FI63227C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(2-(2-furyl)-etyl)-aminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(2-(2-furyl)-etyl)-aminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI63227C FI63227C FI763715A FI763715A FI63227C FI 63227 C FI63227 C FI 63227C FI 763715 A FI763715 A FI 763715A FI 763715 A FI763715 A FI 763715A FI 63227 C FI63227 C FI 63227C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- furyl
- amine
- methyl
- defined above
- Prior art date
Links
- -1 2- (2-FURYL) -ETHYL Chemical class 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynal Chemical compound O=CC#C IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 12
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- MRYKHLPCIHABHP-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)-n-methyl-n-prop-1-ynylpropan-2-amine Chemical compound CC#CN(C)C(C)CC1=CC=CO1 MRYKHLPCIHABHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFXUFGFUXGOVRU-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)-n-methylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CO1 BFXUFGFUXGOVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- ZCDJJOJOTMYFDP-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CNC#CC ZCDJJOJOTMYFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N prop-1-yn-1-amine Chemical compound CC#CN RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHQOLJXXGNEWLF-UHFFFAOYSA-N CC(CC=1OC=CC1)NC#CC Chemical compound CC(CC=1OC=CC1)NC#CC ZHQOLJXXGNEWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQQDZVMLVDESRZ-UHFFFAOYSA-N N-(2-bromoprop-1-enyl)-1-(furan-2-yl)-N-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(Br)=CN(C)C(C)CC1=CC=CO1 YQQDZVMLVDESRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N (e)-1,2-dibromoprop-1-ene Chemical compound C\C(Br)=C/Br JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- IQOJTGSBENZIOL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Furanyl)-2-propanone Chemical compound CC(=O)CC1=CC=CO1 IQOJTGSBENZIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDUAQSPIDXGMKI-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-yl)propan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CO1 IDUAQSPIDXGMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULPFDXPADBUABZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropropyl)furan Chemical compound CC(Cl)CC1=CC=CO1 ULPFDXPADBUABZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUOBVHASLTVAQD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-N-[2-(furan-2-yl)ethyl]-N-methylprop-1-en-1-amine Chemical compound CC(Br)=CN(C)CCC1=CC=CO1 BUOBVHASLTVAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 235000009434 Actinidia chinensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000009436 Actinidia deliciosa Nutrition 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SSCHZOMNWLPYEA-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenylethyl)prop-1-yn-1-amine Chemical class CC#CNCCC1=CC=CC=C1 SSCHZOMNWLPYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTKKOAUBTKWHKV-UHFFFAOYSA-N n-(furan-2-ylmethyl)-n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CO1 JTKKOAUBTKWHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUAOEVHOQHQGPB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(furan-2-yl)ethyl]-n-methylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CC#CN(C)CCC1=CC=CO1 RUAOEVHOQHQGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYEMKESJFDYKJW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(furan-2-yl)ethyl]-n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound C#CCN(C)CCC1=CC=CO1 HYEMKESJFDYKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
ΓΒ1 m,KUULUTUSJULKAISU , ? 9 9 n KU LbJ (11) UTLÄCCNINGSSKRIFT OOZZf 5¾¾ CM» Patentti myönnetty 10 05 1983 ^ Patent neddelat ^ ^ (51) K».ik.3/iot.a.3 C 07 D 307/52 | SUOMI—FINLAND (21) ρ»ν»«ιμιμιιιιι·—r*mm*kntot 763715 (22) Hakmitopaivi —AmBknlnpdag 28.12.76 (23) Alkupllv·—GIMsMtidic 28.12.76 (41) Tullut |utkiMk«l — Kiivit offanclig 30. 06. 77
PatMttl· j» rekisterihsllitu· N«ht»*toip«o·). kuuMuik^un pv*.-
Patent- och registarttyraluen ' ' Anaeku utlagd odi utUkrtlUn public«r*d 31.01.83 (32)(33)(31) Pyy4«*Y etueUcuu*—Buglrd prtorkac 29.12.75
Unkari-Ungern(HU) CI-1632 (71) Chinoin Cyogyszer es Vegyeszeti Term^kek Gyära RT., 1-5 To u.,
Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Jozsef Knoll, Budapest, Zoltan Ecsery, Budapest, Judit Hermann nee Vörös, Budapest, Zoltan Török, Budapest, fiva Somfai, Budapest, Gäbor Bernath, Szeged, Unkari-Ungern(HU) () Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-/2-(2-furyyli)--etyyli7-amiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya terapeutiskt användbara N-/2-(2-furyl)-etyl7-ainin-derivat
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten n-^2-(2-furyyli)-etyyli/-amiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uuäien yhdisteiden kaava on r- ^ ^3
Jj -CH9-CH-N-R3 (I) o 1 3 jossa R on vety tai metyyli ja R on bromipropenyyli tai propy-nyyli.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on _ R1 CH„
Il '
Il U-CHo-CH-NH (II) CT * 2 63227 jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdis-. 3 teen kanssa, 3onka kaava on R -X (III) 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä 3a X on halogeeni tai sulfoni-happoesteriryhmä, tai b) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on 1--1 r1 ch3 IL })--CH9-CH-NH (II) o jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan propa-ryylialdehydin kanssa, jonka kaava on HC = C-CHO (IV) pelkistäen samalla tai reaktion jälkeen, tai c) 2-furyylijohdannainen, jonka kaava on ___ R1 I i II U — CH.-CO (VI) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on CHo
I J
HN-R3 (V) 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistäen samalla tai reaktion jälkeen, tai d) 2-furyylietyylijohdannainen, jonka kaava on _ R1 jJ-CH2-CH-X (VII)
O
jossa ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on CHo
I J
HN-R3 (V) 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, tai e) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on __ R1 CHo I - ! ' ^ ))-CH2-CH-NH (II) o 63227 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan formaldehydin ja asetyleenin kanssa, ja haluttaessa, saadusta kaavan I mukaises- 3 ta yhdisteestä, jossa R on bromipropenyyli lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla bromivety kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on propynyyli, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
On tunnettua, että furyylietyyliamiineilla on fenyylietyyli-amiinia muistuttava farmakologinen vaikutus (J. Pharmacol., 72, 265 (1941)). Kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä ei ole ei-toivottua "amfetamiini"-vaikutusta, mutta ne pystyvät selektiivisesti estämään monoamino-oksidaasia. Eräillä tunnetuilla yhdisteillä, jotka kemialliselta rakenteeltaan eroavat nyt kuvatuista yhdisteistä, on ilmoitettu olevan monoamino-oksidaasia selektiivisesti estävä vaikutus, (Biochemical Pharmacology, 18, (1969), 1447, Br.
