FI109998B - Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen indoliyhdisteen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen indoliyhdisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI109998B FI109998B FI941413A FI941413A FI109998B FI 109998 B FI109998 B FI 109998B FI 941413 A FI941413 A FI 941413A FI 941413 A FI941413 A FI 941413A FI 109998 B FI109998 B FI 109998B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- methanesulfonyl
- indolyl
- formula
- alkyl group
- Prior art date
Links
- -1 indole compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims abstract 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- ADNRKDVOJHKCQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methylsulfonyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1S(=O)(=O)CC1=CC=C(NC=C2CCN(C)C)C2=C1 ADNRKDVOJHKCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- OUNZKOJWKCOWIS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCCC1 OUNZKOJWKCOWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 4
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N indolyl-2-carboxylic acid Natural products C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- PQFMNVGMJJMLAE-QMMMGPOBSA-N L-tyrosinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PQFMNVGMJJMLAE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004789 Rosa xanthina Nutrition 0.000 description 1
- 241000109329 Rosa xanthina Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000783611 Takifugu rubripes 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 description 1
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- FUORSACTMVYHCT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(pyrrolidin-1-ylsulfonylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 FUORSACTMVYHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1G9998
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen indoliyhdisteen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on uusien lääkeaineena käyttökelpoisten indoliyhdistei-den valmistusmenetelmä.
5 Migreenikohtauksen kehittymiseen liittyvää mekanismia ei tunneta, mutta on osoitettu, että suuret kallonsisäiset verisuonet laajenevat päänsärkyvaiheen aikana. Jotkin yhdisteet, kuten ergotamiini ja serotoniini (5-hydroksitryptamiini, 5-HT), vaikuttavat vasokonstriktiivisesti päänvaltimoissa vaikuttamalla agonistisesti "5-HTi -kaltaisiin" reseptoreihin. Näiden yhdisteiden selektiivisyyden puute aiheuttaa kuitenkin 10 ei-toivottuja ja potentiaalisesti vaarallisia sivuvaikutuksia.
GB-patenteissa 2 124 210A ja 2 162 532A on tuotu esiin uusia migreeninvastaisia yhdisteitä, jotka näyttävät stimuloivan selektiivisemmin "5-HTi-kaltaisten" reseptorien alapopulaatiota. Erästä näistä yhdisteistä, jonka nimitys on Sumatriptan ja jolla on kaava /CH3 H3C-NHS02-CHo / |t--ch2-ch2-n \ V^CH3
' \ 15 H
··· on saatavilla migreenin hoitoon. Tällä yhdisteellä on voimakasta 5-HT1D-reseptori- .... : affiniteettia, mutta myös merkittävää 5-HT 1A-reseptoriaffiniteettia. Tämä 5-HTiA-re- .:. septoriaffiniteetti saa keskushermoston toimintaan vaikuttamalla aikaan hypotensio- • ~ ta samoin kuin muita sivuvaikutuksia. 1
Me olemme havainneet, että kun metaanisulfonyyliryhmään lisätään typpirengas : : saadaan uusia migreeninvastaisia yhdisteitä, joilla on suurempi affiniteetti 5-HTID- ’ reseptoriin kuin 5-HTiA-reseptoriin ja joilla sen vuoksi on vähemmän sivuvaikutuk- :. siä.
* · ·
* · I
Tämän mukaisesti valmistetaan patenttivaatimuksessa 1 esitetyllä tavalla yhdiste, : .·. 25 jolla on kaava: • · 2 109998 z-so2-ch2N>s^ ^R1 η-jj-CH2-CH2-N (I) y Xr2
H
1 2 jossa R ja R ovat kumpikin vetyatomi tai Ci.6-alkyyliryhmä ja Z on rengas, joka valitaan ryhmästä: o CH2)n Ν- ΙΙ \ I jossa n on 4, 5 tai 6
ΙΠ oi V
5 W
R3 IV / ?\ ε.Λ_7 • · ·:··: jossa R3 on vety tai Ci_6-alkyyliryhmä, R4 on Ci.6-alkyyli-, metoksi-, bentsyyli- tai • · · R5NHCO-ryhmä, jossa R5 on Ci_6-alkyyliryhmä, ja : 'l / \ ...: V r6ooc-n n- jossa R6 on C!.6-alkyyliryhmä \_/ :' ‘ ‘; 10 sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
* · ·
Alkyyliryhmä, joka mainitaan tämä keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmien R1, : R2, R3, R4, R5 ja R6 yhteydessä, tavallisesti sisältää enimmillään 4 hiiliatomia hiili- vetyketjun ollessa haarautunut tai suora.
• · · : Suositeltavimpia ovat yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R ja R ovat al- ': : 15 kyyliryhmiä ja Z on II tai V.
3 109998 Tämän keksinnön mukaan yleisen kaavan I indoliyhdisteet voidaan valmistaa menetelmällä, jossa dekarboksyloidaan yleisen kaavan VI mukainen karboksyylihappo Z-S02-CH2.
l-jT~CH2-CH2-N (VI) 1 1 Xr2
H
(jonka eri symbolit ovat samat kuin edellä). Reaktio kannattaa suorittaa inertissä or-5 gaanisessa liuottimessa, kuten kinoliinissä, tri-n-butyyliamiinissa, N,N'-dimetyyli-asetamidissa tai pyridiinissä, kun läsnä on katalysaattoria, esimerkiksi kuparijauhet-ta, kuprioksidia, kupro-oksidia tai muita kuparijohdannaisia lämpötilan ollessa 100-200 °C.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävät välituotteet VI 10 valmistettiin tunnetuin menetelmin, joita kuvataan kirjallisuudessa (A. Gonzalez, Synth. Commun. 21:669, 1991, B.A. Howell, J. Chem. Ed. 176, 1984, H. Plienin-ger, Ber. 83:268, 1950).
Yleisen kaavan I indoliyhdisteet voidaan konvertoida menetelmin, jotka ovat tunnettuja per se happoadditiosuoloiksi sopivissa liuottimissa kuten asetonissa, alkoholeis- ·.·. 15 sa, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa olevilla hapoilla. Sopivia happoadditiosuo- * * loja ovat sellaiset, jotka on johdettu epäorgaanisista hapoista, esimerkiksi hydroklo- * · ridit ja sulfaatit.
" ‘': Suoritettiin tavalliset koe-eläinkokeet ja arvioitiin tulokset seuraavaan tapaan: < I t '!!! Koiran safeenasuoni i · · 20 Suoritettiin isometriset tallennukset olennaisesti tavalla, jota ovat kuvanneet : Humphrey et ai, 1988. Lyhyesti sanoen siinä otetiin lateraaliset safeenasuoniprepa- • ’ ’': raatit (3 mm leveät) anestesioiduilta beagle-rotuisilta koirilta ja suspensoitiin 2g.
»· · vastustusvedon alaisena 30 inkaan Krebs-pitoisia elinhuuhteita 37 °C:ssa. Kokeet ’ suoritettin kun läsnä oli 5-HT2:ta, Hl:tä sekä muskariiniantagonisteja, ja kvanti- ’ ·; · ‘ 25 tatiivisena vertailustandardina käytettiin serotoniinia 1 μΜ.
(Humphrey P. P. A., Feniuk W., Perren M. J., Connor H. E., Oxford A.W., Coates I. H. and Butina D., GR 43175, a selective agonist for the 5-HTl-like receptor in dog isolated saphenous vein, Br. J. Pharmac. 94:1123-1132).
4 109998
Sitoutuminen 5HTlD-reseptoreihin
Kokeet suoritettiin olennaisesti tavalla, jotka ovat kuvanneet Bruinveils et ai. Vaih-televia määriä testattavia lääkeaineita lisättiin 0,25 ml:n lopulliseen tilavuuteen reaktiossa, jossa käytettiin 100 pg vasikan häntänukleuskalvoproteiinia, 100 pM (seroto-5 niini-5-0~karboksimetyyli-glysyyli[125I]tyrosinamidi(125I-GTI), 4 mM CaCl2 ja 50 mM Tris HC1 -puskuria, pH 7,4. Kun oli inkuboitu 37 °C:ssa 30 minuuttia, näytteet suodatettiin alennetussa paineessa lasikuitusuodattimien avulla. Suodattimet pestiin jääkylmällä puskurilla ja kuivattiin. Ei-spesifinen sitoutuminen määritettiin sellaiseksi, joka saatiin kun läsnä oli 10 μΜ 5HT. Sitoutunut radioaktiivisuus kvan-10 tifioitiin gammalaskimella. Koottiin siirtymäkäyrät ja pitoisuus siirrettäessä 50 % radioligandia laskettiin jokaiselle testatulle yhdisteelle käyttämällä ei-lineaarista regressiota. Vähintään kolmesta eri kaksoiskokeesta saaduista tuloksista otettiin keskiarvot.
(Bruinveils A. T., Lery H., Palacios J. M. and Hoyer D, 5-HTiD binding sites in va-15 rious species: similar pharmacological profile in dog, monkey, calf, guinea-pig and human brain membranes, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol (painossa)).
Sitoutuminen 5HTlA-reseptoreihin
Kokeet suoritettiin olennaisesti tavalla, jota ovat kuvanneet Gozlan et ai, 1983. . . Vaihtelevia määriä testattavia lääkeaineita lisättiin 1 ml:n lopulliseen tilavuuteen re-
’ 20 aktiossa, jossa käytettiin 100 pg rotan hippokampusmembraaniproteiinia, 0,5 mM
3H-8-OH-DPAT, 4 mM CaCl2, 0,1 % askorbiinihappoa, 10 pM pargyliiniä ja ···: 50 mM Tris HC1 -puskuria, pH 7,4. Kun oli inkuboitu 25 °C:ssa 30 minuuttia, ’:; näytteet suodatettiin alennetussa paineessa lasikuitusuodattimien avulla. Suodattimet pestiin jääkylmällä puskurilla ja kuivattiin. Ei-spesifmen sitoutuminen määritettiin ::: 25 sellaiseksi, joka saatiin kun läsnä oli 10 μΜ 5HT. Radioaktiivisuus kvantifioitiin tuikelaskimella ja tietoa käsiteltin samaan tapaan kuin kuvattiin 5HT ip)-sitoutumis-kokeen yhteydessä. (Gozlan H., El Mestikawy S., Pichat L., Glowinski J. and Ha-.···. mon M., Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand: 3H-PAT, Nature 305:140-142, 1983).
. · · ·. 30 Tulokset edellä kuvatuista keksinnön mukaisia yhdisteitä ja vertailun vuoksi Sumat- , *. riptania käyttäen suoritetuista kokeista (ks. esimerkit jäljempänä) näkyvät seuraa- • · · ; vassataulukossaI: » · 5 109998
Taulukko I
Tulokset eri farmakologisista testeistä ___Koiran safeenasuoni _
_pD2 125I-GTI 3H-8-OH-DPAT 5HT1A/5HT1D
Sumatriptan 6,06 ±0,01 10,4 ± 1 460 ±67_44,2_ _1_6,06 ± 0,03 10,7 ± 0,4 825 ± 69_77J_ 2_5,92 ±0,10 6,9 ± 0,4 340 ±0,5 49,3_ 11 6,47 ± 0,03 3,2 ± 0,3 850 ±40 265,6
Edellä esitetyistä tuloksista voidaan päätellä, että tämän keksinnön mukaiset yhdis-5 teet osoittavat sitoutumisselektiivisyyttä 5-HTlD-reseptoreita kohtaan sekä vaso-konstriktorikykyä 5HTlD-reseptoriagonismin välittämänä. Näiden tulosten mukaan tämän keksinnön mukaan saadaan yhdisteitä, jotka ovat potentaalisesti kiinnostavia migreenin ja muiden vaskulaarisiin tauteihin (esim. cluster-päänsärky ja krooninen paroksysmaalinen hemikrania) liittyvän päänsäryn hoitoon tai ehkäisyyn antamalla 10 substansseja tai poistamalla niitä, samoin kuin hoitamaan tai ehkäisemään jännityspäänsärkyä, liikuntahäiriöitä, depressiota, ahdistusta ja tuskaisuutta.
