DK161834B - Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af quinuclidin substitueret i 3-stillingen - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af quinuclidin substitueret i 3-stillingen Download PDFInfo
- Publication number
- DK161834B DK161834B DK374483A DK374483A DK161834B DK 161834 B DK161834 B DK 161834B DK 374483 A DK374483 A DK 374483A DK 374483 A DK374483 A DK 374483A DK 161834 B DK161834 B DK 161834B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- temperature
- process according
- preparation
- carried out
- aluminum hydride
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical group C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- LWKDQGSBGMZMNO-UHFFFAOYSA-N 3-methylidene-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(=C)CN1CC2 LWKDQGSBGMZMNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 aluminum hydride 3-methylene quinuclidine Chemical compound 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 14
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 12
- 238000007350 electrophilic reaction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 6
- GUAWHSHTXVVCLZ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ylmethanol Chemical compound C1CC2C(CO)CN1CC2 GUAWHSHTXVVCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MWBULQNPGVGHKO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(C)CN1CC2 MWBULQNPGVGHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012834 electrophilic reactant Substances 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VDWODSPSMJMZQI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CN2C(C)CC1CC2 VDWODSPSMJMZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- PCZSLYJHCISCBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CN2C(CCl)CC1CC2 PCZSLYJHCISCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromoimidazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1(Br)NC(=O)NC1=O MENYRYNFSIBDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- KWJQNPSDSCTDIZ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(CCl)CN1CC2 KWJQNPSDSCTDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical group ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLBBZLOMXKMTA-UHFFFAOYSA-N 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane;chloride Chemical compound Cl.C1CC2CCN1CC2 BZLBBZLOMXKMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPUVZRMKACGBI-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(CBr)CN1CC2 KWPUVZRMKACGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZRJNILZFDDXMX-UHFFFAOYSA-N 3-(iodomethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2C(CI)CN1CC2 FZRJNILZFDDXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRXSHNLHRNOIFS-UHFFFAOYSA-N 3-methylidene-1-azabicyclo[2.2.2]octane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2C(=C)CN1CC2 IRXSHNLHRNOIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- MHQIMVYNMHGQSF-UHFFFAOYSA-N methylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].[PH3+]C MHQIMVYNMHGQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N oxolane;toluene Chemical compound C1CCOC1.CC1=CC=CC=C1 GNWXVOQHLPBSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 DK 161834B
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af derivater af quinuclidin med formlen
5 f^YCH2X
vU (I) 10 hvor X er hydrogen, chlor, brom eller jod eller en hydroxyl-gruppe (OH).
Forbindelserne af formlen I er kendte produkter, der kan an-15 vendes især som mellemprodukter til fremstilling af lægemid ler (jfr. f.eks. fransk patent nr. 2.034.605 og nr. 2.052.991). De er blevet fremstillet ved at gå ud fra 3-quinuclidinon af C.A.Grob & E.Renk (Helvetica Chimica Acta 1954, bind 37, side 1689 - 1698) ved en fremgangsmåde, som indebærer et 20 minium på 6 trin, og som kan vises skematisk som følger: Øf Cø
25 CH3°H
^«**3
hydrogenering dehydratisering J
<- * 30 „ ,
reduktion med LiAlH
1 4 35 2 ru/ Λ f Λ Γ· - Α η
i/rv ΙΟ I 00^ D
ir ^X/CH2°H /f\/CH2Ci /fX.CH3
[C J ***2 , il I gSSSSlng- l J
\isr 7 1°
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved: a) reaktion i et passende opløsningsmiddel og i nærværelse af en katalytisk mængde af et halogenid af et overgangsmetal
X V
af 3-methylenquinuclidin med formlen r/V™2 2o K , (II) med et aluminiumhydrid i et molforhold 25 aluminiumhydrid 3-methylenquinuclidin som er lig med mindst 0,6, 30 b) det i trin a) dannede produkt bringes til at reagere in situ med en ester af en alkohol med 1-6 C-atomer og en mættet alifatisk monocarboxylsyre med 1-6 C-atomer, 35 c) reaktion in situ af produktet dannet i trin b) med et elektrofilt reaktionsmiddel, der er i stand til at afgive
3 DK 161834 B
et atom eller en gruppe X, hvor X har den i forbindelse med formlen I angivne betydning.
Opløsningsmidler, der kan anvendes i trin a), kan f.eks. være 5 tetrahydrofuran, dimethoxyethan (eller dimethylether af ethylenglycol), diglyme, triglyme, blandinger af de ovennævnte forbindelser og blandinger af disse forbindelser med en aromatisk kulbrinte såsom benzen eller toluen indeholdende højst 50 rumfangs% aromatisk kulbrinte. Halogenider af et 10 overgangsmetal, der kan anvendes i trin a), er især titan= tetrachlorid, zirkontetrachlorid, koboltchlorid og nikkel= chlorid. Aluminiumhydrider, der kan anvendes i trin a), er især lithiumaluminiumhydrid, LiAlH^, og bis(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid. Trin a) udføres ved en temperatur mellom 15 omgivelsernes temperatur (15 - 25°C) og opløsningsmidlets kogepunkt. Det udføres fortrinsvis ved omgivelsernes temperatur .
Når der i trin a) anvendes LiAlH^ som aluminiumhydrid, og 20 TiCl4 anvendes som halogenid af et overgangsmetal, arbejdes fortrinsvis ved et molforhold
LiAlH4 3-methylenquinuclidin 25 på 1,2 - 1,3 og et molforhold
LiAlH4 30 T1C14 mellem 10 og 25, og især ca. 17. Under disse betingelser, og når der arbejdes ved omgivelsernes temperatur i et medium af 35
DK 161834 B
4 en blanding af toluen-tetrahydrofuran (eller dimethoxyethan) indeholdende 3 rumfangsdele toluen pr. 5 rumfangsdele tetra= hydrofuran (eller dimethoxyethan), er trin a) fuldendt ef-5 ter omrøring af reaktionsmediet i 24 timer.
Estere, der kan anvendes i trin b), er især esterne af mættede alifatiske alkoholer med 1-6 carbonatomer og mættede alifatiske monocarboxylsyrer med 1-6 carbonatomer, og især 1Q ethylacetat og methylformiat. Trin b) udføres fortrinsvis ved en temperatur mellem -5°C og omgivelsernes temperatur.
Elektrofile reaktionsmidler, der kan anvendes i trin c), er: ^2 - som reaktionsmidler, der kan give et chloratom: chlor, kobberchlorid (cuprochlorid) eller N-chlorravsyreimid, - som reaktionsmidler, der kan give et bromatom: brom, kobber= bromid, N-bromravsyreimid og d'ibromhy danto in, 20 - som reaktionsmiddel, der kan give et jodatom: jod, - som reaktionsmiddel, der kan give ét hydrogenatom: vand, 2g - som reaktionsmidler, der kan give en hydroxylgruppe: hydrogenperoxid og organiske hydroperoxider (f.eks.. tert.-butylhydroperoxid).
Temperaturbetingelserne, der anvendes i trin c), er en funk-30 tion af det anvendte elektrofile reaktionsmiddel. Nedenstå ende tabel angiver de temperaturbetingelser, der kan anvendes til nogle af de ovennævnte elektrofile reaktionsmidler.
35 5
DK 161834B
Elektrofilt reaktionsmiddel Anvendelig temperatur anvendt i trin c) i trin c)
5 Chlor Fra 0°C til 5°C
Brom Fra 5°C til omgivelsernes temperatur
Jod Fra 5°C til omgivelsernes temperatur
Vand Fra 0°C til omgivelsernes 10 temperatur
Hydrogenperoxid Fra 50°C til 60°C
Tert.butylhydroperoxid Fra 60°C til omgivelsernes temperatur
Kobberchlorid Fra 5°C til omgivelsernes temperatur 15 ------------------------------------------------------------- 3-methylenquinuclidinen, der anvendes som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er en kendt forbindelse, der kan fremstilles især ved indvirkning af triphenyl= 20 methylphosphoniumbromid på 3-quinuclidinon (Wittig-reaktion).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det derfor muligt at få forbindelser af formlen I ud fra 3-quinuclidinon i kun 4 trin, og uden at det er nødvendigt at isolere de dannede mellemprodukter.
25
De følgende eksempler illustrerer opfindelsen.
EKSEMPEL 1.
30
Fremstilling af 3-chlormethylquinuclidin.
a) Til en suspension af 3,8 g (0,1 mol) lithiumaluminium= 35 i • j
DK 161834 B I
o j i 3 hydrid i 50 cm tetrahydrofuran, anbragt under en atmosfære af nitrogen og holdt ved en temperatur på 20°C, sættes under omrøring en opløsning af 9,8 g (0,08 mol) 3-methylen= 3 quinuclidin i 30 cm toluen. Efter omrøring af reaktions- 3 5 mediet i 15 minutter tilsættes 0,6 cm titantetrachlorid, medens temperaturen holdes på ca. 15°C. Den fremkomne sor- j te suspension omrøres så i 24 timer ved omgivelsernes temperatur. Efter -denne tid indeholder reaktionsmediet ikke længere noget 3-methylenquinuclidin, som vist ved en kontrol 10 udført ved anvendelse af gaskromatografi. i b) Suspensionen fremkommet efter ovenstående trin a) afkøles til -5°C. Derefter tilsættes dråbevis· 17 g (0,19 mol) vandfri ethylacetat, medens temperaturen holdes under eller 15 på 5°C, og suspensionen omrøres i en time ved omgivelsernes temperatur.
c) Suspensionen fremkommet efter ovenstående trin b) afkøles til -5°C, og derefter bobles en strøm af chlor langsomt 20 ind i reaktionsmediet, medens temperaturen af mediet holdes på mindre end eller på 0°C. Reaktionsmediet affarves progressivt. Gennemboblingen af chlor standses, når der er absorberet 23 g (0,32 mol) chlor.
25 Reaktionsmediet holdes så under omrøring i en time ved 0°C, 3 og derefter tilsættes langsomt 100 cm af en N vandig opløsning af saltsyre, uden at temperaturen får lov at overstige 5°C. Efter omrøring dekanteres den vandige fase, vaskes to gange, hver gang med 40 cm^ toluen, afkøles så til 0°C og 3 30 gøres alkalisk ved tilsætning af 150 cm af en 30% vandig op løsning af natriumhydroxid. Det dannede produkt ekstraheres 3 tre gange, hver gang med 30 cm toluen. Toluenfaserne sam- 3 les, vaskes med 15 cm vand, tørres over natriumsulfat, og 35 3
7 DK 161834 B
der tilsættes 30 cm af en opløsning (ca. 5N) af saltsyre i isopropanol. De fremkomne krystaller filtreres og vaskes med acetone. På denne måde fås 11,7 g (hvilket svarer til et udbytte på 75%, beregnet på 3-methylenquinuclidinen) 5 af hydrochloridet af 3-chlormethylquinuclidin, som sublime rer ved 265°C.
EKSEMPEL 2.
10
Fremstilling af 3-brommethylquinuclidin.
a) Operationen udføres som vist i trin a) i eksempel 1, 3 idet der gås ud fra 5,7 g lithiumaluminiumhydrid i 75 cm 15 tetrahydrofuran, 14,7 g (0,119 mol) 3-methylenquinuclidin 3 3 i 45 cm toluen og 0,9 cm titantetrachlorid.
b) Til den efter trin a) fremkomne suspension sættes 30 ml vandfri ethylacetat, medens mediets temperatur holdes på 20 ca. 0°C. Reaktionsmediet omrøres så i en time ved omgivel sernes temperatur.
c) Reaktionsmediet fremkommet efter ovenstående trin b) afkøles til -5°C, og derefter tilsættes 22,2 g (0,139 mol) 25 brom, medens mediets temperatur holdes under eller ved +5°C.
Reaktionsmediet omrøres så i 4 timer ved omgivelsernes temperatur .
Medens mediets temperatur holdes mellem 10 og 15°C, tilsættes 30 så i rækkefølge 5,7 ml vand, 4,5 ml af en 20% vandig opløs ning af natriumhydroxid og 19,8 ml vand. Det fremkomne bundfald filtreres og vaskes med toluen. Filtratet og tolu= enen anvendt til vask af bundfaldet samles, og der tilsættes 35
DK 161834 B
8 : en opløsning af saltsyre i ethanol, indtil mediets pH når en værdi af 1. Mediet koncentreres så ved destillation under vakuum, og remanensen optages i 100 ml acetone. De fremkomne krystaller fraskilles ved filtrering. Derved fås 19 g 5 (hvilket svarer til et udbytte på 66,6%, beregnet på 3- methylenquinuclidinen) af hydrochloridet af 3-brommethyl= quinuclidin, som smelter ved 264 - 266°C.
EKSEMPEL 3.
10 -----------
Fremstilling af 3-jodmethylquinuclidin.
a) Operationen udføres som i trin a) i eksempel 2.
15 b) Operationen udføres som i trin b) i eksempel 2.
c) Reaktionsm'ediet fremkommet efter trin b) afkøles til -5°C, og derefter tilsættes 35,5 g (0,14 mol) jod i opløs- 20 ning i 300 ml toluen, idet temperaturen af mediet holdes mellem 0 og +5°C. Derefter omrøres reaktionsmediet i 4 timer ved omgivelsernes temperatur.
Reaktionsmediet behandles så som vist i trin c) i eksempel 2.
25 Der fås 17 g (hvilket svarer til et udbytte på 50%, beregnet på 3-methylenquinuclidinen) af hydrochloridet af 3-jodmethyl= quinuclidin, som smelter ved 196 - 198°C under dekomponering.
EKSEMPEL 4.
30 ___________
Fremstilling af 3-hydroxymethylguinuclidin.
a) Operationen udføres som i trin a) i eksempel 1, idet der 35
9 DK 161834 B
β 3 gås ud fra 4,8 g litiumaluminiumhydrid i 60 cm tetrahydro=
O
furan, 12,3 g (0,1 mol) 3-methylenquinuclidin i 40 cm 3 toluen og 0,75 cm titantetrachlorid.
5 b) Operationen udføres som i trin b) i eksempel 2.
c) Reaktionsmediet fremkommet fra trin b) afkøles til -60°C og anbringes under en strøm af nitrogen, og der tilsættes dråbevis 13 g af en 30% vandig opløsning af hydrogenperoxid 10 (eller 0,115 mol hydrogenperoxid), medens mediets temperatur holdes under eller ved -50°C. Reaktionsmediet holdes så ved -60°C i en time.
3
Derefter sættes 80 cm natronlud til mediet, og mediets tem-15 peratur får lov at stige til ca. 20°C, og mediet ekstraheres så 4 gange, hver gang med 80 cm diethyloxid. Diethyloxid-faserne opsamles, tørres, og opløsningsmidlet fjernes ved 3 destillation. Den fremkomne remanens optages i 80 cm petro= leumsether. De fremkomne krystaller fraskilles ved filtre-20 ring og tørres under vakuum i nærværelse af Der f^s 4,5 g (hvilket svarer til et udbytte på 32,6%, beregnet på 3-methylenquinuclidinen) af 3-hydroxymethylquinuclidin, som smelter ved 59°C.
25 EKSEMPEL 5.
Fremstilling af 3-hydroxymethylquinuclidin.
30 a) Operationen udføres som i trin a) i eksempel 1, idet der 3 gås ud fra 48 g lithiumaluminiumhydrid i 600 cm tetrahydro= 3 furan, 123 g (1 mol) 3-methylenquinuclidin i 400 cm toluen 3 og 7,5 cm titantetrachlorid.
35
10 DK 161834 B
b) Til den fra trin a) fremkomne suspension sættes 300 ml vandfri ethylacetat, medens mediets temperatur holdes på ca.
0°C. Efter endt tilsætning omrøres reaktionsmediet i en time ved omgivelsernes temperatur.
5 c) Det fra trin b) fremkomne medium afkøles til ca. -60°C, og der tilsættes langsomt 95 g (lf05 mol) tert.-butylhydro= peroxid. Reaktionsmediet omrøres så i 17 timer ved omgivelsernes temperatur.
10
Medens mediet holdes ved en temperatur fra 0 til +10°C under en atmosfære af nitrogen, tilsættes i rækkefølge 32 ml vand, 67 ml af en 30% vandig opløsning af natriumhydroxid og til sidst 85 ml vand. Det fremkomne bundfald filtreres og , 15 vaskes med toluen. Filtratet og toluenen anvendt til Vask af bundfaldet samles og koncentreres ved destillation under reduceret tryk. Remanensen optages i 300 ml diisopropyl= ether. De fremkomne krystaller fraskilles ved filtrering.
Der fås 63 g (svarende til et udbytte på 45%, beregnet på 20 3-methylenquinuclidinen) 3-hydroxymethylquinuclidin.
EKSEMPEL 6.
25 Fremstilling af 3-methylquinuclidin.
a) Operationen udføres som i trin a) i eksempel 1, idet der gås ud fra 4,7 g lithiumaluminiumhydrid i 60 ml tetrahydro= furan, 12,3 g 3-methylenguinuclidin i 40 ml toluen og 0,7 ml 30 titantetrachlorid.
b) Til suspensionen fremkommet efter trin a) sættes 25 ml vandig ethylacetat, medens mediets temperatur holdes på ca.
35 u DK 161834 Β 0°C, og suspensionen omrøres i en time ved omgivelsernes temperatur.
c) Reaktionsmediet fra trin b) afkøles til ca. 0°C, og 5 under en strøm af nitrogen tilsættes så langsomt 3,2 ml vand og derefter 5,5 ml af en 30% vandig opløsning af natrium= hydroxid og derpå 8,5 ml vand. Reaktionsmediet omrøres så i 30 minutter ved omgivelsernes temperatur. Det fremkomne hvide bundfald filtreres og vaskes med 30 ml toluen. Fil-10 tratet og toluenen anvendt til vask af bundfaldet opsamles og tørres over natriumsulfat, og medens temperaturen af mediet holdes mellem 0 og +5°C, tilsættes langsomt en opløsning af saltsyre i ethanol, indtil mediets pH-værdi er 1.
Mediet koncentreres så ved destillation under reduceret 15 tryk. Den fremkomne remanens optages i 80 ml acetone. De dannede krystaller fraskilles ved filtrering. Derved fås 11,4 g (hvilket svarer til et udbytte på 91%, beregnet på 3-methylenquinuclidinen) af hydrochloridet af 3-methyl= quinuclidin.
20 EKSEMPEL 7.
Fremstilling af 3-chlormethylguinuclidin.
25 a) Operationen udføres som i trin a) i eksempel 1, idet der gås ud fra 4,7 g lithiumaluminiumhydrid i 60 ml tetrahydro= 3 furan, 12,3 g 3-methylenquinuclidin (0,1 mol) i 40 cm toluen og 0,7 ml titantetrachlorid.
30 b) Operationen udføres som i trin b) i eksempel 6.
c) Det fra trin b) fremkomne medium afkøles til en tempera-35 i
12 DK 161834 B
o I
tur fra 0 til -5 C, og der tilsættes langsomt 27 g ('0,2 mol) j
kobberchlorid, medens mediets temperatur holdes under eller J
ved +5°C under tilsætningen.
i 5 Derefter omrøres reaktionsmediet i en time ved omgivelser- ] nes temperatur. Under afkøling til 10°C tilsættes 15 ml ! vand og 25 ml af en 37% koncentreret vandig opløsning af saltsyre. Det dannede cuprochloridbundfald fraskilles ved filtrering og vaskes med 10 ml vand. Den organiske fa-10 se fjernes ved dekantering, og de vandige faser opsamles og gøres alkaliske ved tilsætning af en 32% vandig opløsning af natriumhydroxid, indtil pH-værdien af det vandige medium er ca. 14, idet mediets temperatur holdes mellem 10 og 20°C under alkaliniseringen.
15
Det vandige medium ekstraheres så tre gange, hver gang med 40 ml toluen. De samlede toluenfaser vaskes med 20 ml vand, 3 tørres over natriumsulfat, og der tilsættes 40 cm af en 5N opløsning af saltsyre i isopropanol. De dannede krystal-20 ler filtreres og vaskes med acetone. Derved fås 12,5 g (hvilket svarer til et udbytte på 64%, beregnet på 3-methylen= quinuclidinen) af hydrochloridet af 3-chlormethylquinuclidin.
EKSEMPEL 8.
25 -----------
Fremstilling af 3-chlormethylquinuclidin.
a) Operationen udføres som i trin a) i eksempel 1, idet der 30 gås ud fra 2,28 g lithiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydro= furan, 6,15 g (0,05 mol) 3-methylenquinuclidin og 0,7 g zirkontetrachlorid (i stedet for 0,6 ml titantetrachlorid).
35
13 DK 161834 B
b) Operationen udføres som i trin b) i eksempel 6.
c) Operationen udføres som i trin c) i eksempel 7 under anvendelse af 13r5 g (0,1 mol) kobberchlorid i stedet for 5 27 g kobberchlorid.
Operationen afsluttes som vist i eksempel 7. Derved fås 4,68 g (hvilket svarer til et udbytte på 48%, beregnet på 3-methylenquinuclidinen) af hydrochloridet af 3-chlormethyl= 10 quinuclidin.
EKSEMPEL 9.
15 Fremstilling af 3-methylquinuclidin.
3 a) Til 120 cm tetrahydrofuran, anbragt under en atmosfære af nitrogen og holdt ved en temperatur på 0°C, sættes dråbevis 34,5 g (0,12 mol) bis(2-methoxyethoxy)aluminiumnatrium= 20 hydrid i form af en opløsning i toluen. 12,3 g 3-methylen= quinuclidin tilsættes så under omrøring, og 0,9 ml titan= tetrachlorid tilsættes, medens temperaturen holdes på 0°C.
Temperaturen af reaktionsmediet får så lov at stige til om-25 givelsernes temperatur, og reaktionsmediet omrøres i 48 ti mer.
b) Operationen udføres som i trin b) i eksempel 6.
30 c) Operationen udføres som i trin c) i eksempel 6.
Man får til slut 6 g af en blanding af krystaller af 3-methyl= quinuclidin-hydrochlorid og 3-methylenquinuclidin-hydrochlorid.
35
Claims (13)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med form len YYC¥ (I) hvor X er et hydrogen-, chlor-, brom- eller jodatom eller en 15 hydroxyIgruppe, kendetegnet ved, at a) 3-methylenquinuclidin med formlen cr 25. et passende opløsningsmiddel og i nærværelse af en katalytisk mængde af et halogenid af et overgangsmetal bringes til at reagere med et aluminiumhydrid i et molforhold aluminiumhydrid 30 3-methylenquinuclidin på mindst 0,6, 35 is DK 161834 B b) det i trin a) dannede produkt bringes til at reagere in situ med en ester af en alkohol med 1-6 C-atomer og en mættet alifatisk mono carboxylsyre med 1-6 C-atomer, 5 c) det i trin b) dannede produkt bringes til at regere in situ med et elektrofilt reaktionsmiddel, som er i stand til at afgive et atom eller en gruppe X, hvor X har den betydning, der er anført i forbindelse med formel I.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet anvendt i trin a) er tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diglyme, triglyme, blandinger af disse forbindelser eller blandinger af disse forbindelser med en aromatisk kulbrinte, som indeholder højst 50 rumfangs% aroma-15 tisk kulbrinte.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 og 2, kendetegnet ved, at der i trin a) anvendes titantetrachlorid, zirkon= tetrachlorid, koboltchlorid eller nikkelchlorid som overgangs- 20 metalhalogenid og lithiumaluminiumhydrid eller bis(2-methoxy= ethoxy)aluminiumhydrid som aluminiumhydrid.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der i trin a) anvendes lithiumaluminiumhydrid som alumi= 2. niumhydrid og titantetrachlorid som overgangsmetalhalogenid, hvorhos operationen udføres med et molforhold LiAlH^ 3-methylenquinuclidin 30 på 1,2 - 1,3 og et molforhold LiAlH4
35 T1C14 DK 161834B mellem 10 og 25.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, kendetegnet, ved, at der anvendes ethylacetat eller methylformiat som 5 esteren i trin b).
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1-5, kendetegnet ved, at det elektrofile reaktionsmiddel i trin c) vælges blandt chlor, kobberchlorid, N-chlorravsyreimid, brom, 10 kobberbromid, N-bromravsyreimid, dibromhydantoin, jod, vand, hydrogenperoxid og organiske hydroperoxider.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af 3-chlor= methylquinuclidin, kendetegnet ved, at det elek- 15 trofile reaktionsmiddel i trin c) er chlor, og at trin c) udføres ved en temperatur i intervallet fra 0 til -5°C.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af 3-brom= methylquinuclidin, kendetegnet ved, at det elek- 20 trofile reaktionsmiddel i trin c) er brom, og at trin c) udføres ved en temperatur i intervallet fra -5°C til omgivelsernes temperatur.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af 3-jod= 25 methylquinuclidin, kendetegnet ved, at det elektrofile reaktionstrin i trin c) er jod, og at trin c) udføres ved en temperatur i intervallet fra -5°C til omgivelsernes temperatur.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af 3- hydroxymethylquinuclidin, kendetegnet ved, at det elektrofile reaktionsmedium i trin c) er hydrogenperoxid, og at trin c) udføres ved en temperatur i intervallet fra -60 til -50°C. 35 DK 161834 B
11. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af 3-hydroxymethylquinuclidin, kendetegnet ved, at det elektrofile reaktionsmedium i trin c) er tert.-butyl= 5 hydroperoxid, og at trin c) udføres ved en temperatur i intervallet fra -60°C til omgivelsernes temperatur.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af 3-methylquinuclidin, kendetegnet ved, at det elek- 10 trofile reaktionsmedium i trin c) er vand, og at trin c) udføres ved en temperatur i intervallet fra 0°C til omgivelsernes temperatur.
13. Fremgangsmåde ifølge krav 6 til fremstilling af 3-15 chlormethylquinuclidin, kendetegnet ved, at det elektrofile reaktionsmedium i trin c) er kobberchlorid, og at trin c) udføres ved en temperatur i intervallet fra -5°C til omgivelsernes temperatur. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8214215A FR2531955A1 (fr) | 1982-08-17 | 1982-08-17 | Nouveau procede de preparation de derives de la quinuclidine substitues en position 3 |
| FR8214215 | 1982-08-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK374483D0 DK374483D0 (da) | 1983-08-16 |
| DK374483A DK374483A (da) | 1984-02-18 |
| DK161834B true DK161834B (da) | 1991-08-19 |
| DK161834C DK161834C (da) | 1992-01-20 |
Family
ID=9276912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK374483A DK161834C (da) | 1982-08-17 | 1983-08-16 | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af quinuclidin substitueret i 3-stillingen |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4546185A (da) |
| EP (1) | EP0102283B1 (da) |
| JP (1) | JPS5953484A (da) |
| AT (1) | AT389512B (da) |
| AU (1) | AU557602B2 (da) |
| BR (1) | BR8304411A (da) |
| CA (1) | CA1199639A (da) |
| DE (1) | DE3368062D1 (da) |
| DK (1) | DK161834C (da) |
| ES (1) | ES8405007A1 (da) |
| FI (1) | FI73212C (da) |
| FR (1) | FR2531955A1 (da) |
| GR (1) | GR79193B (da) |
| HU (1) | HU189731B (da) |
| IE (1) | IE55846B1 (da) |
| IL (1) | IL69125A0 (da) |
| MA (1) | MA19879A1 (da) |
| MX (1) | MX159102A (da) |
| NO (1) | NO161318C (da) |
| PT (1) | PT77197B (da) |
| ZA (1) | ZA836022B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3827117A1 (de) * | 1988-08-10 | 1990-02-15 | Ruetgerswerke Ag | Verfahren zur herstellung von chinuclidin-3-methanol |
| ATE269330T1 (de) * | 1989-04-13 | 2004-07-15 | Beecham Group Plc | Chemische verbindungen |
| US5278170A (en) * | 1989-04-13 | 1994-01-11 | Beecham Group P.L.C. | Azabicylo oxime compounds |
| US5446050A (en) * | 1989-11-17 | 1995-08-29 | Pfizer Inc. | Azabicyclo amides and esters as 5-HT3 receptor antagonists |
| FI922124A0 (fi) * | 1989-11-17 | 1992-05-11 | Pfizer | Azabicykloamider och -estrar som 5-ht3-receptorantagonister. |
| WO1994013289A1 (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-23 | Tsentr Po Khimii Lekarstvennykh Sredstv | Pharmaceutical compound with anti-ulcer properties |
| DE69601328T2 (de) * | 1995-06-05 | 1999-05-27 | Air Products And Chemicals, Inc., Allentown, Pa. | Hydroxymethylchinuclidin-Katalysatorzusammensetzungen zur Herstellung von Polyurethanschäumen |
| US5710191A (en) * | 1995-06-05 | 1998-01-20 | Air Products And Chemicals, Inc. | Hydroxymethyl quinuclidine catalyst compositions for making polyurethane foams |
| FR2777278B1 (fr) * | 1998-04-09 | 2000-06-30 | Pf Medicament | Nouveau procede de preparation de la 3-hydroxymethyl quinuclidine, intermediaire de synthese de la mequitazine |
| CN113929679B (zh) * | 2020-07-14 | 2023-08-11 | 北京博诺安科科技有限公司 | 一种3-氯甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐酸盐及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1250534A (da) * | 1969-03-03 | 1971-10-20 | ||
| FR2052991A1 (en) * | 1969-06-20 | 1971-04-16 | Sogeras | N-(dibenzo (bf) azepines quinuclidines |
| JPS53103426A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-08 | Sato Masao | Method of hydroalumination of olefin |
| JPS6023117B2 (ja) * | 1980-11-10 | 1985-06-05 | 日産化学工業株式会社 | オレフインのハイドロアルミネ−シヨン法 |
-
1982
- 1982-08-17 FR FR8214215A patent/FR2531955A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-06-30 IL IL69125A patent/IL69125A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 GR GR71916A patent/GR79193B/el unknown
- 1983-08-02 DE DE8383401606T patent/DE3368062D1/de not_active Expired
- 1983-08-02 EP EP83401606A patent/EP0102283B1/fr not_active Expired
- 1983-08-09 CA CA000434200A patent/CA1199639A/fr not_active Expired
- 1983-08-11 HU HU832826A patent/HU189731B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-08-11 IE IE1890/83A patent/IE55846B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-08-11 US US06/522,288 patent/US4546185A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-12 PT PT77197A patent/PT77197B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 MA MA20101A patent/MA19879A1/fr unknown
- 1983-08-16 ZA ZA836022A patent/ZA836022B/xx unknown
- 1983-08-16 ES ES524978A patent/ES8405007A1/es not_active Expired
- 1983-08-16 JP JP58149530A patent/JPS5953484A/ja active Granted
- 1983-08-16 NO NO832945A patent/NO161318C/no unknown
- 1983-08-16 FI FI832939A patent/FI73212C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 AT AT0293983A patent/AT389512B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-08-16 MX MX198399A patent/MX159102A/es unknown
- 1983-08-16 BR BR8304411A patent/BR8304411A/pt unknown
- 1983-08-16 AU AU18050/83A patent/AU557602B2/en not_active Ceased
- 1983-08-16 DK DK374483A patent/DK161834C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2531955B1 (da) | 1984-12-21 |
| AT389512B (de) | 1989-12-27 |
| NO832945L (no) | 1984-02-20 |
| DK374483D0 (da) | 1983-08-16 |
| IL69125A0 (en) | 1983-10-31 |
| DK161834C (da) | 1992-01-20 |
| DK374483A (da) | 1984-02-18 |
| PT77197A (fr) | 1983-09-01 |
| ES524978A0 (es) | 1984-05-16 |
| IE55846B1 (en) | 1991-01-30 |
| AU557602B2 (en) | 1986-12-24 |
| FI73212B (fi) | 1987-05-29 |
| FI832939L (fi) | 1984-02-18 |
| HU189731B (en) | 1986-07-28 |
| JPH0233716B2 (da) | 1990-07-30 |
| DE3368062D1 (en) | 1987-01-15 |
| ZA836022B (en) | 1984-04-25 |
| US4546185A (en) | 1985-10-08 |
| FI832939A0 (fi) | 1983-08-16 |
| EP0102283B1 (fr) | 1986-12-03 |
| EP0102283A1 (fr) | 1984-03-07 |
| CA1199639A (fr) | 1986-01-21 |
| ES8405007A1 (es) | 1984-05-16 |
| JPS5953484A (ja) | 1984-03-28 |
| MA19879A1 (fr) | 1984-04-01 |
| FI73212C (fi) | 1987-09-10 |
| IE831890L (en) | 1984-02-17 |
| NO161318C (no) | 1989-08-02 |
| AU1805083A (en) | 1984-02-23 |
| PT77197B (fr) | 1986-02-03 |
| BR8304411A (pt) | 1984-03-27 |
| FR2531955A1 (fr) | 1984-02-24 |
| ATA293983A (de) | 1989-05-15 |
| NO161318B (no) | 1989-04-24 |
| MX159102A (es) | 1989-04-19 |
| GR79193B (da) | 1984-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK161834B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af quinuclidin substitueret i 3-stillingen | |
| NO300321B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av karboksylsyrer eller estere av disse ved oksidativ spaltning av umettede fettsyrer eller fettsyreestere | |
| EP3556743B1 (en) | Process for preparing (9e,11z)-9, 11-hexadecadienal | |
| CN113444066A (zh) | 一种硫酸乙烯酯的制备方法 | |
| JP2683105B2 (ja) | Ｎ‐ヒドロキシピラゾールの製法 | |
| JP4302322B2 (ja) | ２−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチルピリジンを調製するための化学プロセス | |
| JP2002524447A5 (da) | ||
| US5986092A (en) | Process for the preparation of N-substituted lactams | |
| US4808736A (en) | Process for the preparation of hydroquinone derivatives and d-α-tocopherol | |
| US5495034A (en) | Method for preparing α-substituted ω-hydroperfluoroalkanes | |
| GB2137193A (en) | Chlorosulphonic Acid Esters | |
| JPH0347144A (ja) | ｍ―フェノキシベンジルアルコールの製法 | |
| EP1660421A2 (en) | Process for preparation of (+)-p-mentha-2,8-diene-1-ol | |
| JPS58140034A (ja) | ３，５，３′，５′−テトラ−タシヤリ−−ブチルビフエノ−ルの製造方迷 | |
| KR950008527B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| CN113929578A (zh) | 合成2-甲酰基-1-环丙烷甲酸乙酯的方法 | |
| JPH04211633A (ja) | エステル／アルコールの合成 | |
| JPH10167999A (ja) | ブロモメチルシクロプロパンの製造方法 | |
| JPS5993069A (ja) | エポキシコハク酸モノエステルの製造法 | |
| JPS6239141B2 (da) | ||
| JPS632944A (ja) | ３−ヒドロキシ−３−フェニルブタン−２−オンの製造方法 | |
| JPS6248674A (ja) | 新規エポキシアルコ−ル誘導体及びその製造法 | |
| JPS60197680A (ja) | ピペリジリデンメタン第４級塩の製造法 | |
| JPH0472369A (ja) | 無色ロジングリシジルエステルの製造法 | |
| JPH09235268A (ja) | トリメチルスルホキソニウム ブロミドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |