FI63227C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(2-(2-furyl)-etyl)-aminderivat - Google Patents

Description

ΓΒ1 m,KUULUTUSJULKAISU , ? 9 9 n KU LbJ (11) UTLÄCCNINGSSKRIFT OOZZf 5¾¾ CM» Patentti myönnetty 10 05 1983 ^ Patent neddelat ^ ^ (51) K».ik.3/iot.a.3 C 07 D 307/52 | SUOMI—FINLAND (21) ρ»ν»«ιμιμιιιιι·—r*mm*kntot 763715 (22) Hakmitopaivi —AmBknlnpdag 28.12.76 (23) Alkupllv·—GIMsMtidic 28.12.76 (41) Tullut |utkiMk«l — Kiivit offanclig 30. 06. 77

PatMttl· j» rekisterihsllitu· N«ht»*toip«o·). kuuMuik^un pv*.-

Patent- och registarttyraluen ' ' Anaeku utlagd odi utUkrtlUn public«r*d 31.01.83 (32)(33)(31) Pyy4«*Y etueUcuu*—Buglrd prtorkac 29.12.75

Unkari-Ungern(HU) CI-1632 (71) Chinoin Cyogyszer es Vegyeszeti Term^kek Gyära RT., 1-5 To u.,

Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Jozsef Knoll, Budapest, Zoltan Ecsery, Budapest, Judit Hermann nee Vörös, Budapest, Zoltan Török, Budapest, fiva Somfai, Budapest, Gäbor Bernath, Szeged, Unkari-Ungern(HU) () Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-/2-(2-furyyli)--etyyli7-amiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya terapeutiskt användbara N-/2-(2-furyl)-etyl7-ainin-derivat

Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten n-^2-(2-furyyli)-etyyli/-amiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uuäien yhdisteiden kaava on r- ^ ^3

Jj -CH9-CH-N-R3 (I) o 1 3 jossa R on vety tai metyyli ja R on bromipropenyyli tai propy-nyyli.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on _ R1 CH„

Il '

Il U-CHo-CH-NH (II) CT * 2 63227 jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdis-. 3 teen kanssa, 3onka kaava on R -X (III) 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä 3a X on halogeeni tai sulfoni-happoesteriryhmä, tai b) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on 1--1 r1 ch3 IL })--CH9-CH-NH (II) o jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan propa-ryylialdehydin kanssa, jonka kaava on HC = C-CHO (IV) pelkistäen samalla tai reaktion jälkeen, tai c) 2-furyylijohdannainen, jonka kaava on ___ R1 I i II U — CH.-CO (VI) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on CHo

I J

HN-R3 (V) 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistäen samalla tai reaktion jälkeen, tai d) 2-furyylietyylijohdannainen, jonka kaava on _ R1 jJ-CH2-CH-X (VII)

O

jossa ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on CHo

I J

HN-R3 (V) 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai e) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on __ R1 CHo I - ! ' ^ ))-CH2-CH-NH (II) o 63227 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan formaldehydin ja asetyleenin kanssa, ja haluttaessa, saadusta kaavan I mukaises- 3 ta yhdisteestä, jossa R on bromipropenyyli lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla bromivety kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on propynyyli, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

On tunnettua, että furyylietyyliamiineilla on fenyylietyyli-amiinia muistuttava farmakologinen vaikutus (J. Pharmacol., 72, 265 (1941)). Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä ei ole ei-toivottua "amfetamiini"-vaikutusta, mutta ne pystyvät selektiivisesti estämään monoamino-oksidaasia. Eräillä tunnetuilla yhdisteillä, jotka kemialliselta rakenteeltaan eroavat nyt kuvatuista yhdisteistä, on ilmoitettu olevan monoamino-oksidaasia selektiivisesti estävä vaikutus, (Biochemical Pharmacology, 18, (1969), 1447, Br.

J. Pharmacology, 45, (1972), 490) . Mainitut yhdisteet estävät kuitenkin pääasiassa 5-hydroksitriptamiinin hapettumista. On tunnettua, että N-^-dimetyyli-N-P-fenyyli-N-propynyyliamiini (brittiläinen patentti n:o 1 031 425) estää bentsyyliamiinin hapettumisen (Br. J. Pharmacology, 45 490 (1972)). Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin edullisempia ominaisuuksia kuin edellä mainituilla fenyylietyylipropynyyliamiinijohdannaisilla.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan muodostaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esimerkiksi kloorivetyhapon bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, maleiinihapon, viinihapon, meripihkahapon, tai maitohapon kanssa.

Menetelmävaihtoehdon a) mukaan annetaan kaavan II-mukaisen yhdisteen reagoida kaavan III yhdisteen kanssa, jossa B on esimerkiksi kloori, bromi, bentseenisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyyIloksi tai metaanisulfonyylioksi. Reaktio voidaan suorittaa liuotti-messa tai ilman sitä. Reaktioseokseen on edullista, lisätä happoa sitovaa ainetta. Happoa sitovana aineena voidaan käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä, esimerkiksi alkali- tai maa-alkali-r metallihydroksideja, -karbonaatteja tai tertiäärisiä amiineja.

Myös kaavan II mukaisen amiinin ylimäärä voi toimia happoa sitovana. Tällöin amiinin ylimäärää käytetään edullisesti sekä happoa sitovana aineena että reaktioväliaineena. Reaktiosuoritetaan edullisesti lämpötilassa 20-120°C. Liuottimena voidaan käyttää alifaat-tisia ja aromaattisia hiilivetyjä, kuten liuotin bensiiniä, bentsee-niä tai sen homologeja, alkanoleja, esimerkiksi etanolia, metano- 63227 lia tai butanolia tai ketoneja, esimerkiksi metyylietyyliketonia tai sykloheksanonia. Erityisen .edullisen sovellutusmuodon mukaan kaavan II mukainen amiini liuotetaan tolueeniin ja propargyylibro-midiin ja samalla lisätään tiputtaen natriumhydroksidin vesiliuosta. Tarvittaessa reaktio saatetaan loppuun kuumentamalla.

Tuote eristetään reaktioseoksesta lisäämällä emästä, minkä jälkeen uutetaan. Jos reaktio suoritetaan veteen sekoittumattomas-sa liuottimessa on edullista poistaa tämä liuotin tislaamalla ja lisätä natriumhydroksidin vesiliuosta jäännökseen. Kaksifaasiseos-ta uutetaan veteen sekoittumattomalla liuottimena, esimerkiksi eetterillä tai bentseenillä, uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan fraktiotislaamalla.

Saatu haihdutettu jäännös voidaan edullisesti puhdistaa asyloimalla. Tässä tapauksessa asyloidaan kaavan II mukainen reagoimaton lähtöaine (sekundäärinen emäs). Näin saatu asyloitu tuote ei liukene laimeisiin happoihin ja kaavan I mukainen terti-äärinen emäs voidaan eristää puhtaana uuttamalla laimealla hapolla. Asylointi voidaan suorittaa tavanomaisten asylointiaineiden, esimerkiksi happoanhydridien tai happokloridien, kuten asetanhydri-din tai bentsoyylikloridin avulla, emäksen läsnäollessa. Asyloin-nin jälkeen reaktioseosta uutetaan kylmällä, laimealla kloorivety-hapolla, hapan uute tehdään emäksiseksi, kaavan I saostunutta tertiääristä amiinia uutetaan liuottimena, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös erotetaan tislaamalla. Tuote voidaan muuttaa suolaksi orgaanisen tai epäorgaanisen hapon avulla.

Menetelmävaihtoehdon b) mukaan annetaan kaavan II raukaisen yhdisteen reagoida propargyylialdehydin kanssa pelkistämällä samalla tai reaktion jälkeen. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai ilman liuotinta reaktioväliaineena käytetään edullisesti sekoittumattomia liuottimia, esimerkiksi bentseeniä tai sen homologeja, kuten tolueenia, ksyleeniä tai liuotin bensiiniä.

Tässä tapauksessa reaktiossa muodostunut vesi erotetaan ja tämä ohjaa reaktion Schiff-emäksen muodostamiseen. Muodostunut Schiff-emäs pelkistetään sitten vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Kondensaatio ja pelkistys voidaan myös suorittaa samanaikaisesti. Pelkistys suoritetaan edullisesti vedyllä in statu nascendi.

Menetelmävaihtoehdon c) mukaan annetaan kaavan VI mukaisen 2-furyylijohdannaisen reagoida kaavan V mukaisen amiinin kanssa pelkistäen samalla tai reaktion jälkeen. Pelkistys suoritetaan edullisesti vedyllä in statu nascendi.

5 63227

Menetelmävaihtoehdon d) mukaan annetaan kaavan VII mukaisen 2-furyylietyylijohdannaisen reagoida kaavan V mukaisen amiinin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai ilman sitä. Reaktioväliaineina voidaan käyttää hiilivetyjä, esimerkiksi bentseeniä tai sen homologeja, tai liuotin bensiiniä, alkoholeja tai ketoneja. Amiinikomponentin ylimäärä voi myös toimia reaktio-väliaineena. Reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Voidaan käyttää orgaanisia tai epäorgaanisia emäksiä tai kaavan V mukaisen amiinin ylimäärää. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 20-130°C. Tuotteen eristäminen ja puhdistus voidaan suorittaa tunnetuin fysikaalisin menetelmin esimerkiksi uuttamalla, tislaamalla tai kiteyttämällä.

Menetelmävaihtoehdon e) mukaan annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida formaldehydin ja asetyleenin kanssa. Reaktio suoritetaan korkealla kiehuvassa eetterissä, esimerkiksi butyyli-eetterissä tai dioksaanissa kuproasetylidin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 80-150°C. Kaavan II mukainen yhdiste liuotetaan edullisesti dioksaaniin, lisätään kuproasetyli-dia tai kuproasetylidia muodostavaa yhdistettä, esimerkiksi kupro-kloridia ja johdetaan seokseen asetyleeniä kuumentaen ja sekoittaen. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan eristää sinänsä tunnetuin menetelmin.

3

Kaavan I mukaisesta yhdisteestä, Dossa R on bromipropenyyli, voidaan haluttaessa lohkaista bromivety alkalihydroksidilla, maa-alkalimetallihydroksidilla tai orgaanisella emäksellä, jolloin 3 saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on propynyyli.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla. Tuotetta voidaan myös puhdistaa suolojen kautta, koska suolat ovat kiteisiä ja helposti kiteytyviä aineita. Puhdistamisen jälkeen emäs vapautetaan suolastaan käsittelemällä emäksellä. Suolan muodostuksessa voidaan käyttää kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, maleiinihappoa, maitohappoa, sitruunahappoa, askorbiinihappoa jne.

Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa sisältävät koostumukset voivat olla kiinteässä, esimerkiksi tablets tien, pillereiden, päällystettyjen pillereiden, kapselien, rakeiden tai jauheseosten, tai nestemäisessä, esimerkiksi vesiliuosten tai suspensioiden muodossa. Koostumukset sopivat oraaliseen tai parenteraaliseen antoon. Koostumukset sisältävät tavanomaisia 6 63227 kantajia, esimerkiksi talkkia, kalsiumkarbonaattia, magnesium^ stearaattia, vettä, vaseliinia tai polyalkyleeniglykoleja. Koostumukset valmistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin.

In vivo 6,25 mg/kg N-metyyli-N-/2-(furyyli-2)-etyyli_/-propi-nyyliamiini estää maksassa bentsyyliamiinin hapettumisen 79 %:sesti ja tyramiinin hapettumisen vain 44 %:sti. Annoksen ollessa 5 mg/kg N-metyyli-N-/I-metyyli-2-(furyyli-2)-etyyli7_propinyyliamiinia bentsyyliamiinin hapettuminen aivoissa estyy 53 %:sesti ja 5-hydrok-sitryptamiinilla vain 2 %:sesti. Toisaalta tunnettu yhdiste N-<λ-dimetyyli-N-(?-fenyylietyyli-N-proplnyyliamiini samana annoksena estää 80 %:sti bentsyyliamiinin hapettumisen aivoissa ja 5-hydrok-sitryptamiinin hapettumisen 15 %:sesti. Annettaessa mainittua fenyylijohdannaista 10 mg/kg bentsyyliamiinin hapettuminen maksassa estyy 78 %:sesti ja 5-hydroksitryptamiinin hapettuminen 56 %: sesti. Yllä olevat arvot osoittavat, että kaavan I yhdisteillä on selektiivisempi monoaminooksidaasin estovaikutus kuin tunnetuilla fenyylijohdannaisilla. In vitro-kokeiden mukaan selektiivisyys on selvempi.

Seuraavassa on eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden MAO: ta estävää vaikutusta verrattu US-patenttijulkaisusta 3 211 741 tunnetun N-(2-furyylimetyyli)-N-metyyli-2-propynyyliamiinin (GYH-6 978) vastaavaan.

Menetelmä

Tutkittiin monoaminooksidaasin aktiivisuus homogenisoiduissa, tumavapaissa näytteissä, jotka oli saatu rotan aivoista ja maksasta. Kokeissa käytettiin koirasrottia, joiden paino oli 100 g ja joista käytettiin merkintää CFY. Aivot ja maksa homogenisoitiin 0,5 nM EDTA:ta sisältävässä 0,25 M sakkaroosiliuoksessa, jonka tilavuus oli kymmenkertainen aivojen ja maksan tilavuuteen nähden, käyttämällä lasihomogenisaattoria (Potter-Elvehjem-systeemi). Homo-genisaattia sentrifugoitiin nopeudella 1 500 kierrosta/min (1 000 G) ja näin saatua tumavapaata homogenisaattia käytettiin kokeissa.

0,5 ml:n inkubointiliuoksen koostumus oli seuraava: 0,01 M fosfaattipuskuria (pH 7,2) 0,001 M EDTA (pH 7,5)

Substraattia (radioaktiivista indikaattoria) 0,05 ml tuma-vapaata homogenisaattia.

Käytettäessä Cl4-fenyylietyyliamiinisubstraattia (C14-PEA) laimennettiin aivokudosnäyte kolminkertaiseen ja maksakudosnäyte kymmenkertaiseen tilavuuteen. Kussakin koeputkessa käytettiin 7 63227 -4 -5 5*10 -10 dpm radioaktiivista substraattia. Esi-inkubointi kesti 5 minuuttia ja reaktio saatettiin alkuun lisäämällä radioaktiivista substraattia. Inkubointi kesti 10-30 minuuttia ja suoritettiin Dubnoff-laitteessa (Labor) jatkuvasti ravistaen (100/rain) lämpötilassa 37,5°C. Reaktio keskeytettiin lisäämällä 0,2 ml 2 M suolahappoa.

MAO-estoarvot laskettiin 5 kokeen keskiarvona ja ilmaistiin prosentteina kontrollista (- S.E.M.).

Substraatti (radioaktiivinen indikaattori) 3-fenyylietyyliamiini-l-C14*HCl (C14-PEA)

Ominaisaktiivisuus: 9,8/mMol» 5-hydroksi-2-C14-tryptamiini-kreatiniinisulfaatti (C14-5-HT)

Ominaisaktiivisuus: 59,0 mCi/mMol.

Molempia yhdisteitä valmistaa yhtiö nimeltä Amersham. Kokeissa oli C14-PEA:n loppukonsentraatio 50^u M ja Cl4-5-HT:n loppukon-sentraatio oli 500 ^uM. Radioaktiivisuus mitattiin radiometrisellä menetelmällä (Wurtman, R. ja Axelrod, J., Biochem. Pharmacol., 12, 1 414, 1963). Oleellista tässä menetelmässä on se, että reaktion aikana muodostuva formaldehydi uutetaan orgaanisella liuottimena ja formaldehydin määrä määritetään nestetuikelaskimella. Suoritetuissa kokeissa alkuperäistä menetelmää modifioitiin siten, että uutossa käytettiin etyyliasetaattia tolueenin asemesta (Magyas, K. ja Knoll, J., Polish J. Pharmacol and Pharmac 2T_, 139, 1975).

Tulokset Käytettiin 6 eri GYH-6 978:n konsetraatiota (10~®-10~^M)ja vaikutusta verrattiin in vitro suoritetuissa kokeissa kaavan I mukaisten N-(2-furyylietyyli)-N-metyyli-2-propynyyliamiinin (TZ-945) ja N-(2-furyyli-isopropyyli)-4-metyyli-2-propynyyliamiinin (U-l 424) vastaavaan. Selektiivisinä substraatteina A- ja B- MAO käytettiin C14-5-HT:tä ja C14-PEA:ta. Tulokset on esitetty taulukoissa 1 ja 2. Käytettyinä, konsentraatioina mikään mainituista kolmesta yhdisteestä ei estänyt yhdisteen C14-5-HT oksidatiivista desaminointia, ts. ne eivät käytännöllisesti katsoen vaikuta tyyppiä A olevaan MAO:hon. Aivokudoksessa GYH-6 978 ei estänyt tyyppiä B olevan substraatin C14-PEA oksidatiivista desaminointia konsentraation ollessa 10-5 M kun taas samassa konsentraatios-sa TZ-945 ja U-l 424 saivat aikaan noin 26 % ja noin 53 %:n estovaikutuksen. Kaikilla yhdisteillä on voimakkaampi vaikutus maksan MAO-aktiivisuuteen, mutta tässäkin tapauksessa GYH-6 978 on vaikutukseltaan heikoin. Konsentraation ollessa 10 ^ M estovaikutus oli: 8 63227 GYH-6 978 noin 10 %, TZ-945 noin 50 % ja U-l 424 uoin 60 %. Kokeet osoittavat siis selvästi, että GYH-6 978 on tehoton ja että U-l 424 tehokkain näistä kolmesta yhdisteestä. U-l 424:n LD^g-konsentraatio aivokudoksessa on 10 8M. TZ-945 ja U-l 424 ovat siis tyyppiä B olevan MAO:n suhteen selektiivisiä estoaineita.

Taulukko 1 GYH-6 978:n, TZ-945:n ja U-l 424:n MAO:ta estävä vaikutus rotan aivoista ja maksasta saadussa tumavapaassa homogenisaatissa in vitro suoritetuissa kokeissa käyttäen C14-5-HT-substraattia

Kudos Yhdiste Konsentraatio, M

____10~8 10~7 5 · 10~7 10~6 5 · 10~6 10~5_

Mvot GYH-6978 0 0 0,05±0,1 0,2±0,3 0,2±0,4 0,3+0,7 TZ-945 2,0±2,7 2,9±3,4 1,9 ±3,1 0,1±0,2 3,4+3,1 4,4±6,7 ____U-1424 0,1+Qpl 3,1+1,2 2,0 ±1,1 0,5±0,4 3,8±1.4_ 2,6±1,5 .

yiaksa GYH-6978 0 0 0 0 0 1,6±2,4 TZ-945 0,3±0,6 0,8±1,3 0,8 ±1,9 0,6±1,4 1,1±1,8 3,4±2,7 U-1424 4,3±1,7 4,7±1,1 5,8 ±1,3 7,2±1,0 6,7±2,8 8,5±1,1

Estoarvot on ilmoitettu prosentteina kontrollista +S.E.M.

Taulukko 2 GYH-6 978:n, TZ-945:n ja U-l 424:n MAO:ta estävä vaikutus rotan aivoista ja maksasta saadussa tumavapaassa homogeneni-saatissa in vitro suoritetuissa kokeissa käyttäen C14-PEA-substraattia P | ^" Γ ~ n 1 " ' - I I I I -

Kudos Yhdiste Konsentraatio, M

___10~8 10~7 5,10~7 10~6 5,10~6 10~5_

Aivot GYH-6978 0,3-0,7 1,8±2,6 1,5±1,1 0,1^0,2 0,8^1,2 0,3-0,6 TZ-945 1,0-1,7 1,9-1,6 1,1-2,3 0,5±1,0 12,8-3,8 26,7-3,4 U-1424 1,9-3,3 2,4-2,0 14,6-2,2 7,9^5,7 39,7±2,3 53,6-1,1

Maksa GYH-6978 0 0 0 0 1,6^1,3 11,9*3,2 TZ-945 0,l+0,3 0,2*0,4 2,7-2,9 6,7-3,8 26,5-4,5 51,5*6,3 __U-1424 lp_0 2.8-3.2 Il4.7-3,5 45,5*4,5 60,7-3,7__

Estoarvot ilmoitettu prosentteina kontrollista - S.E.M.

Käytettäessä kaavan I mukaista N-2-^l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7-N-metyyli-N-2-bromipropenyyliamiinia ja substraattina C14- 5-HT:tä saatiin aivojen MAO:ta estäväksi konsentraatioksi 0,0001 M. Kun substraattina käytettiin Cl4-PEA:ta, ko. yhdiste esti MAO:n sekä aivoissa että maksassa konsentraation ollessa 0,0000008 M.

9 63227

Reserpiinin depressiovaikutus, joka vastustaa kaavan I yhdisteiden antidepressiovaikutusta on selvästi voimakkaampi kuin vastaavilla fenyyliyhdisteillä.

Kaavan I yhdisteiden myrkyllisyys on pienempi kuin tunnetuilla fenyylijohdannaisilla ja siten uusilla yhdisteillä on edullisempi terapeuttinen indeksi ja laajempi vaikutusspektri.

Esimerkki 1

Liuotettiin 7,9 g (0,0568 moolia) N-metyyli-N-/l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7~amiinia 142 ml:aan tolueenia ja samalla lisättiin sekoittaen 45-50°C:ssa 6,7 g (0,0568 moolia) propargyylibromi-dia ja 11,4 ml 5N natriumhydroksidin vesiliuosta. Reaktioseosta refluksoitiin sekoittaen kolme tuntia. Jäähtymisen jälkeen lisättiin 14,8 ml 10N natriumhydroksidiliuosta ja faasit erotettiin. Vesikerrosta uutettiin kahdesti bentseenillä, bentseeni- ja tolu-eeniliuokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan bentseeniä ja refluksoitiin 6 g:n kanssa asetanhydridiä tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen liuosta pestiin 20 %:sella natriumkarbonaattiliuoksella kunnes hiilidioksidin kehittyminen oli päättynyt. Seosta pestiin vedellä ja uutettiin 0°C:ssa 5 %:sella kloorivetyhapolla. Kloori-vetyhappoliuokset yhdistettiin, seosta seisotettiin lämpötilassa alle 10°C ja tehtiin emäksiseksi. Erottunutta öljyä uutettiin eetterillä, eetteriuute kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Tislaamalla jäännös vakuumissa saatiin 6,5 g N-metyyli-N-/l-metyyli)-2-(2-furyyli)-etyyli/-propynyyliamiinia, kp. 115-117°C/20 mm Rg, n£° = 1,4922.

Esimerkki 2

Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä sillä erolla, että saatettiin 12,5 g N-metyyli-N-2-(2-furyyli)-etyyliamiinia ja 11,9 g (0,1 mooli) propargyylibromidia reagoimaan keskenään 70 ml: ssa tolueenia ja 20 mlrssa 5N natriumhydroksidiliuosta. Näin saatiin 11,2 g N-metyyli-N/2-(2-furyyli)-etyyli7propynyyliamiinia, kp. 105-106°C/20 mm Hg, n^° * 1, 4891. Hydrokloridin sp. oli 106-108°C (etanolin ja eetterin seoksesta).

Esimerkki 3 13,9 g:aan (0,1 mooli) N-metyyli-N-/l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7amiinia lisättiin tipoittain 10 g (0,05 moolia) 1,2-dibromi-propeenia, reaktioseosta kuumennettiin seitsemän tuntia 100°C:ssa, jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja liuotettiin 5 %:seen kloorivetyhappoa. Hapanta liuosta uutettiin eetterillä ja tehtiin . * * · emäksiseksi 40 %:sella natriumhydroksidiliuoksella. Saostunutta 10 63227 öljyä uutettiin eetterillä, uute kuivattiin ja haihdutettiin.

Jäljelle jääneeseen ruskeaan öljyyn lisättiin 60 ml 40 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja 30 ml bentsoyylikloridia samanaikaisesti tipoittain 30-45 minuutin aikana reagoimattoman N-metyyli-N-^metyyli-2-(2-furyyli)etyyli7amiinin bentsolyoimiseksi. Lisäyksen aikana reaktioseoksen lämpötila kohosi 50-60°C:seen. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin tunti tässä lämpötilassa, jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja lisättiin bentseeniä. Seosta ravisteltiin, bentseenifaasi erotettiin ja uutettiin 5 %: sella kloorivetyhapolla. N-metyyli-N^l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7-N-2-bromipropenyyliamiini liukeni happofaasiin ja N-metyyli-N-^ϊ-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7~bentsoyyliamiini jäi bentseeniliuok-seen. Kloorivetyhappokerros tehtiin emäksiseksi, saostunutta N-metyyli-N-^l-metyyli2-(2-furyyli)-etyyli7-N-2-bromipropenyyliamiinia uutettiin bentseenillä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös eristettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 7,1 g N-metyyli-N-/l-metyyli-2-(2-furyyli)etyyli7-N-2-bromipropenyyliamiinia kp. 112-114°C/0,3 mmHg, n^0'^ = 1,5269 (oksalaattisuolan s.p. 132-134°C.

Tuote liuotettiin 100 ml saan etanolia ja lisättiin 14 ml 50 %:sta kaliumhydroksidivesiliuosta. Reaktioseosta refluksoitiin 16 tuntia, etanoli poistettiin tislaamalla, jäännökseen lisättiin vettä ja uutettiin bentseenillä. Bentseenlliuos kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös eristettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 4,9 g N-metyyli-N“Z l-metyyli-2- (2- furyyli)-etyyli7propynyyliamiinia, kp. 114-115°C/20 mm Hg, n^ = 1,4915.

Esimerkki 4

Esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saatettiin 12,5 g (0,1 mooli) N-metyyli-N-2-(2-furyyli)-etyyliamiinia ja 10 g (0,05 moolia) 1,2-dibromipropeenia reagoimaan keskenään. Näin saatiin 7,6 g N-metyyli-N-^2-(2-furyyli)-etyyli7”2-bromipropenyyliamiinia, jonka annettiin reagoida 14 mlsn kanssa 50 %:sta kaliumhydroksidi-vesiliuosta 100 mlsssa etanolia kuumentaen kiehuvaksi esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Näin saatiin 5,1 g N-metyyli-N-^2-(2-furyyli)-etyyli7“Propynyyliamiinia, kp. 105-106°C/20 mm Hg, n^ = 1,4890. Hydrokloridin sp. oli 107-108°C (etanolin ja eetterin seoksesta).

Esimerkki 5

Liuotettiin 12,4 g (0,1 mooli) 2-furyyliasetonia 100 ml:aan etanolia ja lisättiin 7,25 g (0,105 moolia) metyylipropynyyliamii-nia. Poistettiin rasva 3,5 g:sta alumiinisuikaleita etanolilla ja aktivoitiin liuoksella, jossa oli 1 g merkurikloridia ja 15 g 63227 natriumkloridia 30 ml:ssa vettä. Aktivointiliuos dekantoitiin 6-8 minuutin kuluttua ja aktivoituja alumiinisuikaleita pestiin kylmällä vedellä ja lisättiin sekoittaen aikaisemmin valmistettuun alko-holiliuokseen. Reaktio on eksoterminen ja lämpötila pidettiin 15-30°C:ssa jäähdyttämällä. Reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia ja sitten lisättiin 30 ml 40 %:sta natriumhydroksidiliuosta. Faasit erotettiin ja alempaa vesifaasia uutettiin kolmasti bentseenillä.

Bentseeniliuokset yhdistettiin aikaisemmin erotettuun alkoholi-faasiin ja haihdutettiin. Jäännös muodostui orgaanisesta, öljymäi-sestä kerroksesta ja vesikerroksesta, jota uutettiin bentseenillä ja bentseeniliuos kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Bentseeni poistettiin ja jäännös erotettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 6,7 g N-metyyli-N-/l-metyyli-2-(2-furyyli) -etyyli7~propynyyliamiinia, kp. 113-115°C/20 nm Hg, n£° = 1,4905.

Esimerkki 6

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla 13,9 g (0,1 mooli) N-metyyli-N- /l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli/-amiinia ja 7 g (0,184 moolia) propargyy- lialdehydia saatettiin reagoimaan keskenään 100 ml:ssa etanolia, jossa oli 3,5 g alumiinisuikaleita. Näin saatiin 6,1 g N- metyyli-N-/l- metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7“propynyyliamiinia,kp. 114-115°C/20 nm Hg, 20 nju = 1,4910.

Liuotettiin 13,9 g (0,1 mooli) N-metyyl i-N-/l-metyyli-2-(2rfuryy-li) -etyyli-amiinia 80 ml:aan dioksaania, lisättiin sitten 6 g parafor-maldehydiäja 1 gkuprokloridia ja asetyleenikaasua johdettiin liuokseen 80°C:ssa sekoittaen 30 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin bentseeniin, bentseeniliuosta pestiin vedellä, kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös erotettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 6,8 g tiro© tyyli “N-/I-metyyli-2-(2-f uryy li) -etyyli7~propynyyliamiinia, kp. 114-116°C/20 nm n^° = 1,4910.

Esimerkki 8

Kuumennettiin neljä tuntia suljetussa pommiputkessa 70-80°C:ssa 12,8 g (0,1 moolia) 1-metyyli-2-(2-furyyli)-etyylikloridia ja 15 g (0,208 moolia) metyylipropynyyliamiinia. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin, 30 ml 40 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja seosta uutettiin bentseenillä. Bentseeniliuos kuivattiin, haihdutettiin ja jäännös erotettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 9,8 g N-metyyli-N-/I-metyy-li-2-(2-furyyli)-etyyli7-propynyyliamiinia, kp. 113-115°C/20 imi Hg, n^° = 1,4904.

12 63227

Esimerkki 9

Esimerkissä 8 kuvatulla tavalla saatettiin 11,45 g (O,lmooli)-2-(2-furyyli) etyylikloridia reagoimaan 15 g:n (0,208moolin) kanssa metyylipropynyyliamiinia. Näin saatiin 8,8 g N-me tyy li-N-^2-( furyyli-2) -etyyli/-propynyyliamiinia, kp. 104-105°C/20 nm Hg, n^° = 1,4868.

Esimerkki 10 12,5 g (0,lmooli) l-metyyli-2-(2-furyyli)-etvyliamiinia liuotettiin 70 ml:aan dioksaania ja 6 g paraformaldehydiä ja 1 g kuprokloridia lisättiin liuokseen, minkä jälkeen asetyleeniä lisättiin esimerkissä 7 kuvatulla tavalla ja näin saatua liuosta käsiteltiin kuten esimerkis- - a sä 7. Saatiin 6,3 g N-/l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli/~propynyyliamiinia.

ΛΑ

Kp. 55-60°C/5 nm Hg, = 1,4895. Hydrokloridisuola, sp. 107-111°C. Analyysi kaavan C1QH13N0 HC1 perusteella. Laskettu: C 60,15 %, H 7,06 %, N 7,01 %, Cl 17,75 %.

Kokeellinen: C 60,39 %, h 7,03 %, N 6,94 %, Cl 18,27 %.

Claims (2)

1. 63227 Patenttivaatimus Menetelmä uusien kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten N-/2-(2-f uryyli) -etyyli7"amiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, -1 R1 CH3 i JJ-ch9-ch-n-r3 (I) O jossa kaavassa R1 on vety tai metyyli ja R3 on bromipropenyyli tai propynyyli, tunnettu siitä, että a) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on - R1 CHo il ' U U--ch9-ch-nh (ii) CT jossa R^· tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdis- 3 teen kanssa, jonka kaava on R -X (III) . 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai sulfoni-happoesteriryhmä, tai b) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on OR1 CH3 -CH2-CH-NH (II) O jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan proper-gyylialdehydin kanssa, jonka kaava on HC - C-CHO (IV) pelkistäen samalla tai reaktion jälkeen, tai c) 2-furyylijohdannainen, jonka kaava on ----- r1
2. 1 Jj—-CH^-CO (VI) jossa R^· tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on CH·, HN-R3 (V) 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistäen samalla tai reaktion jälkeen, tai 14 63227 d) 2-furyylietyylijohdannainen, jonka kaava on π U. >'-CH.-CH-X (VII) 0 jossa R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on CH-, I J HN-R3 (V) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai e) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on __ R1 CHo lii ’ ' ^ U—CH9-CH-NH (II) * jossa R3, tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan formaldehydin ja asetyleenin kanssa, ja haluttaessa, saadusta kaavan I mukaisesta 3 yhdisteestä, jossa R on bromipropenyyli lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla bromivety kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on propynyyli, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 15 63227 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara N-^2-(2-furyl)-etyl7_aminderivat med formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, „_ R1 CH, I | «3 ί JJ-—ch9-ch-n-r3 (i) o 1 3 i vilken forme1 R är väte eller metyl och R är brompropenyl eller propynyl, kännetecknat därav, att a) ett N-(2-furyletyl)-aminderivat med formeln __ R1 CH-j i il ' ' li U--CH2-CH-NH (II) o där R^" betecknar saitana som ovan, omsätts med en förening med formeln R3-X (lii) 3 där R betecknar samma som ovan och X är halogen eller en sulfon-syraestergrupp, eller b) ett N-(2-furyletyl)-aminderivat med formeln __ R1 CH i Π ’ ' y—ch2-ch-nh (ii) där R^" betecknar samma som ovan, omsätts med propargylaldehyd med formeln HC = C-CHO (IV) under samtidig eller efter reaktionen följande reduktion, eller c) ett 2-furylderivat med formeln R1 [i i ' ’ Il U--CH-,-CO (VI) där R3 betecknar samma som ovan, omsätts med en amin med formeln HN-R3 (V) 3 där R betecknar samma som ovan, under samtidig eller efter reaktionen följande reduktion, eller d) ett 2-furyletylderivat med formeln