CZ282659B6 - Derivát indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282659B6 CZ282659B6 CZ94664A CZ66494A CZ282659B6 CZ 282659 B6 CZ282659 B6 CZ 282659B6 CZ 94664 A CZ94664 A CZ 94664A CZ 66494 A CZ66494 A CZ 66494A CZ 282659 B6 CZ282659 B6 CZ 282659B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- indole derivative
- carbon atoms
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- -1 methoxy, benzyl Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- ADNRKDVOJHKCQN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methylsulfonyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1S(=O)(=O)CC1=CC=C(NC=C2CCN(C)C)C2=C1 ADNRKDVOJHKCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- OUNZKOJWKCOWIS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCCC1 OUNZKOJWKCOWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 5
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N indolyl-2-carboxylic acid Natural products C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 241000687983 Cerobasis alpha Species 0.000 abstract 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M succinate(1-) Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPNOUXJERSIDDG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylazaniumyl)ethyl]-5-(pyrrolidin-1-ylsulfonylmethyl)-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=C(C(O)=O)NC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 DPNOUXJERSIDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- PQFMNVGMJJMLAE-QMMMGPOBSA-N L-tyrosinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PQFMNVGMJJMLAE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- ATNGYZIYPKATDZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCCC1 ATNGYZIYPKATDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUORSACTMVYHCT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(pyrrolidin-1-ylsulfonylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 FUORSACTMVYHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Derivát indolu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1.n. a R.sup.2.n. H nebo C.sub.1-6.n.alkyl a Z kruh ze souboru zahrnujícího skupinu obecného vzorce II, kde znamená n 4, 5 nebo 6, vzorce III, obecného vzorce IV, kde znamená R.sup.3.n. H nebo C.sub.1-6.n.alkyl, R.sup.4.n. C.sub.1-6.n.alkyl, methoxy, benzyl nebo skupinu R.sup.5.n.NHCO, kde znamená R.sup.5.n. C.sub.1-6.n.alkyl, obecného vzorce V kde znamená R.sup.6.n. C.sub.1-6.n.alkyl a jeho farmaceuticky vhodné soli se připravuje dekarboxylací odpovídající indolyl-2-karboxylové kyseliny. Používá se ve formě farmaceutických prostředků s výhodou pro orální nebo parenterální podávání pro ošetřování bolestí hlavy včetně migreny, poruch pohybu, stavu deprese a úzkosti.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů indolu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují a jsou vhodné pro použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Mechanismus vzniku migrény není dosud znám, zjistilo se však, že široké nitrolební cévy jsou zduřelé v průběhu fáze bolení hlavy. Sloučeniny, jako například ergotamin a serotonin (5hydroxytryptamin, 5-HT), působí na smršťování cév v krkavicové cévní vrstvě agonistickým působením na 5-HTi-podobné receptory. Avšak skutečnost, že tyto sloučeniny nejsou selektivní, vede k nežádoucím a potenciálně nebezpečným vedlejším účinkům.
V britském patentovém spise číslo 2124210A a2162532A se popisují nové sloučeniny proti migréně a zdá se, že mnohem selektivněji stimulují subpopulaci 5-HT i -podobných receptorů. Z těchto sloučenin je pro léčení migrény dostupný Sumatriptan vzorce
CH2-CH2—N zCH3 xch3
Tato sloučenina vykazuje vysokou afinitu pro 5-HTiD receptor, velice důležitá je však také afinita pro 5-HT]A receptor. Tato afinita pro 5-HTtA receptor způsobuje hypotenzi působením centrálního nervového systému a má jiné vedlejší účinky.
Nyní se s překvapením zjistilo, že se zavedením dusíkového kruhu do methansulfonylové skupiny získají nové sloučeniny proti migréně, které mají větší afinitu pro 5-HTiD receptor než pro 5-HTlA receptor, a proto také méně vedlejších účinků.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát indolu obecného vzorce
kde znamená
R1 a R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Z kruh ze souboru, zahrnujícího skupinu obecného vzorce II
- 1 CZ 282659 B6 kde znamená n 4, 5 nebo 6, vzorce III obecného vzorce IV
(Π), \ N/
(IV), kde znamená
R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxyskupinu, benzylovou skupinu nebo skupinu R3NHCO, kde znamená R5 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a obecného vzorce V
(V), kde znamená R6 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
Výrazem alkylová skupina ve významu symbolu R1, R2, R3, R4, R5, R6 se vždy myslí nižší alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště s 1 až 4 atomy uhlíku, s přímým nebo s rozvětveným řetězcem.
Výhodnými jsou deriváty indolu obecného vzorce I, kde znamená R1 aR2 vždy alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště s 1 až 4 atomy uhlíku a Z skupinu obecného vzorce II nebo V.
Derivát indolu obecného vzorce I se může připravovat tak, že se dekarboxyluje karboxylová kyselina obecného vzorce VI z-so2-ch
COOH
H /R 1 ch2-ch2-n/
V kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Tato reakce se s výhodou provádí v prostředí inertního organického rozpouštědla, jako je například chinolin, tri-n-butylamin, N,N~
-2CZ 282659 B6 dimethylacetamid nebo pyridin, v přítomnosti měděného prášku, oxidu měďného, oxidu měďnatého nebo jiné sloučeniny mědi jakožto katalyzátoru, při teplotě 100 až 200 °C.
Meziprodukt obecného vzorce VI, používaný při přípravě derivátu indolu podle vynálezu, se připravuje o sobě známými způsoby, popsaný i v literatuře (A. Gonzalez, Synth. Commun., 1991, 21, str. 669; B. A. Howell, J. Chem. Ed. 176, 1984; a H. Plieninger, Ber. 1950, 83, str. 268).
Derivát indolu podle vynálezu se může převádět o sobě známými způsoby na své adiční soli s kyselinami reakcí s kyselinami ve vhodných rozpouštědlech, jako jsou například aceton, alkoholy, dioxan nebo tetrahydrofuran. Vhodnými jsou adiční soli s kyselinami, odvozené od anorganických kyselin, jako například hydrochloridy a sulfáty.
Pro hodnocení účinnosti derivátů indolu podle vynálezu se používají následující testy:
Test se psí žílou
Provádí se izometrické záznamy v podstatě způsobem, který popsal Humphrey a kol. (1988). Preparáty bočního okruhu cév lateral saphenous vein ring (o šířce 3 mm), odejmuté anestetizovanému psu beagle, se zavěsí s tahem 2 g ve 30 ml orgánové lázně, obsahující Krebs, při teplotě 37 °C. Zkoušky se provádějí v přítomnosti 5-HT2, H1 a muskarinických antagonistů a jako kvantitativa se používá serotoninu ΙμΜ (Humphrey P. P. A, Feniuk W., Perren M. J., Connor Η. E., Oxford A. W., Coates I. H. aButina D. 1988. GR 43175, a selective agonist for the 5-HT1 like receptor in dog isolated saphenous vein. Br. J. Pharmac. 94, 1123 až 1132)
Vázání na 5HTiD receptory
Provádějí se zkoušky způsobem, který v podstatě popsal Bruinvels a kol. Proměnlivá množství zkoušené drogy se přidávají do 0,25 ml konečného objemu reakční směsi, obsahující 100 pg telecího caudálního jádrového membránového proteinu, 100 mM (serotonin-5-0karboxymethylglykol[l2’J]tyrosinamid (125J-GTI), 4 mM CaCl2 a 50 mM Tris HC1 pufr, při hodnotě pH 7,4. Po inkubaci při teplotě 37 °C po dobu 30 minut se vzorky filtrují za sníženého tlaku za použití filtru ze skleněných vláken. Filtry se promyjí ledově chladným pufrem a vysuší se. Nespecifické vázání se definuje jakožto získané v přítomnosti 10 μΜ 5HT. Zadržená reaktivita se kvantifikuje za použití gama čítače. Konstruují se křivky posunu a vypočítává se koncentrace posunu 50 % radioligandu pro každou zkoušenou sloučeninu za použití nelineární regrese. Vypočtou se středy hodnot z alespoň tří různých zkoušek duplicitně prováděných (Bruinvels A. T., Lery H., Palacios J. M. aHoyer D. 5-HTid binding sites in various species: similar pharmacological profile in dog, monkey, calf, guinea-pig and human brain membranes Naunyn-Schmiedeberg s Arch. Pharmacol. - v tisku).
Vázání na 5HTiA receptory
Provádějí se zkoušky způsobem, který v podstatě popsal Gozlan a kol. (1983). Proměnlivá množství zkoušené drogy se přidávají do 1 ml konečného objemu reakční směsi, obsahující 100 pg krysího membránového proteinu hippocampu, 0,5 nM 3H-8-OH-DPAT, 4 mM CaCl2, 0,1 % askorbovou kyselinu, 10 μΜ pargylinu a 50 mM Tris HC1 pufru při hodnotě pH 7,4. Po inkubaci při teplotě 25 °C po dobu 30 minut se vzorky filtrují za sníženého tlaku za použití filtru ze skleněných vláken. Filtry se promyjí ledově chladným pufrem a vysuší se. Nespecifické vázání se definuje jakožto získané v přítomnosti 10 μΜ 5HT. Zadržená reaktivita se kvantifikuje čítáním a hodnoty se posuzují stejně jako v případě zkoušky vázání 5HTiD. (Gozlan H., El Mestikawy S., Pichat L., Glowinski J. aHamon M. (1983) Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand: 3H-PAT, Nátuře 305, str. 140 až 142).
-3 CZ 282659 B6
Výsledky těchto testů derivátů indolu podle vynálezu (viz následující příklady) a Sumatriptanu pro srovnání jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Výsledky různých farmakologických testů.
| Psí čelní žíla pD2 | 1251-GTI | Vázání IC50 nM 3H-8-OH-DPAT | 5HT1a/5HT | |
| Sumatriptan | 6,06 ±0,01 | 10,4 ± 1,0 | 460 ± 67,0 | 44,2 |
| 1 | 6,06 ± 0,03 | 10,7 ±0,4 | 825 ± 69,0 | 77,1 |
| 2 | 5,92 ±0,10 | 6,9 ± 0,4 | 340 ± 0,5 | 49,3 |
| 11 | 6,47 ± 0,03 | 3,2 ± 0,3 | 850 ± 40,0 | 265,6 |
Z těchto výsledků je zřejmé, že nové deriváty indolu podle vynálezu vykazují selektivitu vázání pro 5-HT1D receptory a vasokonstrikční schopnost, zprostředkovanou agonismem 5-HTiD receptorů. Podle těchto výsledků mají deriváty indolu podle vynálezu potenciální význam pro ošetřování nebo prevenci migrény a jiných bolestí hlavy, spojených svaskulámími poruchami (jako jsou například bolesti hlavy a chronické paroxysmální hemicrania) podáváním látek nebo jejich vysazením a pro ošetřování nebo prevenci bolesti tensionální cephalia, pohybových poruch, stavu deprese a úzkosti.
Vynález se tedy týká derivátu indolu obecného vzorce I a jeho farmaceuticky vhodných solí a farmaceutických prostředků, které takové deriváty indolu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli obsahují a které jsou vhodné pro ošetřování nebo léčení lidí.
Deriváty indolu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a farmaceutické prostředky, které takové deriváty indolu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli obsahují, se mohou používat pro ošetřování lidí, přičemž se jim podává v případě nutnosti takové terapie účinné množství těchto derivátů indolu obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí.
Vynález se tedy také týká farmaceutických prostředků, které obsahují jakožto účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem. Účinná látka může být obsažena ve hmotnostním množství 0,001 až 99 %, s výhodou 0,01 až 90 %, vztaženo na hmotnost farmaceutického prostředku jako celku, v závislosti na povaze prostředku a na tom, zdali se před použitím dále ředí. S výhodou se připravují farmaceutické prostředky, vhodné pro orální, místní, perkutánní nebo parenterální podávání.
Farmaceuticky vhodné nosiče nebo ředidla se mísí s účinnou látkou nebo s jejími solemi za získání farmaceutického prostředku podle vynálezu o sobě známými způsoby, přičemž používané excipienty závisí například na záměrném způsobu podávání farmaceutického prostředku. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se s výhodou formulují pro parenterální a perorální podávání. V takovém případě farmaceutický prostředek pro perorální podávání může mít ioímu tablet, kapslí nebo tekutých prostředků, jako jsou směsi, elixíry, sirupy nebo suspenze které obsahují vždy alespoň jeden derivát indolu podle vynálezu. Takové farmaceutické prostředky se mohou připravovat o sobě známými způsoby.
Jakožto ředidla, kterých se může používat pro přípravu farmaceutických prostředků podle vynálezu, se uvádějí kapalná a pevná ředidla, která jsou kompatibilní s účinnou látkou, popřípadě
-4CZ 282659 B6 spolu s barvicími nebo chuťovými přísadami. Tablety nebo kapsle obsahují zpravidla 1 až 200 mg účinné látky nebo ekvivalentní množství její soli.
Kapalné farmaceutické prostředky pro perorální podávání mohou být ve formě roztoků nebo suspenzí. Roztoky mohou být vodnými roztoky rozpustné soli nebo jiného derivátu účinné látky spolu například se sacharózou a mohou mít formu sirupu. Suspenze mohou obsahovat nerozpustnou účinnou látku podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s vodou a suspenzačním činidlem nebo ochucovacím činidlem.
Farmaceutické prostředky pro parenterální podání se mohou připravovat z rozpustných solí derivátu indolu, nebo mohou být vysušeny vymražením a rozpouštějí se ve vodě nebo ve vhodné injekční kapalině pro parenterální podávání.
Účinnou dávkou je zpravidla 10 až 600 mg účinné látky na den.
Následující příklady praktického provedení blíže objasňují způsob přípravy derivátů indolu obecného vzorce I podle vynálezu, nijak však vynález neomezují.
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
Do roztoku předem vysušeného l-[[2-karboxy-3-(2-dimethylaminoethyl)-5-indolyl]methansulfonyl] pyrrolidinu (1,6 g, 0,0442 mol) vbezvodém chinolinu (75 ml) se v prostředí dusíku přidá oxid měďný (160 mg, 0,0011 mol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 190 °C po dobu 15 minut, míchá se při teplotě místnosti a vlije se do směsi 1N kyseliny chlorovodíkové (150 ml) a ethylacetátu (50 ml), protřepe se a dekantuje se. Vodný roztok se promyje několikrát ethylacetátem, přidává se pevný hydrogenuhličitan sodný až do dosažení hodnoty pH 7,8 a promyje se n-hexanem k vymytí chinolinu. Vodný roztok se pak alkalizuje pevným uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Organický roztok se vysuší (síranem sodným), rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku až do získání tmavého oleje (1,3 g, výtěžek 92 % teorie). Tento produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití silikagelu a systému methylenchlorid: ethanol: hydroxid amonný (60 : 8 : 1) jakožto elučního činidla, čímž se získá (0,8 g) l-[[3-(2-dimethylaminoethyl)-5-indolyl]methansulfonyl]pyrrolidin ve formě bílé pěny.
Do roztoku získaného l-[[3-(2-dimethylaminoethyl)-5-indolyl]methansulfonyl]pyrrolidinu (0,8 g) v acetonu (30 ml) se přidá několik kapek chlorovodíkem nasyceného roztoku dioxanu. Vysrážená pevná látka se oddělí filtrací, promyje se acetonem a vysuší se, čímž se získá l-[[3-(2dimethylaminoethyl)-5-indolyl]methansulfonyl]pyrrolidinhydrochlorid (0,75 g) o teplotě tání 218 až 220 °C.
Další deriváty indolu podle vynálezu obecného vzorce Ijsou uvedeny v tabulce II, přičemž se připravují způsobem podle příkladu 1, avšak za použití vhodně substituovaných reakčních složek obecného vzorce VI. (T. t. znamená teplotu tání, d znamená za rozkladu).
-5CZ 282659 B6
Tabulka II
| Sloučenina číslo | R',R2 | z | Derivát | T. t. |
| 1 | r'= r2=ch3 | II, n=4 | HC1 | 218-220 |
| 2 | r‘=r2=ch3 | II, n=5 | HC1 | 225-227(d) |
| 3 | r’= r2=ch3 | II, n=6 | hydrogensukcinát | 127-130(d) |
| 4 | Rl= H, R2=CH3 | II, n=4 | HC1 | 177-178 |
| 5 | Rl= R2=CH3 | III | HC1 | 231-232(d) |
| 6 | r'= r2=ch3 | IV, r3=h R4=4-CH3 | hydrogensukcinát | 151-153 |
| 7 | R1= R2=CH3 | IV, r3= R4=4-CH3 | hydrogensukcinát | 170-172 |
| 8 | r‘= r2=ch3 | IV, r3=h r4m-och3 | hydrogensukcinát | 143-145 |
| 9 | r’= r2=ch3 | IV, r3=h R4=benzyl | HC1 | 225-227 |
| 10 | R( = R2==CH3 | IV, r3=h r4=h3cnhco | zásada | 161-163 |
| 11 | R!= r2=ch3 | V, R5=C2H5 | zásada | 170-171 |
Příklad 2
Připraví se 20000 ampulí, obsahujících vždy 10 mg l-[[3-(2-dimethylaminoethyl)-5indolyljmethansulfonyljpiperidinhydrochloridu (jakožto účinnou látku) o následujícím složení:
účinná látka 200 g chlorid sodný 200 g voda pro vstřikování kvality q. s. 60 litrů
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí ve 40 litrech vody, vedou se filtrem, zadržujícím bakterie, a plní se za sterilních podmínek do skleněných ampulí o obsahu 2 ml o sobě známým způsobem.
Průmyslová využitelnost
Derivát indolu a jeho farmaceuticky vhodné soli, použitelný pro ošetřování migrény a podobných stavů, se připravuje dekarboxylací odpovídající indolyl-2-karboxylové kyseliny. Používá se ve formě farmaceutických prostředků s výhodu pro orální nebo parenterální podávání.
-6CZ 282659 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
1. Derivát indolu obecného vzorce I (I), kde znamená
R1 a R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Z kruh ze souboru, zahrnujícího skupinu obecného vzorce II (Π), kde n znamená 4, 5 nebo 6, vzorce III obecného vzorce IV ( III ), (IV ), kde znamená
R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxyskupinu, benzylovou skupinu nebo skupinu R5NHCO, kde znamená R5 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a obecného vzorce V (V), kde znamená R6 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli.
2. Derivát indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1, R2, R3, které jsou stejné nebo různé, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R4, R5, R6 znamenají na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
3. Derivát indolu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2, které jsou stejné nebo různé, znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a Z skupinu obecného vzorce II.
4. Derivát indolu podle nároku 1, kterým je l-[[3-(2-dimethylaminoethyl)-5-indolyl]methansulfonyljpyrrolidin, l-[[3-(2-dimethylaminoethyl)-5-indolyl]methansulfonyl]piperidin, nebo 1[[3-(2-dimethylaminoethyl)-5-indolyl]methansulfonyl]-4-ethoxykarbonylpiperazin nebo jejich hydrochloridová sůl.
5. Způsob přípravy derivátu indolu obecného vzorce I kde znamená
R1 a R2 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Z kruh ze souboru, zahrnujícího skupinu obecného vzorce II kde n znamená 4, 5 nebo 6, vzorce III (Π), obecného vzorce IV (III), kde znamená (IV),
-8CZ 282659 B6
R3 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, methoxyskupinu, benzylovou skupinu nebo skupinu R^NHCO, kde znamená R5 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a obecného vzorce V (V), kde znamená R6 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároku laž4, vyznačující se tím, že se dekarboxyluje karboxylová kyselina obecného vzorce VI
H (VI), kde Z, R1 a R2 mají shora uvedený význam.
6. Farmaceutický prostředek pro ošetřování bolestí hlavy včetně migrény, poruch pohybu, stavu deprese a úzkosti, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto účinnou látku derivát indolu obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 spolu s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem.
7. Použití derivátu indolu obecného vzorce I podle nároku 1 až 4 pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování bolestí hlavy včetně migrény, poruch pohybu, stavu deprese a úzkosti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929216009A GB9216009D0 (en) | 1992-07-28 | 1992-07-28 | New indol derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ66494A3 CZ66494A3 (en) | 1994-12-15 |
| CZ282659B6 true CZ282659B6 (cs) | 1997-08-13 |
Family
ID=10719423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ94664A CZ282659B6 (cs) | 1992-07-28 | 1993-07-19 | Derivát indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5565447A (cs) |
| EP (1) | EP0605697B1 (cs) |
| JP (1) | JP2716585B2 (cs) |
| KR (1) | KR100191830B1 (cs) |
| CN (1) | CN1035179C (cs) |
| AT (1) | ATE177080T1 (cs) |
| BR (2) | BR9305589A (cs) |
| CA (1) | CA2120028C (cs) |
| CZ (1) | CZ282659B6 (cs) |
| DE (2) | DE10199016I2 (cs) |
| DK (1) | DK0605697T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP930953A (cs) |
| EG (1) | EG20340A (cs) |
| FI (1) | FI109998B (cs) |
| GB (1) | GB9216009D0 (cs) |
| GR (1) | GR3029915T3 (cs) |
| HK (1) | HK1011680A1 (cs) |
| HU (2) | HUT70518A (cs) |
| IL (1) | IL106387A (cs) |
| LU (1) | LU90758I2 (cs) |
| MX (1) | MX9304524A (cs) |
| MY (1) | MY113266A (cs) |
| NL (1) | NL300053I2 (cs) |
| NO (1) | NO180231C (cs) |
| NZ (1) | NZ254152A (cs) |
| PL (1) | PL174352B1 (cs) |
| RU (1) | RU2117667C1 (cs) |
| SG (1) | SG48708A1 (cs) |
| TW (1) | TW235297B (cs) |
| UA (1) | UA27818C2 (cs) |
| UY (1) | UY23624A1 (cs) |
| WO (1) | WO1994002460A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA935316B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2712591B1 (fr) * | 1993-11-19 | 1996-02-09 | Pf Medicament | Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique. |
| FR2731224B1 (fr) * | 1995-03-02 | 1997-05-30 | Pf Medicament | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| GB9523462D0 (en) * | 1995-11-16 | 1996-01-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| US6310066B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-10-30 | American Home Products Corp. | Antipsychotic indolyl derivatives |
| US6204274B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-03-20 | American Home Products Corporation | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
| US6066637A (en) * | 1998-06-19 | 2000-05-23 | American Home Products Corporation | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
| GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| WO2006129190A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of almotriptan |
| US20070112055A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-05-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Crystalline forms of almotriptan and processes for their preparation |
| DE102006027229A1 (de) * | 2006-06-09 | 2007-12-20 | Grünenthal GmbH | 1,3-Disubstituierte 4-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| AU2007310949A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| TWI321616B (en) | 2007-03-27 | 2010-03-11 | Coretronic Corp | Centrifugal blower |
| CZ302424B6 (cs) * | 2007-06-13 | 2011-05-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote |
| CN101842352A (zh) * | 2007-08-02 | 2010-09-22 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 新方法 |
| CN103724252A (zh) * | 2012-10-12 | 2014-04-16 | 苏州四同医药科技有限公司 | 一种阿莫曲坦的制备方法 |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2082175B (en) * | 1980-08-12 | 1984-05-02 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GR79215B (cs) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
| GB2162532B (en) * | 1984-08-04 | 1988-08-03 | Ritchie Swanson John | Decontaminant wash composition |
| GB8431426D0 (en) * | 1984-12-13 | 1985-01-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| YU48855B (sh) * | 1990-06-07 | 2002-06-19 | The Wellcome Foundation Limited | Heterociklična jedinjenja i njihovi derivati koji su modifikatori dejstva 5-hidroksi-triptamina i postupak njihovog dobijanja |
-
1992
- 1992-07-28 GB GB929216009A patent/GB9216009D0/en active Pending
-
1993
- 1993-07-19 RU RU94020400A patent/RU2117667C1/ru active
- 1993-07-19 EP EP93915953A patent/EP0605697B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 WO PCT/EP1993/001901 patent/WO1994002460A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-19 DE DE2001199016 patent/DE10199016I2/de active Active
- 1993-07-19 PL PL93302917A patent/PL174352B1/pl unknown
- 1993-07-19 JP JP6504146A patent/JP2716585B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 BR BR9305589A patent/BR9305589A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-19 DE DE69323712T patent/DE69323712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 AT AT93915953T patent/ATE177080T1/de active
- 1993-07-19 CA CA002120028A patent/CA2120028C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 NZ NZ254152A patent/NZ254152A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 UA UA94005336A patent/UA27818C2/uk unknown
- 1993-07-19 SG SG1996000062A patent/SG48708A1/en unknown
- 1993-07-19 IL IL106387A patent/IL106387A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 CZ CZ94664A patent/CZ282659B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 DK DK93915953T patent/DK0605697T3/da active
- 1993-07-19 HU HU9400869A patent/HUT70518A/hu unknown
- 1993-07-19 KR KR1019940700865A patent/KR100191830B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-21 TW TW082105804A patent/TW235297B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 ZA ZA935316A patent/ZA935316B/xx unknown
- 1993-07-26 EC EC1993000953A patent/ECSP930953A/es unknown
- 1993-07-27 MX MX9304524A patent/MX9304524A/es active IP Right Grant
- 1993-07-28 UY UY23624A patent/UY23624A1/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-28 EG EG47893A patent/EG20340A/xx active
- 1993-07-28 MY MYPI93001483A patent/MY113266A/en unknown
- 1993-07-28 CN CN93109364A patent/CN1035179C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-22 NO NO941019A patent/NO180231C/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-25 FI FI941413A patent/FI109998B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-09 US US08/437,682 patent/US5565447A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU95P/P00696P patent/HU211243A9/hu unknown
-
1996
- 1996-10-10 BR BR1100061-9A patent/BR1100061A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-02 HK HK98112654A patent/HK1011680A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-07 GR GR990401006T patent/GR3029915T3/el unknown
-
2001
- 2001-04-11 LU LU90758C patent/LU90758I2/fr unknown
- 2001-08-21 NL NL300053C patent/NL300053I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282659B6 (cs) | Derivát indolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US7589108B2 (en) | 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylindole or -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| US7411064B2 (en) | 1-Heterocyclylalkyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| ES2249129B2 (es) | Derivados de sulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. | |
| DE69930308T2 (de) | Selektive 5-ht 6-rezeptor-liganden | |
| CZ283398B6 (cs) | Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy | |
| IL176111A (en) | Derivatives 2– (H1– indulisulphenyl) –benzyl amine as SSRI | |
| EP0683166A1 (de) | 3-Indolylpiperidine | |
| EP0470039A2 (en) | Novel 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives | |
| ES2273891T3 (es) | Nuevos derivados de bencimidazolona que presentan actividad en los receptores de serotonina y dopamina. | |
| KR100591028B1 (ko) | 양성 전립선 과형성의 치료에 유용한 신규한 치환된 피리디노 아릴피페라진 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CZ20004780A3 (cs) | Substituované 4-,5-,6-, nebo 7-indolové nebo indolinové deriváty | |
| KR20000029564A (ko) | 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물 | |
| AU661190C (en) | Indol derivatives for the treatment of migraine | |
| Kline et al. | Structure-activity relationships in potentially hallucinogenic N, N-dialkyltryptamines substituted in the benzene moiety |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130719 |