Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-podstawionych N-2-(2-furyloetylo)-amin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja kazdorazowo atom wodoru albo grupe C1_4-alkilo- wa i R3 oznacza grupe chlorowco-2-propenylowa albo 2-propynylowa, oraz ich soli i optycznie czyn¬ nych antypodów.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa nowe. Ich far¬ makologiczne dzialanie jest podobne do dzialania fenyloetyloamin opisanego w J. Pharmacol. 72, 265 (1941).Jednakze otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku N-podstawione 2-.(2-furyloetylo)-aminy o wzorze ogólnym 1 nie wykazuja niepozadanego dzialania amfetaniny, ale hamuja w sposób nieoczekiwany selektywnie monoaminooksydaze. Tego rodzaju ha¬ mujace dzialanie zostalo juz stwierdzone dla kilku strukturalnie podobnych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku i opisane w Bioche- mical Pharmacology 18, 1447 (1969); Br. Pharma- cology 45, 490 (1972).Jednak opisane tam zwiazki hamuja glównie utlenianie 5-hydroksytryptaminy, tylko N-a-dwu- metylo-N-(3-fenyloetylo-N-proipynyloamina, stano¬ wiaca przedmiot wczesniejszego patentu, a miano¬ wicie brytyjskiego opisu patentowego nr 1031425, wykazuje podobne dzialanie hamujace na utlenia¬ nie benzyloaminy, Br. J. Pharmacology 45, 490 (1972). Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja bardzo korzystne dzialanie farmakologiczne. 15 20 25 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1, polega na tym, ze ewentualnie racemiczne albo optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupe karbonylo- wa albo grupe o wzorze 4, a R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, w przypadku gdy A oznacza grupe karbonylowa poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, albo w przypadku gdy A ozna¬ cza grupe o wzorze 4 poddaje sie reakcji z alde¬ hydem propargilowym i powstala zasade Schiffa redukuje w czasie albo po tej reakcji i z otrzy¬ manego zwiazku o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe chlorowco-2-propenylowa ewentualnie elimi¬ nuje sie chlorowcowodór z wytworzeniem grupy 2-propynylowej i/albo otrzymana mieszanine race- miczna ewentualnie rozdziela sie na optyczne anty¬ pody i/albo otrzymany zwiazek o wzorze 1 prze¬ prowadza w sól albo z soli uwalnia.Kondensacje prowadzi sie przez wymieszanie reagentów. Powstajaca, w tym przypadku w czasie reakcji wode, jako wydzielajaca sie faze oddziela sie, przez co przesuwa sie równowage reakcji w kierunku tworzenia zasady Schiffa. Wytworzona zasade Schiffa redukuje sie nastepnie do zwiazku o wzorze ogólnym 1.Mozliwe jest równiez prowadzenie kondensacji ¦i redukcji w jednym etapie. Do redukcji stosuje sie zwlaszcza wodór „in statu nascendi". Potrójne wiazanie mozna nastepnie wytworzyc w otrzyma- 113 903113 3 nych chlorowcio-2-piropenyloaminach o wzorze ogól¬ nym 1 przez odszczepienie chlorowcowodoru. Oder¬ wanie chlorowcowodoru prowadzi sie za pomoca wodorotlenków metali alkalicznych albo ziem alka¬ licznych albo organicznych zasad.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna przeprowadzic w sole z biologicznie ko¬ rzystnymi albo obojetnymi kwasami, zwlaszcza w przypadkach, gdy oczyszczanie zwiazków nastepuje przez sole, z których nastepnie uwalnia sie je.Do tworzenia soli nadaja sie kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas solny, siarkowy albo fosforowy i kwasy organiczne, na przyklad kwas maleinowy, mlekowy, .cytrynowy^ askorbinowy itd..Zwiazki te o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe alkilowa zawieraja chiralny atom wegla i sa optycznie Czynne.- Optycznie czynne izo¬ mery mozrla otrzymywac przez rozdzial racemicz- nych zwiazków o wzorze ogólnym 1 na ich optycz¬ ne antypody, albo jesli wychodzi sie z optycznie czynnych zwiazków o wzorze ogólnym 2.Farmakologiczne dzialanie zwiazków o wzorze ogólnym 1 przedstawiono ponizej. Utlenianie ben¬ zyloaminy w watrobie zostaje zahamowane o 79°/o na przyklad przy uzyciu N-metylo-N-[2-(2-furylo)- -etylo]-2-propynyloaminy in vivo w dawce 6,25 mg/kg, podczas gdy przy takiej samej dawce hamowanie utleniania tyraminy wynosi tylko 44%.N-metylo-N-[l-metylo-2-(f urylo-2)-etylo]-2-piropyny- loamina zastosowana w dawce 5 mg/kg hamuje utlenianie benzyloaminy w mózgu o 53%, a utle¬ nianie 5-hydroksytryptaminy tylko o 2%. Uzyta w takiej samej dawce l-N-metylo-N-[(l-metylo-2- -fenylo)-etylo]-2-propynyloamina w mózgu hamuje utlenianie benzyloaminy o 80%, a utlenianie 5-hyd¬ roksytryptaminy o 15%. W przypadku dawki 10 mg/kg pochodna fenylowa hamuje utlenianie benzyloaminy w watrobie o 78%, a 5-hydroksy¬ tryptaminy o 56%.Z powyzszych danych widac, ze przy hamowaniu monoaminooksydazy pochodne furanowe wykazuja bardziej selektywne dzialanie niz znane pochodne fenylowe. Przy badaniach in vitro selektywnosc jest jeszcze bardziej wyrazna. Równiez antagoni- styczne reserpinowe dzialanie przeciwdepresyjne pochodnych furanowych jest silniejsze niz analo¬ gicznych zwiazków fenylowych. Pochodne furano¬ we wykazuja mniejsza toksycznosc niz odpowied¬ nie pochodne fenylowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wzglednie ich sole przerabia sie w znany spo¬ sób na preparaty lecznicze.W celu wytworzenia preparatów leczniczych no¬ we zwiazki miesza sie np. z cieklymi albo stalymi rozcienczalnikami, nosnikami i substancjami po¬ mocniczymi, jak srodkami smarujacymi, substan¬ cjami zapachowymi, konserwujacymi itd. i w zna¬ ny sposób nadaje im postac srodków leczniczych do bezposredniego stosowania taka, jak tabletki, drazetki, kapsulki, mikrokapsulki, czopki, mieszan¬ ki w postaci proszków, wodne suspensje, roztwo¬ ry itd. Preparaty lecznicze stosuje sie glównie dou¬ stnie i pozajelitowo.Sposób wedlug wynalazku objasniaja ponizsze przyklady, nie ograniczajac jego zakresu, 903 4 Przyklad I. Do roztworu 12,4 g (0,1 mola) 2-furyloacetanu w 100 ml alkoholu dodaje sie 7,25 g (0,105 mola) metylo-2-propynyloaminy. 3,5 g folii aluminiowej odtluszcza sie w alkoholu, a nastep- 5 nie aktywuje przy uzyciu 1 g chlorku rteciowego i 15 g chlorku sodowego w 30 ml wody. Po uply¬ wie 6—8 minut zlewa sie roztwór aktywujacy, a aktywowana folie aluminiowa przemywa zimna woda i podczas mieszania dodaje do wymienionego 10 na poczatku przykladu, roztworu. Przez chlodzenie utrzymuje sie temperature w granicach 15—30°C.Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 24 go¬ dzin, a nastepnie zadaje 30 ml 40% roztworem wo¬ dorotlenku sodowego. Rozdziela sie obie warstwy 15 i warstwe wodna ekstrahuje 3 razy benzenem.Ekstrakty benzenowe laczy sie z warstwa alkoho¬ lowa otrzymana przy rozdzieleniu warstw i na¬ stepnie zateza. Jako pozostalosc otrzymuje sie olei¬ sta warstwe organiczna i warstwe wodna. Warstwe 20 wodna ekstrahuje sie benzenem, ekstrakt benze¬ nowy suszy nad weglanem potasowym, oddestylo- wuje benzen, a pozostalosc destyluje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Tak otrzymuje sie 6,7 g N-me- tylo-N-[l-metylo-2-(furylo-2)-etylo]-2-propynyloami- 25 ny o temperaturze wrzenia 113—115°C 26,6 • 102 Pa n^°= 1,4905.Przyklad II. W sposób opisany w przykla¬ dzie I z 13,9 g (0,1 mola) N-metylo-[l-metylo-2-(fu- 30 rylo-2)]-etyloaminy i 7 g (0,184 mola) aldehydu propargilowego w 100 ml etanolu i przy uzyciu 3,5 g folii aluminowej otrzymuje sie 6,1 g N-mety- lo-N-[l-metylo-2-i(furylo-2)]-2-propynyloaminy o temperaturze wrzenia 114 — 115°C/26,6 • 102 Pa, 35 n£°: 1,4910.Przyklad III. Wytworzona w sposób opisany w przykladzie I N-metylo-N-[l-metylo-2-(furylo-2)- -etylo]-2-propynyloamine poddaje sie reakcji z kwa¬ sem dwubenzoilo-D-winowym. Temperatura top¬ nienia otrzymanej soli, po przekrystalizowaniu z chloroformu, wynosi 170—172°C.Przyklad IV. D-i(+)-N-metylo-[l-metylo-2- -(furylo-2)]-etyloamine poddaje sie reakcji w spo- 45 sób opisany w przykladzie I, z bromkiem propar- gilowym. (—)-N-metylo-N-[l-metylo-2-(furylo-2)-fe- nylo]-2-piropynyloamine otrzymuje sie z taka sama wydajnoscia. [a]2D° 1,2° n£9 = 1,4892 60 (+)-antypode wytwarza sie analogicznie Md = +1,2° nD° = 1,4891.Przyklad V. 1^5 g (0,1 mola) l-rneitylo-S-tfu- rylo-2)-etyloaminy rozpuszcza sie w 70 ml dioksa- 55 nu. Do roztworu wprowadza sie 6 g paraformalde- hydu i 1 g chlorku miedziawego. Nastepnie do roz¬ tworu wprowadza sie, w sposób opisany w przy¬ kladzie I, acetylen i. dalej przerabia tak, jak w przykladzie I. Otrzymuje sie 6,3 g N-[l-metylo-2- 60 -(furylo-2)-etylo]-propyloaminy, o temperaturze wrzenia 55—60°C/6,65 • 102 Pa, nj? =f 1,4895. Chlo¬ rowodorek — temperatura topnienia: 107—111°C.Analiza C10H13NO • HC1: Wyliczono: C 60,15%; H 7,06°/q; N7,01%; Cl 17,75% 03 Znaleziono: C 60,39%; H 7,03%j; N 6,94%; Cl 18,27%113 903 6 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych N-2-(2-furyloetylo)-amin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja kazdorazowo atom wo¬ doru albo grupe C^-alkilowa i R3 oznacza grupe chlorowco-2^propenylowa oraz ich soli i optycznie czynnych antypodów, znamienny tym, ze ewentual¬ nie racemiczny albo optycznie czynny zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupe karbonylowa, a R1 ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a powstala zasade Schiffa redukuje w czasie albo po tej reakcji i/albo otrzymana mieszanine race¬ miczna ewentualnie rozdziela na optyczne antypo¬ dy i/albo otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w sól albo z soli uwalnia. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym A, R1, R2 i R3 maja znaczenia podane w zastrz. 1 w obecnosci wodoru „in statu nascendi". 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie wydzielajacym sie wodorem z folii aluminiowej. 4. Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych N-2-(2-furyloetylo)-amin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja kazdorazowo atom wo¬ doru albo grupe C1_4-alkiliowa i R3 oznacza grupe 2-propynylowa oraz ich soli i optycznie czynnych antypodów, znamienny tym, ze ewentualnie race¬ miczny albo optycznie czynny zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupe o wzorze 4, a R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z aldehydem propargilowym, a powstala zasade Schiffa redukuje w czasie albo po tej reak¬ cji i/albo otrzymana mieszanine racemiczna ewen¬ tualnie rozdziela na optyczne antypody i/albo otrzy¬ many zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w sól albo z soli uwalnia. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 5 zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, R1 i R2 maja znaczenie podane w zastrz. 4 poddaje sie reakcji z aldehydem propargilowym w obecnosci wodoru „in statu nascendi". 6. Sposób wedlug zastrz. 4 albo 5, znamienny 10 tym, ze redukcje prowadzi sie wydzielajacym sie wodorem z folii aluminiowej. .. 7. Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych N-2-(2-furyloetylo)-amin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja kazdorozowo atom wo- 15 doru albo grupe C1_4-alkilowa i R3 oznacza grupe 2-proponylowa oraz ich soli i optycznie czynnych antypodów, znamienny tym, ze ewentualnie race¬ miczny albo optycznie czynny zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupe karbonylowa, 20 a R1 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a R3 oznacza grupe chlorowoo- -2-propenylowa, a powstala zasade Schiffa redu¬ kuje w czasie albo po tej reakcji i nastepnie eli- 25 minuje sie chlorowcowodór i/albo otrzymana mie¬ szanine racemiczna ewentualnie rozdziela na op¬ tyczne antypody i/albo otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 przeprowadza w sól albo z soli uwalnia. 30 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym A, R1, R2 i R3 maja znaczenie podane w zastrz. 4 w obecnosci wodoru „in statu nascendi". 35 9. Sposób wedlug zastrz. 7 albo 8, znamienny tym, ze redukcje prowadzi sie wydzielajacym sie wodorem z folii aluminiowej.11S 983 \ R1 R2 CMo-CW —N WZÓR 1 R1 CW2~A WZÓR 2 NU R: I, R^ WZtfR 3 R2 I I — CM—NM WZÓR 4 LZGraf. Z-d Nr 2 — !28o/3;2 95 cgz. A4 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL