KR100191830B1 - 새로운 인돌유도체 - Google Patents
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Abstract
식(Ⅰ)의 화합물과 이것의 제약적으로 허용되는 염은 편두통 및 다른 상태의 치료에 유용하다.
여기서 R1및 R2각각은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, Z는 다음으로부터 선택된 고리를 나타낸다:
여기서 n은 4,5 또는 6을 나타낸다.
여기서 R3는 수소 또는 알킬기를 나타내고, 그리고 R4는 알킬, 메톡시, 벤질 또는 R5NHCO기 (R5는 알킬기이다)를 나타내고, 그리고
여기서 R6는 알킬기를 나타낸다.
이것들은 대응하는 인돌릴 2-카르복실산의 카르복시이탈반응으로써 제조된다.
Description
본 발명은 새로운 인돌유도체, 이것의 제법, 이것들을 함유하는 조성물 및 이것의 의약적 치료에의 사용에 관한 것이다.
편두통 발작의 징후를 수반하는 메카니즘은 알려지지 않았으나, 넓은 두개골내의 혈관이 두통이 있는 동안 확장된다고 설명되었었다. 에르고타민과 세로토닌(5-히드록시트리프타민; 5-HT)같은 약간의 화합물은 5-HT1-유사리셉터에서 길항작용에 의한 경동맥혈관층 안에서 혈관수축신경작용을 한다.
그러나, 이 화합물들의 선택성의 결여는 바람직하지 않고 그리고 잠재적으로 위험한 부작용을 일으킨다.
영국특허 2124210A 및 2162532A에서, 새로운 편두통 억제 화합물이 나타나 있고, 5-HT1-유사리셉터의 부분모집단을 보다 선택적으로 자극하는 것으로 생각된다. 이 화합물들 중에서, 다음 식의 수마트립탄은 편두통 치료에 이용할 수 있다:
이 화합물은 5-HT1D리셉터에 대해 높은 친화력을 나타내나 그러나 이것은 또한 5-HA1A리셉터에 대해 매우 뛰어난 친화력을 가진다. 5-HT1A리셉터에 대한 이런 친화력은 중추신경계 활동과 다른 부작용에 의해서 저혈압증을 일으킨다.
본 발명자는 이제 메탄술포닐기증의 질소고리의 도입이 5-HT1A리셉터에 대한 것보다 5-HT1D리셉터에 대해 더큰 친화력을 나타내고, 따라서 부작용이 적은 새로운 편두통 억제 화합물을 제공함을 발견하였다.
따라서, 본발명은 다음 식의 화합물과 이것의 계약적으로 혀용하는 염을 제공한다:
여기서 R1및 R2각각은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고 Z는 다음으로부터 선택된 고리를 나타낸다:
여기서 n은 4,5 또는 6을 나타내고;
여기서 R3는 수소 또는 알킬기를 나타내고, R4는 알킬,메톡시, 벤질 또는 R5NHCO 기(R5는 알킬기이다)를 나타내고; 그리고
여기서 R6는 알킬기를 나타낸다.
본 발명 화합물의 R1,R2,R3,R4,R5및 R6기와 관련되어 언급된 알킬기는 일반적으로 6개까지 그리고 특히 4개 탄소원자까지 함유하며 탄화수소사슬이 측쇄이거나 직쇄인 저급알킬이다.
R1및 R2가 알킬기이고 Z는 Ⅱ 또는 Ⅴ인 일반식 Ⅰ의 화합물이 바람직하다. 본 발명의 특징에 따라 일반식 Ⅰ의 인돌유도체는 일반식 Ⅵ의 카르복실산의 카르복시이탈반응으로 이루어진 방법에 의해서 제조될 수 있다:
(여기서 여러 가지 기호는 상기 정의된 것이다).
반응은 100과 200℃사이의 온도에서, 구리분말, 산화제이구리, 산화제일구리 또는 다른 구리유도체 같은 촉매의 존재에서, 퀴놀린, 트리-n-부틸아민, N,N-디메틸아세트아미드 또는 피리딘 같은 불활성 유기용매에서 바람직하게 행해진다.
본 발명 화합물의 제조에 사용된 중간생성물 Ⅵ은 다음 문헌에 기술된 공지된 방법으로써 제조되었다(A. Gonzalez, Synth. Commun.(1991)), 21,669; B.A Howell, J. Chem. Ed. 176(1984); H. Plieninger, Ber.(1950), 83,268).
일반식 Ⅰ의 인돌유도체는 적당한 용매, 예를들어 아세톤, 알코올, 디옥산 또는 테트라히드로푸란에서 산과의 산첨가염으로 공지된 방법으로써 그 자체가 전환될 수 있다. 적당한 산첨가염은 무기산, 예를들어 염산염 및 황산염에서 유도된 것이다.
평범한 검사동물로 실험은 다음 방식으로 행해지고, 그리고 측정되었다:
[개 복재정맥]
등측기록측정은 험프리등(Humphrey et al(1988)에 의해서 기술된 것으로 본질적으로 행해졌다. 요약해서 말하면, 마취된 비글개로부터 제거된 외측복재정맥고리표본(3mm.폭)을 37℃에서 크레브즈를 함유하는 30mL 유기욕안에서 2g. 휴면장력하에서 현탁하였다. 5-HT2,H1 및 무스카린 길항제의 존재에서 실험을 행하였고, 그리고 세로토닌 1μM이 정량적 참고기준으로 사용되었다. (Humphrey P.P.A.; Feniuk W.; Perren M.J.; Connor H.E.; Oxford A.W.; Coates I.H.and Butina D.(1988). GR 43175, 개분리 복재정맥안에서 5-HT1-유사 리셉터에 대한 선택적 길항작용물질. Br.J.Pharmac.94, 1123-1132).
[5HT1D 리셉터에 대한 결합]
시험은 브루인벨스등(Bruinvels et al.)에 의해서 설명된 것으로 실질적으로 행해졌다. 검사필된 약의 변화량을 송아지 꼬리형 핵막 단백질 100μg, 세로토닌-5-0-카르복시메틸-클리실[125I]티로신아미드(125I-GTI)100pM, CaCl24mM 및 트리스 HCl 완충액 pH 7.4 50mM로 이루어진 최종부피반응물 0.25mL에 참가하였다. 30분 동안 37℃에서 배양후, 표본을 유리섬유필터를 사용하여 감압하에서 여과하였다. 필터를 얼음냉각 완충액으로 세척하고, 그리고 건조하였다. 비특이 결합은 10μM 5HT의 존재에서 획득된 것으로서 정의되었다. 붙잡힌 방사능은 감마계수기를 사용하여 정량화하였다. 변위곡선으로 작도되고 라디오리간드 50%를 치환하는 농도는 비선형 회귀를 사용하여 각각 검사된 화합물에 대해 산정하였다.
중복적으로 실행한 적어도 세 개의 서로다음 시험으로부터 데이터를 평균하였다. (Bruinvels A. T.; Lery H.; Palacios J.M and Hoyer D. 여러가지 종류(개, 원숭이, 송아지, 기나아피그 및 인간의 뇌박막에서 유사한 약리학적 프로우필)에서 5-HT1D결합부위 Naunyn-Schmiedeberg's Arch.; Pharmacol.(inpress)).
[5HT1A 리셉터에 대한 결합]
시험은 고즐란등(Gozlan et al (1983))에 의해서 설명된 것으로 실질적으로 행해졌다. 검사필된 약의 변화량을 쥐 히포캄포스막단백질 100μg,3H-8-OH-DPAT 0.5nM, CaCl24mM0.1% 아스코르브산, 파르기린 10μM과 트리스 HCl 완충액, pH 7.4 50mM을 포함하는 1mL 최종부피반응혼합물에 첨가하였다. 25℃에서 30분 동안 배양후, 표본을 유리섬유필터를 사용하여 감압하에서 여과하였다. 필터를 얼음냉각 완충액으로 세척하고, 그리고 건조하였다. 비특이 결합은 10μM 5HT 의 존재에서 획득된 것으로서 정의되었다. 방사능은 신틸레이션 계수기로써 정량화되었고 데이터는 5HT1D결합시험에 대해 설명된 것으로서 처리되었다.( Gozlan H.; E1 Mestikawy S.; Pichat L.; Glowinski J. and Hamon M.(1983). 새로운 리간드(3H-PAT)를 사용하여 시냅스 앞의 세로토닌 오토리셉터의 확인 Nature 305, 140-142).
이 발명에 따른 화합물(하기 실시예 참조)과 비교되는 수마트립탄을 사용하는 상기 기술된 검사의 결과는 하기 표 1에 나타낸다:
상기 나타낸 결과로서, 본 발명의 새로운 화합물은 5-HT1D 리셉터에 대한 결합선택성과 5HT1D 리셉터로 아고리즘으로써 조정된 혈관수축신경능력을 설명하는 것으로 결론을 내릴수 있다. 결과에 따라서 이 발명은 물질의 투여 또는 이것들의 금단으로 혈관 질병과 관련된 편두통 및 다른 두통(예, 군발성 두통 및 만성경련 편두통)의 치료 또는 예방을 위한 그리고 긴장성 두통, 운동장애, 울병 또는 불안의 치료 또는 예방을 위한 잠재적 이점이 있는 화합물을 제공한다.
따라서 본발명은 인체의 치료 또는 처치에 사용하기 위한 일반Ⅰ의 인돌유도체 및 이것의 제약적으로 허용되는 염과 이런 유도체 및 이것의 염으로 이루어진 계약적 조성물을 제공한다.
따라서, 식 1의 인돌유도체 및 이것의 제약적으로 허용되는 염과 이런 유도체 및 이것의 염으로 이루어진 제약적 조성물은 상기 유도체 또는 이것의 염 또는 상기 조성물의 효과적인 양을 이런 치료를 필요로 하는 수혈자에게 투여하는 것으로 이루어진 인체질병의 치료방법에 사용할 수 있다.
또한 본발명은 활성성분으로서 제약적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 회합된 일반식Ⅰ의 적어도 하나의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 염으로 이루어진 제약적 조성물을 제공한다. 활성성분은 수식화에 따라 조성물의 0.001중량% 내지 99중량%, 바람직하게는 0.01중량%내지 90중량%로 이루어질 수 있고 그리고 게다가 희석은 이용에 앞서 만들어질 것이다. 바람직하게는 조성물은 경구적, 국부적, 경피적 또는 비경구적 투여를 위한 적당한 형태로 만들어진다.
본 발명의 조성물을 형성하도록 화성화합물 또는 화합물 또는 이런 화합물의 염과 혼합된 제약적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 그 자체로 널리 알려졌고, 그리고 사용된 실제의 부형제는 특히 조성물을 투여하는 의도된 방법에 의존한다. 이 발명의 조성물은 바람직하게는 경구적 및 비경구적 투여를 위해 적합하다. 이 경우에서, 경구적 투여를 위한 조성물은 이 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물을 전부 함유하는 혼합물, 엘릭서제, 시럽 또는 현탁액 같은 정제, 캡슐 또는 액체 제제의 형태를 가질 것이다. 이런 제제는 이 분야에서 공지된 방법으로써 만들 수 있다.
이 조성물의 제조에 사용될 수 있는 희석제는 바람직하다면 착색제 또는 향미료와 함께 활성성분으로 적합한 이것의 액체 및 고체 희석제를 포함한다. 정제 또는 캡슐은 통상적으로 1과 200mg 사이의 활성성분 또는 등가량의 이것의 염을 함유한다.
경구적 사용을 위해 적합한 액체조성물은 액체 또는 현탁액의 형태일 것이다. 이 용액은 시럽으로 형성하도록 예를들어 수크로오스와 회합된 활성화합물의 다른 유도체 또는 용해성염의 수용액일 것이다. 현탁액은 현탁제 또는 향미료와 더불어 물과 회합된 본발명의 불용성 화합물 또는 이것의 제약적으로 허용되는 염으로 이루어질 것이다.
비경구적 주사를 위한 조성물은 냉동건조되거나 또는 되지 않는 그리고 물 또는 적당한 비경구적 주사유체에서 용해될 수 있는 용해성 염으로부터 제조될 수 있다.
효과적인 투여량은 일반적으로 일당 활성성부의 10-600mg의 범위내이다,
다음의 실시예는 본발명 화합물의 제법을 설명한다.
무수퀴놀린(75ml)안의 사전건조된 1-[[2-카르복시-3-(2-디메틸아미노에틸)-5-인돌릴] 메탈술포닐] 피롤리딘(1.6g; 0.0442mole)의 용액에, 그리고 질소분위기 하에서 산화제일구리 (160mg; 0.0011mole)를 첨가하였다. 반응혼합물을 15분동안 190℃로 가열하고, 실온에서 교반하고, 1N 염산(150ml)과 아세트산에틸(50ml)의 혼합물에 붓고, 흔들고, 그리고 가만히 따랐다. 수용액을 아세트산에틸로 수회 세척하고나서 고체 중탄산나트륨을 pH=7.8까지 첨가하고, 그리고 n-헥산으로 세척하여 퀴놀린을 제거하였다.
수용액을 고체탄산칼륨으로 알칼리화하고, 그리고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기용액을 건조시켰고(NaSO), 검은색 오일이 획득되었을 때(1.3g; 수율 92%)감압하에서 용매를 제거했다. 이 생성물을 용리제로서 염화메틸렌:에탄올:수산화암모늄(60:8:1)과 실리카겔로 컬럼크로마토그래피로써 정제하였고 1-[[3-(2-디메틸아미노에틸)-5-인돌릴]메탄술포닐] 피롤리딘의 백색폼(0.8g)을 획득하였다.
아세톤(30ml)안의 상기 생성물(0.8g)의 용액 염화수소 포화된 디옥산용액 몇방울을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로써 수집하고, 아세톤으로 세척하고, 그리고 건조하여 1-[[3-(2-디메틸아미노에틸)-5-인돌릴]메탄술포닐]-피롤리딘 염산염(0.75g)을 얻었다. 융점 218-220℃
게다가 하기 표 2에 기술된 것처럼 일반식Ⅰ의 인돌유도체는 실시예 1에 기술된 방법에 따라 단, 적당하게 치환된 반응물 Ⅵ을 사용하여 제조하였다.
[실시예 2]
1-[[3-(2-디메틸아미노에틸)-5-인돌릴]메탄술포닐]피페리딘 염산염(활성성분) 10mg을 함유하는 각각의 20,000앰푸울을 다음 수식화로부터 제조하였다:
활성성분 200g
염화나트륨 200g
물(주사가능등급, 충분한 량) 40리터
[과정]
활성성분과 염화나트륨을 물 40리터에 용해시키고나서 박테리아 보유필터를 통과시키고, 그리고 멸균상태 하에서 공지된 방법으로 2ml 유리앰푸울 안에 채웠다.
Claims (8)
- 식(Ⅰ)의 화합물과 이것의 제약적으로 허용되는 염.여기서 R1및 R2각각은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고, Z 는 다음으로부터 선택된 고리를 나타낸다:여기서 n은 4,5 또는 6을 나타내고,여기서 R3는 수소 또는 알킬기를 나타내고 그리고 R4는 알킬, 메톡시, 벤질 또는 R5NHCO 기(R5는 알킬기이다)를 나타내고, 그리고여기서 R6는 알킬기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 동일하거나 또는 다를 수 있는 R1, R2,R3,R4,R5및 R6가 각각 수소 또는 C1-6알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 동일하거나 또는 다를 수 있는 R1및 R2가 각각 C1-4알킬이고, 그리고 Z는 식Ⅱ인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 1-[[3-(2-디메틸아미노에틸)-5-인돌릴]메탄술포닐]피롤리딘; 1[[3-(2-디메틸아미노에틸0-5-인돌릴]메탄술포닐)피페리딘 또는 1-[[3-(2-디메틸아미노에틸)-5-인돌릴]메탄술포닐]-4-에톡시카르보닐 피페라진 또는 이것의 염산염.
- (여기서 Z,R1및 R2는 하기 정의된 것이다.)의 카르복실산의 카르복시이탈반응으로 이루어진 일반식Ⅰ의 화합물과 이것의 제약적으로 허용되는 염의 제조방법:여기서 R1및 R2각각은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고 Z는 다음으로부터 선택된 고리를 나타낸다.여기서 n은 4,5또는 6을 나타내고,여기서 R3는 수소 또는 알킬기를 나타내고 그리고 R4는 알킬, 메톡시, 벤질 또는 R5NHCO 기(R5는 알킬기이다)를 나타내고, 그리고여기서 R6는 알킬기를 나타낸다.
- 편두통, 운동장애, 울병 또는 불안을 포함하는 두통의 치료를 위한 제약적 조성물로서, 제1항 내지 제4항중 어느 한항에 따른 화합물과 제약적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 편두통, 운동장애, 울병 또는 불안을 포함하는 두통의 치료를 위한 제1항 내지 제4항중 어느 한항에 따른 화합물.
- 편두통, 운동장애, 울병 또는 불안을 포함하는 두통의 치료를 위한 의약으로서, 제1항 내지 제4항중 어느 한항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
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