FI73212B - Foerfarande foer framstaellning av derivat av kinuklidin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av derivat av kinuklidin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73212B FI73212B FI832939A FI832939A FI73212B FI 73212 B FI73212 B FI 73212B FI 832939 A FI832939 A FI 832939A FI 832939 A FI832939 A FI 832939A FI 73212 B FI73212 B FI 73212B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- quinuclidine
- process according
- aluminum hydride
- methylene
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 73212
Menetelmä kinuklidiinin johdannaisten valmistamiseksi
Kyseessä oleva keksintö koskee uutta menetelmää, jonka avulla voidaan valmistaa kinuklidiinin johdannaisia, joiden kaava on: /^ch2x
Cu jossa X on kloori-, bromi- tai jodiatomi tai hydroksiryhmä (OH).
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja aineita, joita voidaan erityisesti käyttää välituotteina lääkkeiden valmistukseen (vrt. esimerkiksi FR-patentteja n:ot 2 034 605 ja 2 052 991). Niitä on valmistettu lähtemällä kinuklidi-noni-3:sta, C.A. GROBirijaE. RENKLn(Helvetica Chimica Acta 1954, osa 37, sivut 1689-1698) menetelmän mukaan, jossa on vähintään 6 vaihetta, jotka voidaan esittää seuraavan kaavion avulla:
f [ -E!_> |( Ί>νη^γ°- V f ^COOH
K I U U ^31 S
^ KK N ^ N
ch3oh v COOCH3 cooch3 ^T.Katalyyttinen ffl^Veden N hydraus ^ poistami-\N^ nen
Pelkistys LiAlH^:n vavulla /^/CH20H ^T\.ch2C1
L S0C12 . L
2 7321 2
Keksinnön mukainen menetelmä on seuraava: a) jossakin sopivassa liuottimessa, jossa on läsnä katalyyttinen määrä transitiometallihalogenidia,pannaan reagoimaan metyleeni-3-kinuklidiini, jonka kaava on: CT"" aluminiumhydri din kanssa, ja moolisuhde aluminiurtihydridi metyleeni-3-kinuklidiini on vähintään 0,6, b) annetaan vaiheessa a) muodostuneen tuotteen reagoida in situ sellaisen esterin kanssa, joka on muodostunut 1-6 hiiliatomia sisältävästä alkoholista ja 1-6 hiiliatomia sisältävästä tyydytetystä alifaattisesta monokarboksyylihaposta, c) pannaan reagoimaan in situ vaiheessa b) muodostunut aine jonkin elektrofiilisen reagoivan aineen kanssa, joka pystyy luovuttamaan atomin tai ryhmän X, ja X merkitsee samaa kuin on esitetty kaavassa I.
Vaiheessa a) käytettävistä liuottimista voidaan mainita esimerkiksi tetrahydrofuraani, dimetoksietaani (eli etyleeniglykolin dimetyylieetteri), diglyymi, triglyymi, edellä olevien yhdisteiden seokset keskenään ja näiden yhdisteiden seokset jonkin aromaattisen hiilivedyn, kuten bentseenin tai tolueenin kanssa, joissa seoksissa on korkeintaan 50 % tilavuudesta aromaattista hiilivetyä.
Vaiheessa a) käytettäväksi sopivista transitiometalli-halogenideista voidaan mainita erikoisesti titaanitetra-kloridi, zirkoniumtetrakloridi, kobolttikloridi ja nik-kelikloridi. Vaiheessa a) käytettävistä aluminiumhydri-deistä voidaan mainita erikoisesti litium-aiuminium-hydridi LiAlH^ ja bis- (metoksi-2-etoksi) -aluminiurtihydridi . Vaihe a) suoritetaan lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilan (15-25°C) ja liuottimen kiehumapisteen välillä.
3 73212
Se suoritetaan etupäässä ympäristön lämpötilassa.
Siinä tapauksessa, että käytetään vaiheessa a) LiAlH^rää aluminiumhydridinä ja TiCl^rää transitiometallihalogeni- dina, työskennellään etupäässä siten, että moolisuhde LiAlH4 —ή-:— γτ · —r on 1,2 - 1,3 ja moolisuhde metyleeni-3-kinuklidnni L1AIH4 - on välillä 10 - 25, ja aivan erityisesti suunnil-
TiCl4 leen 17. Näissä olosuhteissa ja työskenneltäessä ympäristön lämpötilassa ja käyttäen liuottimena seosta tolueeni-tetrahydrofuraani (tai dimetoksietaani), joka sisältää 3 tilavuusosaa tolueenia 5 tilavuusosaa kohti tetrahydro-furaania(tai dimetoksietaania), vaihe a) päättyy kun reak-tioseosta on sekoitettu 24 tunnin ajan.
Vaiheessa b) käytettävistä estereistä voidaan mainita erityisesti tyydytettyjen alifaattisten alkoholien esterit, joissa on 1-6 hiiliatomia, tyydytettyjen alifaattisten monokarboksyylihappojen kanssa, joissa on 1-6 hiiliatomia, ja aivan erikoisesti etyyliasetaatti ja metyyliformiaatti. Vaihe b) suoritetaan etupäässä lämpötilassa, joka on -5°C:n ja ympäristön lämpötilan välillä.
Vaiheessa c) käytettävistä elektrofiilisistä reaktiokykyi-sistä aineista voidaan mainita - reagoivista eineistä, jotka voivat luovuttaa kloori-atomin: kloori, kuparikloridi ja N-kloori-sukkinimidi, - reagoivista aineista, jotka voivat luovuttaa bromiatomin: bromi, kuparibromidi, N-bromi-sukkinimidi ja dibromihydan-toiini, - reagoivista aineista, jotka voivat luovuttaa jodiatomin: jodi, - reagoivista aineista, jotka voivat luovuttaa vetyatomin: vesi, - reagoivista aineista, jotka voivat luovuttaa hydroksi-ryhmän: vetysuperoksidi, orgaaniset vetyperoksidit (esimerkiksi tert.butyylivetyperoksidi).
4 73212
Vaiheessa c) käytetyt lämpötilaolosuhteet ovat käytetystä elektrofiilisestä reagoivasta aineesta riippuvaisia. Seu-raavassa taulukossa ovat koottuina joillekin edellä mainituille elektrof Hiisille reagoiville aineille soveltuvat lämpötilat.
Vaiheessa c) käytetty Vaiheessa c) elektrofiilinen reagoiva käytettävä aine____lämpötila_
Kloori 0°C - 5°C
Bromi -5°C:n ja ympäristön lämpö tilan välillä
Jodi -5°C:n ja ympäristön lämpö tilan välillä
Vesi 0°C:n ja ympäristön lämpö tilan välillä
Vetysuperoksidi -50°Cä -60°C
Tert.butyylivetyperosidi -60°C:n ja ympäristön lämpö tilan välillä
Kuparikloridi -5°C:n ja ympäristön lämpö tilan välillä
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytetty metyyli-3-kinuklidiini on tunnettu yhdiste, jota voidaan valmistaa erikoisesti antamalla trifenyyli-metyylifos-foniumbromidin reagoida kinuklidinoni-3:n kanssa (WITTIG'in reaktio). Keksinnön mukaisen menetelmän avulla voidaan siis saada kaavan I mukaisia yhdisteitä lähtemällä kinuklidinoni-3 : sta vain neljän vaiheen kautta ja ilman, että olisi välttämätöntä eristää muodostuneita välituotteita.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä rajoittamatta.
Esimerkki 1: kloorimetyyli-3-kinuklidiinin valmistus a) Suspensioon, jossa on 3,8 g (0,1 mol) litiumaluminium- 3 hydridiä 50 cm :ssä tetrahydrofuraania, ja joka on pantu typpiatmosfääriin ja pidetään 20°C:n lämpötilassa, lisätään sekoittaen liuos, jossa on 9,8 g (0,08 mol) metyleeni- 3 3-kinuklidiinia,30 cm :ssä tolueenia. Sekoitetaan reaktio- 5 73212 3 seosta 15 min ja lisätään sitten 0,6 cm titaanitetraklo-ridia pitäen lämpötilaa noin 15°C:ssa. Saatua mustaa suspensiota sekoitetaan sitten 24 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Tämän ajan kuluttua reaktioväliaine ei sisällä enää metyleeni-3-kinuklidiiniä, kuten osoittaa kontrolli, joka suoritetaan kaasufaasin kromatografiän avulla.
b) Edellä olevan vaiheen a) lopussa saatu suspensio jäähdytetään -5°C:een. Sitten lisätään pisaroittain pitäen lämpötilaa 5°C:ssa tai sen alapuolella, 17 g (0,19 mol) vedetöntä etyyliasetaattia ja sekoitetaan suspensiota yhden tunnin ajan ympäristön lämpötilassa.
c) Edellä olevan vaiheen b) lopussa saatu suspensio jäähdytetään -5°C:een, sen jälkeen annetaan kloorivirran kuplia hiljalleen reaktioväliaineeseen ja pidetään väliaineen lämpötila 0°C:ssa tai sen alapuolella. Reaktioväliaine tulee progressiivisesti värittömäksi. Kloorin kupliminen lopetetaan kun 23 g (0,32 mol) klooria on absorboitunut.
Sen jälkeen sekoitetaan reaktioväliainetta yhden tunnin ajan 0°C:ssa, sitten lisätään hitaasti, niin että lämpö- tila ei nouse yli 5°C:n, 100 cm N-kloorivetyhapon vesi- liuosta. Sekoitetaan ja dekantoidaan vesifaasi, pestään 3 kaksi kertaa 40 cm :llä tolueenia, sen jälkeen jäähdytetään 0°C:een ja tehdään alkaliseksi lisäämällä 150 cm^ 30-prosenttista natriumhydroksidin vesiluosta. Muodostunut 3 aine uutetaan kolme kertaa 30 cm :llä tolueenia. Yhdistetyt tolueenifaasit pestään 15 emillä vettä, kuivataan sen 3 jälkeen natriumsulfaatin kanssa ja lisätään 30 cm kloori-vetyhapon (noin 5 N) liuosta isopropanolissa. Saadut kiteet suodatetaan ja pestään asetonilla. Näin saadaan 11,7 g (joka vastaa 75 % tuotosta laskettuna käytetystä metyleeni-3-kinuklidiinistä) kloorimetyyli-3-kinuklidiinin hydro-kloridia, joka sublimoituu 265°C:ssa.
6 73212
Esimerkki 2t bromimetyyli-3-kinuklidiinin valmistaminen a) Työskennellään kuten vaiheessa a) esimerkissä 1 ja 3 lähdetään 5,7 g:sta litiumaluminiumhydridiä 75 cm :ssä tetrahydrofuraania, 14,7 g:sta (0,119 mol) metyleeni-3- 3 3 kinuklidiiniä 45 cm :ssä tolueenia ja 0,9 cm :stä titaani-tetrakloridia.
b) Vaiheen a) lopussa saatuun suspensioon lisätään, pitäen seoksen lämpötila noin 0°C:ssa, 30 ml vedetöntä etyyliasetaattia. Sen jälkeen sekoitetaan reaktioväliainetta yhden tunnin ajan ympäristön lämpötilassa.
c) Edellä olevan vaiheen b) lopussa saatu reaktioväliaine jäähdytetään -5°C:een, sen jälkeen lisätään 22,2 g (0,139 mol) bromia ja seoksen lämpötila pidetään +5°C:ssa tai sen alapuolella. Sen jälkeen jätetään reaktioväliaine sekoittaen 4 tunnin ajaksi ympäristön lämpötilaan.
Sitten lisätään peräkkäin, pitäen seoksen lämpötila välillä 10-15°C, 5,7 ml vettä, 4,5 ml 20-prosenttista NaOH:n vesi-liuosta ja 19,8 ml vettä. Saatu seos suodatetaan ja pestään tolueenilla. Suodos ja pesuun käytetty tolueeni kootaan yhteen ja siihen lisätään kloorivetyhapon liuosta etanolissa, kunnes väliaineen pH tulee arvoon 1. Liuos konsentroidaan sitten tislaamalla vakuumissa ja liuotetaan jäännös 100 mitään asetonia. Saadut kiteet erotetaan suodattamalla. Näin saadaan 19 g (joka vastaa 66,6 %:n tuotosta laskettuna käytetystä metyleeni-3-kinuklidiinistä) bromimetyyli-3-kinuklidiinin hydrokloridia, joka sulaa 264-266°Ctssa.
Esimerkki 3; jodimetyyli-3-kinuklidiinin valmistus a) Työskennellään kuten vaiheessa a) esimerkissä 2.
b) Työskennellään kuten vaiheessa b) esimerkissä 2.
c) b)-vaiheen lopussa saatu reaktioseos jäähdytetään -5°C:een, sen jälkeen lisätään 35,5 g (0,14 mol) jodia 300 mltssa tolueenia ja seoksen lämpötila pidetään välillä 0°C - +5°C. Sen jälkeen jätetään reaktioväliaine sekoittaen 4 tunnin ajaksi ympäristön lämpötilaan.
7 73212
Reaktioväliainetta käsitellään sitten kuten esimerkki 2:n kohdassa c). Näin saadaan 17 g (joka vastaa 50 %:n tuotosta laskettuna käytetystä metyleeni-3-kinuklidiinista) jodimetyyli-3-kinuklidiinin hydrokloridia, joka sulaa 196-198°C:ssa hajoten.
Esimerkki 4; hydroksimetyyli-3-kinuklidiinin valmistus a) Työskennellään kuten esimerkki l:n vaiheessa a) lähte- 3 mällä 4,8 g:sta litiumaluminiumhydridiä 60 cm :ssä tetra- hydrofuraania, 12,3 g:sta (0,1 mol) metyleeni-3-kinuklidii-3 3 nia 40 cm :ssä tolueenia ja 0,75 cm :stä titaanitetra-kloridia.
b) Työskennellään kuten esimerkki 2:n vaiheessa b).
c) Vaiheen b) lopussa saatu reaktioväliaine jäähdytetään -60°C:een ja pannaan typpivirtaan, sen jälkeen lisätään pisaroittain 13 g 30-prosenttista vetyperoksidin vesi-liuosta (eli 0,115 mol vetyperoksidia), ja seoksen lämpötila pidetään -50°C:ssa tai alempana. Sen jälkeen reaktio-väliainetta pidetään -60°C:ssa yhden tunnin ajan.
3
Sen jälkeen lisätään seokseen 80 cm natronlipeää, annetaan lämpötilan nousta suunnilleen 20°C:een ja uutetaan 3 neljä kertaa 80 cm :llä dietyylioksidia. Dietyylioksidi-faasit yhdistetään, kuivataan ja liuotin poistetaan tis- 3 laamalla. Saatu jäännös liuotetaan 80 cm :iin petrolieet-teriä. Saadut kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan vakuumissa P20^:n läsnäollessa. Näin saadaan 4,5 g (joka vastaa 32,6 %:n tuotosta laskettuna käytetystä metyleeni-3-kinuklidiinista) hydroksimetyyli-3-kinuklidiinia, joka sulaa 59°C:ssa.
Esimerkki 5: hydroksimetyyli-3-kinuklidiinin valmistus a) Työskennellään kuten esimerkki l:n vaiheessa a) lähte- 3 mällä 48 g:sta litiumaluminiumhydridiä 600 cm :ssä tetrahydrofuraania, 123 g:sta (1 mol) metyleeni-3-kinukli- 8 73212 3 3 diiniä 400 cm :ssä tolueenia ja 7,5 cm :stä titaanitetra-kloridia.
b) Vaiheen a) lopussa saatuun suspensioon lisätään, pitäen liuoksen lämpötilaa noin 0°C:ssa, 300 ml vedetöntä etyyliasetaattia. Lisäämisen loputtua reäktioväliainetta sekoitetaan yhden tunnin ajan ympäristön lämpötilassa.
c) Vaiheen b) lopussa saatu seos jäähdytetään noin -60°C:een ja lisätään hitaasti 95 g (1,05 mol) tert.butyylivetyperok-sidia. Reaktioväliainetta sekoitetaan sitten 17 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa.
Sitten lisätään peräkkäin seokseen, jota pidetään lämpötilassa 0°C - +10°C, ja joka on pantu typpiatmosfääriin, 32 ml vettä, sen jälkeen 67 ml 30-prosenttista natriumhydroksidin vesi-liuosta ja lopuksi 85 ml vettä. Saatu sakka suodatetaan, pestään tolueenilla. Suodos ja tolueeni, jota on käytetty sakan pesemiseen, yhdistetään ja konsentroidaan tislaamalla vähennetyssä paineessa. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan di-iso-propyylieetteriä. Saadut kiteet erotetaan suodattamalla.
Näin saadaan 63 g (mikä vastaan 45 % tuotosta laskettuna käytetystä metyleeni-3-kinuklidiinistä) hydroksimetyyli-3-kinuklidiiniä.
Esimerkki 6: metyyll-3-kinuklldiinin valmistus a) Työskennellään kuten esimerkki l:n vaiheessa a) lähtemällä 4,7 g:sta litiumaluminiumhydridiä 60 mlrssa tetra-hydrofuraania, 12,3 g:sta metyleeni-3-kinuklidiiniä 40 ml:ssa tolueenia ja 0,7 ml:sta titaanitetrakloridia.
b) Vaiheen a) lopussa saatuun suspensioon lisätään pitäen yllä seoksen lämpötilaa noin 0°C:ssa, 25 ml vedetöntä etyyliasetaattia ja sekoitetaan suspensiota yhden tunnin ajan ympäristön lämpötilassa.
9 73212 c) Vaiheen b) lopussa saatu reaktioväliaine jäähdytetään noin 0°C:een, sen jälkeen lisätään hitaasti typpivirrassa 3,2 ml vettä, sitten 5,5 ml 30-prosenttista natriumhydroksi-din vesiliuosta ja lopuksi 8,5 ml vettä. Reaktioväliainetta sekoitetaan sitten 30 min ajan ympäristön lämpötilassa. Saatu valkea sakka suodatetaan j:a pestään 30 ml:n kanssa tolueenia. Suodos ja tolueeni, jota on käytetty sakan pesuun, kootaan ja kuivataan natriumsulfaatin kanssa ja lisätään hitaasti ylläpitäen seoksen lämpötilaa välillä 0°C - +5°C, kloori-vetyhappoliuosta etanolissa, kunnes väliaineen pH tulee arvoon 1. Silloin konsentroidaan väliaine tislaamalla vähennetyssä paineessa. Saatu jäännös otetaan 80 mitään asetonia. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla. Näin saadaan 11,4 g (mikä vastaa 91 %:n tuotosta käytetystä metyleeni-3-kinuklidiinista laskettuna) metyyli-3-kinuklidiinin hydro-kloridia.
Esimerkki 7: kloorimetyy11-3-kinuklidiinin valmistus a) Työskennellään kuten esimerkki l:n vaiheessa a) lähtemällä 4,7 grsta litiumaluminiumhydridiä 60 ml:ssa tetra-hydrofuraania, 12,3 grsta metyleeni-3-kinuklidiiniä 3 {0,1 mol) 40 cm :ssä tolueenia ja 0,7 mlrsta titaanitetra-kloridia.
b) Työskennellään kuten esimerkki 6:n vaiheessa b).
c) Vaiheen b) lopussa saatu reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan välillä 0°C - -5°C ja lisätään hitaasti 27 g (0,2 mol) kuparikloridia ja reaktioseoksen lämpötila pidetään +5°C:ssa tai sen alapuolella lisäyksen ajan.
Sen jälkeen sekoitetaan reaktioväliainetta yhden tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Sitten lisätään, jäähdyttäen noin 10°C:een, 15 ml vettä ja 25 ml 37-prosenttiseksi konsentroidun kloorivetyhapon vesiliuosta. Muodostunut kupari-kloridin sakka erotetaan suodattamalla ja pestään 10 ml :11a vettä. Orgaaninen faasi poistetaan dekantoimalla ja kootut 10 7321 2 vesifaasit tehdään aikalisiksi lisäämällä 32-prosenttista natriumhydroksidin vesiliuosta kunnes vesiliuoksen pH on noin 14, ja väliaineen lämpötila pidetään välillä 10°C-20°C alkaliseksi tekemisen ajan.
Vesiliuos uutetaan sitten 3 kertaa 40 ml:11a tolueenia. Tolueenifaasit yhdistetään ja pestään 20 ml:11a vettä, kui- 3 vataan sitten natriumsulfaatin avulla ja lisätään 40 cm 5 N kloorivetyhapon liuosta isopropanolissa. Muodostuneet kiteet suodatetaan ja pestään asetonilla. Näin saadaan 12,5 g (mikä vastaa 64 %:n tuotosta laskettuna käytetystä kloori-metyyli-3-kinuklidiinin hydrokloridista.
Esimerkki 8: Kloorimetyyli-3-kinuklidiinin valmistus a) Työskennellään kuten esimerkki l:n vaiheessa a) lähtemällä 2,28 g:sta litiumaluminiumhydridiä 50 ml:ssa tetra-hydrofuraania, 6,15 g:sta metyleeni-3-kinuklidiiniä (0,05 3 mol) ja 0,7 g:sta zirkoniumtetrakloridia (0,6 cm :n asemesta titaanitetrakloridia).
b) Työskennellään kuten esimerkki 7:n vaiheessa c) käyttäen 13,5 g (0,1 mol) kuparikloridia 27 g:n asemesta kupari-kloridia.
Työskentely lopetetaan kuten on ilmoitettu esimerkki 7:ssä.
Tällä tavoin saadaan 4,68 g kloorimetyyli-3-kinuklidiinin hydrokloridia (mikä vastaa 48 %:n tuotosta laskettuna käytetystä metyleeni-3-kinuklidiinistä).
Esimerkki 9: Metyyli-3-kinuklidiinin valmistus 3 a) 120 cm :iin tetrahydrofuraania, joka on pantu typpiatmos-fääriin, ja jota pidetään lämpötilassa 0°C, lisätään pisa-roittain 34,6 g (0,12 mol) natriumaluminium-bis-(metoksi- 2-etoksi)-hydridiä tolueenin liuoksessa.
Sen jälkeen lisätään sekoittaen .12,3 g metyleeni-3-kinukli- 11 7321 2 diiniä ja, pitäen yhä lämpötilaa 0°C:ssa, 0,9 cm3 titaani-tetrakloridia.
Reaktioväliaineen annetaan palata ympäristön lämpötilaan ja jätetään se 48 tunnin ajaksi sekoitukseen.
b) Työskennellään kuten esimerkki 6:n vaiheessa b).
c) Työskennellään kuten esimerkki 6:n vaiheessa c).
Lopuksi saadaan 6 g metyleeni-3-kinuklidiinin ja metyyli- 3-kinuklidiinin hydrokloridien kiteiden seosta.
Claims (12)
12 7321 2
1. Menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa yhdisteitä, joiden kaava on: 'ΤΎ™1* jossa X on kloori-, bromi- tai jodiatomi tai hydroksiryhmä, tunnettu siitä, että a) annetaan jossakin sopivassa liuottimessa, jossa on läsnä katalyyttinen määrä transitiometallihalogenidia, mety-leeni-3-kinuklidiinin, jonka kaava on: cr reagoida aluminiumhydridin kanssa moolisuhteen aluminiumhydridi ^ _ . _ , . ollessa ainakin 0,6, metyleeni-3-kinuklidimi b) annetaan vaiheessa a) muodostuneen tuotteen reagoida in situ sellaisen esterin kanssa, joka on muodostunut 1-6 hiiliatomia sisältävästä alkoholista ja 1-6 hiiliatomia sisältävästä tyydytetystä alifaattisesta monokarboksyylihaposta, c) annetaan vaiheessa b) muodostuneen aineen reagoida in situ eletrofiilisen reagoivan aineen kanssa, joka pystyy luovuttamaan jonkin atomin tai ryhmän X, ja X merkitsee samaa kuin on esitetty kaavassa I. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään vaiheessa a) liuottimena tetrahydrofu-raania, dimetoksietaania, diglyymiä, triglyymiä, näiden yhdisteiden seoksia keskenään tai näiden yhdisteiden seoksia 7321 2 aromaattisen hiilivedyn kanssa, joka seos sisältää korkeintaan 50 tilavuus-% aromaattista hiilivetyä.
3. Jomman kumman patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa a) käytetään ti-taanitetrakloridia, zirkoniumtetrakloridia, kobolttikloridia tai nikkelikloridia transitiometallin halogenidina ja litiu-maluminiumhydridiä tai bis-(metoksi-2-etoksi)-aluminiumhydri-diä aluminiumhydridinä.
4. Patenttivaatimusen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa a) käytetään litiumaluminiumhydridiä aluminiumhydridinä ja titaanitetrakloridia transitiometalli-halogenidina ja työskennellään moolisuhteen LiAlH -s-4-——: ollessa 1,2 - 1,3 ja moolisuhteen metyleeni-3-kmuklidiini LiAlH -4. ollessa välillä 10-25. TiCl 4
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa b) käytetään esterinä etyyliasetaattia tai metyyliformiaattia.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa c) käytetty elektro-fiilinen reagoiva aine valitaan seuraavista: kloori, kuparik-loridi, N-kloorisukkinimidi, bromi, kuparibromidi, N-bromisuk-kinimidi, dibromihydantoiini, jodi, vetyperoksidi ja orgaaniset vetyperoksidit.
7. Patenttivaatiamuksen 6 mukainen menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa kloorimetyyli-3-kinuklidiinia, tunnettu siitä, että vaiheessa c) käytetty elektrofiilinen reagoiva aine on kloori ja vaihe c) suoritetaan lämpötila-o o alueella 0 C - -5 C. 7321 2
8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa bromimetyyli-3-kinuklidiinia, tunnettu siitä, että vaiheessa c) käytetty elektrofiilinen reagoiva aine on bromi ja vaihe c) suoritetaan lämpötila-alueella o -5 C - ympäristön lämpötila.
9. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, jonka avulla voidaan valmistaa jodimetyyli-3-kinuklidiinia, tunnettu siitä, että vaiheessa c) käytetty elektrofiilinen reagoiva aine on jodi ja vaihe c) suoritetaan lämpötiassa, joka on o alueella -5 C - ympäristön lämpötila.
10. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, jonka avul la voidaan valmistaa hydroksimetyyli-3-kinuklidiinia, tunnettu siitä, että vaiheessa c) käytetty elektrofiilinen reagoiva aina on vetyperoksidi ja vaihe c) suoritetaan lämpötilavä-lillä -60°C 50°C.
11. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, jonka avul la voidaan valmistaa hydroksimetyyli-3-kinuklidiinia, tunnettu siitä, että vaiheessa c) käytetty elektrofiilinen reagoiva aine on tert.butyylivetyperoksidi ja vaihe c) suoritetaan o lämpötilassa, joka on välillä -60 C - ympäristön lämpötila.
12. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, jonka avul la voidaan valmistaa kloorimetyyli-3-kinuklidiinia, tunnettu siitä, että vaiheessa c) käytetty elektrofiilinen reagoiva aine on kuparikloridi ja vaihe c) suoritetaan lämpötilassa, joka on välillä -5°C - ympäristön lämpötila. 7321 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8214215A FR2531955A1 (fr) | 1982-08-17 | 1982-08-17 | Nouveau procede de preparation de derives de la quinuclidine substitues en position 3 |
| FR8214215 | 1982-08-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832939A0 FI832939A0 (fi) | 1983-08-16 |
| FI832939A FI832939A (fi) | 1984-02-18 |
| FI73212B true FI73212B (fi) | 1987-05-29 |
| FI73212C FI73212C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=9276912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832939A FI73212C (fi) | 1982-08-17 | 1983-08-16 | Foerfarande foer framstaellning av derivat av kinuklidin. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4546185A (fi) |
| EP (1) | EP0102283B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5953484A (fi) |
| AT (1) | AT389512B (fi) |
| AU (1) | AU557602B2 (fi) |
| BR (1) | BR8304411A (fi) |
| CA (1) | CA1199639A (fi) |
| DE (1) | DE3368062D1 (fi) |
| DK (1) | DK161834C (fi) |
| ES (1) | ES8405007A1 (fi) |
| FI (1) | FI73212C (fi) |
| FR (1) | FR2531955A1 (fi) |
| GR (1) | GR79193B (fi) |
| HU (1) | HU189731B (fi) |
| IE (1) | IE55846B1 (fi) |
| IL (1) | IL69125A0 (fi) |
| MA (1) | MA19879A1 (fi) |
| MX (1) | MX159102A (fi) |
| NO (1) | NO161318C (fi) |
| PT (1) | PT77197B (fi) |
| ZA (1) | ZA836022B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3827117A1 (de) * | 1988-08-10 | 1990-02-15 | Ruetgerswerke Ag | Verfahren zur herstellung von chinuclidin-3-methanol |
| US5278170A (en) * | 1989-04-13 | 1994-01-11 | Beecham Group P.L.C. | Azabicylo oxime compounds |
| ATE269330T1 (de) * | 1989-04-13 | 2004-07-15 | Beecham Group Plc | Chemische verbindungen |
| WO1991007402A1 (en) * | 1989-11-17 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Azabicyclo amides and esters as 5-ht3 receptor antagonists |
| US5446050A (en) * | 1989-11-17 | 1995-08-29 | Pfizer Inc. | Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists |
| WO1994013289A1 (fr) * | 1992-12-10 | 1994-06-23 | Tsentr Po Khimii Lekarstvennykh Sredstv | Compose pharmaceutique a proprietes antiulcereuses |
| DE69601328T2 (de) * | 1995-06-05 | 1999-05-27 | Air Prod & Chem | Hydroxymethylchinuclidin-Katalysatorzusammensetzungen zur Herstellung von Polyurethanschäumen |
| US5710191A (en) * | 1995-06-05 | 1998-01-20 | Air Products And Chemicals, Inc. | Hydroxymethyl quinuclidine catalyst compositions for making polyurethane foams |
| FR2777278B1 (fr) * | 1998-04-09 | 2000-06-30 | Pf Medicament | Nouveau procede de preparation de la 3-hydroxymethyl quinuclidine, intermediaire de synthese de la mequitazine |
| CN113929679B (zh) * | 2020-07-14 | 2023-08-11 | 北京博诺安科科技有限公司 | 一种3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1250534A (fi) * | 1969-03-03 | 1971-10-20 | ||
| FR2052991A1 (en) * | 1969-06-20 | 1971-04-16 | Sogeras | N-(dibenzo (bf) azepines quinuclidines |
| JPS53103426A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Sato Masao | Method of hydroalumination of olefin |
| JPS6023117B2 (ja) * | 1980-11-10 | 1985-06-05 | 日産化学工業株式会社 | オレフインのハイドロアルミネ−シヨン法 |
-
1982
- 1982-08-17 FR FR8214215A patent/FR2531955A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-06-30 IL IL69125A patent/IL69125A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 GR GR71916A patent/GR79193B/el unknown
- 1983-08-02 DE DE8383401606T patent/DE3368062D1/de not_active Expired
- 1983-08-02 EP EP83401606A patent/EP0102283B1/fr not_active Expired
- 1983-08-09 CA CA000434200A patent/CA1199639A/fr not_active Expired
- 1983-08-11 HU HU832826A patent/HU189731B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-08-11 IE IE1890/83A patent/IE55846B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-11 US US06/522,288 patent/US4546185A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-12 PT PT77197A patent/PT77197B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 MA MA20101A patent/MA19879A1/fr unknown
- 1983-08-16 AU AU18050/83A patent/AU557602B2/en not_active Ceased
- 1983-08-16 FI FI832939A patent/FI73212C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 ES ES524978A patent/ES8405007A1/es not_active Expired
- 1983-08-16 JP JP58149530A patent/JPS5953484A/ja active Granted
- 1983-08-16 BR BR8304411A patent/BR8304411A/pt unknown
- 1983-08-16 AT AT0293983A patent/AT389512B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 DK DK374483A patent/DK161834C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 ZA ZA836022A patent/ZA836022B/xx unknown
- 1983-08-16 MX MX198399A patent/MX159102A/es unknown
- 1983-08-16 NO NO832945A patent/NO161318C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO832945L (no) | 1984-02-20 |
| AT389512B (de) | 1989-12-27 |
| EP0102283A1 (fr) | 1984-03-07 |
| DE3368062D1 (en) | 1987-01-15 |
| GR79193B (fi) | 1984-10-22 |
| FI832939A0 (fi) | 1983-08-16 |
| US4546185A (en) | 1985-10-08 |
| FR2531955B1 (fi) | 1984-12-21 |
| MX159102A (es) | 1989-04-19 |
| FR2531955A1 (fr) | 1984-02-24 |
| IL69125A0 (en) | 1983-10-31 |
| ZA836022B (en) | 1984-04-25 |
| DK161834B (da) | 1991-08-19 |
| IE831890L (en) | 1984-02-17 |
| BR8304411A (pt) | 1984-03-27 |
| DK374483D0 (da) | 1983-08-16 |
| NO161318C (no) | 1989-08-02 |
| PT77197B (fr) | 1986-02-03 |
| CA1199639A (fr) | 1986-01-21 |
| FI73212C (fi) | 1987-09-10 |
| MA19879A1 (fr) | 1984-04-01 |
| FI832939A (fi) | 1984-02-18 |
| JPH0233716B2 (fi) | 1990-07-30 |
| AU1805083A (en) | 1984-02-23 |
| PT77197A (fr) | 1983-09-01 |
| JPS5953484A (ja) | 1984-03-28 |
| IE55846B1 (en) | 1991-01-30 |
| DK374483A (da) | 1984-02-18 |
| NO161318B (no) | 1989-04-24 |
| EP0102283B1 (fr) | 1986-12-03 |
| ES524978A0 (es) | 1984-05-16 |
| AU557602B2 (en) | 1986-12-24 |
| ATA293983A (de) | 1989-05-15 |
| DK161834C (da) | 1992-01-20 |
| ES8405007A1 (es) | 1984-05-16 |
| HU189731B (en) | 1986-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102803242B (zh) | 用于制备支化单羧酸的缩水甘油酯的方法 | |
| FI73212C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av derivat av kinuklidin. | |
| US4306091A (en) | Process for the preparation of acetaldehyde | |
| JP3885497B2 (ja) | １，２，４−ブタントリオールの製造方法 | |
| EP1299343B1 (en) | Production method for benzenedimethanol compound | |
| NO150957B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av optisk aktive i 3-stilling substituerte 2-(2`,2`,-dihalogenvinyl)-cyklopropan-1-karboksylsyrer eller 2-(1`,2`,2`,2`-tetrahalogenetyl)-cyklopropan-1-karboksylsyrer | |
| JP2696789B2 (ja) | メルカプトカルボン酸エステルの合成 | |
| JP2871107B2 (ja) | リチウムボロハイドライドの製造方法 | |
| DE10035011A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von N,N`-Carbonyldiazolen und Azolidsalzen | |
| US6111130A (en) | Process for the preparation of trifluoromethyl containing derivatives | |
| JP2614812B2 (ja) | セサモールの製造法 | |
| JP4565457B2 (ja) | 第一級ホスフィンの製造方法 | |
| JPS58971A (ja) | テトロン酸の製造方法 | |
| EP1660421A2 (en) | Process for preparation of (+)-p-mentha-2,8-diene-1-ol | |
| CA1205821A (en) | Process for preparing alpha-keto-carboxylic acids | |
| CN117682981A (zh) | 一种吉格列汀药物前体的制备方法 | |
| CN112661687A (zh) | 一种(r)-3-羟基吡咯烷的合成方法 | |
| EP0003409B1 (en) | Process for producing 4-amino-methylbicyclo(2,2,2)octane-1-carboxylic acid and intermediate compound therefor | |
| WO1984002699A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING alpha-KETO-CARBOXYLIC ACIDS | |
| JPS62246540A (ja) | アルコキシカルボン酸の製造方法 | |
| EP0088008A1 (en) | Improved process for the production of 2-(4-(2-thiazolyloxy)phenyl)propionic acid | |
| JPH08198804A (ja) | ２−フルオロシクロプロパンカルボン酸類の製法 | |
| JPS5993069A (ja) | エポキシコハク酸モノエステルの製造法 | |
| Gatling | Reactivity and stereocontrol of borohydride reductions mediated by dihydrogen bonding and the utility of chiral lithium aminoborohydrides as asymmetric reducing agents | |
| JPH09227471A (ja) | Ｎ−アルキル−ｎ−（ヒドロキシアルキル）アミンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PHARMUKA LABORATOIRES |