J. Pharmacology, 45, (1972), 490) . Mainitut yhdisteet estävät kuitenkin pääasiassa 5-hydroksitriptamiinin hapettumista. On tunnettua, että N-^-dimetyyli-N-P-fenyyli-N-propynyyliamiini (brittiläinen patentti n:o 1 031 425) estää bentsyyliamiinin hapettumisen (Br. J. Pharmacology, 45 490 (1972)). Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin edullisempia ominaisuuksia kuin edellä mainituilla fenyylietyylipropynyyliamiinijohdannaisilla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan muodostaa epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, esimerkiksi kloorivetyhapon bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, maleiinihapon, viinihapon, meripihkahapon, tai maitohapon kanssa.
Menetelmävaihtoehdon a) mukaan annetaan kaavan II-mukaisen yhdisteen reagoida kaavan III yhdisteen kanssa, jossa B on esimerkiksi kloori, bromi, bentseenisulfonyylioksi, p-tolueenisulfonyyIloksi tai metaanisulfonyylioksi. Reaktio voidaan suorittaa liuotti-messa tai ilman sitä. Reaktioseokseen on edullista, lisätä happoa sitovaa ainetta. Happoa sitovana aineena voidaan käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä, esimerkiksi alkali- tai maa-alkali-r metallihydroksideja, -karbonaatteja tai tertiäärisiä amiineja.
Myös kaavan II mukaisen amiinin ylimäärä voi toimia happoa sitovana. Tällöin amiinin ylimäärää käytetään edullisesti sekä happoa sitovana aineena että reaktioväliaineena. Reaktiosuoritetaan edullisesti lämpötilassa 20-120°C. Liuottimena voidaan käyttää alifaat-tisia ja aromaattisia hiilivetyjä, kuten liuotin bensiiniä, bentsee-niä tai sen homologeja, alkanoleja, esimerkiksi etanolia, metano- 63227 lia tai butanolia tai ketoneja, esimerkiksi metyylietyyliketonia tai sykloheksanonia. Erityisen .edullisen sovellutusmuodon mukaan kaavan II mukainen amiini liuotetaan tolueeniin ja propargyylibro-midiin ja samalla lisätään tiputtaen natriumhydroksidin vesiliuosta. Tarvittaessa reaktio saatetaan loppuun kuumentamalla.
Tuote eristetään reaktioseoksesta lisäämällä emästä, minkä jälkeen uutetaan. Jos reaktio suoritetaan veteen sekoittumattomas-sa liuottimessa on edullista poistaa tämä liuotin tislaamalla ja lisätä natriumhydroksidin vesiliuosta jäännökseen. Kaksifaasiseos-ta uutetaan veteen sekoittumattomalla liuottimena, esimerkiksi eetterillä tai bentseenillä, uute kuivataan, haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan fraktiotislaamalla.
Saatu haihdutettu jäännös voidaan edullisesti puhdistaa asyloimalla. Tässä tapauksessa asyloidaan kaavan II mukainen reagoimaton lähtöaine (sekundäärinen emäs). Näin saatu asyloitu tuote ei liukene laimeisiin happoihin ja kaavan I mukainen terti-äärinen emäs voidaan eristää puhtaana uuttamalla laimealla hapolla. Asylointi voidaan suorittaa tavanomaisten asylointiaineiden, esimerkiksi happoanhydridien tai happokloridien, kuten asetanhydri-din tai bentsoyylikloridin avulla, emäksen läsnäollessa. Asyloin-nin jälkeen reaktioseosta uutetaan kylmällä, laimealla kloorivety-hapolla, hapan uute tehdään emäksiseksi, kaavan I saostunutta tertiääristä amiinia uutetaan liuottimena, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös erotetaan tislaamalla. Tuote voidaan muuttaa suolaksi orgaanisen tai epäorgaanisen hapon avulla.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaan annetaan kaavan II raukaisen yhdisteen reagoida propargyylialdehydin kanssa pelkistämällä samalla tai reaktion jälkeen. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai ilman liuotinta reaktioväliaineena käytetään edullisesti sekoittumattomia liuottimia, esimerkiksi bentseeniä tai sen homologeja, kuten tolueenia, ksyleeniä tai liuotin bensiiniä.
Tässä tapauksessa reaktiossa muodostunut vesi erotetaan ja tämä ohjaa reaktion Schiff-emäksen muodostamiseen. Muodostunut Schiff-emäs pelkistetään sitten vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Kondensaatio ja pelkistys voidaan myös suorittaa samanaikaisesti. Pelkistys suoritetaan edullisesti vedyllä in statu nascendi.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaan annetaan kaavan VI mukaisen 2-furyylijohdannaisen reagoida kaavan V mukaisen amiinin kanssa pelkistäen samalla tai reaktion jälkeen. Pelkistys suoritetaan edullisesti vedyllä in statu nascendi.
5 63227
Menetelmävaihtoehdon d) mukaan annetaan kaavan VII mukaisen 2-furyylietyylijohdannaisen reagoida kaavan V mukaisen amiinin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa tai ilman sitä. Reaktioväliaineina voidaan käyttää hiilivetyjä, esimerkiksi bentseeniä tai sen homologeja, tai liuotin bensiiniä, alkoholeja tai ketoneja. Amiinikomponentin ylimäärä voi myös toimia reaktio-väliaineena. Reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa. Voidaan käyttää orgaanisia tai epäorgaanisia emäksiä tai kaavan V mukaisen amiinin ylimäärää. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa 20-130°C. Tuotteen eristäminen ja puhdistus voidaan suorittaa tunnetuin fysikaalisin menetelmin esimerkiksi uuttamalla, tislaamalla tai kiteyttämällä.
Menetelmävaihtoehdon e) mukaan annetaan kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida formaldehydin ja asetyleenin kanssa. Reaktio suoritetaan korkealla kiehuvassa eetterissä, esimerkiksi butyyli-eetterissä tai dioksaanissa kuproasetylidin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa 80-150°C. Kaavan II mukainen yhdiste liuotetaan edullisesti dioksaaniin, lisätään kuproasetyli-dia tai kuproasetylidia muodostavaa yhdistettä, esimerkiksi kupro-kloridia ja johdetaan seokseen asetyleeniä kuumentaen ja sekoittaen. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan eristää sinänsä tunnetuin menetelmin.
3
Kaavan I mukaisesta yhdisteestä, Dossa R on bromipropenyyli, voidaan haluttaessa lohkaista bromivety alkalihydroksidilla, maa-alkalimetallihydroksidilla tai orgaanisella emäksellä, jolloin 3 saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on propynyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla. Tuotetta voidaan myös puhdistaa suolojen kautta, koska suolat ovat kiteisiä ja helposti kiteytyviä aineita. Puhdistamisen jälkeen emäs vapautetaan suolastaan käsittelemällä emäksellä. Suolan muodostuksessa voidaan käyttää kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa, rikkihappoa, fosforihappoa, maleiinihappoa, maitohappoa, sitruunahappoa, askorbiinihappoa jne.
Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa sisältävät koostumukset voivat olla kiinteässä, esimerkiksi tablets tien, pillereiden, päällystettyjen pillereiden, kapselien, rakeiden tai jauheseosten, tai nestemäisessä, esimerkiksi vesiliuosten tai suspensioiden muodossa. Koostumukset sopivat oraaliseen tai parenteraaliseen antoon. Koostumukset sisältävät tavanomaisia 6 63227 kantajia, esimerkiksi talkkia, kalsiumkarbonaattia, magnesium^ stearaattia, vettä, vaseliinia tai polyalkyleeniglykoleja. Koostumukset valmistetaan sinänsä tunnetuin menetelmin.
In vivo 6,25 mg/kg N-metyyli-N-/2-(furyyli-2)-etyyli_/-propi-nyyliamiini estää maksassa bentsyyliamiinin hapettumisen 79 %:sesti ja tyramiinin hapettumisen vain 44 %:sti. Annoksen ollessa 5 mg/kg N-metyyli-N-/I-metyyli-2-(furyyli-2)-etyyli7_propinyyliamiinia bentsyyliamiinin hapettuminen aivoissa estyy 53 %:sesti ja 5-hydrok-sitryptamiinilla vain 2 %:sesti. Toisaalta tunnettu yhdiste N-<λ-dimetyyli-N-(?-fenyylietyyli-N-proplnyyliamiini samana annoksena estää 80 %:sti bentsyyliamiinin hapettumisen aivoissa ja 5-hydrok-sitryptamiinin hapettumisen 15 %:sesti. Annettaessa mainittua fenyylijohdannaista 10 mg/kg bentsyyliamiinin hapettuminen maksassa estyy 78 %:sesti ja 5-hydroksitryptamiinin hapettuminen 56 %: sesti. Yllä olevat arvot osoittavat, että kaavan I yhdisteillä on selektiivisempi monoaminooksidaasin estovaikutus kuin tunnetuilla fenyylijohdannaisilla. In vitro-kokeiden mukaan selektiivisyys on selvempi.
Seuraavassa on eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden MAO: ta estävää vaikutusta verrattu US-patenttijulkaisusta 3 211 741 tunnetun N-(2-furyylimetyyli)-N-metyyli-2-propynyyliamiinin (GYH-6 978) vastaavaan.
Menetelmä
Tutkittiin monoaminooksidaasin aktiivisuus homogenisoiduissa, tumavapaissa näytteissä, jotka oli saatu rotan aivoista ja maksasta. Kokeissa käytettiin koirasrottia, joiden paino oli 100 g ja joista käytettiin merkintää CFY. Aivot ja maksa homogenisoitiin 0,5 nM EDTA:ta sisältävässä 0,25 M sakkaroosiliuoksessa, jonka tilavuus oli kymmenkertainen aivojen ja maksan tilavuuteen nähden, käyttämällä lasihomogenisaattoria (Potter-Elvehjem-systeemi). Homo-genisaattia sentrifugoitiin nopeudella 1 500 kierrosta/min (1 000 G) ja näin saatua tumavapaata homogenisaattia käytettiin kokeissa.
0,5 ml:n inkubointiliuoksen koostumus oli seuraava: 0,01 M fosfaattipuskuria (pH 7,2) 0,001 M EDTA (pH 7,5)
Substraattia (radioaktiivista indikaattoria) 0,05 ml tuma-vapaata homogenisaattia.
Käytettäessä Cl4-fenyylietyyliamiinisubstraattia (C14-PEA) laimennettiin aivokudosnäyte kolminkertaiseen ja maksakudosnäyte kymmenkertaiseen tilavuuteen. Kussakin koeputkessa käytettiin 7 63227 -4 -5 5*10 -10 dpm radioaktiivista substraattia. Esi-inkubointi kesti 5 minuuttia ja reaktio saatettiin alkuun lisäämällä radioaktiivista substraattia. Inkubointi kesti 10-30 minuuttia ja suoritettiin Dubnoff-laitteessa (Labor) jatkuvasti ravistaen (100/rain) lämpötilassa 37,5°C. Reaktio keskeytettiin lisäämällä 0,2 ml 2 M suolahappoa.
MAO-estoarvot laskettiin 5 kokeen keskiarvona ja ilmaistiin prosentteina kontrollista (- S.E.M.).
Substraatti (radioaktiivinen indikaattori) 3-fenyylietyyliamiini-l-C14*HCl (C14-PEA)
Ominaisaktiivisuus: 9,8/mMol» 5-hydroksi-2-C14-tryptamiini-kreatiniinisulfaatti (C14-5-HT)
Ominaisaktiivisuus: 59,0 mCi/mMol.
Molempia yhdisteitä valmistaa yhtiö nimeltä Amersham. Kokeissa oli C14-PEA:n loppukonsentraatio 50^u M ja Cl4-5-HT:n loppukon-sentraatio oli 500 ^uM. Radioaktiivisuus mitattiin radiometrisellä menetelmällä (Wurtman, R. ja Axelrod, J., Biochem. Pharmacol., 12, 1 414, 1963). Oleellista tässä menetelmässä on se, että reaktion aikana muodostuva formaldehydi uutetaan orgaanisella liuottimena ja formaldehydin määrä määritetään nestetuikelaskimella. Suoritetuissa kokeissa alkuperäistä menetelmää modifioitiin siten, että uutossa käytettiin etyyliasetaattia tolueenin asemesta (Magyas, K. ja Knoll, J., Polish J. Pharmacol and Pharmac 2T_, 139, 1975).
Tulokset Käytettiin 6 eri GYH-6 978:n konsetraatiota (10~®-10~^M)ja vaikutusta verrattiin in vitro suoritetuissa kokeissa kaavan I mukaisten N-(2-furyylietyyli)-N-metyyli-2-propynyyliamiinin (TZ-945) ja N-(2-furyyli-isopropyyli)-4-metyyli-2-propynyyliamiinin (U-l 424) vastaavaan. Selektiivisinä substraatteina A- ja B- MAO käytettiin C14-5-HT:tä ja C14-PEA:ta. Tulokset on esitetty taulukoissa 1 ja 2. Käytettyinä, konsentraatioina mikään mainituista kolmesta yhdisteestä ei estänyt yhdisteen C14-5-HT oksidatiivista desaminointia, ts. ne eivät käytännöllisesti katsoen vaikuta tyyppiä A olevaan MAO:hon. Aivokudoksessa GYH-6 978 ei estänyt tyyppiä B olevan substraatin C14-PEA oksidatiivista desaminointia konsentraation ollessa 10-5 M kun taas samassa konsentraatios-sa TZ-945 ja U-l 424 saivat aikaan noin 26 % ja noin 53 %:n estovaikutuksen. Kaikilla yhdisteillä on voimakkaampi vaikutus maksan MAO-aktiivisuuteen, mutta tässäkin tapauksessa GYH-6 978 on vaikutukseltaan heikoin. Konsentraation ollessa 10 ^ M estovaikutus oli: 8 63227 GYH-6 978 noin 10 %, TZ-945 noin 50 % ja U-l 424 uoin 60 %. Kokeet osoittavat siis selvästi, että GYH-6 978 on tehoton ja että U-l 424 tehokkain näistä kolmesta yhdisteestä. U-l 424:n LD^g-konsentraatio aivokudoksessa on 10 8M. TZ-945 ja U-l 424 ovat siis tyyppiä B olevan MAO:n suhteen selektiivisiä estoaineita.
Taulukko 1 GYH-6 978:n, TZ-945:n ja U-l 424:n MAO:ta estävä vaikutus rotan aivoista ja maksasta saadussa tumavapaassa homogenisaatissa in vitro suoritetuissa kokeissa käyttäen C14-5-HT-substraattia
Kudos Yhdiste Konsentraatio, M
____10~8 10~7 5 · 10~7 10~6 5 · 10~6 10~5_
Mvot GYH-6978 0 0 0,05±0,1 0,2±0,3 0,2±0,4 0,3+0,7 TZ-945 2,0±2,7 2,9±3,4 1,9 ±3,1 0,1±0,2 3,4+3,1 4,4±6,7 ____U-1424 0,1+Qpl 3,1+1,2 2,0 ±1,1 0,5±0,4 3,8±1.4_ 2,6±1,5 .
yiaksa GYH-6978 0 0 0 0 0 1,6±2,4 TZ-945 0,3±0,6 0,8±1,3 0,8 ±1,9 0,6±1,4 1,1±1,8 3,4±2,7 U-1424 4,3±1,7 4,7±1,1 5,8 ±1,3 7,2±1,0 6,7±2,8 8,5±1,1
Estoarvot on ilmoitettu prosentteina kontrollista +S.E.M.
Taulukko 2 GYH-6 978:n, TZ-945:n ja U-l 424:n MAO:ta estävä vaikutus rotan aivoista ja maksasta saadussa tumavapaassa homogeneni-saatissa in vitro suoritetuissa kokeissa käyttäen C14-PEA-substraattia P | ^" Γ ~ n 1 " ' - I I I I -
Kudos Yhdiste Konsentraatio, M
___10~8 10~7 5,10~7 10~6 5,10~6 10~5_
Aivot GYH-6978 0,3-0,7 1,8±2,6 1,5±1,1 0,1^0,2 0,8^1,2 0,3-0,6 TZ-945 1,0-1,7 1,9-1,6 1,1-2,3 0,5±1,0 12,8-3,8 26,7-3,4 U-1424 1,9-3,3 2,4-2,0 14,6-2,2 7,9^5,7 39,7±2,3 53,6-1,1
Maksa GYH-6978 0 0 0 0 1,6^1,3 11,9*3,2 TZ-945 0,l+0,3 0,2*0,4 2,7-2,9 6,7-3,8 26,5-4,5 51,5*6,3 __U-1424 lp_0 2.8-3.2 Il4.7-3,5 45,5*4,5 60,7-3,7__
Estoarvot ilmoitettu prosentteina kontrollista - S.E.M.
Käytettäessä kaavan I mukaista N-2-^l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7-N-metyyli-N-2-bromipropenyyliamiinia ja substraattina C14- 5-HT:tä saatiin aivojen MAO:ta estäväksi konsentraatioksi 0,0001 M. Kun substraattina käytettiin Cl4-PEA:ta, ko. yhdiste esti MAO:n sekä aivoissa että maksassa konsentraation ollessa 0,0000008 M.
9 63227
Reserpiinin depressiovaikutus, joka vastustaa kaavan I yhdisteiden antidepressiovaikutusta on selvästi voimakkaampi kuin vastaavilla fenyyliyhdisteillä.
Kaavan I yhdisteiden myrkyllisyys on pienempi kuin tunnetuilla fenyylijohdannaisilla ja siten uusilla yhdisteillä on edullisempi terapeuttinen indeksi ja laajempi vaikutusspektri.
Esimerkki 1
Liuotettiin 7,9 g (0,0568 moolia) N-metyyli-N-/l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7~amiinia 142 ml:aan tolueenia ja samalla lisättiin sekoittaen 45-50°C:ssa 6,7 g (0,0568 moolia) propargyylibromi-dia ja 11,4 ml 5N natriumhydroksidin vesiliuosta. Reaktioseosta refluksoitiin sekoittaen kolme tuntia. Jäähtymisen jälkeen lisättiin 14,8 ml 10N natriumhydroksidiliuosta ja faasit erotettiin. Vesikerrosta uutettiin kahdesti bentseenillä, bentseeni- ja tolu-eeniliuokset yhdistettiin, kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan bentseeniä ja refluksoitiin 6 g:n kanssa asetanhydridiä tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen liuosta pestiin 20 %:sella natriumkarbonaattiliuoksella kunnes hiilidioksidin kehittyminen oli päättynyt. Seosta pestiin vedellä ja uutettiin 0°C:ssa 5 %:sella kloorivetyhapolla. Kloori-vetyhappoliuokset yhdistettiin, seosta seisotettiin lämpötilassa alle 10°C ja tehtiin emäksiseksi. Erottunutta öljyä uutettiin eetterillä, eetteriuute kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Tislaamalla jäännös vakuumissa saatiin 6,5 g N-metyyli-N-/l-metyyli)-2-(2-furyyli)-etyyli/-propynyyliamiinia, kp. 115-117°C/20 mm Rg, n£° = 1,4922.
Esimerkki 2
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä sillä erolla, että saatettiin 12,5 g N-metyyli-N-2-(2-furyyli)-etyyliamiinia ja 11,9 g (0,1 mooli) propargyylibromidia reagoimaan keskenään 70 ml: ssa tolueenia ja 20 mlrssa 5N natriumhydroksidiliuosta. Näin saatiin 11,2 g N-metyyli-N/2-(2-furyyli)-etyyli7propynyyliamiinia, kp. 105-106°C/20 mm Hg, n^° * 1, 4891. Hydrokloridin sp. oli 106-108°C (etanolin ja eetterin seoksesta).
Esimerkki 3 13,9 g:aan (0,1 mooli) N-metyyli-N-/l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7amiinia lisättiin tipoittain 10 g (0,05 moolia) 1,2-dibromi-propeenia, reaktioseosta kuumennettiin seitsemän tuntia 100°C:ssa, jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja liuotettiin 5 %:seen kloorivetyhappoa. Hapanta liuosta uutettiin eetterillä ja tehtiin . * * · emäksiseksi 40 %:sella natriumhydroksidiliuoksella. Saostunutta 10 63227 öljyä uutettiin eetterillä, uute kuivattiin ja haihdutettiin.
Jäljelle jääneeseen ruskeaan öljyyn lisättiin 60 ml 40 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja 30 ml bentsoyylikloridia samanaikaisesti tipoittain 30-45 minuutin aikana reagoimattoman N-metyyli-N-^metyyli-2-(2-furyyli)etyyli7amiinin bentsolyoimiseksi. Lisäyksen aikana reaktioseoksen lämpötila kohosi 50-60°C:seen. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin tunti tässä lämpötilassa, jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan ja lisättiin bentseeniä. Seosta ravisteltiin, bentseenifaasi erotettiin ja uutettiin 5 %: sella kloorivetyhapolla. N-metyyli-N^l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7-N-2-bromipropenyyliamiini liukeni happofaasiin ja N-metyyli-N-^ϊ-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7~bentsoyyliamiini jäi bentseeniliuok-seen. Kloorivetyhappokerros tehtiin emäksiseksi, saostunutta N-metyyli-N-^l-metyyli2-(2-furyyli)-etyyli7-N-2-bromipropenyyliamiinia uutettiin bentseenillä, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös eristettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 7,1 g N-metyyli-N-/l-metyyli-2-(2-furyyli)etyyli7-N-2-bromipropenyyliamiinia kp. 112-114°C/0,3 mmHg, n^0'^ = 1,5269 (oksalaattisuolan s.p. 132-134°C.
Tuote liuotettiin 100 ml saan etanolia ja lisättiin 14 ml 50 %:sta kaliumhydroksidivesiliuosta. Reaktioseosta refluksoitiin 16 tuntia, etanoli poistettiin tislaamalla, jäännökseen lisättiin vettä ja uutettiin bentseenillä. Bentseenlliuos kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös eristettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 4,9 g N-metyyli-N“Z l-metyyli-2- (2- furyyli)-etyyli7propynyyliamiinia, kp. 114-115°C/20 mm Hg, n^ = 1,4915.
Esimerkki 4
Esimerkissä 3 kuvatulla tavalla saatettiin 12,5 g (0,1 mooli) N-metyyli-N-2-(2-furyyli)-etyyliamiinia ja 10 g (0,05 moolia) 1,2-dibromipropeenia reagoimaan keskenään. Näin saatiin 7,6 g N-metyyli-N-^2-(2-furyyli)-etyyli7”2-bromipropenyyliamiinia, jonka annettiin reagoida 14 mlsn kanssa 50 %:sta kaliumhydroksidi-vesiliuosta 100 mlsssa etanolia kuumentaen kiehuvaksi esimerkissä 3 kuvatulla tavalla. Näin saatiin 5,1 g N-metyyli-N-^2-(2-furyyli)-etyyli7“Propynyyliamiinia, kp. 105-106°C/20 mm Hg, n^ = 1,4890. Hydrokloridin sp. oli 107-108°C (etanolin ja eetterin seoksesta).
Esimerkki 5
Liuotettiin 12,4 g (0,1 mooli) 2-furyyliasetonia 100 ml:aan etanolia ja lisättiin 7,25 g (0,105 moolia) metyylipropynyyliamii-nia. Poistettiin rasva 3,5 g:sta alumiinisuikaleita etanolilla ja aktivoitiin liuoksella, jossa oli 1 g merkurikloridia ja 15 g 63227 natriumkloridia 30 ml:ssa vettä. Aktivointiliuos dekantoitiin 6-8 minuutin kuluttua ja aktivoituja alumiinisuikaleita pestiin kylmällä vedellä ja lisättiin sekoittaen aikaisemmin valmistettuun alko-holiliuokseen. Reaktio on eksoterminen ja lämpötila pidettiin 15-30°C:ssa jäähdyttämällä. Reaktioseosta sekoitettiin 24 tuntia ja sitten lisättiin 30 ml 40 %:sta natriumhydroksidiliuosta. Faasit erotettiin ja alempaa vesifaasia uutettiin kolmasti bentseenillä.
Bentseeniliuokset yhdistettiin aikaisemmin erotettuun alkoholi-faasiin ja haihdutettiin. Jäännös muodostui orgaanisesta, öljymäi-sestä kerroksesta ja vesikerroksesta, jota uutettiin bentseenillä ja bentseeniliuos kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Bentseeni poistettiin ja jäännös erotettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 6,7 g N-metyyli-N-/l-metyyli-2-(2-furyyli) -etyyli7~propynyyliamiinia, kp. 113-115°C/20 nm Hg, n£° = 1,4905.
Esimerkki 6
Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla 13,9 g (0,1 mooli) N-metyyli-N- /l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli/-amiinia ja 7 g (0,184 moolia) propargyy- lialdehydia saatettiin reagoimaan keskenään 100 ml:ssa etanolia, jossa oli 3,5 g alumiinisuikaleita. Näin saatiin 6,1 g N- metyyli-N-/l- metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli7“propynyyliamiinia,kp. 114-115°C/20 nm Hg, 20 nju = 1,4910.
Liuotettiin 13,9 g (0,1 mooli) N-metyyl i-N-/l-metyyli-2-(2rfuryy-li) -etyyli-amiinia 80 ml:aan dioksaania, lisättiin sitten 6 g parafor-maldehydiäja 1 gkuprokloridia ja asetyleenikaasua johdettiin liuokseen 80°C:ssa sekoittaen 30 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin bentseeniin, bentseeniliuosta pestiin vedellä, kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös erotettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 6,8 g tiro© tyyli “N-/I-metyyli-2-(2-f uryy li) -etyyli7~propynyyliamiinia, kp. 114-116°C/20 nm n^° = 1,4910.
Esimerkki 8
Kuumennettiin neljä tuntia suljetussa pommiputkessa 70-80°C:ssa 12,8 g (0,1 moolia) 1-metyyli-2-(2-furyyli)-etyylikloridia ja 15 g (0,208 moolia) metyylipropynyyliamiinia. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin, 30 ml 40 %:sta natriumhydroksidiliuosta ja seosta uutettiin bentseenillä. Bentseeniliuos kuivattiin, haihdutettiin ja jäännös erotettiin tislaamalla vakuumissa. Näin saatiin 9,8 g N-metyyli-N-/I-metyy-li-2-(2-furyyli)-etyyli7-propynyyliamiinia, kp. 113-115°C/20 imi Hg, n^° = 1,4904.
12 63227
Esimerkki 9
Esimerkissä 8 kuvatulla tavalla saatettiin 11,45 g (O,lmooli)-2-(2-furyyli) etyylikloridia reagoimaan 15 g:n (0,208moolin) kanssa metyylipropynyyliamiinia. Näin saatiin 8,8 g N-me tyy li-N-^2-( furyyli-2) -etyyli/-propynyyliamiinia, kp. 104-105°C/20 nm Hg, n^° = 1,4868.
Esimerkki 10 12,5 g (0,lmooli) l-metyyli-2-(2-furyyli)-etvyliamiinia liuotettiin 70 ml:aan dioksaania ja 6 g paraformaldehydiä ja 1 g kuprokloridia lisättiin liuokseen, minkä jälkeen asetyleeniä lisättiin esimerkissä 7 kuvatulla tavalla ja näin saatua liuosta käsiteltiin kuten esimerkis- - a sä 7. Saatiin 6,3 g N-/l-metyyli-2-(2-furyyli)-etyyli/~propynyyliamiinia.
ΛΑ
Kp. 55-60°C/5 nm Hg, = 1,4895. Hydrokloridisuola, sp. 107-111°C. Analyysi kaavan C1QH13N0 HC1 perusteella. Laskettu: C 60,15 %, H 7,06 %, N 7,01 %, Cl 17,75 %.
Kokeellinen: C 60,39 %, h 7,03 %, N 6,94 %, Cl 18,27 %.
Claims (2)
- 63227 Patenttivaatimus Menetelmä uusien kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten N-/2-(2-f uryyli) -etyyli7"amiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, -1 R1 CH3 i JJ-ch9-ch-n-r3 (I) O jossa kaavassa R1 on vety tai metyyli ja R3 on bromipropenyyli tai propynyyli, tunnettu siitä, että a) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on - R1 CHo il ' U U--ch9-ch-nh (ii) CT jossa R^· tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdis- 3 teen kanssa, jonka kaava on R -X (III) . 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai sulfoni-happoesteriryhmä, tai b) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on OR1 CH3 -CH2-CH-NH (II) O jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan proper-gyylialdehydin kanssa, jonka kaava on HC - C-CHO (IV) pelkistäen samalla tai reaktion jälkeen, tai c) 2-furyylijohdannainen, jonka kaava on ----- r1
- 1 Jj—-CH^-CO (VI) jossa R^· tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on CH·, HN-R3 (V) 3 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistäen samalla tai reaktion jälkeen, tai 14 63227 d) 2-furyylietyylijohdannainen, jonka kaava on π U. >'-CH.-CH-X (VII) 0 jossa R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on CH-, I J HN-R3 (V) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai e) N-(2-furyylietyyli)-amiinijohdannainen, jonka kaava on __ R1 CHo lii ’ ' ^ U—CH9-CH-NH (II) * jossa R3, tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan formaldehydin ja asetyleenin kanssa, ja haluttaessa, saadusta kaavan I mukaisesta 3 yhdisteestä, jossa R on bromipropenyyli lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla bromivety kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on propynyyli, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 15 63227 Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara N-^2-(2-furyl)-etyl7_aminderivat med formeln I och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, „_ R1 CH, I | «3 ί JJ-—ch9-ch-n-r3 (i) o 1 3 i vilken forme1 R är väte eller metyl och R är brompropenyl eller propynyl, kännetecknat därav, att a) ett N-(2-furyletyl)-aminderivat med formeln __ R1 CH-j i il ' ' li U--CH2-CH-NH (II) o där R^" betecknar saitana som ovan, omsätts med en förening med formeln R3-X (lii) 3 där R betecknar samma som ovan och X är halogen eller en sulfon-syraestergrupp, eller b) ett N-(2-furyletyl)-aminderivat med formeln __ R1 CH i Π ’ ' y—ch2-ch-nh (ii) där R^" betecknar samma som ovan, omsätts med propargylaldehyd med formeln HC = C-CHO (IV) under samtidig eller efter reaktionen följande reduktion, eller c) ett 2-furylderivat med formeln R1 [i i ' ’ Il U--CH-,-CO (VI) där R3 betecknar samma som ovan, omsätts med en amin med formeln HN-R3 (V) 3 där R betecknar samma som ovan, under samtidig eller efter reaktionen följande reduktion, eller d) ett 2-furyletylderivat med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001632 | 1975-12-29 | ||
| HU75CI1632A HU174692B (hu) | 1975-12-29 | 1975-12-29 | Sposob poluchenija vtorichnykh i tretichnykh proizvodnyk 2-/2-furil/-ehtilamina |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI763715A7 FI763715A7 (fi) | 1977-06-30 |
| FI63227B FI63227B (fi) | 1983-01-31 |
| FI63227C true FI63227C (fi) | 1983-05-10 |
Family
ID=10994595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI763715A FI63227C (fi) | 1975-12-29 | 1976-12-28 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(2-(2-furyl)-etyl)-aminderivat |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5283359A (fi) |
| AR (4) | AR215610A1 (fi) |
| AT (1) | AT361460B (fi) |
| BE (1) | BE849892A (fi) |
| CA (1) | CA1108163A (fi) |
| CH (3) | CH630620A5 (fi) |
| CS (2) | CS216167B2 (fi) |
| DD (3) | DD131748A1 (fi) |
| DE (1) | DE2658064A1 (fi) |
| DK (1) | DK584376A (fi) |
| EG (1) | EG12514A (fi) |
| ES (1) | ES454581A1 (fi) |
| FI (1) | FI63227C (fi) |
| FR (1) | FR2336928A1 (fi) |
| GB (1) | GB1570209A (fi) |
| GR (1) | GR62443B (fi) |
| HU (1) | HU174692B (fi) |
| IL (1) | IL51145A (fi) |
| IN (1) | IN145292B (fi) |
| NL (1) | NL7614474A (fi) |
| PL (3) | PL112123B1 (fi) |
| SE (1) | SE429654B (fi) |
| SU (5) | SU741796A3 (fi) |
| YU (3) | YU314576A (fi) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1031425A (en) * | 1962-03-30 | 1966-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New aralkylamines and their preparation |
-
1975
- 1975-12-29 HU HU75CI1632A patent/HU174692B/hu not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-12-22 IL IL51145A patent/IL51145A/xx unknown
- 1976-12-22 DE DE19762658064 patent/DE2658064A1/de active Granted
- 1976-12-22 SE SE7614473A patent/SE429654B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-23 GB GB53734/76A patent/GB1570209A/en not_active Expired
- 1976-12-23 AT AT957376A patent/AT361460B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-24 FR FR7639108A patent/FR2336928A1/fr active Granted
- 1976-12-24 ES ES454581A patent/ES454581A1/es not_active Expired
- 1976-12-25 EG EG790/76A patent/EG12514A/xx active
- 1976-12-27 YU YU03145/76A patent/YU314576A/xx unknown
- 1976-12-27 JP JP15666076A patent/JPS5283359A/ja active Granted
- 1976-12-28 CH CH1640476A patent/CH630620A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 DD DD7600201725A patent/DD131748A1/xx unknown
- 1976-12-28 NL NL7614474A patent/NL7614474A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-28 DD DD7600196653A patent/DD129327A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 DD DD7600201731A patent/DD131853A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 FI FI763715A patent/FI63227C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 DK DK584376A patent/DK584376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-12-28 SU SU762433999A patent/SU741796A3/ru active
- 1976-12-28 GR GR52486A patent/GR62443B/el unknown
- 1976-12-28 BE BE173664A patent/BE849892A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 IN IN2269/CAL/1976A patent/IN145292B/en unknown
- 1976-12-29 CS CS775087A patent/CS216167B2/cs unknown
- 1976-12-29 PL PL1976194802A patent/PL112123B1/pl unknown
- 1976-12-29 AR AR266039A patent/AR215610A1/es active
- 1976-12-29 CS CS768751A patent/CS216166B2/cs unknown
- 1976-12-29 PL PL1976216742A patent/PL113903B1/pl unknown
- 1976-12-29 CA CA268,811A patent/CA1108163A/en not_active Expired
- 1976-12-29 PL PL1976216741A patent/PL111945B1/pl unknown
-
1977
- 1977-01-01 AR AR269091D patent/AR221212A1/es active
- 1977-09-05 AR AR269092A patent/AR218263A1/es active
-
1978
- 1978-01-11 SU SU782565000A patent/SU847918A3/ru active
- 1978-01-11 SU SU782565049A patent/SU795473A3/ru active
- 1978-08-23 AR AR273404A patent/AR217703A1/es active
- 1978-09-22 SU SU782665546A patent/SU845784A3/ru active
-
1979
- 1979-05-10 SU SU792764351A patent/SU932990A3/ru active
-
1981
- 1981-01-21 CH CH38281A patent/CH633285A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-21 CH CH38181A patent/CH633284A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-07-08 YU YU01489/82A patent/YU148982A/xx unknown
- 1982-07-08 YU YU01488/82A patent/YU148882A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS228532B2 (en) | Production method of phenylpiperazine derivative | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| EP0318860B1 (en) | Substituted alkylamine derivatives | |
| FI65987C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat | |
| Gul et al. | Syntheses and stability studies of some Mannich bases of acetophenones and evaluation of their cytotoxicity against Jurkat cells | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| CN1844105A (zh) | 一种β－榄香烯含氮衍生物及制备方法和用途 | |
| FI63227B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara n-(2-(2-furyl)-etyl)-aminderivat | |
| US5665736A (en) | N-benzoylmethyl-piperidines | |
| EP0383318A2 (en) | Aralkylamine compounds | |
| US7659308B2 (en) | Concentricolide and its derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition comprising the same and its use | |
| DK160486B (da) | N-(4-amino-2,2-diphenyl-butyl)- eller n-(3-amino-2,2-diphenyl-propyl) urinstofforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling af disse, samt en farmaceutisk komposition | |
| US5229412A (en) | Method for relieving anxiety using 5-hydroxytryptamine-1a-receptor-binding compounds | |
| WO2013114040A1 (fr) | Nouveaux composes et compositions utilises comme anticancereux | |
| US4333930A (en) | Orthoarylideneaminophenethylamines and pharmaceutical compositions | |
| GB2051796A (en) | (3 - alkylamino - 2 - hydroxypropoxy)-furan - 2 - carboxylic acid anilides and physiologically tolerated acid addition salts thereof processes for their preparation and medicaments containing them | |
| CN112194629A (zh) | 苯乙唑类衍生物及其制备方法和用途 | |
| US4162327A (en) | N,N-Disubstituted-2-furylethyl amines | |
| US3317526A (en) | Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates | |
| EP0322391B1 (en) | New phenylalkylamine derivatives | |
| FI94860B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-1-/(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksimetyyli/-1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin valmistamiseksi | |
| US8383631B2 (en) | 1,6-disubstituted-3-amino-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridin-7-one compounds and preparation thereof | |
| FI86181C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (1,2,3,4,4a,10a-hexahydrodibenso/b,e//1,4/-dioxin -4-yloxi) etylammoniumderivat. | |
| US4008329A (en) | Substituted cyclohexanes, pharmaceutical compositions containing them and method of treatment involving their use | |
| McHan | POTENTIAL CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS DERIVED FROM SUBSTITUTED ORTHO-HYDROXY ACETOPHENONES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |