Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-podstawionych N-2-(2-furyloetylo)-amin o wzorze ogólnym 1, w którym Rl i R2 oznaczaja kazdora¬ zowo atom wodoru albo grupe C i-C4-alkilowai R3 ozna¬ cza grupe chlorowco-2-propenylowa albo 2-propynylo- wa oraz ich soli i optycznie czynnych antypodów.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa nowe. Ich farmakolo¬ giczne dzialanie jest podobne do dzialania fenyloetyloa- min, opisanego w J. Pharmacol. 72,265 (1941). Jednakze otrzymane sposobem wedlug wynalazku N-podstawione 2-(2-furyloetylo)-aminy o wzorze ogólnym 1 nie wyka¬ zuja niepozadanego dzialania amfetaniny, ale hamuja w sposób nieoczekiwany selektywnie monoaminooksy- daze. Tegorodzaju hamujace dzialanie zostalo juz stwier¬ dzone dla kilku strukturalnie podobnych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku i opisane w Biochemical Pharmacology 18, 1447 (1969); Br. J. Phar- macology 45, 490(1972).Jednak opisane tam zwiazki hamuja glównie utlenia¬ nie 5-hydroksytryptaminy, tylko N-a-dwumetylo-N-0- fenyloetylo-N-propynyloamina stanowiaca przedmiot wczesniejszego patentu, a mianowicie znane z brytyj¬ skiego opisu patentowego nr 1031425, wykazuje podobne dzialanie hamujace na utlenianie benzyloa- miny, Br. J. Pharmacology 45, 490 (1972). Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja bardzo korzystne dziala¬ nie farmakologiczne.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, polega na tym, ze ewentualnie racemiczne albo optycznie czynne zwiazkio wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze B-R3, w których Rl i R3, maja wyzej podane znaczenie, a jedna z grup \ albo B oznacza grupe o wzorze R2-NH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a druga oznacza atom chlorowca albo grupe estrowa kwasu sulfonowego i ewentualnie ze zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza grupe chlorowco-2-propenylowa eliminuje sie chlorowcowo¬ dór z wytworzeniem grupy 2-propynylowej i/albo otrzy¬ mana mieszanine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na optyczne antypody i/albo otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 przeprowadza w sól albo z soli uwalnia. Jako grupa estrowa kwasu sulfonowego wchodzi w rachube np. grupa benzenosulfonyloksylowa, p-toluenosulfonylo- ksylowa albo metanosulfonyloksylowa. Reakcje prowa¬ dzi sie ewentualnie w obecnosci rozpuszczalnika, a korzystnie w obecnosci srodka wiazacego kwas.Jako srodek wiazacy kwas mozna stosowac nieorgani¬ czne albo organiczne zasady, na przyklad wodorotlenki albo weglany metali alkalicznych i metali ziem alkali¬ cznych, nastepnie trzeciorzedowe aminy. Jako srodek wiazacy kwas mozna takze stosowac nadmiar uzywanej aminy o wzorze ogólnym 2 albo B-R3. Wtym przypadku korzystnie prowadzi sie reakcje bez rozpuszczalnika, poniewaz nadmiar stosowanego komponentu amino¬ wego sluzy jednoczesnie jako rozpuszczalnik. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 20-120°C. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac alifatyczne i aromaty¬ czne weglowodory, jak na przyklad benzyne, benzen i3 112 123 4 jego homologi, alkohole jak metanol, etanol, butanol itd., dalej ketony, na przyklad metyloetyloketon, cyklo¬ heksanem itd.Wedlug szczególnie korzystnej odmiany sposobu wed¬ lug wynalazku, skladnik aminowy o wzorze 2, rozpu¬ szcza sie w toluenie i przy mieszaniu wkrapla sie jednoczesnie bromek propargilowyi wodny roztwór lugu sodowego. W razie potrzeby reakcje doprowadza sie do konca przez ogrzewanie. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie lug i nastepnie ekstrahuje sie ja rozpuszczalnikiem. Jezeli reakcje prowadzi sie z rozpu¬ szczalnikiem mieszajacym sie z woda, to korzystnie naj¬ pierw oddestylowuje sie go i dopiero wtedy do pozostalosci dodaje wodny roztwór lugu, a otrzymana w ten sposób dwufazowa mieszanine ekstrahuje sie rozpu¬ szczalnikiem nie mieszajacym sie z woda,jak naprzyklad eter albo benzen. Ekstrakt nastepnie suszy sie,zageszcza, a pozostalosc oczyszcza przez frakcjonowana destylacje.Otrzymany produkt, trzeciorzedowa zasade, w której R2 oznacza grupe alkilowa szczególnie korzystnie mozna oczyscic przez acylowanie pozostalosci. Acyluja sie przy tym nieprzereagowane, drugorzedowe zasady, przez co sa nierozpuszczalne w rozcienczonych kwasach. Wytwo¬ rzone trzeciorzedowe zasady mozna wtedy przez ekstrak¬ cje rozcienczonymi kwasami izolowac w czystej postaci.Acylowanie mozna na przyklad prowadzic w podwyz¬ szonej temperaturze bezwodnikiem kwasu octowego albo chlorkiem benzoilu i lugiem. Acylowana mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie zimnym, rozcienczonym kwa¬ sem solnym, ekstrakt kwasu solnego alkalizuje sie, a trzeciorzedowa zasade ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem.Ekstrakt nastepnie zateza sie, pozostalosc destyluje, a zasade ewentualnie przeprowadza sie w organiczna albo nieorganiczna sól.Dotychczas opisane warianty sposobu dotycza zwiaz¬ ków posiadajacych juz potrójne wiazanie. Potrójne wia¬ zanie mozna takze pózniej wytworzyc przez odszczepie- nie chlorowcowodoru z otrzymanych chlorowco-2-pro- pylenoamin o wzorze ogólnym 1. Odszczepienie to nastepuje za pomoca wodorotlenków metali alkali¬ cznych albo metali ziem alkalicznych, albo za pomoca zasad organicznych.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w sole z biologicznie korzystnymi albo obojetnymi kwasami, zwlaszcza w przypadkach, gdy oczyszczanie zwiazków nastepuje przez sole, z któ¬ rych nastepnie uwalnia sie je. Do tworzenia soli nadaja sie kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas solny, siar¬ kowy albo fosforowy i kwasy organiczne, na przyklad kwas maleinowy, mlekowy, cytrynowy, askorbinowyitd.Te zwiazki o wzorze ogólnym 1, w których R1 oznacza grupe alkilowa, zawieraja chiralny atom wegla i sa opty¬ cznie czynne. Optycznie czynne izomery mozna otrzymy¬ wac przez rozdzial racemicznych zwiazków o wzorze ogólnym 1 na ich optyczne antypody, albojesli wychodzi sie z optycznie czynnych zwiazków o wzorze ogólnym 2.Farmakologiczne dzialanie zwiazków o wzorze 1 przedstawiono ponizej.Utlenianie benzyloaminy w watrobie zostaje zahamo¬ wane o 79% na przyklad przy uzyciu N-metylo-N-/2-(2- furylo)-etylo/ -2-propynyloaminy in vivo w dawce 6,25 mg/kg, podczas gdy przy takiej samej dawce hamowanie utleniania tyraminy wynosi tylko 44%. N-metylo-N-/l- metylo-2-(2-furylo)-etylo/ -2-propynyloamina, zastoso¬ wana w dawce 5 mg/kg, hamuje utlenianie benzyloaminy w mózgu o 53%, a utlenianie 5-hydroksytryptaminy tylko o 2%. Uzyta w takiej samej dawce 1-N-metylo-N- /(l-metylo-2-fenylo)-etylo/ -2-propynyloamina w móz¬ gu hamuje utlenianie benzyloaminy o 80%, a utlenianie 5-hydroksytryptaminy o 15%. W przypadku dawki 10 mg/kg pochodna fenylowa hamuje utlenianie benzyloa¬ miny w watrobie o 78%, a 5-hydroksytryptamina o 56%.Z powyzszych danych widac, ze przy hamowaniu monoaminoksydacy pochodne furanowe wykazuja bar¬ dziej selektywne dzialanie niz znane pochodne fenylowe.Przy badaniach in vitro selektywnoscjestjeszczebardziej wyrazna. Równiez antagonistyczne reserpinowe dziala¬ nie przeciwdepresyjne pochodnych furanowych jest sil¬ niejsze niz analogicznych zwiazków fenylowych. Po¬ chodne furanowe wykazuja mniejsza toksycznosc niz odpowiednie pochodne fenylowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wzglednie ich sole przerabia sie w znany sposób na prepa-. raty lecznicze. W celu wytworzenia preparatów leczni¬ czych nowt zwiazki miesza sie na przyklad z cieklymi albo stalymi rozcienczalnikami, nosnikami i substan¬ cjami pomocniczymi, jak srodkami smarujacymi, sub¬ stancjami zapachowymi, konserwujacymi itd., i w znany sposób nadaje im postac srodków leczniczychdo bezpos¬ redniego stosowaniataka,jak tabletki, drazetki,kapsulki mikrokapsulki, czopki, mieszanki w postaci proszków, wodne suspensje, roztwory itd. Preparaty lecznicze sto¬ suje sie glównie doustnie i pozajelitowe Sposób wedlug wynalazku objasniaja ponizsze przy¬ klady nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do roztworu 7,9 g (0,0568 mola) N-metylo-/l-metylo-2-(2-furylo)/ -etyloaminy w 142 ml toluenu wkrapla sie przy mieszaniu w temperaturze 45- 50°C, 6,7 g (0,0568 mola) bromkupropargilui 11,4ml 5N roztworu wodorotlenku sodowego. Tak otrzymana mie¬ szanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna podczas mieszania przez 3 godziny. Po ochlodzeniu dodaje sie 14,8 ml 10N roztworu wodorotlenku sodo¬ wego i rozdziela sie obie warstwy. Warstwe wodna wytrzasa sie 2 razy z benzenem. Laczy sie ekstrakty ben¬ zenowe z tluenowym roztworem, suszy nad bezwodnym weglanem potasowym i oddestylowuje rozpuszczalniki.Pozostalosc przenosi sie do 50ml benzenu, zadaje 6 g bezwodnika kwasu octowego i ogrzewa przez 1 godzine do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu roz¬ twór przemywa sie 5% roztworem weglanu sodowego tak dlugo, az przestanie wydzielac' sie dwutlenek wegla.Potem przemywa sie woda, a nastepnie w temperaturze 0°C ekstrahuje sie 5% kwasem solnym. Ekstrakty w kwa¬ sie solnym laczy sie i alkalizuje, przy czym nie moga one ogrzac sie powyzej 10°C. Wydzielony olej ekstrahuje sie eterem, ekstrakt eterowy suszy nad bezwodnym wegla¬ nem potasowym i nastepnie,zateza, a pozostalosc desty¬ luje pod zmniejszonym cisnieniem. Takotrzymuje sie 6,5 g N-metylo-N-/l-metylo-2-(furylo-2)-etylo/ -propylo-aminy o temperaturze wrzenia 115-117°C/2660 Pa i n22D: 1,4922.Przyklad II. 12,5 g N-metylo-^(furylo-2)- etyloaminy rozpuszcza sie w 70 ml toluenu i poddaje reakcji w sposób opisany w przykladzie Iz 11,9 g (0,1 mola) bromku propargjlu i 20ml 5N roztworu wodorot¬ lenku sodowego. Otrzymuje sie 11,2 g N-metylo-N-/2- (furylo-2)-etylo/ -2-propynyloaminy o temperaturze wrzenia 105-106°C/2666 Pa i n22D: 1,4891. Temperatura topnienia chlorowodorku po przekrystalizowaniu z ukladu alkohol-eter wynosi 106-108°C.Przyklad III. Do 13,9 g (0,1 mola) N-metyio-/l- metylo-2-furylo-2-)/ -etyloaminy wkrapla sie 10 g (0,05 mola) 1,2-dwubromopropanu. Otrzymana mieszanine utrzymuje sie przez 7 godzin w temperaturze 100°C, nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej i rozpu¬ szcza w 5% kwasie solnym. Roztwór w kwasie solnym ekstrahuje sie eterem, apotem alkalizuje 40% roztworem wodorotlenku sodowego. Wydziela sie przy tym olej, który ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy suszy sie i zateia. Do brunatnej, oleistej pozostalosci wkrapla sie podczas mieszania jednoczesnie 60 ml 40% roztworu wodorotlenku sodowego i 95 ml chlorku benzoilu.W reakcji trwajacej 30-45 minut nastepuje benzoilo- wanie nieprzereagowanej N-metylo-/l-metylo-2- (fu¬ rylo-2)-etyloaminy. W czasie wkraplania temperatura wzrasta do 50-60°C. Utrzymujac te temperature miesza¬ nine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu I godziny, a nastepnie chlodzi sie do temperatury pokojowej i zadaje benzenem. Po wytrzasnieciu oddziela sie warstwe benze¬ nowa i ekstrahuje ja 5% kwasem solnym, przy czym N-metylo-N- /l-metylo-2- (turylo-2)- etylo/ -2-bro- mo-2-propenyloamina przechodzi do warstwy kwasu solnego, a N-metylo-N-benzoilo- /l-metylo-2- (lury- lo-2)-etylo/ amina pozostaje w warstwie benzenowej.Warstwe z kwasem solnym alkalizuje sie i wydzielona N-metylo-N-/l-metylo-2- (turylo-2) -etylo/ -2-bro- mo-2-propenyloamine ekstrahuje sie benzenem. Eks¬ trakt suszy sie i zateza, a pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym otrzymuje sie 7, Ig N-metylo-N- /l-metylo-2- (turylo-2) -etylo/-2-bro- mo-2-propenyloamine.Tak otrzymany produkt rozpuszcza sie w 100 ml eta¬ nolu, zadaje 14 ml 50% roztworu wodorotlenku potaso¬ wego i calosc ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Nastepnie oddeslylow uje sie alkohol, pozostalosc traktuje woda. a potem ekstrahuje benze¬ nem, l-kstrakt benzenowy suszy sie nad bezwodnym weg¬ lanem potasowym i zateza. Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 4,9g N-metylo-N- -/l-metylo-2- (furylo-2) -etylo/-2-prop nyloaminy o temperaturze wrzenia 114-116°C/2660 Pa. n:un:1.49l5.Przyklad IV. W sposób opisany w przykladzie III poddaje sie reakcji 12.5 g (0,1 mola) N-metylo-2-(fury- lo-2)-eiyloamin z 10 g (0,05 mola) 1,2-dwubromopro- penu. Otrzymuje sie 7,6 g N-metylo-N-/2-(furylo-2)- etylo/-2-bromo-2-propenyloamin\. która w sposób opisany w przykladzie III ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w 100 ml etanolu z 14 ml 50% roz¬ tworu wodorotlenku potasowego. W len sposób otrzy¬ muje sile 5,1 g N-metylo-N-/2-(furylo-2)-etylo/-2- propynyloaminy o temperaturze wrzenia 105-106°C i n2V 1,4890. Chlorowodorek przekrystalizowany z ukla¬ du etanol-eter topnieje w temperaturze 107-108°C.Przyklad V. 12,8 g (0,1 mola) 1-metylo-1-chloro- -2-(lurylo-2)-etylu i 15 g (0,208 mola) metylo-2-propy- nyloaminy ogrzewa sie w zatopionej rurze przez 4 godziny w temperaturze 70-80°C, po czym chlodzi sie mieszanine i zadaje 50 ml 40% roztworu wodorotlenku sodowego. Nastepnie ekstrahuje sie benzenem, ekstrakt suszy i zateza. Pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 9,8g N-metylo-N-/l-me¬ tylo-2- (furylo-2)-etylo/-2-propynyloaminy o tempe¬ raturze wrzenia 113-115°C/26,6 mbarów, n20,,: 1,4904.Pr z y k l a d VI. W sposób opisany w przykladzie V z 11.45 g (0,1 mola) l-chloro-2-furyloetanu i 15 g (0,208 mola) metylo-2-propynyloaminy otrzymuje sie 8,8 g N-metylo-N-/2- (furylo-2)-etylo/-2-propynyloaminy o temperaturze wrzenia 104-105oC/2660 Pa. n2V 1.4868.Przyklad VII. Wytworzona w sposób opisany w przykladzie I N-metylo-N-/l-metylo-2- (lurylo-2)-e- tylo/-2-propynyloamine poddaje sie reakcji z kwasem dwubenzoilo-D-winowym. Temperatura topnienia otrzymanej soli. po przekrystalizowaniu z chloroformu, wynosi 170-172°C.Przyklad VIII. D-(+)-N-metylo-/1-metylo-2- (furylo-2)/etyloamine poddaje sie reakcji, w sposób opi¬ sali) w przykladzie I. z bromkiem propargilowym i (-) -N-metylo-N- /l-metylo-2- (turylo-2)-etylo/-2-pro- pvnvloamine otrzymuje sie z taka sama wydajnoscia. [ofp'D =1.1.2° n2%= 1.4892 (+)-antypode wytwarza sie analogicznie [a]2%=+1.2° ' n2%= 1,4891 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych N-2-(2-furyloetyIo)-amin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja kazdorazowo atom wodoru albo grupe Ci-C4-alkilowa i R3 oznacza grupe chlorowco-2-propenylowa albo 2-propynylowaoraz ich soli i optycznie czynnych antypodów, zwimlcmy tym, ze ewentualnie racemiczne albo optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze B-R3, w którym R*i R3 maja wyzej podane zna¬ czenia i A oznacza grupe o wzorze R2-NH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a B oznaczaatom chlorowca albo grupe estrowa kwasu sulfonowego i/albo otrzy¬ mana mieszanine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na optyczne antypody i/albo otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 przeprowadza w sól albo z soli uwalnia. 2. Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych N-2-(2-furyloetylo)-amin o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 i R2 oznaczaja kazdorazowo atom wodoru albo grupe Ci-C4-alkilowa i R3 oznacza grupe chlorow- co-2-propenylowa albo 2-propynylowa oraz ich soli i optycznie czynnych antypod, znamienny tym, ze ewen¬ tualnie racemiczne albo optycznie czynne zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze -7 \\?\?} 8 B-R3, w którym R1 i R3 maja wyzej podane znaczenie i B oznacza grupe o wzorze R2-NH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a A oznacza atom chlorowca albo grupe estrowa kwasu sulfonowego i otrzymana miesza¬ nine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na optyczne antypody i/albo otrzymany zwiazek o wzorze 1 przepro¬ wadza w sól albo z soli uwalnia. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 1-chlo- rowco-2- (furylo-2)-etan poddaje sie reakcji z metylo- 2-propanyloamina. 4. Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych N-2-(2-furyloetylo)-amin o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 i R2 oznaczaja kazdorazowo atom wodoru albo grupe Ci-C4-alkilowa i R3 oznacza grupe 2-propyny- lowa oraz ich soli i optycznie czynnych antypodów, znamienny tym, ze ewentualnie racemiczne albo opty¬ cznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze B-R3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie a R3 oznacza grupe chorow- co-2-propenylowa i A oznacza grupe o wzorze R2-NH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a B oznacza atom chlorowca albogrupe estrowa kwasu sulfonowego i ze zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza grupe chorowco-2-propenylowa, eliminuje sie chlorow¬ cowodór i otrzymana mieszanine racemiczna ewentual¬ nie rozdziela sie na optyczne antypody i/albo otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w sól albo z soli uwalnia. 5. Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych N-2-(2-furyloetylo)-amin o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym R1 i R2 oznaczaja kazdorazowo atom wodoru albo grupe Ci-C4-alkilowa i R3 oznacza grupe 2-propyny- lowa oraz ich soli i optycznie czynnych antypod, zna¬ mienny tym, ze ewentualnie racemiczne albo optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 2poddaja sie reakcji ze zwiazkami o wzorze B-R3, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie a R3 oznaczagrupe chlorowco-2-propenylowa i B oznacza grupe o wzorze R2-NH, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie, a A oznacza atom chlorowca albo grupe estrowa kwasu sulfonowego i ze zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym R3 oznacza grupe chlorow- co-2-propenylowa, eliminuje sie chlorowcowodór i otrzymana mieszanine racemiczna ewentualnie rozdziela sie na optyczne antypody i/albo otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w sól albo z soli uwalnia. wzdR i JJ-cw —cu —- WZÓR 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl PL