CZ282659B6 - Derivát indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ282659B6
CZ282659B6 CZ94664A CZ66494A CZ282659B6 CZ 282659 B6 CZ282659 B6 CZ 282659B6 CZ 94664 A CZ94664 A CZ 94664A CZ 66494 A CZ66494 A CZ 66494A CZ 282659 B6 CZ282659 B6 CZ 282659B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
alkyl
indole derivative
carbon atoms
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ94664A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ66494A3 (en
Inventor
Dolors Fernández Forner
Carles Puig Duran
José Prieto Soto
Armando Vega Noverola
Jacinto Moragues Mauri
Original Assignee
Almirall Prodesfarma, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10719423&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ282659(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Prodesfarma, S.A. filed Critical Almirall Prodesfarma, S.A.
Publication of CZ66494A3 publication Critical patent/CZ66494A3/cs
Publication of CZ282659B6 publication Critical patent/CZ282659B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Fertilizers (AREA)
  • Processing Of Solid Wastes (AREA)

Abstract

Derivát indolu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1.n. a R.sup.2.n. H nebo C.sub.1-6.n.alkyl a Z kruh ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce II, kde znamená n 4, 5 nebo 6, vzorce III, obecného vzorce IV, kde znamená R.sup.3.n. H nebo C.sub.1-6.n.alkyl, R.sup.4.n. C.sub.1-6.n.alkyl, methoxy, benzyl nebo skupinu R.sup.5.n.NHCO, kde znamená R.sup.5.n. C.sub.1-6.n.alkyl, obecného vzorce V kde znamená R.sup.6.n. C.sub.1-6.n.alkyl a jeho farmaceuticky vhodné soli se připravuje dekarboxylací odpovídající indolyl-2-karboxylové kyseliny. Používá se ve formě farmaceutických prostředků s výhodou pro orální nebo parenterální podávání pro ošetřování bolestí hlavy včetně migreny, poruch pohybu, stavu deprese a úzkosti.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů indolu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují a jsou vhodné pro použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Mechanismus vzniku migrény není dosud znám, zjistilo se však, že široké nitrolební cévy jsou zduřelé v průběhu fáze bolení hlavy. Sloučeniny, jako například ergotamin a serotonin (5hydroxytryptamin, 5-HT), působí na smršťování cév v krkavicové cévní vrstvě agonistickým působením na 5-HTi-podobné receptory. Avšak skutečnost, že tyto sloučeniny nejsou selektivní, vede k nežádoucím a potenciálně nebezpečným vedlejším účinkům.
V britském patentovém spise číslo 2124210A a2162532A se popisují nové sloučeniny proti migréně a zdá se, že mnohem selektivněji stimulují subpopulaci 5-HT i -podobných receptorů. Z těchto sloučenin je pro léčení migrény dostupný Sumatriptan vzorce
CH2-CH2—N zCH3 xch3
Tato sloučenina vykazuje vysokou afinitu pro 5-HTiD receptor, velice důležitá je však také afinita pro 5-HT]A receptor. Tato afinita pro 5-HTtA receptor způsobuje hypotenzi působením centrálního nervového systému a má jiné vedlejší účinky.
Nyní se s překvapením zjistilo, že se zavedením dusíkového kruhu do methansulfonylové skupiny získají nové sloučeniny proti migréně, které mají větší afinitu pro 5-HTiD receptor než pro 5-HTlA receptor, a proto také méně vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát indolu obecného vzorce
kde znamená
R1 a R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Z kruh ze souboru, zahrnujícího skupinu obecného vzorce II
- 1 CZ 282659 B6 kde znamená n 4, 5 nebo 6, vzorce III obecného vzorce IV
(Π), \ N/
(IV), kde znamená
R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxyskupinu, benzylovou skupinu nebo skupinu R3NHCO, kde znamená R5 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a obecného vzorce V
(V), kde znamená R6 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Výrazem alkylová skupina ve významu symbolu R1, R2, R3, R4, R5, R6 se vždy myslí nižší alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště s 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem.
Výhodnými jsou deriváty indolu obecného vzorce I, kde znamená R1 aR2 vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště s 1 až 4 atomy uhlíku a Z skupinu obecného vzorce II nebo V.
Derivát indolu obecného vzorce I se může připravovat tak, že se dekarboxyluje karboxylová kyselina obecného vzorce VI z-so2-ch
COOH
H /R 1 ch2-ch2-n/
V kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Tato reakce se s výhodou provádí v prostředí inertního organického rozpouštědla, jako je například chinolin, tri-n-butylamin, N,N~
-2CZ 282659 B6 dimethylacetamid nebo pyridin, v přítomnosti měděného prášku, oxidu měďného, oxidu měďnatého nebo jiné sloučeniny mědi jakožto katalyzátoru, při teplotě 100 až 200 °C.
Meziprodukt obecného vzorce VI, používaný při přípravě derivátu indolu podle vynálezu, se připravuje o sobě známými způsoby, popsaný i v literatuře (A. Gonzalez, Synth. Commun., 1991, 21, str. 669; B. A. Howell, J. Chem. Ed. 176, 1984; a H. Plieninger, Ber. 1950, 83, str. 268).
Derivát indolu podle vynálezu se může převádět o sobě známými způsoby na své adiční soli s kyselinami reakcí s kyselinami ve vhodných rozpouštědlech, jako jsou například aceton, alkoholy, dioxan nebo tetrahydrofuran. Vhodnými jsou adiční soli s kyselinami, odvozené od anorganických kyselin, jako například hydrochloridy a sulfáty.
Pro hodnocení účinnosti derivátů indolu podle vynálezu se používají následující testy:
Test se psí žílou
Provádí se izometrické záznamy v podstatě způsobem, který popsal Humphrey a kol. (1988). Preparáty bočního okruhu cév lateral saphenous vein ring (o šířce 3 mm), odejmuté anestetizovanému psu beagle, se zavěsí s tahem 2 g ve 30 ml orgánové lázně, obsahující Krebs, při teplotě 37 °C. Zkoušky se provádějí v přítomnosti 5-HT2, H1 a muskarinických antagonistů a jako kvantitativa se používá serotoninu ΙμΜ (Humphrey P. P. A, Feniuk W., Perren M. J., Connor Η. E., Oxford A. W., Coates I. H. aButina D. 1988. GR 43175, a selective agonist for the 5-HT1 like receptor in dog isolated saphenous vein. Br. J. Pharmac. 94, 1123 až 1132)
Vázání na 5HTiD receptory
Provádějí se zkoušky způsobem, který v podstatě popsal Bruinvels a kol. Proměnlivá množství zkoušené drogy se přidávají do 0,25 ml konečného objemu reakční směsi, obsahující 100 pg telecího caudálního jádrového membránového proteinu, 100 mM (serotonin-5-0karboxymethylglykol[l2’J]tyrosinamid (125J-GTI), 4 mM CaCl2 a 50 mM Tris HC1 pufr, při hodnotě pH 7,4. Po inkubaci při teplotě 37 °C po dobu 30 minut se vzorky filtrují za sníženého tlaku za použití filtru ze skleněných vláken. Filtry se promyjí ledově chladným pufrem a vysuší se. Nespecifické vázání se definuje jakožto získané v přítomnosti 10 μΜ 5HT. Zadržená reaktivita se kvantifikuje za použití gama čítače. Konstruují se křivky posunu a vypočítává se koncentrace posunu 50 % radioligandu pro každou zkoušenou sloučeninu za použití nelineární regrese. Vypočtou se středy hodnot z alespoň tří různých zkoušek duplicitně prováděných (Bruinvels A. T., Lery H., Palacios J. M. aHoyer D. 5-HTid binding sites in various species: similar pharmacological profile in dog, monkey, calf, guinea-pig and human brain membranes Naunyn-Schmiedeberg s Arch. Pharmacol. - v tisku).
Vázání na 5HTiA receptory
Provádějí se zkoušky způsobem, který v podstatě popsal Gozlan a kol. (1983). Proměnlivá množství zkoušené drogy se přidávají do 1 ml konečného objemu reakční směsi, obsahující 100 pg krysího membránového proteinu hippocampu, 0,5 nM 3H-8-OH-DPAT, 4 mM CaCl2, 0,1 % askorbovou kyselinu, 10 μΜ pargylinu a 50 mM Tris HC1 pufru při hodnotě pH 7,4. Po inkubaci při teplotě 25 °C po dobu 30 minut se vzorky filtrují za sníženého tlaku za použití filtru ze skleněných vláken. Filtry se promyjí ledově chladným pufrem a vysuší se. Nespecifické vázání se definuje jakožto získané v přítomnosti 10 μΜ 5HT. Zadržená reaktivita se kvantifikuje čítáním a hodnoty se posuzují stejně jako v případě zkoušky vázání 5HTiD. (Gozlan H., El Mestikawy S., Pichat L., Glowinski J. aHamon M. (1983) Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand: 3H-PAT, Nátuře 305, str. 140 až 142).
-3 CZ 282659 B6
Výsledky těchto testů derivátů indolu podle vynálezu (viz následující příklady) a Sumatriptanu pro srovnání jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Výsledky různých farmakologických testů.
Psí čelní žíla pD2 1251-GTI Vázání IC50 nM 3H-8-OH-DPAT 5HT1a/5HT
Sumatriptan 6,06 ±0,01 10,4 ± 1,0 460 ± 67,0 44,2
1 6,06 ± 0,03 10,7 ±0,4 825 ± 69,0 77,1
2 5,92 ±0,10 6,9 ± 0,4 340 ± 0,5 49,3
11 6,47 ± 0,03 3,2 ± 0,3 850 ± 40,0 265,6
Z těchto výsledků je zřejmé, že nové deriváty indolu podle vynálezu vykazují selektivitu vázání pro 5-HT1D receptory a vasokonstrikční schopnost, zprostředkovanou agonismem 5-HTiD receptorů. Podle těchto výsledků mají deriváty indolu podle vynálezu potenciální význam pro ošetřování nebo prevenci migrény a jiných bolestí hlavy, spojených svaskulámími poruchami (jako jsou například bolesti hlavy a chronické paroxysmální hemicrania) podáváním látek nebo jejich vysazením a pro ošetřování nebo prevenci bolesti tensionální cephalia, pohybových poruch, stavu deprese a úzkosti.
Vynález se tedy týká derivátu indolu obecného vzorce I a jeho farmaceuticky vhodných solí a farmaceutických prostředků, které takové deriváty indolu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli obsahují a které jsou vhodné pro ošetřování nebo léčení lidí.
Deriváty indolu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a farmaceutické prostředky, které takové deriváty indolu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli obsahují, se mohou používat pro ošetřování lidí, přičemž se jim podává v případě nutnosti takové terapie účinné množství těchto derivátů indolu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
Vynález se tedy také týká farmaceutických prostředků, které obsahují jakožto účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem. Účinná látka může být obsažena ve hmotnostním množství 0,001 až 99 %, s výhodou 0,01 až 90 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku, v závislosti na povaze prostředku a na tom, zdali se před použitím dále ředí. S výhodou se připravují farmaceutické prostředky, vhodné pro orální, místní, perkutánní nebo parenterální podávání.
Farmaceuticky vhodné nosiče nebo ředidla se mísí s účinnou látkou nebo s jejími solemi za získání farmaceutického prostředku podle vynálezu o sobě známými způsoby, přičemž používané excipienty závisí například na záměrném způsobu podávání farmaceutického prostředku. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se s výhodou formulují pro parenterální a perorální podávání. V takovém případě farmaceutický prostředek pro perorální podávání může mít ioímu tablet, kapslí nebo tekutých prostředků, jako jsou směsi, elixíry, sirupy nebo suspenze které obsahují vždy alespoň jeden derivát indolu podle vynálezu. Takové farmaceutické prostředky se mohou připravovat o sobě známými způsoby.
Jakožto ředidla, kterých se může používat pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, se uvádějí kapalná a pevná ředidla, která jsou kompatibilní s účinnou látkou, popřípadě
-4CZ 282659 B6 spolu s barvicími nebo chuťovými přísadami. Tablety nebo kapsle obsahují zpravidla 1 až 200 mg účinné látky nebo ekvivalentní množství její soli.
Kapalné farmaceutické prostředky pro perorální podávání mohou být ve formě roztoků nebo suspenzí. Roztoky mohou být vodnými roztoky rozpustné soli nebo jiného derivátu účinné látky spolu například se sacharózou a mohou mít formu sirupu. Suspenze mohou obsahovat nerozpustnou účinnou látku podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s vodou a suspenzačním činidlem nebo ochucovacím činidlem.
Farmaceutické prostředky pro parenterální podání se mohou připravovat z rozpustných solí derivátu indolu, nebo mohou být vysušeny vymražením a rozpouštějí se ve vodě nebo ve vhodné injekční kapalině pro parenterální podávání.
Účinnou dávkou je zpravidla 10 až 600 mg účinné látky na den.
Následující příklady praktického provedení blíže objasňují způsob přípravy derivátů indolu obecného vzorce I podle vynálezu, nijak však vynález neomezují.
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku předem vysušeného l-[[2-karboxy-3-(2-dimethylaminoethyl)-5-indolyl]methansulfonyl] pyrrolidinu (1,6 g, 0,0442 mol) vbezvodém chinolinu (75 ml) se v prostředí dusíku přidá oxid měďný (160 mg, 0,0011 mol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 190 °C po dobu 15 minut, míchá se při teplotě místnosti a vlije se do směsi 1N kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a ethylacetátu (50 ml), protřepe se a dekantuje se. Vodný roztok se promyje několikrát ethylacetátem, přidává se pevný hydrogenuhličitan sodný až do dosažení hodnoty pH 7,8 a promyje se n-hexanem k vymytí chinolinu. Vodný roztok se pak alkalizuje pevným uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se vysuší (síranem sodným), rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku až do získání tmavého oleje (1,3 g, výtěžek 92 % teorie). Tento produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití silikagelu a systému methylenchlorid: ethanol: hydroxid amonný (60 : 8 : 1) jakožto elučního činidla, čímž se získá (0,8 g) l-[[3-(2-dimethylaminoethyl)-5-indolyl]methansulfonyl]pyrrolidin ve formě bílé pěny.
Do roztoku získaného l-[[3-(2-dimethylaminoethyl)-5-indolyl]methansulfonyl]pyrrolidinu (0,8 g) v acetonu (30 ml) se přidá několik kapek chlorovodíkem nasyceného roztoku dioxanu. Vysrážená pevná látka se oddělí filtrací, promyje se acetonem a vysuší se, čímž se získá l-[[3-(2dimethylaminoethyl)-5-indolyl]methansulfonyl]pyrrolidinhydrochlorid (0,75 g) o teplotě tání 218 až 220 °C.
Další deriváty indolu podle vynálezu obecného vzorce Ijsou uvedeny v tabulce II, přičemž se připravují způsobem podle příkladu 1, avšak za použití vhodně substituovaných reakčních složek obecného vzorce VI. (T. t. znamená teplotu tání, d znamená za rozkladu).
-5CZ 282659 B6
Tabulka II
Sloučenina číslo R',R2 z Derivát T. t.
1 r'= r2=ch3 II, n=4 HC1 218-220
2 r‘=r2=ch3 II, n=5 HC1 225-227(d)
3 r’= r2=ch3 II, n=6 hydrogensukcinát 127-130(d)
4 Rl= H, R2=CH3 II, n=4 HC1 177-178
5 Rl= R2=CH3 III HC1 231-232(d)
6 r'= r2=ch3 IV, r3=h R4=4-CH3 hydrogensukcinát 151-153
7 R1= R2=CH3 IV, r3= R4=4-CH3 hydrogensukcinát 170-172
8 r‘= r2=ch3 IV, r3=h r4m-och3 hydrogensukcinát 143-145
9 r’= r2=ch3 IV, r3=h R4=benzyl HC1 225-227
10 R( = R2==CH3 IV, r3=h r4=h3cnhco zásada 161-163
11 R!= r2=ch3 V, R5=C2H5 zásada 170-171
Příklad 2
Připraví se 20000 ampulí, obsahujících vždy 10 mg l-[[3-(2-dimethylaminoethyl)-5indolyljmethansulfonyljpiperidinhydrochloridu (jakožto účinnou látku) o následujícím složení:
účinná látka 200 g chlorid sodný 200 g voda pro vstřikování kvality q. s. 60 litrů
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí ve 40 litrech vody, vedou se filtrem, zadržujícím bakterie, a plní se za sterilních podmínek do skleněných ampulí o obsahu 2 ml o sobě známým způsobem.
Průmyslová využitelnost
Derivát indolu a jeho farmaceuticky vhodné soli, použitelný pro ošetřování migrény a podobných stavů, se připravuje dekarboxylací odpovídající indolyl-2-karboxylové kyseliny. Používá se ve formě farmaceutických prostředků s výhodu pro orální nebo parenterální podávání.
-6CZ 282659 B6
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

1. Derivát indolu obecného vzorce I (I), kde znamená
R1 a R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Z kruh ze souboru, zahrnujícího skupinu obecného vzorce II (Π), kde n znamená 4, 5 nebo 6, vzorce III obecného vzorce IV ( III ), (IV ), kde znamená
R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxyskupinu, benzylovou skupinu nebo skupinu R5NHCO, kde znamená R5 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a obecného vzorce V (V), kde znamená R6 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
2. Derivát indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, které jsou stejné nebo různé, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R4, R5, R6 znamenají na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
3. Derivát indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2, které jsou stejné nebo různé, znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Z skupinu obecného vzorce II.
4. Derivát indolu podle nároku 1, kterým je l-[[3-(2-dimethylaminoethyl)-5-indolyl]methansulfonyljpyrrolidin, l-[[3-(2-dimethylaminoethyl)-5-indolyl]methansulfonyl]piperidin, nebo 1[[3-(2-dimethylaminoethyl)-5-indolyl]methansulfonyl]-4-ethoxykarbonylpiperazin nebo jejich hydrochloridová sůl.
5. Způsob přípravy derivátu indolu obecného vzorce I kde znamená
R1 a R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Z kruh ze souboru, zahrnujícího skupinu obecného vzorce II kde n znamená 4, 5 nebo 6, vzorce III (Π), obecného vzorce IV (III), kde znamená (IV),
-8CZ 282659 B6
R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxyskupinu, benzylovou skupinu nebo skupinu R^NHCO, kde znamená R5 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a obecného vzorce V (V), kde znamená R6 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároku laž4, vyznačující se tím, že se dekarboxyluje karboxylová kyselina obecného vzorce VI
H (VI), kde Z, R1 a R2 mají shora uvedený význam.
6. Farmaceutický prostředek pro ošetřování bolestí hlavy včetně migrény, poruch pohybu, stavu deprese a úzkosti, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto účinnou látku derivát indolu obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.
7. Použití derivátu indolu obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování bolestí hlavy včetně migrény, poruch pohybu, stavu deprese a úzkosti.
CZ94664A 1992-07-28 1993-07-19 Derivát indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ282659B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929216009A GB9216009D0 (en) 1992-07-28 1992-07-28 New indol derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ66494A3 CZ66494A3 (en) 1994-12-15
CZ282659B6 true CZ282659B6 (cs) 1997-08-13

Family

ID=10719423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94664A CZ282659B6 (cs) 1992-07-28 1993-07-19 Derivát indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5565447A (cs)
EP (1) EP0605697B1 (cs)
JP (1) JP2716585B2 (cs)
KR (1) KR100191830B1 (cs)
CN (1) CN1035179C (cs)
AT (1) ATE177080T1 (cs)
BR (2) BR9305589A (cs)
CA (1) CA2120028C (cs)
CZ (1) CZ282659B6 (cs)
DE (2) DE69323712T2 (cs)
DK (1) DK0605697T3 (cs)
EC (1) ECSP930953A (cs)
EG (1) EG20340A (cs)
FI (1) FI109998B (cs)
GB (1) GB9216009D0 (cs)
GR (1) GR3029915T3 (cs)
HU (2) HUT70518A (cs)
IL (1) IL106387A (cs)
LU (1) LU90758I2 (cs)
MX (1) MX9304524A (cs)
MY (1) MY113266A (cs)
NL (1) NL300053I2 (cs)
NO (1) NO180231C (cs)
NZ (1) NZ254152A (cs)
PL (1) PL174352B1 (cs)
RU (1) RU2117667C1 (cs)
SG (1) SG48708A1 (cs)
TW (1) TW235297B (cs)
UA (1) UA27818C2 (cs)
UY (1) UY23624A1 (cs)
WO (1) WO1994002460A1 (cs)
ZA (1) ZA935316B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2712591B1 (fr) * 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
FR2731224B1 (fr) * 1995-03-02 1997-05-30 Pf Medicament Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
GB9523462D0 (en) * 1995-11-16 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US6310066B1 (en) 1998-04-29 2001-10-30 American Home Products Corp. Antipsychotic indolyl derivatives
US6066637A (en) * 1998-06-19 2000-05-23 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
US20060004029A1 (en) * 2002-08-30 2006-01-05 Akihiko Tsuruoka Nitrogen-containing aromatic derivatives
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
KR101132599B1 (ko) * 2003-06-05 2012-06-21 아에테르나 젠타리스 게엠베하 아폽토시스 유도 효과를 갖는 인돌 유도체
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
CA2569238A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Monoamine reuptake inhibitor
WO2006129190A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of almotriptan
US20070112055A1 (en) * 2005-09-30 2007-05-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Crystalline forms of almotriptan and processes for their preparation
DE102006027229A1 (de) * 2006-06-09 2007-12-20 Grünenthal GmbH 1,3-Disubstituierte 4-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
AU2007310949A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
TWI321616B (en) 2007-03-27 2010-03-11 Coretronic Corp Centrifugal blower
CZ302424B6 (cs) * 2007-06-13 2011-05-11 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote
WO2009016414A1 (en) * 2007-08-02 2009-02-05 Generics [Uk] Limited Novel process
CN103724252A (zh) * 2012-10-12 2014-04-16 苏州四同医药科技有限公司 一种阿莫曲坦的制备方法
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2082175B (en) * 1980-08-12 1984-05-02 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
IT1170387B (it) * 1982-06-07 1987-06-03 Glaxo Group Ltd Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB2162532B (en) * 1984-08-04 1988-08-03 Ritchie Swanson John Decontaminant wash composition
GB8431426D0 (en) * 1984-12-13 1985-01-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2104708T3 (es) * 1990-06-07 1997-10-16 Zeneca Ltd Compuestos heterociclicos terapeuticos.

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994002460A1 (en) 1994-02-03
DE69323712T2 (de) 1999-07-01
EP0605697A1 (en) 1994-07-13
CA2120028C (en) 1999-03-23
JP2716585B2 (ja) 1998-02-18
NZ254152A (en) 1996-12-20
DE69323712D1 (de) 1999-04-08
FI941413L (fi) 1994-03-25
ATE177080T1 (de) 1999-03-15
BR9305589A (pt) 1996-01-02
SG48708A1 (en) 1998-05-18
AU4570793A (en) 1994-02-14
CN1087629A (zh) 1994-06-08
IL106387A0 (en) 1993-11-15
NO180231B (no) 1996-12-02
FI109998B (fi) 2002-11-15
EP0605697B1 (en) 1999-03-03
NO941019D0 (no) 1994-03-22
HU211243A9 (en) 1995-11-28
FI941413A0 (fi) 1994-03-25
KR100191830B1 (ko) 1999-06-15
NO941019L (no) 1994-03-22
GB9216009D0 (en) 1992-09-09
DE10199016I1 (de) 2001-05-23
UY23624A1 (es) 1993-08-10
CA2120028A1 (en) 1994-02-03
BR1100061A (pt) 2000-04-18
LU90758I2 (fr) 2001-06-11
US5565447A (en) 1996-10-15
ZA935316B (en) 1994-02-14
ECSP930953A (es) 1994-08-15
PL174352B1 (pl) 1998-07-31
DK0605697T3 (da) 1999-09-27
HUT70518A (en) 1995-10-30
JPH06511261A (ja) 1994-12-15
HU9400869D0 (en) 1994-06-28
CN1035179C (zh) 1997-06-18
DE10199016I2 (de) 2006-04-06
NL300053I1 (nl) 2001-11-01
UA27818C2 (uk) 2000-10-16
PL302917A1 (en) 1994-09-05
IL106387A (en) 1997-04-15
GR3029915T3 (en) 1999-07-30
HK1011680A1 (en) 1999-07-16
RU2117667C1 (ru) 1998-08-20
EG20340A (en) 1998-10-31
TW235297B (cs) 1994-12-01
AU661190B2 (en) 1995-07-13
MX9304524A (es) 1994-04-29
NL300053I2 (nl) 2002-04-02
CZ66494A3 (en) 1994-12-15
MY113266A (en) 2002-01-31
NO180231C (no) 1997-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ282659B6 (cs) Derivát indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US7589108B2 (en) 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US7411064B2 (en) 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ES2249129B2 (es) Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
DE69930308T2 (de) Selektive 5-ht 6-rezeptor-liganden
CZ283398B6 (cs) Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy
EP0683166A1 (de) 3-Indolylpiperidine
EP0470039A2 (en) Novel 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives
ES2273891T3 (es) Nuevos derivados de bencimidazolona que presentan actividad en los receptores de serotonina y dopamina.
KR100591028B1 (ko) 양성 전립선 과형성의 치료에 유용한 신규한 치환된 피리디노 아릴피페라진 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
Kline et al. Structure-activity relationships in potentially hallucinogenic N, N-dialkyltryptamines substituted in the benzene moiety
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물
AU661190C (en) Indol derivatives for the treatment of migraine
HK1011680B (en) Indol derivatives for the treatment of migraine

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20130719