Tämä keksintö tuo siis esiin kaavan I mukaisia indolijohdannaisia, niiden farma-seuttisesti hyväksyttäviä suoloja, tällaisia johdannaisia ja niiden suoloja sisältäviä • ;··· farmaseuttisia koostumuksia käytettäväksi ihmisruumiiseen vaikuttamiseen tai hoi- 15 toon.
« » · * · ‘ * Näin kaavan I indoliyhdisteitä, niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja sekä tällaisia yhdisteitä ja niiden suoloja sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia voidaan • · · v · käyttää ihmisruumiin häiriöiden hoitomenetelmään, jossa annetaan tällaisen hoidon tarpeessa olevalle kohteelle tehoava määrä näitä yhdisteitä, niiden suoloja tai mainit-20 tuja koostumuksia.
j I | | • I · * · ‘; *' Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisiin
: koostumuksiin, jotka sisältävät aktiivisena aineosana vähintään yhtä yleisen kaavan I
yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa yhdessä farmaseuttisesti . hyväksyttävän kantajan tai laimentunen kanssa. Aktiivista aineosaa voi olla 0,001- “ ; 25 99 paino-%, edullisesti 0,01-90 paino-% koostumuksesta sen mukaan, minkä luon teinen koostumus on ja suoritetaanko edelleen laimentamista ennen käyttöä. Edulli- 6 109998 sesti koostumukset valmistetaan oraalista, ulkoista, perkutaanista tai parenteraalista antoa varten sopivaan muotoon.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat tai laimentunet, jotka sekoitetaan aktiivisen yhdisteen, aktiivisten yhdisteiden tai tällaisten yhdisteiden suolojen kanssa, ovat si-5 nänsä tunnettuja ja varsinaiset käytettävät täyteaineet valitaan muun muassa sen mukaan, mikä on aiottu koostumuksen antomuoto. Edullisesti koostumukset muokataan annettavaksi parenteraalisesti ja per os. Tällöin suun kautta annettava koostumus voi olla muodoltaan tabletti, kapseli tai nestevalmiste, kuten mikstuura, eliksiiri, siirappi tai suspensio, jotka kaikki sisältävät yhtä tai useampaa tämän keksin-10 nön mukaista yhdistettä. Tällaiset valmisteet muodostetaan alalla hyvin tunnetuin menetelmin.
Koostumusten valmistuksessa käytettäviksi laimentimiksi sopivat muun muassa nestemäiset ja kiinteät laimentimet, jotka ovat aktiivisen aineen kanssa yhteensopivia, haluttaessa yhdessä väriaineiden tai makua tai hajua antavien aineiden kanssa. 15 Tabletit tai kapselit voivat hyvin sisältää 1-200 mg aktiivista ainetta tai vastaavan määrän sen suolaa.
Oraalisesti otettaviksi tarkoitetut nestemäiset koostumukset voivat olla liuosten tai suspensioiden muodossa. Liuokset voivat olla aktiivisen yhdisteen liukoisen suolan tai muun johdannaisen vesipitoisia liuoksia ja muodostaa yhdessä esimerkiksi suk-, ‘ . 20 roosin kanssa siirapin. Suspensiot voivat sisältää keksinnön mukaista liukenematon- t · ta aktiivista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa veteen liitettynä yhdessä suspensoivan tai makua tai hajua antavan aineen kanssa.
’·’** Parenteraalisesti annettavat koostumukset voidaan valmistaa liukenevista suoloista, ,, ’ jotka on mahdollisesti pakastekuivattu ja jotka voidaan liuottaa veteen tai sopivaan i : 25 parenteraaliseen injektoitavaan nesteeseen.
... Tehoavat annokset ovat normaalisti 10-600 mg aktiivista aineosaa per päivä.
• · *, t : Seuraavat esimerkit kuvaavat tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
> I * * Esimerkki 1 * » · * · • · , *. Aiemmin kuivattuun l-[[2-karboksi-3-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5-indolyyli]metaa- : : ; 30 nisulfonyylijpyrrolidiiniin (1,6 g; 0,0442 mol) liuoksena kinoliinianhydridissä
M M I
(75 ml) ja typpi-ilmakehässä lisättiin kupro-oksidia (160 mg, 0,0011 moolia). Reak-tioseos kuumennettiin 190 °C.een 15 minuutiksi, sekoitettiin huoneen lämpöön, kaa- 7 109998 dettiin IN kloorivetyhapon (150 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) seokseen, ravisteltiin ja dekantoitiin. Vesiliuos pestiin useaan kertaan etyyliasetaatilla, sitten lisättiin kiinteää natriumbikarbonaattia kunnes pH=7,8 ja pestiin n-heksaanilla kinoliinin poistamiseksi. Vesiliuoksesta tehtiin alkalinen kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja 5 ekstrahoitiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos kuivattiin (Na2S04), liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja saatiin tummaa öljyä (1,3 g, saanto 92 %). Tämä tuote puhdistettiin pylväskromatografian avulla silikageelillä metyleenikloridi: etano-li:ammoniumhydroksidi (60:8:1) eluenttina ja saatiin l-[[3-(2-dimetyyliamino-etyyli)-5-indolyyli]metaanisulfonyyli]pyrrolidiiniä valkoisena vaahtona (0,8 g).
10 Edellä olevan tuotteen (0,8 g) liuokseen asetonissa (30 ml) lisättiin muutama tippa kloorivetykyllästettyä dioksaaniliuosta. Saostunut kiinteä aines koottiin suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin. Saatiin l-[[3-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5-indolyy-li]metaanisulfonyyli]pyrrolidiinikloorivetyä (0,75 g). Sp 218-220 °C.
Valmistettiin muita yleisen kaavan I indolijohdannaisia esimerkin 1 menetelmän 15 mukaan mutta käyttämällä sopivasti substituoituja reagenssejä VI.
Taulukko 2
Yhdis- R\ R2 = Z Johdan- SP°C
te n:o___nainen__ J_ R*=R2=CH3 II; n=4_ HC1 218-220 :’*·* 2_ R=R2=CH3 ~ II;n=5_ HC1 225-227(d) ·:··: 3 R1=R2=CH3 Π; n=6 vety 127-130(d) _____sukkinaatti__ 4_ R|=H; R2=air II; n=4__HC1__177-178 _5_ R*=R2=CH3 ffl JIC1__231-232(d) ...r 6 R1=R2=CH3 IV; R3=H; R4=4-CH3 vety 151-153 _____sukkinaatti__ 7 R1=R2=CH3 IV; R3=R4=4-CH3 vety 170-172 __________sukkinaatti__ ; 8 R!=R2=CH3 IV; R3=H; R4=metoksi vety 143-145 ! ______sukkinaatti__ 9_ R|=R2=CH3 ~ IV; R^=H; R^=bentsyyli ~ HC1 225-227 :; · : _10_ R|=R2=CH3 IV; R3=H; R4=H3CNHCO emäs__161-163 111 R1=R2=CH3 V; R6=C2H5 emäs 170-171 * * » 8 109998
Esimerkki 2
Valmistettiin 20000 ampullia, jotka sisälsivät 10 mg l-[[3-(2-dimetyyliaminoetyyli)- 5-indolyyli)metaanisulfonyyli]piperidiinihydrokloridia (aktiivinen aineosa), koostumus: 5 Aktiivinen aineosa 200 mg
Natriumkloridi 200 g
Vesi, injektoitava laatu q.s. 40 litraa
Menetelmä:
Aktiivinen aineosa ja natriumkloridi liuotettiin 40 litraan vettä, ajettiin bakteereja 10 pidättävän suodattimen läpi ja täytettiin steriileissä olosuhteissa 20 ml:n lasiampul-leihin tunnettuun tapaan.
Claims (4)
1. Xr2 N'X^NS^C OOH H jossa Z, R1 ja R2 ovat samat kuin määriteltiin edellä.
1. Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen indoliyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) z-so2-ch2. ]-jPCH2-CH2-N (I) y xr2 H i o 5 jossa R ja R ovat kumpikin vetyatomi tai Ci_6-alkyyliryhmä ja Z on rengas, joka valitaan ryhmästä: CH2) n N- II jossa n on 4, 5 tai 6 III /“\ w • Ψ • · r3 '·: ,v /‘'λ < N- R.X-/ • · · * 10 jossa R3 on vety tai Ci-6-alkyyliryhmä, R4 on Ci„6-alkyyli-, metoksi-, bentsyyli- tai R5NHCO-ryhmä, jossa R5 on Ci.6-alkyyliryhmä, ja * · · V r6ooc-n^ j&- jossa R6 on Ci.6-alkyyliryhmä, sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että : siinä suoritetaan dekarboksylointi kaavan VI karboksyylihapolle 10 109998 z-so2-ch2. /x /r1 η----t-ch2-ch2-n (Vi)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4 on Cu-alkyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R ja R , jotka ovat samanlaiset tai erilaiset, ovat Ci-4-alkyyli ja Z on kaavan II mukainen.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan I mukainen yhdiste on l-[[3-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5-indolyyli]metaanisulfonyyli]pyrrolidiini, 10 l-[[3-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5-indolyyli]metaanisulfonyyli]piperidiini tai l-[[3-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5-indolyyli]metaanisulfonyyli]-4-etoksikarbonyyli- piperatsiini, • · ·' ·; tai sen hydrokloridisuola. • * 15 1. Förfarande för framställning av en farmakologiskt användbar indolförening .. ‘ med formeln (I) :·Γ; Ri Z-S02-CH2. _/R ]-r*CH2-CH2-N (I) \ xr2 » * · H • t • * 12 där R och R vardera är en väteatom eller en Ci-6-alkylgrupp och Z är en ring som : väljs igruppen: » » 20 109998 n CH2)n N_ n o --- där n är 4, 5 eller 6 m ΛΛ O N- W R3 IV / Λ y a r<^_/ 5 där R3 är väte eller en Ci_6-alkylgrupp, R4 är en Ci^-alkyl-, metoxi-, bensyl- eller R5NHCO-grupp, där R5 är en Ci.6-alkylgrupp och v β /“Λ V RbOOC-N N- \/ där R6 är en Ci.6-alkylgrupp, • · • · * · iit\ sarnt för framställning av dess farmaceutiskt godtagbara sait, kännetecknat av att * « dekarboxylering utförs pä karboxylsyran enligt formel VI • •tl Z-S02-CH2. y1 ' >·· I-r-CH2-CH2-N (VI) : :·. I 1 ·
10 H • · · * · 1 15 där Z, R och R är samma som ovan defmierats. ' » I >. 2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att R4 är en CM-alkylgrupp. .1. 3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att R1 och R2, som är ..,.: likadana eller olika, är C^-alkyl och Z motsvarar formel II. 12 109998
4. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att föreningen enligt formel I är l-[[3-(2-dimetylaminoetyl)-5-indolyl]metansulfonyl]pynOlidin, l-[[3-(2-dimetylammoetyl)-5-mdolyl]metansulfonyl]piperidin eller 5 l-[[3-(2-dimetylaminoetyl)-5-indolyl]metaiisulfonyl]-4-etoxikarbonylpiperazin, eller dess hydrokloridsalt. * i
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9216009 | 1992-07-28 | ||
| GB929216009A GB9216009D0 (en) | 1992-07-28 | 1992-07-28 | New indol derivatives |
| EP9301901 | 1993-07-19 | ||
| PCT/EP1993/001901 WO1994002460A1 (en) | 1992-07-28 | 1993-07-19 | Indol derivatives for the treatment of migraine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI941413A0 FI941413A0 (fi) | 1994-03-25 |
| FI941413A FI941413A (fi) | 1994-03-25 |
| FI109998B true FI109998B (fi) | 2002-11-15 |
Family
ID=10719423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI941413A FI109998B (fi) | 1992-07-28 | 1994-03-25 | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen indoliyhdisteen valmistamiseksi |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5565447A (fi) |
| EP (1) | EP0605697B1 (fi) |
| JP (1) | JP2716585B2 (fi) |
| KR (1) | KR100191830B1 (fi) |
| CN (1) | CN1035179C (fi) |
| AT (1) | ATE177080T1 (fi) |
| BR (2) | BR9305589A (fi) |
| CA (1) | CA2120028C (fi) |
| CZ (1) | CZ282659B6 (fi) |
| DE (2) | DE10199016I2 (fi) |
| DK (1) | DK0605697T3 (fi) |
| EC (1) | ECSP930953A (fi) |
| EG (1) | EG20340A (fi) |
| FI (1) | FI109998B (fi) |
| GB (1) | GB9216009D0 (fi) |
| GR (1) | GR3029915T3 (fi) |
| HK (1) | HK1011680A1 (fi) |
| HU (2) | HUT70518A (fi) |
| IL (1) | IL106387A (fi) |
| LU (1) | LU90758I2 (fi) |
| MX (1) | MX9304524A (fi) |
| MY (1) | MY113266A (fi) |
| NL (1) | NL300053I2 (fi) |
| NO (1) | NO180231C (fi) |
| NZ (1) | NZ254152A (fi) |
| PL (1) | PL174352B1 (fi) |
| RU (1) | RU2117667C1 (fi) |
| SG (1) | SG48708A1 (fi) |
| TW (1) | TW235297B (fi) |
| UA (1) | UA27818C2 (fi) |
| UY (1) | UY23624A1 (fi) |
| WO (1) | WO1994002460A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA935316B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2712591B1 (fr) * | 1993-11-19 | 1996-02-09 | Pf Medicament | Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique. |
| FR2731224B1 (fr) * | 1995-03-02 | 1997-05-30 | Pf Medicament | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| GB9523462D0 (en) * | 1995-11-16 | 1996-01-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| US6204274B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-03-20 | American Home Products Corporation | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
| US6310066B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-10-30 | American Home Products Corp. | Antipsychotic indolyl derivatives |
| US6066637A (en) * | 1998-06-19 | 2000-05-23 | American Home Products Corporation | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
| GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| WO2006129190A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of almotriptan |
| US20070112055A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-05-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Crystalline forms of almotriptan and processes for their preparation |
| DE102006027229A1 (de) * | 2006-06-09 | 2007-12-20 | Grünenthal GmbH | 1,3-Disubstituierte 4-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| CA2666149A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| TWI321616B (en) | 2007-03-27 | 2010-03-11 | Coretronic Corp | Centrifugal blower |
| CZ302424B6 (cs) * | 2007-06-13 | 2011-05-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote |
| WO2009016414A1 (en) * | 2007-08-02 | 2009-02-05 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| CN103724252A (zh) * | 2012-10-12 | 2014-04-16 | 苏州四同医药科技有限公司 | 一种阿莫曲坦的制备方法 |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2082175B (en) * | 1980-08-12 | 1984-05-02 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GR79215B (fi) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
| GB2162532B (en) * | 1984-08-04 | 1988-08-03 | Ritchie Swanson John | Decontaminant wash composition |
| GB8431426D0 (en) * | 1984-12-13 | 1985-01-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| NZ238424A (en) * | 1990-06-07 | 1993-12-23 | Wellcome Found | 3,5-substituted indole derivatives; medicaments and preparatory processes. |
-
1992
- 1992-07-28 GB GB929216009A patent/GB9216009D0/en active Pending
-
1993
- 1993-07-19 CA CA002120028A patent/CA2120028C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 HU HU9400869A patent/HUT70518A/hu unknown
- 1993-07-19 DE DE2001199016 patent/DE10199016I2/de active Active
- 1993-07-19 NZ NZ254152A patent/NZ254152A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 DE DE69323712T patent/DE69323712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 UA UA94005336A patent/UA27818C2/uk unknown
- 1993-07-19 EP EP93915953A patent/EP0605697B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 RU RU94020400A patent/RU2117667C1/ru active
- 1993-07-19 PL PL93302917A patent/PL174352B1/pl unknown
- 1993-07-19 JP JP6504146A patent/JP2716585B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 AT AT93915953T patent/ATE177080T1/de active
- 1993-07-19 KR KR1019940700865A patent/KR100191830B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 IL IL106387A patent/IL106387A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 SG SG1996000062A patent/SG48708A1/en unknown
- 1993-07-19 CZ CZ94664A patent/CZ282659B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 WO PCT/EP1993/001901 patent/WO1994002460A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-19 DK DK93915953T patent/DK0605697T3/da active
- 1993-07-19 BR BR9305589A patent/BR9305589A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-21 TW TW082105804A patent/TW235297B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 ZA ZA935316A patent/ZA935316B/xx unknown
- 1993-07-26 EC EC1993000953A patent/ECSP930953A/es unknown
- 1993-07-27 MX MX9304524A patent/MX9304524A/es active IP Right Grant
- 1993-07-28 MY MYPI93001483A patent/MY113266A/en unknown
- 1993-07-28 CN CN93109364A patent/CN1035179C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-28 EG EG47893A patent/EG20340A/xx active
- 1993-07-28 UY UY23624A patent/UY23624A1/es not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-22 NO NO941019A patent/NO180231C/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-25 FI FI941413A patent/FI109998B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-09 US US08/437,682 patent/US5565447A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU95P/P00696P patent/HU211243A9/hu unknown
-
1996
- 1996-10-10 BR BR1100061-9A patent/BR1100061A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-02 HK HK98112654A patent/HK1011680A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-07 GR GR990401006T patent/GR3029915T3/el unknown
-
2001
- 2001-04-11 LU LU90758C patent/LU90758I2/fr unknown
- 2001-08-21 NL NL300053C patent/NL300053I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI109998B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen indoliyhdisteen valmistamiseksi | |
| US5468768A (en) | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines | |
| KR850001035B1 (ko) | 피페리딘 유도체의 제조방법 | |
| CZ200268A3 (cs) | Derivát N-(indolkarbonyl)piperazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SE448628B (sv) | 5-indolamider, farmaceutisk komposition innehallande dessa och forfarande for framstellning av foreningarna | |
| CA2048027C (en) | 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives | |
| SK8522002A3 (en) | Substituted indole mannich bases, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same | |
| FR2712591A1 (fr) | Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique. | |
| EA011418B1 (ru) | Производные 2-(1h-индолилсульфанил)ариламина для применения при лечении аффективных расстройств, боли, нгдв и стрессового недержания мочи | |
| JP2003521443A (ja) | ４，５，６及び７−インドール及びインドリン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| US6951881B2 (en) | (1-substituted-indol-3-yl) alkylidenehydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| JP2007516278A (ja) | 末梢性５−ｈｔ受容体の修飾因子 | |
| US4510157A (en) | 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-benz(g)indol-8-amine derivatives | |
| FR2707639A1 (fr) | Nouveaux composés indoliques dérivés d'arylamines comme ligands sélectifs des récepteurs 5HT1D et 5HT1B. | |
| AU685837B2 (en) | Tryptamine analogs with 5-HT1D selectivity | |
| SK285893B6 (sk) | Derivát indolu, jeho použitie a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom | |
| AU661190C (en) | Indol derivatives for the treatment of migraine | |
| EP0782568A1 (fr) | Ethers aromatiques derives d'indoles comme "5ht1-like" ligands | |
| SK19412000A3 (sk) | Substituované 4,5,6 a 7-indolové alebo indolínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| WO1996026922A1 (fr) | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| MXPA02005123A (en) | Substituted indole mannich bases | |
| MXPA98007983A (en) | Lact derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: ALMIRALL-PRODESFARMA, S.A. |
|
| SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20030005 |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: LABORATORIOS ALMIRALL, S.A. Free format text: LABORATORIOS ALMIRALL, S.A. |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: 232 Extension date: 20141223 |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ALMIRALL, S.A. Free format text: ALMIRALL, S.A. |
|
| MA | Patent expired |