ι«ιΙο·β·0·χνΙορνΓ8ηοβΙα (Beispiel 15a) Gemäß der in Herstellung I beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 1,6g (6,5 χ 10~3 Mol) 3,5-bislTrifluormethyO-bonzenthiol, 1,64g(6,5 χ 10"3 Mol) Quecksilbercyanid Hg(CN)2 und 2,54 g (7,5 χ 10~3Mol)2,3,4-Tri-0-acotyl-5-thioa-D-xylopyranosyl-bromid 1,2 g (Ausbeute 35,7%) des erwarteten Produktes.
[α]έ0=+6° (c = 0,5; CHCI3)
Herstellung LXII
Herstellung von 3,5-bls(Trifluormethyl)-phenyl-1,5 dithlo-ß-D-xylopyranosld (Beispiel 15) Gemäß der in Herstellung V beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 1,1 g (2,1 χ 10~3 Mol) 3,5-bis(Trifluormethyl)-phenyl-2,3,4-tri-0-acetyM,5-dithio-ß-D-xylopyranosid nach Rekristallisation in einer Methanol-Wasser-Mischung (1 /1, v/v) eine Menge von 0,600g (Ausbeute 72%) des erwarteten Produktes. Fp. = 157-1580C Ia]J0 = +3° (c = 0,5; CH3OH)
Herstellung Ulli
Herstellung von S-Cyano^-mercaptobemonitril
3,03g (12 x 10"3 Mol) 3-Cyano-4-iodo-benzonitril und 3,36g (48 χ 10"3MoI) Natrium-thiomethylat werden unter Argon in 80ml wasserfreiem Hexamethylphosphoramid gelöst, und anschließend erhitzt man die erhaltene Lösung 45 Minuten lang auf eine Temperatur von 800C. Die auf diese Weise erhaltene Reaktinsmischung wird mit einer 1 N-Salzsäure-Eis-Mischung hydrolysiert und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,55g (Ausbeute 81 %) des erwarteten Produktes.
Herstellung LXIV
Herstellung von 2,4-Dlcyanoph6nyl-2,3,4-trl-O-acetyM,5-dithlo-ß-D-xylopyrinosld (Beispiel 16a) Gemäß der in Herstellung I beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 1,5g (9 χ 10~3 Mol) 3-Cyano-4-mercaptobenzonitril, 2,78g (11 χ 10"3MoI) Quecksilbercyanid Hg(CN)2 und 3,66g (11 x 10"3Mol)2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thioa-D-xylopyranosyl-bromid 1,65g (Ausbeute 40,5%) des erwarteten Produktes.
[(,]#>= -14" (c = 0,39; CHCI3)
Herstellung LXV
Herstellung von 2,4-Dlcyanophenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-dithlo-ß-D-xylopyrano»ld (Beispiel 16a) Gemäß der in Herstellung IV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 1,6g (9,73 χ 10"3 Mol) 3-Cyano-4-mercaptobenzonitril,4,07g(11,45 x 10"3 Mol) 2,3,4-Trl-0-acetyl-5-thio-ct-D-xylopyranosyl-bromid und 0,84g (10 x 10"3MoI) Zinkoxid (ZnO) 2,08g (Ausbeute 47%) des erwarteten Produktes.
Herstellung LXVI
Herstellung von 2,4-Dlcyano-phenyl-1,5dithlo-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 16) Gemäß der in Herstellung V beschriebenen Verfahrensweise, jedoch bei einer Temperatur von O0C, erhält man ausgehend von 1,5g (34 x 10"3 Mol) 2,4-Dicyano-phenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 16a) nach Chromatographie auf Kieselerde unter Eluieren mit einer Methylenchlorid-Methanol-Mischung (8/1, v/v) eine Menge von 0,71 g (Ausbeute 67 %) des erwarteten Produktes.
Fp. = 180-1810C
[aß0 = +42,7° (c = 0,48; CH3OH)
Herstellung von S.S-Dlcyano^-mercsptobenzonltrll Gemäß der in Herstellung LV boschrlobonon Verfahrensweise erhält man ausgohand von 6g (26 x 1CT3 Mol) 2-Brom-3,5-dicyanobenzonitrll und 6g (86 x 10~5 Mol) Natrium-thlomothylat 6g (Ausbouto quantitativ) dos erwartoton Produktos in Form eines Öles. nÄ"=· 1,5012
Gemäß der in Herstellung I beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 4,8g (258 χ 10 3 Mol) 3,5-Dicyano-2-mercaptobenzonitril (Beispiel 17a), 6,57g (8,6 χ 10 'Mol) Quecksilbercyanid Hg(CN)2 und 9,71 g (258 χ 10 3 Mol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thio-a-0-xylopyranosyl-bromid nach Kristallisation in Ether 2g (Ausbeute 17%) des erwarteten Produktes.
Ia)J0 = 84,6" (c = 0,325; CHCI3)
0,600g (1,30 χ 10~3 Mol) 2,4,5·Tricyanophenyl·2l3,4-tr!·O·acetyl·1,5·dithio·ß-D·xylopyranosid werden in 120ml Na2HPO4/ NaHjPO4-Puffer (0,1 M; pH: 7,35) in Suspension gebracht und 3 Tropfen Triton· X100 (gohandelt von der Fa. SIGMA) hinzugegeben. Anschließend setzt man 30 Tropfen Schweineleber-Esterase (Sigma Type 1,3,2M-Suspension in (NH4)JSO4), gehandelt von der Fa. SIGMA, hinzu und die auf dieso Weise erhaltene Mischung wird 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 30-350C gerührt. Dann gibt man von neuem 20 Tropfen Schweinolobor-Estoraso und 10 Tropfon Triton" X100 hinzu und nach Stunden Rühren setzt man nochmals 30 Tropfen Schweineleber-Esterase zu. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 1N-Natronlauge während der gesamten Dauer des Versuches auf 7,4 gehalten. Nach 84 Stundon Rühren wird die Reaktionsmischung gek" 1It und das erwartete Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die auf diese Weise erhaltene organische Phase wird mit Salzwasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält nach Reinigung mittels .Flash-Chromatographie" unter Eluieren mit einer Chloroform-Methanol-Mischung (98/2; v/v) und dann (95/5; v/v) eine Menge von 100mg (Ausbeute 23%) des erwarteten Produktes in Form eines Schaumes. Es handelt sich um ein hydratisiertes Produkt, das 1,3 H1O pro Molekül enthält. Fp. = 86-960C Ia]J0 = 0"(C = 0,165; CH3OH)
Zu einer Lösung von 1,7g (5,61 χ 10~3 Mol) 4-Nitrophenyl-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid in 150ml Methanol gibt man 17 mg 10%ige Palladium-Kohle. Die Reaktionsmischung wird 3 Tage lang bei Umgebungstemperatur unter Wasserstoff-Druck (3,5 χ 105Pa) gehalten. Es erfolgen wiederholte Zugaben von 170mg 10%iger Palladium-Kohle nach 3; 4; 12 und 24 Stunden Rühren. Die erhaltene Mischung wird filtriert, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft und der erhaltene Rückstand mittels ,Flash-Chromatographie" gereinigt, unter Eluieren mit einer Chloroform-Methanol-Mischung (9/1; v/v), sowie anschließend in Wasser rekristallisiert. Man erhält 0,7g (Ausbeute 46%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 163-1660C |a)J3 = -74° (c = 0,102; DMSO)
Gemäß der in Herstlelung IV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 4,5g (27 χ 10"J Mol) N-(4-Mercaptophenyll-acetamid, 11,43g (32 x 10"3Mol)2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thio- -D-xylopyranosyl-bromid und 2,16g (27 χ 10"3 Mol) Zinkoxid (ZnO) nach Rekristallisation in einer Toluen-Isopropylether-Mischung 3g (Ausbeute 25%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 168-1740C lalä3= +8° (c = 0,5; CHCI3)
Gemäß dor in 'Herstellung V beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 1,05g (2,38 χ 10""3 Mol) 4-Acetamidophi .nyl-2,3,4-tri-O-acetyl-1,5-dithio-ß-D-xylopyranosid (Beispiel 19a) nach Rekristallisation in 70ml Wasser 0,61 g (Ausbeute 8 Vo) des erwarteten Produktes.
Fp. = 226-2330C (a]g3 = -25,25" (c = 0,59; UMSO)
Gemäß der in Herstellung I beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 9,03g (43,8 χ 10"3 Mol) 2,2,2-TrifluoM-(4-mercaptophenyl)-ethanon, 11,5g(45,5 x 1O~3Mp|)QuecksilbercyanidHg(CN),und17,1g(48,2 x 10~3Mol)2,3,4-Tri-O-acetyl-1-brom-5-thio-D-xylopyranosid nach Reinigung mittels »Flash-Chromatographie" unter Eluieren mit einer Toluen-Ether-Mischung (8/2; v/v) und Rekristallisation in Ether 4,79g (Ausbeute 22%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 143-1480C |α|έ4 = +59,3 (c = 0,28; CHCI1)
Gemäß (for in Herstellung V beschriebenen Verfahrensweise erholt man ausgehend von 3,65g (7,6 χ 10 ' Mol) 4-
Trifluoracetylphenyl^.S.^-tri-O-acetyl-I.S-dithio-ß-D-xylopyranosld (Bolsplol 20a) nach Roinlgung durch Rekristallisation in einer Toluen-n-Propylalkohol-Hoxan-Mischung 1,4g (Ausbeute 52%) dos erwartoten Produktes.
Fp.=. 133-1340C
IaI J2= 15'(C = 0,31; CHjOH)
Herstellung von 3-Amlnophenyl-1,5dlthlo-ß-D-xylopyr«no»ld (Beispiel 21)
Gemäß dor in Herstellung LXX beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 2,9g (9,6 x 10 3 Mol) 3-Nitrophenyl-1,5-dithio-ß-D-xylopyrunosld nach Reinigung durch .Flash-Chromatographie" unter Eluieren mit einer Chloroform-Methanol-Mischung (Elutions-Quotient von 95/5 bis 92/8 v/v) und Fällung in einer Methanol-Ether-Mischung 1,2g (Ausbeute 46%) des erwarteten Produktes
Fp. = 128-1320C J6
Eine Suspension von 6,5g (12,3 x lO^Mol^.S^-Tri-O-acetyl-S-thio-a-D-xylopyfanosyl-bromid, 6g (50,4 χ 10"3MoI) 4-Hydroxybenzonitril, 6,9 g (50,5 x 10"'MoI) Zinkchlorid und 4,4g (25,1 χ 10~3 Mol) Silberimidazolat in 200ml wasserfreiom Dichlormethan wird unter inerter Atmosphäre und Lichtausschluß in Anwesenheiteines Molekularsiebes (400pm) unter Rühren bei einer Temperatur von 4O0C gehalten. Nach 7 Stunden bei dieser Temperatur gibt man 6,9g (50,5 χ 10~3 Mol) Zinkchlorid, 4,4g (25,1 χ 10"3MoI) Silberimidazolat und 6,5g (18,3 x 10"3 Mol) 2,3,4-Tri-0-actyl-5-thio-a-D-xylopyranosyl-bromid hinzu.
Unter diesen Bedingungen läßt man über Nacht stehen und setzt dann 6,5g (12,3 χ 10~3 Mol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thioa-D-xylopyranosyl-bromid zu. Nach 24 Stunden wird die Reaktionsmischung über Celit8 filtriert, mit 1 N-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt unter Eluieron mit einer Hexan-Ethylacetat-Mischung (3/1; v/v). Durch Kristallisation in Ethanol erhält man 8,1 g (Ausbeute 41 %) des erwarteten Produktes.
Fp. = 145-148'C
la]2,1 = -29" (C = 0,47; CHCIj)
Zu einer Lösung von 2,1Og (6,3 χ 10"3 Mol) 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-5-thio-D-xylopyranose in 10cm3 Dichiorethan gibt man bei einer Temperatur von 100C 3,50ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Eisessig. Nach 2 bis 3 Stunden wird die Reaktionsmischung hydrolysiert, mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat (Na2SO4) getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockne verdampft. Nach Fällung in Ether erhält man 0,87 g (Ausbeute 39%) des erwarteten Produktes.
IaI2,1 = -67° (c = 0,56; CHCI3)
Eine Suspension von 0,5g (1,4 χ 10~3 Mol) 2,3,4-Tri-0-acetyl-5-thio-D-xylopyranosyl-bromid, 0,25g (2,1 χ 10"3MoI) 4-Hydroxybenzonitril, 170mg (2,1 x 10"3 Mol) Zinkoxid (ZnO) in 4ml wasserfreiem Toluen und 4ml Acetonitril wird unter inerter Atmosphäre in Anwesenheit eines Molekularsiebes (1 nm) 48 Stunden lang bei einer Temperatur von 50°C unter Rühren gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann über Celit* in Ethylacetat filtriert und anschließend mit 1 N-Salzsäure, Wasser, 1 N-Natronlauge und gesättigter NaCI-Lösiing gewaschen. Die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf Kieselgel gereinigt unter Eluieren mit einer Hexan-Ethylacetat-Mischung (2/1; v/v). Man erhält 194mg (Ausbeute 35%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 145-1480C
Zu einer Lösung von 15g (44,8 x 10'3MoI) 1,2,3,4-Tetra-O-acetyl-5-thio-D-xylopyranose in 450ml Ether gibt man unter inerter Atmosphäre 22ml (0,2 Mol) Benzylamin. Nach 7 Stunden bei Umgebungstemperatur (15-250C) wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand in Dichlormethan gelöst, mit 1 N-Salzsäure, gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und danach mit Wasser gewaschen. Die erhaltene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Nach Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel unter Eluieren mit einer Hexan-Ethylacetat-Mischung (3/2; v/v) und Kristallisation in einer Ethylacetat-Hexan-Mischung erhält man 6,2g (Ausbeute 47%) des erwarteten Produktes mit den folgenden physikalischen Charakteristiken:
ä1 +131° (c = 0,34; CHCI3)
Herstellung von 2,3,4-TrlO-«cetyl-Mhlo-a-D-xylopyranosyl-trlchlor«cetlmld*t Zu einer Lösung von 1 g (3,42 χ 10~3 Mol) 2,3,4-Trl-0-acetyl-5-thlo-a-D-xylopyranoee in 10ml Dichlormethan gibt man 1,5ml (15 χ 10"3Mol)Trichloracetonitrilund70mgNaH(2,3 χ 10"3MoI NaH 80%lg). Nach 4 Stunden bei Umgebungstemperaturwird die Reaktionsmischung über Kieselerde in Dichlormethan filtriert und anschließend mittels Chromatographie über Kiosolgol gereinigt unter Eluieren mit einer Hoxan-Ethylacetat-Mischung (3/1; v/v). Nach Kristallisation in einer Ethylacetat-Hoxan-Mischung erhält man 790mg (Ausbeute 53%) des erwarteten Produktes.
IaJi' = +227° (c = 0,42; CHCI1)
Herstellung von 4·ΟγβηορηβηγΙ·2,3,4ΛΗ·0··οβ1νΙ·5·ΙηΙο·β·0·χνΙορν«ηοιΙα (Beispiel 22·) Zu einer Suspension von 250mg (0,57 χ 10~3 Mol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosyl-trichlorecetimidat, 57mg (0,48 x 10"3 Mol) 4-Hydroxybenzonitril und Molekularsieb (1 nm) in 10ml Dichlormethan gibt man unter inerter Atmospäre boi einer Temperatur von - 150C1 ml einer 0,1 M-Lösung von Bortrifluorid-etherat in Dichlormethan. Man läßt die Temperatur langsam auf O0C ansteigen und neutralisiert nach 3 Stunden Reaktionsdauer mit Natriumbicarbonat. Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Nach Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel unter Eluieren mit einer Hexan-Ethylacetat-Mischung (2/1; v/v) erhält man 150mg (Ausbeute 80%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 145-1480C
Zu einer Suspension von 10g (25,4 χ 10"3 Mol) 4-Cyanophenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-ß-D-xylopyranosid in 200 ml Methanol gibt man untor inerter Atmosphäre 1,5 ml einer Lösung von Natrium-methylat in Methanol (8 % Na; p/v). Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gehalten, durch Zugabe von Harz Amborlite* IR120H* neutralisiert und filtriert.
Nach Eindampfen bis zur Trockne wird der Rückstand in Methanol kristallisiert. Man erhält 8,8g (Ausbeute 73%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 179-1860C
[ali1 = -108,6° (c = 0,48; CH3OH)
Eine Suspension von 5,6g (15,8 χ 10"3Mol)2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosyl-bromid, 2g (14,3 χ 10"3MoI) 4-Nitrophenol,4g(29,3 χ 10'3MoI) Zinkchlorid und 3,8g (21,7 x 10"3MoI) Silberimidazolatin80mlwasserfreiem Dichlormethan wird unter inerter Atmosphäre und Lichtausschluß in Anwesenheit eines Molekularsiebes (400 pm) unter Rühren bei einer Temperatur von 50°C gehalten. Nach 48 Stunden bei dieser Temperatur wird die Reaktionsmischung über Celit* filtriert, mit 1 N-Salzsäure, dann mit 1 N-Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat MgSO4 getrocknet.
Nach Eindampfen bis zur Trockne wir dder Rückstand durch Chromatographie auf Kieselgel gereinigt unter Eluieren mit einer Hexan-Ethylacetat-Mischung (3/1; v/v). Durch Fällung in Ether erhält man 1,5g (Ausbeute 25%) de? erwarteten Produktes.
IaJg1 = -78° (c = 0,5; CHCI3)
Zu einer Suspension von 1,1 g (2,6 χ 10~3 Mol) 4-Nitrophenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-ß-D-xylopyranosid in 30ml Methanol gibt man unter inerter Atmosphäre 0,2 ml einer Lösung von Natrium-methylat in Methanol (8% Na; p/v). Die Reaktionsmischung wird nach vollständiger Auflösung (2 Stunden) durch Zugabe von Harz Amborlite* IR120 H+ neutralisiert und dann filtriert. Nach Eindampfen bis zur Trockne und Lyophilisierung erhält man 620mg (Ausbeute 79%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 130-132°C
[aß1 = -77,3° (c = 0,49; CH3OH)
Gemäß der in Herstellung LXXXIII beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 2g (14,7 χ 10"3 Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-ethanon,2,8g(16 χ 10~3 Mol) Silberimidazolat, 5,74g (16,1 χ 10~3 Mol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosyl-bromid und 4g (29,3 x 10"3 Mol) Zinkchlorid in 100ml Dichlormethan nach Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel unter Eluieren mit einer Toluen-Ethylacetat-Mischung (6/1; v/v) 0,96g (Ausbeute 18%) des erwarteten Produktes.
[aß1 = -77° (c = 0,5; CHCI3)
Herstellung von 4·Αεβ1νΙρηβηνΙ·2,3,4-ηΐ·0-·εοΙνΙ-5·1ηΙο·β·0·χνΙορρνΜηοβΙ(Ι (Beispiel 24 a) Gemäß der in Herstellung LXXXI beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 380mg (0,882 χ 10 3 Mol) 2,3,4-Tri-O-acetyl-S-thio-a-D-xylopyranosyl-trichloracetimidat, 100mg (73,5 χ 10"1 Mol) 1-(4-Hydroxyphenyl)-ethanon und 1,47ml einer 0,1 M-Lösung von Bortrifluorid-etherat in Dichlormethan nach Kristallisation in Ether 140mg (Ausbeute 47%) des erwarteten Produktes.
p/v) In 50ml Methanol während 1 Stunde nach Lyophlllslerung 0,55g (Ausbeute 88%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 195-1980C
[a)V- -84,5° (c = 0,49; CH1OH)
Gemäß der in Herstellung LXXXIII beschriebenen Verfahrensweise urhält man ausgehend von 3,45g (25,3 χ 10 3 Mol) 1-(3-HydroxyphenyD-ethanon, 3g (17 x 10-1MoI) Silberimidazolat, 6g (16,9 χ 10'3Mol)2,3,4-Trl-O-acetyl-5-thlo-D-xylopyranosylbromid und 4,6g (33,7 χ 10° Mol) Zinkchlorid in 90ml Oichlormethan und 30ml Acetonitril nach Reinigung mittels Chromatographie auf Kioselgel unter Eluieren mit einer Toluen-Ethylacetat-Mischung (6/1; v/v) und Kristallisation in Ether 0,96g (Ausbeute 14%) des erwarteten Produktes
Fp. = 150-153°C S1
p/v) in 50ml Methanol während 30 Minuten nach Kristallisation in einer Ethanol-Ether-Mischung 0,8g (Ausbeute 85%) deserwarteten Produktes.
Fp. = 166-174"C
[alS1=-109° (c = 0,42; CHiOH)
bromid und 4,6g (33,6 10~3 Mol) Zinkchlorid in 80ml Oichlormethan nach Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselgelunter Eluieren mit einer Toluen-Ethylacetat-Mischung (6/1; v/v) und Fällung in Ether 1,32g (Ausbeute 20%) des erwartetenProduktes.
IaIi1 = -160° (c = 0,45; CHCI,)
p/v) in 70ml Methanol während 30 Minuten nach Fällung in Ether und Lyophilisierung 0,75g (Ausbeute 88%) des erwartetenProduktes.
Fp. = 130-1320C
[aß1 = -68,8" (c = 0,485; CHjOH)
bromid und 4,6g (33,6 10~3 Mol) Zinkchlorid in 80ml Dichlormethan nach Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselgelunter Eluieren mit einer Hexan-Ethylacetat-Mischung (3/1; v/v) und Fällung in Ether 2,2g (Ausbeute 33%) des erwartetenProduktes.
Fp. = 148-1510C
[α)έ1 = -82° (c = 0,31; CHCI3)
acetyl-5-thio-D-xylanosyl-bromid, 0,25g (2,1 10"3 Mol) 3-Hydroxybenzonitril, 170mg (2,1 · 10"3MoI) Zinkoxid ZnO in 1mlwasserfreiem Toluen und 4 ml Acetonitril nach Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel unter Eluieren mit einer
Fp. = 148-1510C
p/v) in 60ml Methanol während 30 Minuten nach Fällung in Ether und Lyophilisiorung 1,22g (Ausbouto 85%) dos orwnrtoton Produktes.
Fp. « 130-1350C
Ia]J1 - -107,4° (c « 0,47; CH1OH)
Herstellung van 2-Nltrophtnvl-2,3,4-trl-0-te»tvl-thlo-p-D-xvlopvr«notld (B«lt pl«l 28«) Gemäß der in Herstellung LXXXIII beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 2g (14,4 -10 3 Mol) 2-Nitrophenol, 2,5g (14,2 · 10 3 Mol) Silberlmldazolat, 6g (15,7 · 10 3 Mol) 2,3,4-Tri-Oacotyl-thlo-a-Dxylo|)vranosvlbromi(l und 4g (29,3 10 ' Mol) Zinkchlorid in 80ml Dlchlormethan nach Reinigung mittels Chromatographie auf Kiosolgol unter Eluieren mit einer Hexan-Ethylacetat-Mischung (2/1; v/v) und Fällung in Ether 0,91 g (Ausboute 15%) dos orwartoton Produktos.
(a)i1 = -102,8* (c - 0,40; CHCI3)
Herstellung von 2-Nltrophenyl-5-thlo-ß-D-xytopyr«nosld (Beispiel 28)
Gemäß der in Herstellung LXXXIV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 0,85g (2,05 -10 3 Mol) 2-Nitrophonyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-ß-D-xylopyranosid und 0,1 ml einer Lösung von Natrium-methylat in Methanol (8% Na; p/v) in 50ml Methanol während 30 Minuten nach Fällung in Ether und Lyophilisierung 0,4g (Ausbeute 68%) dos erwarteten Produktos.
Fp. = 137-14O0C
Ιαΐδ1 - -117°(c = 0,35; CH3OH)
Gemäß der in Herstellung LXXXIII beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 3,45g (25,3 10~3 Mol) 1-(2-Hydroxyphenyll-ethanon, 3g (17 · 10"' Mol) Silberimidaiolat, 6g (16,9 · 10"3 Mol) 2,3,4-Tri-0-acetyl-5-thio-D-xylopyranosylbromid und 4,6g (33,7 10"' Mol) Zinkchlorid in 90ml Dichlormethan und 30ml Acetonitril nach Roinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel unter Eluieren mit einer Toluen-Ethylacetat-Mischung (6/1; v/v) und Kristallisation in Ether 0,92g (Ausbeute 13,5%) des erwarteten Produktes.
[aß1 = -100° (C = 0,42; CHCI3)
Gemäß der in Herstellung LXXXIV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 0,88g (2,1 -10~3 Mol) 2-Acetylphenyl-2,3,4-tri-O-acetyl-5-thio-ß-D-xylopyranosid und 0,1 ml einer Lösung von Natrium-methylat in Methanol (8% Na; p/v) in 50ml Methanol während 30 Minuten nach Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel unter Eluieren mit einer Chloroform-Methanol-Mischung {12/1; v/v) und Lyophilisierung 0,51 g (Ausbeute 84%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 102-1050C
Ia)J1 = -90° (c = 0,44; CH3OH)
Herstellung von 2-(6-Cy«non«phthttenyl)-2,3,4-trl-O-«cetyl-5-thlo-ß-D-xylopyr«noild (Beispiel 30 a) Gemäßder in Herstellung LXXXIII beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 1,69g (10 10~3 Mol) 6-Hydroxy-2-naphthalencarbonitril, 1,75g (10 · 10"3 Mol) Silberimidaiolat, 3,87g (11,1 · 10~3 Mol) 2,3,4-Tri-0-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosyl-bromid und 2,7g (19,7 · 10"3 Mol) Zinkchlorid in 80ml Dichlormethan nach Reinigung mittels Chromatographie auf Kieselgel unter Eluieren mit einer Hexan-Ethylacetat-Mischung (3/1; v/v) und Fällung in Ether 0,72 g (Ausbeute 16%) des erwarteten Produktes.
Ia]0 1 = -57,4° (c = 0,5; CHCI3)
Gemäß der in Herstellung LXXXIV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 0,92g (2,1 -10~3 Mol) 2-(6-Cyanonaphthalenyl)-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-ß-D-xylopyranosid und 0,2ml einer Lösung von Natriummethylat in Methanol (8% Na; p/v) in 40ml Methanol und Zugabe von Tetrahydrofuran bis zur Auflösung nach Fällung in Ether und Kristallisation in Methanol 0,59g (Ausbeute 90%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 209~214°C
laß1 = -83° (c = 0,2; CH3OH)
Gemäß der in Herstellung LXXXIII beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 5g (29,5 10~3 Mol) 2-Hydroxy-1-naphthalencarbonitril, 4,8g (32,7 10~3 Mol) Silberimidazolat, 10,5g (29,5 10 3 Mol) 2,3,4-Tri-0-acetyl-5-thio-a-D-xylopyranosyl-bromid und 12g (88 10~3 Mol) Zinkchlorid in 200ml Dichlormethan nach Reinigung mittels Chromatographie auf einer Kieselerde-Kolonne unter Eluieren mit einer Hexan-Ethylacetat-Mischung (7/3; v/v) und anschließendem Waschen mit Ether 3,85g (Ausbeute 29,4%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 1920C (Zersetzung)
[a]j4= -141,6° (c = 0,3; CHCI3)
Herstellung CtI
Herstellung von 2-(1-Cyanonsphthilenyl)-5-thlo-ß-Doiylopyranosld (Beispiel 31) Gemäß der in Herstellung IXXXIV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgohond von 3g (6,76 · 10 3 Mol) 2-(1-CyanonaphthalenyO^Atri-O-acotyl-S-thlo-ß-D-xylopyranosldund 1,2ml einer Lösung von Natriummothylat in Mothanol(8% Na; p/v) in 70ml Methanol wehrend 3,5 Stunden nach Rekristallisation in einer Methanol-Wasser-Mischung (5/1; v/v) 1,3Og (Ausbuuto 59%) des erwarteten Produktes.
Fp. = 163-1640C
(ali4=. +13Mc = 0,29; CH1OH)
Herstellung CIII
Herstellung von «•Acetsmldophsnyl-a.S^-Ul-O-acetyl-S-thlo-ß-D-xylopyrinotld (Beispiel 32·) Zu einer Lösung von 150mg (0,36 10 3 Mol) 4-Nltrophenyl-2,3,4-trl-0-ac6tyl-5-thlo-ß-D-xylopyranosld in Essigsäure-Anhydrid werden unter Stickstoff-Atmosphäre 30 mg Palladium-Kohle (10%ig) gegeben und die erhaltene Reaktionsmischung 15 Stunden lang bei einer Temperatur von 500C Wasserstoff-Druck (3,5 · 105Pa) gehalten. Nach Filtration wird die Mischung untor vermindertem Druck bis iur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand r litteis Chromatographie gereinigt unter Eluioron mit einer Methylenchlorid-Methanol-Mischung (98/2; v/v). Man erhält 80mg (Ausbeute 51 %) des erwarteten Produktes. Fp. - 1660C IaIi6= -34° (c « 0,25; CHCI3)
Herstellung CIV
Herstellung von 4-(1-Acetamldoph«nyl-5-thlo-ß-D-xylopyrano»ld (Beispiel 32) Gemäß der in Herstellung LXXXIV beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von 1,2g (2,8 - 10 3 Mol) 4-Acetamidophenyl-2,3,4-tri-0-acetyl-5-thio-ß-D-xylopyranosid und 70μΙ einer Lösung von Natriummothylat in Methanol (8% Na; p/v) in 70cm1 Methanol nach Reinigung mittels .Flash-Chromatographie" unter Eluieren mit einer Mothylonchlorid-Methanol-Mischung (93/7; v/v) 0,7g (Ausbeute 83%) des erwarteten Produktes.
|a|is = +48,3° (c = 0,145; DMSO)
In nicht einschränkender Weise wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in den nachfolgenden Tabellen I und I bis aufgenommen, wobei die Tabelle I die Verbindungen der Formel I mit Phenylthioxylosid-Struktur betrifft und die Tabelle I bis die Verbindungen der Formel I mit Naphthalenylthioxylosid-Struktur.
Die antithrombotisch« Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde nach dem folgenden Verfahrensprotokoll der venösen Thrombose ermittelt;
Man realisiert eine venöse Stockung unter Hyperkoagulation gemäß der von WESSLER ei al. (J. Applied Physiol. 1959, S.943-946) beschriebenen Technik. Das angewendete Hyperkoagulations-Mittel ist, wie bei der von J. HAUPMAN et al.
(Thrombosis and Haemostasis 43, (2), 1980, S. 118) beschriebenen Technik, eine Lösung des aktivierten Faktors X (X a), geliofert von der Fa. Flow Laboratories (71 Knat pro 12,5ml physiologisches Serum),
Der Versuch wird an nicht nüchternen männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 250 bis 280g durchgeführt, die in Gruppen zu jeweils 10 Tieren aufgeteilt waren. Die zu untersuchenden Produkte wurden per os in Suspension von PEG 400 verabreicht. Eine Thrombose wird 4 Stunden nach dieser Behandlung induziert und der gebildete Thrombus wird entnommen und gewogen.
Die mit Dosierungen von 3mg/kg oder 12,5mg/kg p. o. erhaltenen Resultate wurden in der Tabelle Il aufgeführt. Es wurden obenfalls in diese Tabelle die mit den Produkten des vorgenannten Standes der Technik erzielten Ergebnisse aufgenommen.
Die erfindungsgemäßen Produkte weisen eine deutlich höhere venöse antithrombotische Aktivität auf als die bekannten Produkte des Standes der Technik.
(I)
| Beisp. | X | / | R1 | R2 | R3 |
| la | S | -COCH3 | 4-CN | -H | -H |
| 1 | S | -H | 4-CN | -H | -H |
| 2a | S | -COCH3 | 4-NO2 | -H | -H |
| 2 | S | -H | 4-NOj | -H | -H |
| 4a | S | -COCH3 | 4-CF3 | -H | -H |
| 4 | S | -H | 4-CF3 | -H | -H |
| 5a | S | -COCH3 | 3-CN | -H | -H |
| 5 | S | -COCH3 | 3-CN | -H | -H |
| X | Y | R1 | R2 | R3 | -20- 294 029 | |
| S | -COCHj | 2-CN | -H | -H | ||
| Tabellt I (FortMtiung) | S | -H | 2-CN | -H | -H | |
| Bolsp. | S | -COCH, | 2-NO2 | -H | -H | |
| 6a | S | -H | 2-NO, | -H | -H | |
| β | S | -COCH, | -H | -H | -H | |
| 7a | S | -H | -H | -H | -H | |
| 7 | S | -COCH, | 3-OCH, | 4-OCHi | 5-OCH, | |
| 9a | S | -H | 3-OCH, | 4-OCH, | 5-OCH3 | |
| 9 | S | -COCH, | 4-COCH, | -H | -H | |
| 10a | S | -H | 4-COCH, | -H | -H | |
| 10 | S | -COCH, | 3-NO, | -H | -H | |
| 11a | S | -H | 3-NOj | -H | -H | |
| 11 | S | -COCH, | 2-CF, | -H | -H | |
| 12a | S | -H | 2-CFj | -H | -H | |
| 12 | ||||||
| 13a | ||||||
| 13 |
-COCH,
-H
-H
-H
-H
| 15a | S | -COCH1 | 3-CFj | 5--CF, | -H |
| 15 | S | -H | 3-CF3 | 5-CF3 | -H |
| 16a | S | -COCH, | 2-CN | 4-CN | -H |
| 16 | S | -H | 2-CN | 4-CN | -H |
| 17a | S | -COCH3 | 2-CN | 4-CN | 6-CN |
| 17 | S | -H | 2-CN | 4-CN | 6-CN |
| 18 | S | -H | 4-NH, | -H | -H |
| 19a | S | -COCH3 | 4-NHCOCH3 | -H | -H |
| 19 | S | -H | 4-NHCOCH, | -H | -H |
| 20 a | S | -COCH3 | 4-COCF1 | -H | -H |
| 20 | S | -H | 4-COCF3 | -H | -H |
| 21 | S | -H | 3-NH, | -H | -H |
| 22 a | O | -COCH3 | 4-CN | -H | -H |
| 22 | O | -H | 4-CN | -H | -H |
| 23 a | O | -COCH3 | 4 NO2 | -H | -H |
| 23 | O | -H | 4-NO2 | -H | -H |
| 24 a | O | -COCH3 | 4-COCH3 | -H | -H |
| 24 | O | -H | 4-COCH3 | -H | -H |
| 25a | O | -COCH3 | 3-COCH3 | -H | -H |
| 25 | O | -H | 3-COCH3 | -H | -H |
| 26a | O | -COCH3 | 2-CN | -H | -H |
| 26 | O | -H | 2-CN | -H | -H |
| 27 a | O | -COCH3 | 3-CN | -H | -H |
| 27 | O | -H | 3-CN | -H | -H |
| 28a | O | -COCH3 | 2-NO2 | -H | -H |
| 28 | O | -H | 2-NO2 | -H | -H |
| 29a | O | -COCH3 | 2-COCH3 | -H | -H |
| 29 | O | -H | 2-COCH1 | -H | —H |
| 32 a | O | -COCH3 | 4-NHCOCH3 | -H | -H |
| 32 | O | -H | 4-NHCOCHj | -H | -H |
R4
R6
| S | -H | -H |
| S | -COCHj | -H |
| O | -H | -H |
| O | -COCHj | -H |
| O | -H | -CN |
| O | -COCH, | -CN |
-CN
-CN
-CN
-CN
-H
-H
% Inhibierung bei 12,5 mg/kg
%lnhibierung bei 3 mg/kg
| 1a | 90 | 30 |
| 1 | 90 | 53 |
| 2 | 78 | 35 |
| 3 | 38 | _ |
| 4 | 66 | _ |
| 5 | 79,5 | 28 |
| 6 | 88,6 | 35 |
| 7 | 96,7 | 33 |
| 8 | 94,7 | 31 |
| 9 | 11" | _ |
| 10a | 62 | - |
| 10 | 36,5 | - |
| 11 | 98,3 | 47 |
| 12 | 69 | - |
| 13 | 23 | - |
| 14 | 86 | 27 |
| 16a | 72,8 | - |
| 16 | 99,5 | 42,5 |
| 17 | 40 | 8 |
| 18 | 93 | 30 |
| 19a | _ | 66 |
| 19 | 93 | 61 |
| 20 | _ | 49 |
| 21 | _ | 31 |
| 22a | - | 66 |
| 22 | - | 57 |
| 23 a | _ | 44 |
| 23 | 94 | 37,5 |
| 24 | 100 | 55 |
| 25 a | - | 52 |
| 25 | 44,5 | |
| 26 | 96 | 63,5 |
| 27a | _ | 57 |
| 27 | 98 | 66 |
| 28 | 94 | 51 |
| 29 | _ | 26 |
| 30 | - | 51 |
| 31a | - | 44,5 |
| 31 | _ | 28 |
| A | 14" | |
| B | 5,5 |
1) Θ2 bis 50 mg/kg p. o.
2) 77bis50mg/kgp.o.
R.,
(Ο
HX
R-,
OY
OY
Hal (III)
OY (IV)
NH Ii C-C-CCl.
(V)
OY
Cl
CH
H3C
(Ha)
N I H3C (VII)
O N
H3C
(VIII)
Claims (18)
1. Vorfahren zur Herstellung oinor Oxid-Vorbindung, ausgewählt aus dor Gruppo, dio dio ß-D-Phonylthioxyloside oder allgemeinen Formel (I) (siehe Formolblatt) umfaßt, in der
- X ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt,
- Ri, Rj und Ra, gleich oder verschieden, jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppo, eine Cyanogruppe, eine Gruppe -CO-R (worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen odor eine Trifluormothylgruppe ist), eine Aminogruppe, eine Acetamidogruppe (NHCOCH3), eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe oder eine Phonylgruppo darstellt, substituiert durch eine oder mehrere Cyanogruppen, Nitrogruppen oder Trifluormethylgruppen, wobei R1 und R2, zusammen betrachtet, mit der Phenylgruppe, an die sie gebunden sind, eine ß-Naphthalenyl-Gruppe bilden können, gegebenenfalls substituiert durch eine oder mehrere Cyanogruppen, Nitrogruppen oder Trifluormethylgruppon;
- Y ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) (siehe Formelblatt), worin X, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, mit einem Thioxylose-Derivat zur Reaktion bringt, ausgewählt aus der Gruppe, die umfaßt:
(i) die Acylthioxylosyl-Halogenide der Formel (III),
(it) die peraeylierten Thioxylosen der Formel (IV),
(iii) die Acylthioxylosyl-trichloracetimidate der Formel (V), in denen Hai ein H ilogenatom wie Cl oder Br darstellt (das Bromatom ist hier das bevorzugte Halogenatom) und Y eine Acylgruppe bedeutet, insbesondere eine aliphatische Acylgruppe mit einer Gesamtanzahl an Kohlenstoffatomen von 2 bis 5, und vorzugsweise die Acetylgruppe, und zwar in einem inerten Lösungsmittel im Verhältnis von 1 Mol Verbindung (II) pro etwa 0,6 bis 1,2 Mole der Verbindung (III), (IV) oder (V), in Anwesenheit eines Säureakzeptors und/oder einer Lewis-Säure, und
2) wenn erforderlich, eine Desacylierung-Reaktion bei einer Temperatur zwischen O0C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung in einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (vorzugsweise Methanol) und in Anwesenheit eines Metall-Alkoholates (vorzugsweise Magnesium-Methylat oder Natrium-Methylat) vornimmt, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der Y Wasserstoff ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
- X ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt,
- R1 ein Wasserstoffatom ist,
- mindestens eines von R2 und R3 eine Cyanogruppe bedeutet;
- Y ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.
3. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die aliphatische Acylgruppe Y die CH3CO-Gruppe darstellt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, worin R14-CN darstellt, X = O ist und Y = R2 = R3 = Wasserstoff bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, worin Ri 4-CM3CO darstellt, X = O ist Y = R2 = R3 = Wasserstoff bedeutet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, worin Ri 3-CN darstellt, X = O ist und Y = R2 = R3 = Wasserstoff bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, worin Ri 2-NO2 darstellt, X = O ist und Y = R2 = R3 = Wasserstoff bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, worin R14-CN darstellt, X = O ist, Y = CH3CO ist und R2 = R3 = Wasserstoff bedeutet.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, worin R12-CN darstellt, X = 0 ist und Y = R2 = R3 = Wasserstoff bedeutet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, worin R14-CN darstellt, X = S ist und Y = R2 = R3 = Wasserstoff bedeutet.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (I) hergestellt wird, worin R14-CN darstellt, R2 2-CN ist, X = S ist und Y = R3 = Wasserstoff bedeutet.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß oine Verbindung dor Formol (I) hergestellt wird, worin R13-CN darstellt, X = S ist, Y = CH3CO ist und R2 = R3 = Wasserstoff bedeutet.
13. Vorfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung dor Formel (I) hergestellt wird, worin Ri 4-CH3CO darstellt, X = S ist und Y = R2 = R3 = Wasserstoff bedeutet.
14. Varfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem die Herstellung einer Verbindung der Formel (II) umfaßt, worin X Schwefel ist, und das in Stufe 1) eintritt, gemäß der fönenden Stufen:
a) Kondensation des Dimethylaminotliiocarbamoyl-chlorids der Formel (Vl) im stark basischen Medium mit einem Phenol der Formel (Ha), worin Ri, R2 und R3 die obengenannten Bedeutungen besitzen, um eine Verbindung der Formel (VII) zu erhalten, worin Ri, R2 und R3 wie oben definiert sind,
b) Umlagerung der so erhaltenen Verbindung der Formol (VII) durch Erhitzen, um eine Vorbindung der Formel (VIII) zu erhalten, worin Ri, R2 und R3 wie oben angegeben definiert sind, und
c) Behandlung der auf diese Weise erhaltenen Verbindung der Formel (VIII) mit einem Metall-Alkoholat, vorzugsweise Natrium-Methanolat oder Magnesium-Mothanolat, in einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Dimethylformamid oder in Dioxan, um ein Thiophenol der Formel (II) zu erhalten, worin X = S ist.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (II) ausgewählt wird aus der durch 6-Mercapto-2-naphthalencarbonitril und S.S-Dicyano^-mercapto-benzonitril gebildeten Gruppe, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin X Schwefel ist.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (VIII) ausgewählt wird aus der durch O-4-Trifluormethylphenyl-dimethylthiocarbamat, 0-3-Cyanophonyl-dimethylthiocarbamat, O-2-Cyanophenyl-dimethylthiocarbamat, O-2-(6-Cyanonaphthalenyl)-dimethylthiocarbamat, 0-3,4,5-trimethoxyphenyl-dimethylthiocarbamat, O-2-Trifluormethylphenyl-dimethylthiocarbamat, O-3,5-bis-(Trifluormethyl)-phenyl-dimethylthiocarbamat, 0-2,4-Dicyanophenyl-dimethylthiocarbamat, O-4-(4-Cyanophenyl)-phenyl-dimethylthiocarbamat, O^Ae-Tricyanophenyl-dimethylthiocarbamat, S-4-Trifluormethylphenyl-dimethylthiocarbamat, S-3-Cyanophenyl-Dimethylthiocarbamat, S-2-Cyanophenyl-dimethylthiocarbamat, S-2-(6*Cyanoaphthalenyl)-dimethylthiocarbamat, S-3,4,5-Trimethoxyphenyl-dirnethylthiocarbamat, S-2-Trifluormethylphenyl-dimethylthiocarbamat, S-3,5-bis-(Trifluormethyl)-phenyl-dimethylthiocarbamat, S^A-Dicyanophenyl-dimethylthiocarbamat, S-4-(4-Cyanophenyl)-phenyl-dimethylthiocarbamatund S^Ae-Tricyanophenyl-dimethylthiocarbamat gebildeten Gruppe, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin X Schwefel ist.
17. Ver'ahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (II) 3,5-bis-(Triofluormethyl)-benzenthiol ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der X Schwefel ist.
18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (II) 3-Cyano-4-morcapto-benzonitril ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der X Schwefel ist.
Hierzu 2 Seiten Formeln
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|---|---|---|---|
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