HUT70518A - New indol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them - Google Patents

New indol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT70518A
HUT70518A HU9400869A HU9400869A HUT70518A HU T70518 A HUT70518 A HU T70518A HU 9400869 A HU9400869 A HU 9400869A HU 9400869 A HU9400869 A HU 9400869A HU T70518 A HUT70518 A HU T70518A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
group
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
HU9400869A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400869D0 (en
Inventor
Forner Dolors Fernandez
Duran Carles Puig
Soto Jose Prieto
Noverola Armando Vega
Mauri Jacinto Moragues
Original Assignee
Almirall Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10719423&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUT70518(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Lab filed Critical Almirall Lab
Publication of HU9400869D0 publication Critical patent/HU9400869D0/hu
Publication of HUT70518A publication Critical patent/HUT70518A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Description

A találmány tárgyát új indolszármazékok, az előállításukra szolgáló eljárások, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és gyógyászati alkalmazásuk képezik.
A migrénes roham keletkezésének mechanizmusa nem ismert, de bebizonyosodott, hogy a koponyán belüli nagy véredények kitágulnak a fejfájás során. Néhány vegyületnek, például az ergotaminnak és szerotoninnak (5-hidroxi-triptamin; 5-HT) érszűkítő hatása van a nyaki verőérrendszerre az 5-HT ^-szerű receptoroknál fellépő agonisztikus hatás következtében. Ugyanakkor ezen vegyületek szelektivitásának hiánya nemkívánatos és potenciálisan veszélyes mellékhatásokhoz vezet.
A 2124210A és a 2162532A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésekben új migrénellenes vegyületeket írnak le, amelyek úgy tűnik, szelektívebben stimulálják az 5-HTszerű receptorok alpopulációját. Ezen vegyületek között az (A) képletű Sumatriptan kapható a kereskedelemben migrén gyógyítására. Ez a vegyület nagy affinitást mutat az 5-ΗΤχο receptorral szemben, de jelentős affinitása van az 5-HT]_A receptorral szemben is. Ez az affinitás az 5-HT]_A receptorral szemben vérnyomáscsökkenést okoz a központi idegrendszerre gyakorolt hatása révén, és egyéb mellékhatásokat is kivált.
Úgy találtuk, hogy egy nitrogéngyűrű bevitele a metánszulfonil-csoportba új migrén elleni vegyületekhez vezet, amelyek nagyobb affinitást mutatnak az 5-HT^A receptor iránt, és így kisebb a mellékhatásuk.
Ennek megfelelően a találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek — • · • · · · · • · ♦ · • · · a képletben
R1 és R2 mindegyike hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent;
Z jelentése (II) általános képletű gyűrűs csoport, amelyben n értéke 4, 5 vagy 6; (III) képletű csoport;
(IV) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R4 jelentése alkil-, metoxi-, benzil-csoport vagy R5NHCO- általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése alkilcsoport; vagy (V) általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése alkilcsoport — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik.
A találmány szerinti vegyületekben az R1, R2, R3, R4, R5 és R^-csoportokkal kapcsolatban említett alkilcsoport rendszerint kis szénatomszámú alkilcsoport, vagyis maximum 6, konkrétabban maximum 4 szénatomot tartalmaz, a szénhidrogén lánc elágazó vagy egyenes.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 alkilcsoportok, és Z jelentése (II) vagy (V) általános képletű csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű indolvegyületek előállíthatók a (VI) általános képletű karbonsav — a képletben az egyes jelek jelentésé azonos a fent megadottakkal — dekarboxilezését is magában foglaló eljárással. A reakció előnyösen inért szerves oldószerben, például kinolinban, tributil-aminban, N,N-dimetil-acetamidban vagy piridinben megy végbe, katalizátor, például rézpor, réz(II)-oxid, réz(I)-oxid vagy más rézszármazék • · jelenlétében, 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti vegyületek előállításához használt (VI) általános képletű intermediereket a szakirodalomból ismert eljárásokkal nyertük [A. Gonzalez, Synth.Commun. 21, 669, (1991); B.A.Howell, J.Chem. Ed. 176 (1984); H.Plieninger, Bér. 83, 268. (1950)] .
Az (I) általános képletű indolszármazékok önmagukban ismert eljárásokkal alakíthatók át savaddiciós sókká savakkal, megfelelő oldószerben, például acetonban, alkoholokban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban. Megfelelő savaddiciós sók előállíthatok szervetlen savból, például a hidrogén-kloridok vagy a szulfátok sósavval vagy kénsavval.
A szokásos állatkísérleteket a következő módon folytattuk le és értékeltük:
Kutya rózsaér vizsgálat:
Izometriás felvételeket készítettünk a Humprey és munkatársai (1988) által leírt módon. Röviden: 3 mm széles laterális rózsaér gyűrűkészítményt nyertünk ki az anesztetizált vadászkopóból, majd 2 g nyugvó húzófeszültségnek vetettük alá 30 ml Krebs-et tartalmazó szervfürdőben, 37 °C-on. A kísérleteket
5-HT2, Hl és muszkarin antagonisták jelenlétében végeztük, és 1 μΜ szerotonint alkalmaztunk mennyiségi etalonként.
[Humphrey P.P.A.; Feniuk W. ; Perren M.J.; Connor H.E.; Oxford A.W.; Coates I.H. és Butina D. GR 43175, a selective agonist fór the 5-HTl-like receptor in dog isolated saphenous vein, Br. J. Pharmac. 94., 1123 - 1132 (1988)].
· • ··· · · ·· ·· • · · · ·· ····· ·«·· ·· ·« ·· ·
- 5 Kötődés az 5HT1D receptorokhoz:
A vizsgálatokat a Bruinvels és munkatársai által leírt módszer szerint végezzük. Változó mennyiségű vizsgálandó hatóanyagot adunk 0,25 ml végső térfogatú reakcióelegyhez, amely 100 μg farokkal rendelkező borjú nukleusz membránfehérjét, 100 pM szerotonin-5-0-(karboxi-metil)-glicil -tirozin-amidot (125j-GTI), 4 mM kalcium-kloridot és 50 mM Tris HC1 puffért (pH=7,4) tartalmaz. 37 °C-on való 30 perces inkubálás után a mintákat csökkentett nyomáson üvegszálas szűrőkön szűrjük. A szűröket jéghideg pufferrel mossuk, majd szárítjuk. Nem-specifikus kötődés állapítható meg, amint azt 10 μΜ 5HT jelenlétében láttuk. Gamma-számlálóval meghatározzuk a befogott radioaktivitás mennyiségét. Felvesszük az elmozdulási görbéket, és nem-lineáris regressziós számítással kiszámítjuk a radioligandum 50%-os elmozdulását okozó koncentrációt az összes vizsgált vegyületre. Legalább három különböző, duplán elvégzett vizsgálat eredményét átlagoljuk.
[Bruinvels A.T.; Lery H.; Palacios J.M. és Hoyer D. 5-HT^D binding sites in various species: similar pharmacological profilé in dog, monkey, calf, guinea-pig and humán brain membranes. Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol. (Sajtó alatt)].
5HT1A receptorokhoz való kötődés:
A vizsgálatokat a Gozlan és munkatársai (1983) által leírt módon végezzük. A vizsgált vegyszer mennyiségét változtatjuk, és 1 ml végső reakciótérfogathoz adjuk, amely 100 μg patkány agyvelőkampó membránfehérjét, 0,5 nM 3H-8-OH-DPAT-t, 4 mM kalcium • ··· · « ·· · · • · · · ·· ····· ···· · · ·· ·· ·
- 6 -kloridot, 0,1% aszkorbinsavat, 10 μΜ pargilint és 50 mM Tris HC1 puffért (pH=7,4) tartalmaz. 30 perces, 25 °C-os inkubálás után a mintákat csökkentett nyomáson, üvegszálas szűrőn szűrjük. A szűrőket jéghideg pufferrel mossuk, majd szárítjuk. Nem-specifikus kötődést állapítottunk meg, ugyanúgy, mint 10 μΜ 5HT jelenlétében. A radioaktivitást szcintillációszámlálás alapján határozzuk meg menyiségileg, és az adatokat úgy dolgozzuk fel, ahogy az 5ΗΤχΒ kötődésvizsgálat esetében. [Gozlan, H.;
El Mestikawy S.; Pichat L.; Glowinski J. és Hamon M. Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand: 3H-PAT, Natúré 305, 140-142 (1983)].
A találmány szerinti vegyületekkel végzett fent ismertetett vizsgálatok eredményei (lásd az itt következő példákat) és összehasonlításként a Sumatriptanra kapott adatok az 1. táblázatban láthatók.
1.táblázat
A farmakológiai vizsgálatok eredményei
Kutya rózsaér
IC50 nM kötés pD2
125I-GTI 3H-8-OH-DPAT 5HT1A/5HT1D
Sumatriptan 6,06 ± 0,01
10,4 ± 1
44,2
1 6, 06 ± 0,03 10,7 ± 0,4 825 + 69 77 , 1
2 5, 92 ± 0, 10 6,9 ± 0,4 340 + 0,5 49,3
11 6, 47 + 0,03 3,2 + 0,3 850 + 40 65,6
• · • · · · ·
A táblázat eredményeiből arra a következtetésre lehet jutni, hogy a találmány szerinti új vegyület szelektív kötést mutat az 5-HT1D receptorral szemben, és érszűkítő hatását az 5HT1D receptorokon egy agonizmus közvetíti. Az eredmények szerint a találmány tárgya olyan vegyület, amely potenciálisan szóbajöhet a migrén és más érrendellenességgekkel kapcsolatos fejfájások (például sorozatos fejfájás és krónikus rohamokban fellépő féloldali fejfájás) kezelésében vagy megelőzésében az anyagok beadásával vagy megvonásával, és emellett a feszítő fejfájás, fájdalmak, mozgási rendellenességek, depresszió és szorongás kezelésében vagy megelőzésében.
Tehát a találmány tárgyát az (I) általános képletű indolszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ezeket a származékokat és sókat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint humán terápiára való felhasználásuk képezi.
Ennek megfelelően az (I) általános képletű indolszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint az ezeket a származékokat és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények felhasználhatók az emberi test rendellenességeinek kezelésére, a kezelés a fent ismertetett származékoknak, sóknak vagy készítményeknek a beteg számára hatékony mennyiségben való adagolásából áll, szükség esetén.
A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt. A hatóanyag koncentrációja 0,001 tömegszázalék és 99% tömegszá··· • · · · · • · · · · · « ··········· ···· ·· ·· ·· ·
- 8 zalék közötti mennyiségig terjedhet, előnyösen 0,01 tömegszázalék és 90 tömegszázalék között van a készítményben, a formuládé) jellegétől és attól függően, van-e szükség további hígításra az alkalmazás előtt. A készítményeket előnyösen orális, helyi, perkután vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készítik.
A találmány szerinti készítmények előállítására a hatóanyaghoz, vegyületeihez vagy sóihoz adagolandó, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók vagy hígítók önmaguk jól ismertek, és a konkrét segédanyag kiválasztása többek között a készítmény beadagolás! módjától függ. A találmány szerinti készítményeket előnyösen parenterálisan vagy szájon át adagolják. Ebben az esetben az orális adagolás történhet tabletta, kapszula vagy folyékony készítmény formájában, például keverékek, elixírek, szirupok vagy szuszpenziók alakjában, mindegyik egy vagy több, a találmány szerinti vegyületet tartalmaz; az ilyen készítmények a szakirodalomból jól ismert módszerekkel készíthetők el.
A készítmények előállítására használatos hígítók olyan folyadékok vagy szilárd anyagok lehetnek, amelyek kompatibilisek a hatóanyaggal, és szükség esetén a színező vagy illatosító anyaggal. A tabletták vagy kapszulák célszerűen 1 és 200 mg közötti mennyiségű hatóanyagot vagy ezzel egyenértéknyi menynyiségű sóját tartalmazzák.
Az orális adgolásra szánt folyékony készítmények lehetnek oldat vagy szuszpenzió formájában. Az oldatok lehetnek a hatóanyag egy sójának vagy más származékának vizes oldatai, például szacharózzal együtt szirupot képezve. A szuszpenziók tartalmaz
hatják a találmány szerinti oldhatatlan hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vízzel, szuszpendáló szerrel vagy illatosító anyaggal együtt.
A parenterális injekció készítmények készíthetők oldható sókból, amelyek lehetnek fagyasztva vagy nem fagyasztva szárítottak, és amelyek lehetnek vízben vagy megfelelő parenterális injekciós folyadékban oldva.
A hatékony adagok rendszerint napi 10 és 600 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
A következő példák a találmány szerinti vegyületek elkészítési módjának illusztrálására szolgálnak.
1. példa
1,6 g (0,0442 mól) előzetesen megszárított 1-[ {3-[2-(dimetil-amino)-etil]-2-karboxi-5-indolil)-metánszulfonil]-pirrolidin 75 ml vízmentes kinolinnal készített oldatához nitrogénatmoszférában 160 mg (0,0011 mól) réz(I)-oxidot adunk. A reakcióelegyet 15 percig 190 °C-on melegítjük, keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük, 150 ml 1M sósavoldat és 50 ml etil-acetát elegyére öntjük, összerázzuk és elválasztjuk. A vizes oldatot néhányszor etil-acetáttal mossuk, majd pH=7,8-ig szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és hexánnal mosva eltávolítjuk a kinolint. A vizes oldat pH-ját lúgosra állítjuk be szilárd kálium-karbonáttal, majd etil-acetáttal extraháljuk.
A szerves oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, így 1,3 g (92%) sötét olajat kapunk. A terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, metilén-diklorid:etanol:ammónium-hidroxid = 60:8:1 eleggyel *·♦* eluálva, így 0,8 g 1-[{3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-indolil}-metánszulfonil]-pirrolidint kapunk fehér habként.
0,8 g fenti termék 30 ml acetonnal készített oldatához néhány csepp sósavval telített dioxánoldatot adunk. A kicsapott szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk, majd szárítjuk, így 0,75 g 1-[{3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-indolil}-metánszulfonil] -pirrolidin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 218-220 °C.
A 2. táblázatban további (I) általános képletű indolszármazékokat sorolunk fel, amelyeket az 1. példában leirt módszerrel, a megfelelően szubsztituált (VI) általános képletű reagensekkel állítottunk elő:
2. táblázat
Vegyület
száma R1, R2 Z Származék Olvadáspont, °C
1 RÍ=r2=cH3 II; n=4 HC1 218-220
2 r1=r2=ch3 II; n=5 HC1 225-227 (d)
3 r1=r2=cH3 II; n=6 hidrogén-
-szukcinát 127-130 (d)
4 R1=H;
r2=ch3 II; 'n=4 HC1 177-178
5 r1=r2=cH3 III; HC1 231-232 (d)
6 r!=r2=cH3 IV;
7 RÍ=R2=CH3 IV; R3=H4
=4-CH3 hidrogén- -szukcinát 170-172
8 r1=R2=CH3 IV; R3=H hidrogén-
R4=metoxi -szukcinát 143-145
9 r1=r2=CH3 IV; R3=H HC1 225-227
R4=benzil
10 r!=R2=CH3 IV; R3=H bázis 161-163
R4=H3CNHCO
11 r1=R2=CH3 V; R6=C2H5 bázis 170-171
2. példa mg 1-[{3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-indolil}-metánszul fonil]-piperidin-hidrokloridot (hatóanyagot) tartalmazó 20 000 ampullát készítünk a következő keverékből:
Hatóanyag 200 g
Nátrium-klorid 200 g
Víz, injekciós tisztaságú 40 literre kiegészítve.
Élj árás:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot 40 1 vízben oldjuk, majd baktériumvisszatartó szűrőn engedjük át, és steril feltételek mellett 2 ml-es üvegampullákba töltjük ismert módon.
« · • ··· ··

Claims (9)

1. (I) általános képletű vegyületek — a képletben
R1 és R2 mindegyike hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent;
Z jelentése (II) általános képletű gyűrűs csoport, amelyben n értéke 4, 5 vagy 6; (III) képletű csoport;
(IV) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R4 jelentése alkil-, metoxi-, benzil-csoport vagy R5NHCO- általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése alkilcsoport; vagy (V) általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése alkilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható sóik.
2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
3. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 és R2 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése a (II) általános képletű csoport.
4. 1-[(3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-indolil}-metánszulfonil]-pirrolidin,
1-[{3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-indolil}-metánszulfonil]-piperidin vagy ··»* • ··· · » ·· * · · * * · · ··«· ·· ·<· ·« 4
1-[{3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-indolil]-metánszulfonil]-4(etoxi-karbonil)-piperazin vagy ezek sósavval képzett sói.
5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
R1 és R2 mindegyike hidrogénatomot vagy alkilcsoportot j elent;
Z jelentése (II) általános képletű gyűrűs csoport, amelyben n értéke 4, 5, vagy 6; (III) képletű csoport, (IV) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R4 jelentése alkil-, metoxi-, benzil-csoport, vagy R5NHCO- általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése alkilcsoport; vagy (V) általános képletű csoport, amelyben R® jelentése alkilcsoport — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű karbonsavat — a képletben
Z, R1 és R2 jelentése az előbbiekben megadott — dekarboxilezünk.
6. Hatóanyagként az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt tartalmazó gyógyszerkészítmény.
7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy a 6. igénypont szerinti készítmény felhasználása ember vagy állat kezelésére.
·· ·· *« ·· · • · · ··«*·
V ··· 4 4 ·· · * • · 4 4 9 4 4 ♦ · · 4 ···· ι»4 «4 44 4
8. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy a 6. igénypont szerinti készítmény felhasználása gyógyszer készítésére fejfájások, köztük migrének, mozgási rendellenességek, depresszió vagy szorongás kezelésére.
9. Eljárás fejfájások, köztük migrének, mozgási rendellenességek, depresszió vagy szorongás kezelésére, amely egy 1. igénypont szerinti vegyület hatékony mennyiségének a kezelés szükséglete szerinti beadagolásából áll ember vagy állat részére.
A meghatalmazott •m-477BE
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY.
H3C— NHSO2- C
I I
CH^CH?
HU9400869A 1992-07-28 1993-07-19 New indol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them HUT70518A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929216009A GB9216009D0 (en) 1992-07-28 1992-07-28 New indol derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400869D0 HU9400869D0 (en) 1994-06-28
HUT70518A true HUT70518A (en) 1995-10-30

Family

ID=10719423

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400869A HUT70518A (en) 1992-07-28 1993-07-19 New indol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
HU95P/P00696P HU211243A9 (en) 1992-07-28 1995-06-30 Novel indol derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00696P HU211243A9 (en) 1992-07-28 1995-06-30 Novel indol derivatives

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5565447A (hu)
EP (1) EP0605697B1 (hu)
JP (1) JP2716585B2 (hu)
KR (1) KR100191830B1 (hu)
CN (1) CN1035179C (hu)
AT (1) ATE177080T1 (hu)
BR (2) BR9305589A (hu)
CA (1) CA2120028C (hu)
CZ (1) CZ282659B6 (hu)
DE (2) DE69323712T2 (hu)
DK (1) DK0605697T3 (hu)
EC (1) ECSP930953A (hu)
EG (1) EG20340A (hu)
FI (1) FI109998B (hu)
GB (1) GB9216009D0 (hu)
GR (1) GR3029915T3 (hu)
HK (1) HK1011680A1 (hu)
HU (2) HUT70518A (hu)
IL (1) IL106387A (hu)
LU (1) LU90758I2 (hu)
MX (1) MX9304524A (hu)
MY (1) MY113266A (hu)
NL (1) NL300053I2 (hu)
NO (1) NO180231C (hu)
NZ (1) NZ254152A (hu)
PL (1) PL174352B1 (hu)
RU (1) RU2117667C1 (hu)
SG (1) SG48708A1 (hu)
TW (1) TW235297B (hu)
UA (1) UA27818C2 (hu)
UY (1) UY23624A1 (hu)
WO (1) WO1994002460A1 (hu)
ZA (1) ZA935316B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2712591B1 (fr) * 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
FR2731224B1 (fr) * 1995-03-02 1997-05-30 Pf Medicament Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
GB9523462D0 (en) * 1995-11-16 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
WO2006129190A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of almotriptan
US20070112055A1 (en) * 2005-09-30 2007-05-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Crystalline forms of almotriptan and processes for their preparation
DE102006027229A1 (de) * 2006-06-09 2007-12-20 Grünenthal GmbH 1,3-Disubstituierte 4-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US20080103189A1 (en) * 2006-10-19 2008-05-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of substituted indoles
TWI321616B (en) 2007-03-27 2010-03-11 Coretronic Corp Centrifugal blower
CZ302424B6 (cs) * 2007-06-13 2011-05-11 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote
WO2009016414A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Generics [Uk] Limited Novel process
CN103724252A (zh) * 2012-10-12 2014-04-16 苏州四同医药科技有限公司 一种阿莫曲坦的制备方法
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2082175B (en) * 1980-08-12 1984-05-02 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GR79215B (hu) * 1982-06-07 1984-10-22 Glaxo Group Ltd
GB2162532B (en) * 1984-08-04 1988-08-03 Ritchie Swanson John Decontaminant wash composition
GB8431426D0 (en) * 1984-12-13 1985-01-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
MC2210A1 (fr) * 1990-06-07 1992-11-26 Wellcome Found Composes heterocycliques therapeutiques,leur utilisation et procede pour les preparer

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP930953A (es) 1994-08-15
AU4570793A (en) 1994-02-14
NO180231B (no) 1996-12-02
CZ282659B6 (cs) 1997-08-13
PL302917A1 (en) 1994-09-05
EG20340A (en) 1998-10-31
IL106387A (en) 1997-04-15
CN1035179C (zh) 1997-06-18
MY113266A (en) 2002-01-31
WO1994002460A1 (en) 1994-02-03
NO941019L (no) 1994-03-22
NL300053I2 (nl) 2002-04-02
NZ254152A (en) 1996-12-20
HU9400869D0 (en) 1994-06-28
DE69323712D1 (de) 1999-04-08
UY23624A1 (es) 1993-08-10
CZ66494A3 (en) 1994-12-15
PL174352B1 (pl) 1998-07-31
DK0605697T3 (da) 1999-09-27
FI941413A (fi) 1994-03-25
KR100191830B1 (ko) 1999-06-15
US5565447A (en) 1996-10-15
SG48708A1 (en) 1998-05-18
CA2120028C (en) 1999-03-23
EP0605697B1 (en) 1999-03-03
TW235297B (hu) 1994-12-01
NL300053I1 (nl) 2001-11-01
BR9305589A (pt) 1996-01-02
CN1087629A (zh) 1994-06-08
LU90758I2 (fr) 2001-06-11
GB9216009D0 (en) 1992-09-09
ZA935316B (en) 1994-02-14
RU2117667C1 (ru) 1998-08-20
EP0605697A1 (en) 1994-07-13
UA27818C2 (uk) 2000-10-16
NO941019D0 (no) 1994-03-22
CA2120028A1 (en) 1994-02-03
FI109998B (fi) 2002-11-15
DE69323712T2 (de) 1999-07-01
BR1100061A (pt) 2000-04-18
HU211243A9 (en) 1995-11-28
AU661190B2 (en) 1995-07-13
ATE177080T1 (de) 1999-03-15
DE10199016I1 (de) 2001-05-23
IL106387A0 (en) 1993-11-15
GR3029915T3 (en) 1999-07-30
MX9304524A (es) 1994-04-29
NO180231C (no) 1997-03-12
DE10199016I2 (de) 2006-04-06
FI941413A0 (fi) 1994-03-25
HK1011680A1 (en) 1999-07-16
JP2716585B2 (ja) 1998-02-18
JPH06511261A (ja) 1994-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT70518A (en) New indol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
DE60218037T2 (de) Neue indolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
AU623981B2 (en) 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkano-pyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
CA2434616C (en) (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions and uses thereof
UA78999C2 (en) 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
DE60214990T2 (de) Benzolsulfonsäureester-indol-5-yl als 5-ht6 rezeptor-antagonisten
US6727246B2 (en) 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylindole-and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
HRP940890A2 (en) Novel(r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n,n-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2h-1-benozpyranes
DE69930308T2 (de) Selektive 5-ht 6-rezeptor-liganden
JP3165181B2 (ja) 新規の３−アリールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導体
TW200307546A (en) ZIPRASIDONE composition and synthetic controls
HU199791B (en) Process for producing carboxamides comprising indolyl and indazolyl group
EA011418B1 (ru) Производные 2-(1h-индолилсульфанил)ариламина для применения при лечении аффективных расстройств, боли, нгдв и стрессового недержания мочи
JP2003521443A (ja) ４，５，６及び７−インドール及びインドリン誘導体、その製造方法及びその使用方法
FI105096B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-(pyridinyyliamino)indolien ja -bentso[b]tiofeenien valmistamiseksi
IE52649B1 (en) Octahydrobenzo(f)quinoline compounds
JP4740152B2 (ja) 末梢性５−ｈｔ受容体の修飾因子
HU189174B (en) Process for the production of trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indol derivatives
FI82054C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara furo/3,2-c/pyridiner.
CA2264267A1 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamines and 2-aminocyclohepta¬b|benzofurans
AU661190C (en) Indol derivatives for the treatment of migraine
US3542927A (en) Reduction of blood sugar levels with aminomethylindoles
BRPI0610934A2 (pt) inibidores de adenilato ciclase solúvel
EP0382533A1 (en) Indole derivates
FI104554B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten karbamoyyli-1-(pyridinyylialkyyli)-1H-indolien ja indoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment