NO180231B - Indolderivater for behandling av migrene - Google Patents
Indolderivater for behandling av migrene Download PDFInfo
- Publication number
- NO180231B NO180231B NO941019A NO941019A NO180231B NO 180231 B NO180231 B NO 180231B NO 941019 A NO941019 A NO 941019A NO 941019 A NO941019 A NO 941019A NO 180231 B NO180231 B NO 180231B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl group
- methanesulfonyl
- dimethylaminoethyl
- indolyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 title claims description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 title claims description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 7
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- -1 methoxy, benzyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 3
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical group C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- ADNRKDVOJHKCQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methylsulfonyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1S(=O)(=O)CC1=CC=C(NC=C2CCN(C)C)C2=C1 ADNRKDVOJHKCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 3
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 3
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 3
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPNOUXJERSIDDG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylazaniumyl)ethyl]-5-(pyrrolidin-1-ylsulfonylmethyl)-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=C(C(O)=O)NC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 DPNOUXJERSIDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027493 5-hydroxytryptamine receptor 1D Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- PQFMNVGMJJMLAE-QMMMGPOBSA-N L-tyrosinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PQFMNVGMJJMLAE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 101000783611 Takifugu rubripes 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- ATNGYZIYPKATDZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCCC1 ATNGYZIYPKATDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUORSACTMVYHCT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(pyrrolidin-1-ylsulfonylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 FUORSACTMVYHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører nye indolderivater, sammensetninger inneholdende dem og deres anvendelse for fremstilling av medisinske preparater.
Mekanismen som er involvert når migreneangrep oppstår, er ikke kjent, men det er blitt vist at de store interkraniale årer oppsvulmes under hodepinefasen. Noen forbindelser, såsom ergotamin og serotonin (5-hydroksytryptamin; 5-HT), har vasokonstriktiv virkning i det karotide vaskulære skikt ved en agonistisk virkning på de "5-HT^-lignende" reseptorer. Men mangelen på selektivitet hos disse forbindelser er opphav til uønskede og potensielt farlige bivirkninger.
I de britiske patenter 2124210A og 2162532A er det beskrevet nye forbindelser, og de synes å stimulere mer selektivt en sub-populasjon av "5-HT-lignende<11> reseptorer. Blant disse forbindelser er "Sumatriptan" med formelen:
tilgjengelig for terapeutisk behandling av migrene. Denne forbindelse har høy affinitet for 5-HT1D-reseptoren, men den har også en meget viktig affinitet for 5-HT1A-resep-toren. Denne affinitet for 5-HT1A-reseptoren forårsaker hypotensjon ved en virkning på sentralnervesystemet og ved andre bivirkninger.
Det er nå funnet at innføringen av en nitrogenring i metan-sulfonylgruppen tilveiebringer nye antimigreneforbindelser som har større affinitet for 5-HT1D-reseptoren enn for 5-HT1A-reseptoren og derfor færre bivirkninger.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I)
hvor R<1> og R<2> hver representerer et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, Z representerer en ring valgt fra: hvor n betyr 4, 5 eller 6
hvor R<3> representerer hydrogen eller en C^-C^alkylgruppe, og R<4 >representerer en Cj-Q^-alkyl-, metoksy-, benzyl- eller R<5>NHCO-gruppe hvor R<5> er en C1-C4-alkylgruppe; og
hvor R<6> representerer en Cj-C4-alkylgruppe;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Alkylgruppen nevnt i forbindelse med gruppen R1, R2, R<3>, R<4>, R<5>ogR<6> i forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være for-grenet eller rett. Forbindelsene med den generelle formel I, hvor R<1> og R<2> er Cj-C^-alkylgrupper og Z er II eller V, er foretrukket.
Indolforbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles ved en prosess som omfatter å dekarboksylere en karbok-sylsyre med den generelle formel VI:
(hvor de forskjellige symboler er som definert ovenfor). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel, såsom kinolin, tri-n-butylamin, N,N-dimetylacetamid eller pyridin, i nærvær av en katalysator såsom kobberpulver, kobber(II)oksyd, kobber(I)oksyd eller et annet kobber-derivat, ved temperaturer mellom 100 og 200°C.
Mellomproduktene VI anvendt ved fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble fremstilt ved kjente frem-gangsmåter beskrevet i litteraturen (A. Gonzales, Synth. Commun. (1991), 21, 669; B.A. Howell, J. Chem. Ed. 176
(1984); H. Plieninger, Ber. (1950), 83., 268).
Indolderivater med den generelle formel I kan omdannes med i for seg kjente metoder til syreaddisjonssalter med syrer i egnede løsningsmidler, f.eks. aceton, alkoholer, dioksan eller ietrahydrofuran. Egnede syreaddisjonssalter er salter avledet fra uorganiske syrer, f.eks. hydroklorider eller sulfater.
Eksperimentene med vanlige forsøksdyr ble utført og eva-luert på følgende måte:
Vena saphena fra hund
Isometriske nedtegnelser ble utført hovedsakelig som beskrevet av Humphrey et al (1988). I korthet går det ut på å suspendere laterale ringpreparater fra Vena saphena (3 mm. brede) på anestiserte beaglehunder under 2 g's hvilespen-ning i 30 ml organbad inneholdende Krebs ved 37°C. Eksperimentene ble utført i nærvær av 5-HT2, Hl og muskarine antagonister, og seretonin 1/iM ble anvendt som kvantitativ referansestandard.
(Humphrey P.P.A.; Feniuk W.; Perren M.J.; Connor H.E.; Oxford A.W.; Coates I.H. og Butina D. (1988). GR 43175, "A selective agonist for the 5-HTl-like reseptor in dog isola-ted saphenous vein." Br. J. Pharmac. 94, 1123-1132).
Binding til 5HTlD- reseptorer
Undersøkelser ble utført hovedsakelig som beskrevet av Bruinvels et al. Forskjellige mengder av undersøkte medikamenter ble tilsatt til 0,25 ml sluttvolum av reaksjonsblandingen som innbefattet 100 //g kaudalt kjernemembran-protein fra kalv, 100 pM (Serotonin-5-0-karboksymetyl-glycyl[<125>I]tyrosinamid (<125->GTI], 4 mM CaCl2 og 50 mM Tris-HCl-buffer, pH 7,4. Etter inkubasjon ved 37°C i 30 minutter ble prøvene filtrert under redusert trykk ved hjelp av glassfiberfiltre. Filtrene ble vasket med iskald buffer og tørket. Ikke-spesiefikk binding ble definert som den binding som ble erholdt i nærvær av 10 /xm 5HT. Bundet radioak-tivitet ble kvantifisert med en gamma-teller. Forskyvnings-kurver ble fremstilt, og konsentrasjonen som forskjøv 50% radioligand, ble beregnet for hver undersøkt forbindelse ved hjelp av ikke-lineær regresjon. Gjennomsnittet av data fra minst tre forskjellige forsøk i duplikat ble bestemt.
(Bruinvels A.T.; Lery H.; Palacios J.M. og Hoyer D. "5-HT1D binding sites in various species: similar pharmacological profile in dog, monkey, calf, quinea-pig and human brain
membranes" Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (under trykking)).
Binding til 5HT1A- reseptorene
Undersøkelsene ble utført hovedsakelig som beskrevet av Gozlan et al (1983) . Varierende mengder av undersøkte medikamenter ble tilsatt til 1 ml sluttvolum av reaksjons-blandinger som innbefattet 100 jug hippocampus-membran-protein fra rotte, 0,5 nM <3>H-8-OH-DPAT, 4 mM CaCl2, 0,1% askorbinsyre, 10 /iM pargylin og 50 mM Tris-HCl-buf f er, pH 7,4. Etter inkubasjon ved 25°C i 30 minutter ble prøvene filtrert under redusert trykk under anvendelse av glassfiberfiltre. Filtrene ble vasket med iskald buffer og tørket. Ikke-spesifikk binding ble definert som den binding som erholdes i nærvær av 10 /liM 5HT. Radioaktiviteten ble målt ved scintillasjonstelling, og dataene ble behandlet som beskrevet for 5HT1D-bindingsundersøkelsen. (Gozlan H.; El Mestikawy S.; Pichat L.; Glowinsky J. og Hamon M.
(1983). "Identification of presynaptic serotonin autorecep-tors using a new ligand: <3>H-PAT." Nature 305, 140-142).
Resultatene av forsøkene beskrevet ovenfor med forbindelser ifølge oppfinnelsen (se eksemplene nedenfor) og med "Sumatriptan" som sammenligning, er vist i tabell I nedenfor:
Fra resultatene angitt ovenfor kan man slutte at de nye forbindelser ifølge denne oppfinnelse viser bindings-selektivitet for 5-HTlD-reseptorene og vasokonstriktorisk evne mediert av en agonisme på 5HTlD-reseptorene. I henhold til resultatene tilveiebringer denne oppfinnelse forbindelser av potensiell interesse for behandling eller forebyggelse av migrene eller annen hodepine forbundet med vaskulære forstyrrelser (f.eks. "cluster"-hodepine og kronisk paroksysmal hemikrani), med administrasjon av substanser eller frafall derav, og for behandling eller forebyggelse av tensjonal cefalalgi, smerte, bevegelsesforstyrrelser, depre&jon og angst.
Indolderivatene med formel I og farmasøytisk akseptable salter-derav, og farmasøytiske sammensetninger omfattenede slike-Tier i vater og salter derav, kan anvendes *ved behandling eller terapi av det menneskelige legeme.
Følgelig kan indolderivatene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, og farmasøytiske sammensetninger omfattende slike derivater og salter derav, anvendes i en metode for behandling av forstyrrelser i det menneskelige legeme, hvilken metode omfatter å administrere til en pasient i behov av slik terapi en effektiv mengde av nevnte derivater eller salter derav eller nevnte sammensetninger.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske sammensetninger som omfatter, som virkestoff, minst én forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøy-tisk akseptabelt salt i blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsstoff. Virkestoffet kan omfatte 0,001-99 vekt%, fortrinnsvis 0,01-90 vekt%, av sammensetningen, avhengig av formuleringens natur og hvor-vidt det skal gjøres ytterligere fortynninger før bruk. Fortrinnsvis fremstilles sammensetningene i en form som er egnet for oral, topisk, perkutan eller parenteral administrasjon.
De farmasøytisk akseptable bærerstoffer eller fortyn-ningsstoffer som blandes med den aktive forbindelse, eller forbindelser eller salter av slike forbindelser, for å danne sammensetningene ifølge oppfinnelsen, er i og for seg kjent, og de aktuelle eksipienser som anvendes avhenger bl.a. av sammensetningenes tiltenkte administrasjonsmåte. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis gjort for administrasjon parenteralt eller per os. I dette til-felle kan sammensetningen for oral administrasjon være i form av tabletter, kapsler eller flytende preparater, såsom blandinger, eleksirer, siruper eller suspensjoner, som alle inneholder en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen; slike preparater kan fremstilles ved metoder som er vel-kjent a faget.
Fortynningsstoffene som kan anvendes ved fremstilling av sammensetningene, innbefatter de væsker og faste stoffer som er kompatible med virkestoffet, sammen med farvestoffer og aromastoffer, hvis ønsket. Tabletter og kapsler kan med fordel inneholde mellom 1-200 mg virkestoff eller den ekvivalente mengde av et salt derav.
Den flytende sammensetning beregnet for oral anvendelse kan være i form av løsninger eller suspensjoner. Løsningene kan være vandige løsninger av et løselig salt eller andre derivater av virkestoffet i blanding med f.eks. sukrose for å danne en sirup. Suspensjonen kan omfatte en aktiv forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptablet salt derav i blanding med vann, sammen med et suspensjons-middel eller aromastoff.
Sammensetninger for parenteral injeksjon kan fremstilles fra løselige salter, som kan eller ikke kan frysetørkes, og som kan oppløses i vann eller et egnet parenteralt injek-sjons fluidum.
Effektive doser er normalt i området 10-600 mg virkestoff pr. dag.
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
Til en løsning av tidliger tørket l-[[2-karboksy-3-(2-dimetylaminoetyl)-5-indolyl]metansulfonyl]pyrrolidin (1,6 g; 0.0442 mol) i vandig kinolin (75 ml) og under nitro-genatmosfære, ble kobber(I)oksyd (160 g; 0,0011 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 190°C i 15 minutter, omrørt til værelsestemperatur, helt i en blanding av IN saltsyre (150 ml) og etylacetat (50 ml), rystet og dekantert. Den vandige løsning ble vasket flere ganger med etylacetat, deretter ble fast natriumbikarbonat tilsatt til pH = 7,8, og løsningen ble vasket med n-heksan-for å fjerne kinolinet. Den vandige løsning ble gjort alkalisk med fast kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske løsning ble tørket (Na2C04) , løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og en mørk olje ble erholdt (1,3 g; utbytte 92%). Dette produkt ble renset ved kolonnekromato-grafi med kiselgel og metylenklorid:etanol:ammoniumhydr-oksyd (60:8:1) som elueringsmiddel, og et hvitt skum (0,8 g) av 1-[[3-(2-dimetylaminoetyl)-5-indolyl]metansulfonyl]-pyrrolidin ble erholdt.
Til en løsning av ovennevnte produkt (0,8 g) i aceton (30 ml) ble det tilsatt noen få dråper hydrogenkloridmettet dioksan-løsning. Det utfelt faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og tørket, hvilket gav l-[[3-(2-dimetylaminoetyl)-5-indolyl]metansulfonyl]pyrrolidin-hydroklorid (0,75 g). Smeltepunkt 218-220°C.
Ytterligere indolderivater med den generelle formel I, som angitt i tabell 2 nedenfor, ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, men ved å anvende de passende substituerte reaktanter med formel VI.
EKSEMPEL 2
20.000 ampuller som hver inneholder 10 mg 1-[[3-(2-dimetyl-aminoetyl) -5-indolyl]metansulfonyl]piperidin-hydroklorid (aktiv ingrediens) ble fremstilt fra følgende formulering:
Fremgangsmåte
Virkestoffer og natriumklorid ble oppløst i 40 liter vann, deretter sendt gjennom et bakterietilbakeholdende filter og fylt under sterile betingelser på 2 ml's glassampuller på kjent måte.
Claims (5)
1. Forbindelse karakterisert ved formel (I)
hvor R<1> og R<2> hver representerer et hydrogenatom eller en C1-C4-alkylgruppe, Z representerer en ring valgt fra:
hvor n betyr 4, 5 eller 6
hvor R<3> representerer hydrogen eller en Cj-C4-alkylgruppe, og R<4 >representerer en C^-C^-alkyl-, metoksy-, benzyl- eller R<5>NHCO-gruppe hvor R<5> er en Cj-C^-alkylgruppe; og
hvor R<6> representerer en C1 -(^-alkylgruppe;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
2. Forbindelse i henhold til krav l, karakter i-
sert ved at R<1> og R<2> er like eller forskjellige, og hver er C^-alkyl, og Z har formelen II.
3. Forbindelse ifølge krav lkarakterisert ved at den er l-[[3-(2-dimetylaminoetyl)-5-indolyl]-metansulfonyl]pyrrolidin;
1_[[3 ~(2-dimetylaminoety1)-5-indolyl]metansulfonyl]piperi-din; eller 1~[[3-(2-dimetylaminoetyl)-5-indolyl]metansulfonyl]-4-etoksykarbony1-piperaz in;
eller et hydrokloridsalt derav.
4. Sammensetning karakterisert ved at den omfatter en forbindelse i henhold til et av kravene 1-3 i blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller fortynningsstoff.
5. Anvendelse av en forbindelse i henhold til et av kravene 1-3 eller en sammensetning i henhold til krav 4 for fremstilling av et medikament for behandling av hodepine inklusive migrene, bevegelsesforstyrrelser, depresjon eller angst.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929216009A GB9216009D0 (en) | 1992-07-28 | 1992-07-28 | New indol derivatives |
| PCT/EP1993/001901 WO1994002460A1 (en) | 1992-07-28 | 1993-07-19 | Indol derivatives for the treatment of migraine |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO941019D0 NO941019D0 (no) | 1994-03-22 |
| NO941019L NO941019L (no) | 1994-03-22 |
| NO180231B true NO180231B (no) | 1996-12-02 |
| NO180231C NO180231C (no) | 1997-03-12 |
Family
ID=10719423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO941019A NO180231C (no) | 1992-07-28 | 1994-03-22 | Indolderivater for behandling av migrene |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5565447A (no) |
| EP (1) | EP0605697B1 (no) |
| JP (1) | JP2716585B2 (no) |
| KR (1) | KR100191830B1 (no) |
| CN (1) | CN1035179C (no) |
| AT (1) | ATE177080T1 (no) |
| BR (2) | BR9305589A (no) |
| CA (1) | CA2120028C (no) |
| CZ (1) | CZ282659B6 (no) |
| DE (2) | DE10199016I2 (no) |
| DK (1) | DK0605697T3 (no) |
| EC (1) | ECSP930953A (no) |
| EG (1) | EG20340A (no) |
| FI (1) | FI109998B (no) |
| GB (1) | GB9216009D0 (no) |
| GR (1) | GR3029915T3 (no) |
| HK (1) | HK1011680A1 (no) |
| HU (2) | HUT70518A (no) |
| IL (1) | IL106387A (no) |
| LU (1) | LU90758I2 (no) |
| MX (1) | MX9304524A (no) |
| MY (1) | MY113266A (no) |
| NL (1) | NL300053I2 (no) |
| NO (1) | NO180231C (no) |
| NZ (1) | NZ254152A (no) |
| PL (1) | PL174352B1 (no) |
| RU (1) | RU2117667C1 (no) |
| SG (1) | SG48708A1 (no) |
| TW (1) | TW235297B (no) |
| UA (1) | UA27818C2 (no) |
| UY (1) | UY23624A1 (no) |
| WO (1) | WO1994002460A1 (no) |
| ZA (1) | ZA935316B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2712591B1 (fr) * | 1993-11-19 | 1996-02-09 | Pf Medicament | Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique. |
| FR2731224B1 (fr) * | 1995-03-02 | 1997-05-30 | Pf Medicament | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| GB9523462D0 (en) * | 1995-11-16 | 1996-01-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| US6310066B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-10-30 | American Home Products Corp. | Antipsychotic indolyl derivatives |
| US6204274B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-03-20 | American Home Products Corporation | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
| US6066637A (en) * | 1998-06-19 | 2000-05-23 | American Home Products Corporation | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
| GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| WO2006129190A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of almotriptan |
| US20070112055A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-05-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Crystalline forms of almotriptan and processes for their preparation |
| DE102006027229A1 (de) * | 2006-06-09 | 2007-12-20 | Grünenthal GmbH | 1,3-Disubstituierte 4-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| AU2007310949A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| TWI321616B (en) | 2007-03-27 | 2010-03-11 | Coretronic Corp | Centrifugal blower |
| CZ302424B6 (cs) * | 2007-06-13 | 2011-05-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote |
| CN101842352A (zh) * | 2007-08-02 | 2010-09-22 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 新方法 |
| CN103724252A (zh) * | 2012-10-12 | 2014-04-16 | 苏州四同医药科技有限公司 | 一种阿莫曲坦的制备方法 |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2082175B (en) * | 1980-08-12 | 1984-05-02 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GR79215B (no) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
| GB2162532B (en) * | 1984-08-04 | 1988-08-03 | Ritchie Swanson John | Decontaminant wash composition |
| GB8431426D0 (en) * | 1984-12-13 | 1985-01-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| YU48855B (sh) * | 1990-06-07 | 2002-06-19 | The Wellcome Foundation Limited | Heterociklična jedinjenja i njihovi derivati koji su modifikatori dejstva 5-hidroksi-triptamina i postupak njihovog dobijanja |
-
1992
- 1992-07-28 GB GB929216009A patent/GB9216009D0/en active Pending
-
1993
- 1993-07-19 RU RU94020400A patent/RU2117667C1/ru active
- 1993-07-19 EP EP93915953A patent/EP0605697B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 WO PCT/EP1993/001901 patent/WO1994002460A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-19 DE DE2001199016 patent/DE10199016I2/de active Active
- 1993-07-19 PL PL93302917A patent/PL174352B1/pl unknown
- 1993-07-19 JP JP6504146A patent/JP2716585B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 BR BR9305589A patent/BR9305589A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-19 DE DE69323712T patent/DE69323712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 AT AT93915953T patent/ATE177080T1/de active
- 1993-07-19 CA CA002120028A patent/CA2120028C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 NZ NZ254152A patent/NZ254152A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 UA UA94005336A patent/UA27818C2/uk unknown
- 1993-07-19 SG SG1996000062A patent/SG48708A1/en unknown
- 1993-07-19 IL IL106387A patent/IL106387A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 CZ CZ94664A patent/CZ282659B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 DK DK93915953T patent/DK0605697T3/da active
- 1993-07-19 HU HU9400869A patent/HUT70518A/hu unknown
- 1993-07-19 KR KR1019940700865A patent/KR100191830B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-21 TW TW082105804A patent/TW235297B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 ZA ZA935316A patent/ZA935316B/xx unknown
- 1993-07-26 EC EC1993000953A patent/ECSP930953A/es unknown
- 1993-07-27 MX MX9304524A patent/MX9304524A/es active IP Right Grant
- 1993-07-28 UY UY23624A patent/UY23624A1/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-28 EG EG47893A patent/EG20340A/xx active
- 1993-07-28 MY MYPI93001483A patent/MY113266A/en unknown
- 1993-07-28 CN CN93109364A patent/CN1035179C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-22 NO NO941019A patent/NO180231C/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-25 FI FI941413A patent/FI109998B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-09 US US08/437,682 patent/US5565447A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU95P/P00696P patent/HU211243A9/hu unknown
-
1996
- 1996-10-10 BR BR1100061-9A patent/BR1100061A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-02 HK HK98112654A patent/HK1011680A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-07 GR GR990401006T patent/GR3029915T3/el unknown
-
2001
- 2001-04-11 LU LU90758C patent/LU90758I2/fr unknown
- 2001-08-21 NL NL300053C patent/NL300053I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO180231B (no) | Indolderivater for behandling av migrene | |
| US5292736A (en) | Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents | |
| US5081122A (en) | Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof | |
| CN101461804B (zh) | (+)-1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷及其组合物与应用 | |
| JP2000513731A (ja) | インダン−又はジヒドロインドール誘導体 | |
| IL176111A (en) | Derivatives 2– (H1– indulisulphenyl) –benzyl amine as SSRI | |
| NO309564B1 (no) | Forbindelser som er nyttige som östrogene midler, anvendelse av forbindelsene samt farmasöytiske preparater inneholdende forbindelsene | |
| JPH0329069B2 (no) | ||
| JPH05507288A (ja) | インドール誘導体 | |
| SE448628B (sv) | 5-indolamider, farmaceutisk komposition innehallande dessa och forfarande for framstellning av foreningarna | |
| CN103214376A (zh) | 取代的4-氨基环己烷衍生物 | |
| Repke et al. | Psychotomimetic N-methyl-N-isopropyltryptamines. Effects of variation of aromatic oxygen substituents | |
| JP2003521443A (ja) | ４，５，６及び７−インドール及びインドリン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| TW219895B (no) | ||
| KR20220004174A (ko) | GlyT1 억제제의 고체 형태 | |
| IE52649B1 (en) | Octahydrobenzo(f)quinoline compounds | |
| US4510157A (en) | 6,7,8,9-Tetrahydro-1H-benz(g)indol-8-amine derivatives | |
| AU661190C (en) | Indol derivatives for the treatment of migraine | |
| AP338A (en) | A carbamoylchroman compound as selective 5-hydroxytryptamine. | |
| EP0233413A2 (en) | 3-(2-Aminoethyl)indole and -indoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN112209917A (zh) | 杂环取代苯基哌嗪(啶)类衍生物在抗抑郁药物中的应用 | |
| Kline et al. | Structure-activity relationships in potentially hallucinogenic N, N-dialkyltryptamines substituted in the benzene moiety | |
| EP1860100A2 (en) | 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRI | |
| WO1996026922A1 (fr) | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| HU182588B (en) | Process for preparing new 4-/3-/4-quinoline/-propyl/-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |