HU211243A9 - Novel indol derivatives - Google Patents
Novel indol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211243A9 HU211243A9 HU95P/P00696P HU9500696P HU211243A9 HU 211243 A9 HU211243 A9 HU 211243A9 HU 9500696 P HU9500696 P HU 9500696P HU 211243 A9 HU211243 A9 HU 211243A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- compound
- composition
- Prior art date
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- -1 methoxy, benzyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- OUNZKOJWKCOWIS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCCC1 OUNZKOJWKCOWIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M succinate(1-) Chemical compound OC(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 1
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 1
- PQFMNVGMJJMLAE-QMMMGPOBSA-N L-tyrosinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PQFMNVGMJJMLAE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 101000783611 Takifugu rubripes 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 description 1
- 101100321769 Takifugu rubripes htr1d gene Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- ATNGYZIYPKATDZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(piperidin-1-ylsulfonylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCCC1 ATNGYZIYPKATDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
- Fertilizers (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány új indolszármazékokra, az előállításukra szolgáló eljárásokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és orvosi kezelésben való felhasználásukra vonatkozik.
A migrénes roham keletkezésének mechanizmusa nem ismert, de bebizonyosodott, hogy a koponyán belüli nagy véredények kitágulnak a fejfájás során. Néhány vegyületnek, például az ergotaminnak és szerotoninnak (5-hidroxi-triptamin; 5-HT) érszűkítő hatása van a nyaki verőérrendszeiTe az ,,5-HT)-szerű receptoroknál fellépő agonisztikus hatás következtében. Ugyanakkor ezen vegyületek szelektivitásának hiánya nemkívánatos és potenciálisan veszélyes mellékhatásokhoz vezet.
A 2 124 210 A és a 2 162 532A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésekben új migrénellenes vegyületeket írnak le, amelyek úgy tűnik, szelektívebben stimulálják az „5-HT,-szerű” receptorok alpopulációját. Ezen vegyületek között az (A) képletű Sumatriptan kapható a kereskedelemben migrén gyógyítására. Ez a vegyület nagy affinitást mutat az 5-HT,D receptorral szemben, de jelentős affinitása van az 5-HT1A receptorral szemben is. Ez az 5-HT1A receptorral szembeni affinitás vérnyomáscsökkenést okoz a központi idegrendszerre gyakorolt hatása révén, és egyéb mellékhatásokat is kivált.
Úgy találtuk, hogy egy nitrogéngyűrű bevitele a metánszulfonil-csoportba új migrén elleni vegyületekhez vezet, amelyeknek nagyobb az affinitásuk az 5HT1A receptorhoz, és így kisebb a mellékhatásuk.
Ennek megfelelően a találmány rendelkezésünkre bocsájlja az (I) általános képletű vegyületeket a képletben
R1 és R2 mindegyike hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent;
Z jelentése (II) általános képletű gyűrűs csoport, amelyben n értéke 4, 5 vagy 6;
(III) képletű csoport;
(IV) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R4 jelentése alkil-metoxi-, benzil-csoport vagy R’NHCO- általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése alkilcsoport; vagy (V) általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése alkilcsoportés gyógyszerészetileg elfogadható sóikat
A találmány szerinti vegyületekben az R1, R2, R3, R4, R5 és R6 csoportokkal kapcsolatban említett alkilcsoport rendszerint kis szénatomszámú alkilcsoport, vagyis maximum 6, konkrétabban maximum 4 szénatomot tartalmaz, a szénhidrogén lánc elágazó vagy egyenes.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 alkilcsoportok, és Z jelentése (Π) vagy (V) általános képletű csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű indolvegyületek előállíthatók a (VI) általános képletű karbonsav - a képletben az egyes szinbólumok jelentése azonos a fent megadottakkal - dekarboxilezéséből álló eljárással. A reakciót előnyösen valamilyen inért szerves oldószerben, például kinolinban, tributil-aminban.
Ν,Ν-dimetil-acetamidban vagy piridinben végezzük, egy katalizátor, például rézpor, réz(II)-oxid, réz(I)-oxid vagy más rézszármazék jelenlétében, 100 ’C és 200 ’C közötti hőmérsékleten.
A találmány szerinti vegyületek előállításához használt (VI) általános képletű intermediereket a szakirodalomból ismert eljárásokkal nyertük [A. Gonzalez, Syntn. Commun. 27, 669, (1991); B. A. Howell, J.Chem. Ed. 176 (1984); H. Plieninger, Bér. 83, 268. (1950)].
Az (I) általános képletű indolszármazékok önmagukban ismert eljárásokkal alakíthatók át savaddíciós sókká savakkal, megfelelő oldószerben, például acetonban, alkoholokban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban. Megfelelő savaddíciós sók előállíthatók szervetlen savból, például a hidrogén-kloridok vagy a szulfátok sósavval vagy kénsavval.
A szokásos állatkísérleteket a következő módon folytattuk le és értékeltük;
Kutya rózsaér vizsgálat:
Izometriás felvételeket készítettünk a Humprey és munkatársai (1988) által leírt módon. Röviden: 3 mm széles laterális rózsaér gyűrűkészítményt nyertünk ki anesztetizált vadászkopóból, majd 2 g nyugvó húzófeszültségnek vetettük alá 30 ml Krebs-oldatot tartalmazó szervfürdőben 37 ’C-on. A kísérleteket 5-HT2, Hl és muszkarin antagonisták jelenlétében végeztük, és 1 μΜ szerotonint alkalmaztunk mennyiségi referencia standardként [Humphrey P. P. A.; Feniuk W.; Perren M. J.; Connor Η. E.; Oxford A. W.; Coates I. H. and Butina D. GR 43 175, a selective agonist fór the 5-HTl-like receptor in dog isolated saphenous vein, Br. J. Pharmac. 94, 1123-1132(1988)].
Kötődés az 5HT1D receptorokhoz:
A vizsgálatokat a Bruinvels és munkatársai által leírt módszer szerint végezzük. Változó mennyiségű vizsgálandó hatóanyagot adunk 0,25 ml végső térfogatú reakcióelegyhez, amely 100 gg farokkal rendelkező boíjú nukleusz membránfehérjét, 100 pM szerotonin-5-0-(kaboxi-metil)-glicil[125I]-tirozin-amidot(l25IGTI), 4 mM kalcium-kloridot és 50 mM Tris HCI puffért (pH = 7,4) tartalmazott. 37 ’C-on való 30 perces inkubálás után a mintákat csökkentett nyomáson üvegszálas szűrőkön szűrtük. A szűröket jéghideg pufferrel mostuk, majd szárítottuk. Nem-specifikus kötődés állapítható meg, amint azt 10 μΜ 5HT jelenlétében láttuk. Gamma-számlálóval meghatározzuk a befogott radioaktivitás mennyiségét. Felvesszük az elmozdulási görbéket, és nem-lineáris regressziós számítással kiszámítjuk a radioligandum 50%-os elmozdulását okozó koncentrációt az összes vizsgált vegyületre. Legalább három különböző, duplán elvégzett vizsgálat eredményét átlagoljuk.
[Bruinvels A. T; Lery H.; Palacios J. M. és Hoyer D. 5-HTid binding sites in various species: similar pharmacological profilé in dog, monkey, calf, guineapig and humán brain membranes. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol. (Sajtó alatt)].
HU 211 243 A9
5HT1A receptorokhoz való kötődés:
A vizsgálatokat a Gozlan és munkatársai (1983) által leírt módon végezzük. A vizsgált vegyszer menynyiségét változtatjuk, és 1 ml végső reakciótérfogathoz adjuk, amely 100 gg patkány agyvelőkampó membránfehérjét, 0,5 nM ’H-8-OH-DPAT-t, 4 mM kalciumkloridot, 0,1% aszkorbinsavat, 10 gM pargilint és 50 mM Tris HCI puffért (pH = 7,4) tartalmaz. 30 perces, 25 'C-os inkubálás után a mintákat csökkentett nyomáson, üvegszálas szűrőn szűrjük. A szűrőket jéghideg puffemel mossuk, majd szárítjuk. Nem-specifikus kötődést állapítottunk meg, ugyanúgy, mint 10 gM 5HT jelenlétében. A radioaktivitást szcintillációszámlálás alapján határozzuk meg mennyiségileg, és az adatokat úgy dolgozzuk fel, ahogy az 5HTID kötődés vizsgálat esetében. [Gozlan, H.; El Mestikawy S.; Pichat L.; Glowinski J. and Hamon M. Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand: 3H-PAT, Natature 305, 140-142 (1983)].
A találmány szerinti vegyületekkel végzett fent ismertetett vizsgálatok eredményei (lásd az itt következő példákat) és összehasonlításként a Sumatriptanra kapott adatok az 1. táblázatban láthatók.
I. táblázat
A farmakológiai vizsgálatok eredményei
| Kutya rózsaér pD2 | IC50 nM kötés | |||
| 1251-GTl | 3H-8-OH- DPAT | 5HT1A/ 5HT1D | ||
| Sumatrip- tan | 6,06 0,01 | 10,4±l | 460+67 | 44,2 |
| 1 | 6,06±0,03 | !0,7±0,4 | 825±69 | 77,1 |
| 2 | 5,92±0,10 | 6,9+0,4 | 340+0,5 | 49,3 |
| 11 1 | 6,47±0,03 | 3,2+0,3 | 850±40 | 65,6 |
A táblázat eredményeiből arra a következtetésre lehet jutni, hogy a találmány szerinti új vegyület szelektív kötést mutat az 5-HT1D receptorral szemben, és érszűkítő hatását az 5-HT1D receptorokon egy agonizmus közvetíti. Az eredmények szerint a találmány tárgya olyan vegyület, amely potenciálisan szóba jöhet a migrén és más érrendellenességgekkel kapcsolatos fejfájások (például sorozatos fejfájás és krónikus rohamokban fellépő féloldali fejfájás) kezelésében vagy megelőzésében az anyagok beadásával vagy megvonásával, és emellett a feszítő fejfájás, fájdalmak, mozgási rendellenességek, depresszió és szorongás kezelésében vagy megelőzésében.
Tehát a találmány tárgyát az (I) általános képletű indolszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ezeket a származékokat és sókat tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint humán terápiára való felhasználásuk képezi.
Ennek megfelelően az (I) általános képletű indolszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint az ezeket a származékokat és sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények felhasználhatók az emberi test rendellenességeinek kezelésére; a kezelés a fent ismertetett származékoknak, sóknak vagy készítményeknek szükség esetén a beteg számára hatékony mennyiségben való adagolásából áll.
A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt. A hatóanyag koncentrációja 0,001 tömegszázalék és 99% tömegszázalék közötti mennyiségig terjedhet, előnyösen, 0,01 tömegszázalék és 90 tömegszázalék között van a készítményben, a formuláció jellegétől és attól függően, van-e szükség további hígításra az alkalmazás előtt. A készítményeket előnyösen orális, helyi, perkután vagy parenterális adagolásra alkalmas formában készítik.
A találmány szerinti készítmények előállítására a hatóanyaghoz, vegyületeihez vagy sóihoz adagolandó, gyógyszerészetileg elfogadható hordozók vagy hígítók önmaguk jól ismertek, és a konkrét segédanyag kiválasztása többek között a készítmény beadagolást módjától függ. A találmány szerinti készítményeket előnyösen parenterálisan vagy szájon át adagolják. Ebben az esetben az orális adagolás történhet tabletta, kapszula vagy folyékony készítmény formájában, például keverékek, elixírek, szirupok vagy szuszpenziók alakjában, mindegyik egy vagy több, a találmány szerinti vegyületet tartalmaz; az ilyen készítmények a szakirodalomból jól ismert módszerekkel készíthetők el.
A készítmények előállítására használatos hígítók olyan folyadékok vagy szilárd anyagok lehetnek, amelyek kompatibilisek a hatóanyaggal, és szükség esetén a színező vagy ízesítő anyaggal. A tabletták vagy kapszulák célszerűen 1 és 200 mg közötti mennyiségű hatóanyagot vagy ezzel egyenértéknyi mennyiségű sóját tartalmazzák.
Az orális adgolásra szánt folyékony készítmények lehetnek oldat vagy szuszpenzió formájában. Az oldatok lehetnek a hatóanyag egy sójának vagy más származékának vizes oldatai, például szacharózzal együtt szirupot képezve. A szuszpenziók tartalmazhatják a találmány szerinti oldhatatlan hatóanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vízzel, szuszpendáló szerrel vagy ízesítő anyaggal együtt.
A parenterális injekció készítmények készíthetők oldható sókból, amelyek lehetnek fagyasztva vagy nem fagyasztva szárítottak, és amelyek lehetnek vízben vagy megfelelő parenterális injekciós folyadékban oldva.
A hatásos adagok rendszerint napi 10 és 600 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállításának szemléltetésére szolgálnak.
1. példa
1,6 g (0,0442 mól) előzetesen megszárított l-[[ 3[2-(dimetil-amino)-eti!]-2-karboxi-5-indolil}-metánszulfonil]-pirrolidin 75 ml vízmentes kinolinnal készített oldatához nitrogénatmoszférában 160 mg (0,0011 mól) réz(I)-oxidot adunk. A reakcióelegyet 15 percig 190 °C-on melegítjük, keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük, 150 ml 1M sósavoldat és 50 ml etil-acetát elegyére öntjük, összerázzuk és elválasztjuk. A vizes
HU 211 243 A9 oldatot néhányszor etil-acetáttal mossuk, majd pH = 7,8-ig szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és hexánnal mosva eltávolítjuk a kinolint. A vizes oldat pH-ját lúgosra állítjuk be szilárd kálium-karbonáttal, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, így 1,3 g (92%) sötét olajat kapunk. A terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, metilén-diklorid:etanol:ammónium-hidroxid = 60:8:1 eleggyel eluálva, így 0,8 g 1 -[{3-[2-(dimetilamino)-etil)-5-indoliI)-metánszulfoniI]-pirrolidint kapunk fehér habként.
0,8 g fenti tennék 30 ml acetonnal készített oldatához néhány csepp sósavval telített dioxánoldatot adunk. A kicsapott szilárd anyagot kiszűrjük, acetonnal mossuk, majd szárítjuk, így 0,75 g l-[(3-[2-(di5 metiI-amino)-etil)-5-indolil)-metánszulfonil)-pirroli din-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 218-220 ’C.
A 2. táblázatban további (I) általános képletű indolszármazékokat sorolunk fel, amelyeket az 1. példában leírt módszerrel, a megfelelően szubsztituált (VI) általános képletű reagensekkel állítottunk elő:
2.táblázat
| Vegyület száma | R',R2 | z | Származék | Olvadáspont (’C) |
| 1 | r'=r2=ch3 | 11; n = 4 | HCl | 218-220 |
| 2 | r'=r2=ch3 | II; n = 5 | HCl | 225-227(d) |
| 3 | r'=r2=ch, | 11; n = 6 | hidrogén-szukcinát | 127-130 (d) |
| 4 | R’=H; | |||
| r2=ch3 | II; n = 4 | HCl | 177-178 | |
| 5 | r'=r2=ch, | III; | HCl | 231-232 (d) |
| 6 | r'=r2=ch3 | IV; | ||
| R3=H R4=4—CH, | hidrogén-szukcinát | 151-153 | ||
| 7 | r'=r2=ch3 | IV; R3=R4 | ||
| =4-CH3 | hidrogén-szukcinát | 170-172 | ||
| 8 | r'=r2=ch3 | IV. r3=h | hidrogén- | 143-145 |
| R4=meloxi | -szukcinát | |||
| 9 | r‘=r2=ch3 | IV; R3=H | HCl | 225-227 |
| R4=benzil | ||||
| 10 | r'=r2=ch3 | IV: R3=H | bázis | 161-163 |
| r4=h3cnhco | ||||
| 11 | r'=r2=ch3 | V; R6=C2H5 | bázis | 170-171 |
2. példa mg l-[{3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-indolil}metánszulfonil]-piperidin-hidrokloridot (hatóanyagot) tartalmazó 20 000 ampullát készítünk a következő keverékből:
Hatóanyag 200 g
Nátrium-klorid 200 g
Víz, injekciós tisztaságú 40 litene kiegészítve.
Eljárás:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot 40 1 vízben oldjuk, majd baktériumvisszatartó szűrőn engedjük át, és steril körülmények között ismert módon 2 ml-es üvegampullákba töltjük.
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Egy (I) általános képletű vegyület - a képletben R1 és R2 mindegyike hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent;Z jelentése (II) általános képletű gyűrűs csoport, amelyben n értéke 4, 5 vagy 6; (III) képletű csoport;(IV) általános képletű csoport, amelyben R3 jelen45 lése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R4 jelentése alkil-metoxi-, benzil-csoport vagy R’NHCOáltalános képletű csoport, amelyben R5 jelentése alkilcsoport; vagy (V) általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése alkilcsoport 50 és gyógyászatilag elfogadható sói.
- 2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelyben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport55
- 3. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 és R2 lehetnek azonosak vagy különbözőek, és jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport, Z jelentése a (Π) általános képletű csoport.
- 4. l-[(3-[2-(Dimetil-amino)-etil]-5-indolil}60 metánszulfonil]-pirrolidin,HU 211 243 A91 -[ (3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-indolil) -metánszulfónil]-piperidin vagy l-l{3-[2-(dimetil-amino)-etil]-5-indoIil)-metánszulfonil]-4-(etoxi-karbonil)-piperazin vagy ezek sósavval képzeti sói.
- 5. Eljárás egy (I) általános képletű vegyület - a képletbenR1 és R2 mindegyike hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent;Z jelentése (II) általános képletű gyűrűs csoport, amelyben n értéke 4, 5, vagy 6;(ΠΙ) képletű csoport;(IV) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R4 jelentése alkil-, metoxi-, benzil-csoport, vagy R5NHCO- általános képletű csoport, amelyben R5 jelentése alkilcsoport; vagy (V) általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése alkilcsoport és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű karbonsavat - a képletbenZ, R1 és R2 jelentése az előbbiekben megadott - dekarboxilezünk.
- 6. Készítmény, amely egy, az 1-4.igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval keverve.
- 7. Egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy egy 6. igénypont szerinti készítmény egy emberi vagy állati test kezelésére szolgáló eljárásban való felhasználásra.
- 8. Egy, az 1—4.igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy egy 6. igénypont szerinti készítmény felhasználása fejfájások, köztük migrének, mozgási rendellenességek, depresszió vagy szorongás kezelésére szolgáló gyógyszer készítésére.
- 9. Egy szubsztancia vagy készítmény fejfájások, köztük migrének, mozgási rendellenességek, depreszszió vagy szorongás kezelésére szolgáló eljárásban való felhasználásra, amely szubsztancia vagy készítmény egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, és amely eljárás az illető szubsztancia vagy készítmény hatékony mennyiségének egy humán vagy állati egyednek a kezelés szükséglete szerinti beadásából áll.
- 10. Egy igénypontok szerinti vegyület, amelyet az előbbiekben kifejezetten említettük.
- 11. Egy, az 1-4. vagy 10. igénypontok bármelyike szerinti, az 5. igénypont szerinti eljárással előállított vegyület.
- 12. Egy 5. igénypont szerinti eljárás, lényegében ahogy az előbbiekben leírtuk.
- 13. Egy 6. igénypont szerinti készítmény, lényegében ahogy az előbbiekben leírtuk.
- 14. Egy, az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület új felhasználása, lényegében ahogy az előbbiekben leírtuk.
- 15. Egy szubsztancia vagy készítmény egy kezelési eljárásban való új felhasználásra, lényegében ahogy az előbbiekben leírtuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929216009A GB9216009D0 (en) | 1992-07-28 | 1992-07-28 | New indol derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211243A9 true HU211243A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=10719423
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400869A HUT70518A (en) | 1992-07-28 | 1993-07-19 | New indol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| HU95P/P00696P HU211243A9 (en) | 1992-07-28 | 1995-06-30 | Novel indol derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400869A HUT70518A (en) | 1992-07-28 | 1993-07-19 | New indol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5565447A (hu) |
| EP (1) | EP0605697B1 (hu) |
| JP (1) | JP2716585B2 (hu) |
| KR (1) | KR100191830B1 (hu) |
| CN (1) | CN1035179C (hu) |
| AT (1) | ATE177080T1 (hu) |
| BR (2) | BR9305589A (hu) |
| CA (1) | CA2120028C (hu) |
| CZ (1) | CZ282659B6 (hu) |
| DE (2) | DE10199016I2 (hu) |
| DK (1) | DK0605697T3 (hu) |
| EC (1) | ECSP930953A (hu) |
| EG (1) | EG20340A (hu) |
| FI (1) | FI109998B (hu) |
| GB (1) | GB9216009D0 (hu) |
| GR (1) | GR3029915T3 (hu) |
| HK (1) | HK1011680A1 (hu) |
| HU (2) | HUT70518A (hu) |
| IL (1) | IL106387A (hu) |
| LU (1) | LU90758I2 (hu) |
| MX (1) | MX9304524A (hu) |
| MY (1) | MY113266A (hu) |
| NL (1) | NL300053I2 (hu) |
| NO (1) | NO180231C (hu) |
| NZ (1) | NZ254152A (hu) |
| PL (1) | PL174352B1 (hu) |
| RU (1) | RU2117667C1 (hu) |
| SG (1) | SG48708A1 (hu) |
| TW (1) | TW235297B (hu) |
| UA (1) | UA27818C2 (hu) |
| UY (1) | UY23624A1 (hu) |
| WO (1) | WO1994002460A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA935316B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2712591B1 (fr) * | 1993-11-19 | 1996-02-09 | Pf Medicament | Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique. |
| FR2731224B1 (fr) * | 1995-03-02 | 1997-05-30 | Pf Medicament | Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| GB9523462D0 (en) * | 1995-11-16 | 1996-01-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| US6310066B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-10-30 | American Home Products Corp. | Antipsychotic indolyl derivatives |
| US6204274B1 (en) | 1998-04-29 | 2001-03-20 | American Home Products Corporation | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
| US6066637A (en) * | 1998-06-19 | 2000-05-23 | American Home Products Corporation | Indolyl derivatives as serotonergic agents |
| GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| WO2006129190A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of almotriptan |
| US20070112055A1 (en) * | 2005-09-30 | 2007-05-17 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Crystalline forms of almotriptan and processes for their preparation |
| DE102006027229A1 (de) * | 2006-06-09 | 2007-12-20 | Grünenthal GmbH | 1,3-Disubstituierte 4-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| AU2007310949A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| TWI321616B (en) | 2007-03-27 | 2010-03-11 | Coretronic Corp | Centrifugal blower |
| CZ302424B6 (cs) * | 2007-06-13 | 2011-05-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote |
| CN101842352A (zh) * | 2007-08-02 | 2010-09-22 | 基因里克斯(英国)有限公司 | 新方法 |
| CN103724252A (zh) * | 2012-10-12 | 2014-04-16 | 苏州四同医药科技有限公司 | 一种阿莫曲坦的制备方法 |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2082175B (en) * | 1980-08-12 | 1984-05-02 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GR79215B (hu) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
| GB2162532B (en) * | 1984-08-04 | 1988-08-03 | Ritchie Swanson John | Decontaminant wash composition |
| GB8431426D0 (en) * | 1984-12-13 | 1985-01-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| YU48855B (sh) * | 1990-06-07 | 2002-06-19 | The Wellcome Foundation Limited | Heterociklična jedinjenja i njihovi derivati koji su modifikatori dejstva 5-hidroksi-triptamina i postupak njihovog dobijanja |
-
1992
- 1992-07-28 GB GB929216009A patent/GB9216009D0/en active Pending
-
1993
- 1993-07-19 RU RU94020400A patent/RU2117667C1/ru active
- 1993-07-19 EP EP93915953A patent/EP0605697B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 WO PCT/EP1993/001901 patent/WO1994002460A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-19 DE DE2001199016 patent/DE10199016I2/de active Active
- 1993-07-19 PL PL93302917A patent/PL174352B1/pl unknown
- 1993-07-19 JP JP6504146A patent/JP2716585B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 BR BR9305589A patent/BR9305589A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-19 DE DE69323712T patent/DE69323712T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 AT AT93915953T patent/ATE177080T1/de active
- 1993-07-19 CA CA002120028A patent/CA2120028C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-19 NZ NZ254152A patent/NZ254152A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 UA UA94005336A patent/UA27818C2/uk unknown
- 1993-07-19 SG SG1996000062A patent/SG48708A1/en unknown
- 1993-07-19 IL IL106387A patent/IL106387A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 CZ CZ94664A patent/CZ282659B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-19 DK DK93915953T patent/DK0605697T3/da active
- 1993-07-19 HU HU9400869A patent/HUT70518A/hu unknown
- 1993-07-19 KR KR1019940700865A patent/KR100191830B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-21 TW TW082105804A patent/TW235297B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 ZA ZA935316A patent/ZA935316B/xx unknown
- 1993-07-26 EC EC1993000953A patent/ECSP930953A/es unknown
- 1993-07-27 MX MX9304524A patent/MX9304524A/es active IP Right Grant
- 1993-07-28 UY UY23624A patent/UY23624A1/es not_active IP Right Cessation
- 1993-07-28 EG EG47893A patent/EG20340A/xx active
- 1993-07-28 MY MYPI93001483A patent/MY113266A/en unknown
- 1993-07-28 CN CN93109364A patent/CN1035179C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-22 NO NO941019A patent/NO180231C/no not_active IP Right Cessation
- 1994-03-25 FI FI941413A patent/FI109998B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-09 US US08/437,682 patent/US5565447A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU95P/P00696P patent/HU211243A9/hu unknown
-
1996
- 1996-10-10 BR BR1100061-9A patent/BR1100061A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-02 HK HK98112654A patent/HK1011680A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-07 GR GR990401006T patent/GR3029915T3/el unknown
-
2001
- 2001-04-11 LU LU90758C patent/LU90758I2/fr unknown
- 2001-08-21 NL NL300053C patent/NL300053I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU211243A9 (en) | Novel indol derivatives | |
| US5468768A (en) | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines | |
| EP0343961B1 (en) | Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity | |
| AU2003254376B2 (en) | 3-Z-[1-(4-(N-((4-methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino) -1-phenyl- methylene]-6-methoxycarbonyl-2-indolinone-monoethanesulphonate and the use thereof as a pharmaceutical composition | |
| FI77018C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| EP0593513B1 (en) | Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like receptors or 5-ht2 receptor agonistes | |
| KR100773622B1 (ko) | 지프라시돈의 제어된 합성법 및 그의 조성물 | |
| US20040132797A1 (en) | (+)-1-(3,4-dichlorrophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions and uses thereof | |
| JPH0329069B2 (hu) | ||
| UA78999C2 (en) | 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6 | |
| JP3165181B2 (ja) | 新規の３−アリールインドールおよび３−アリールインダゾール誘導体 | |
| CA2152630C (en) | Enantiomers of carbazole derivatives as 5-ht1-like agonists | |
| HU199791B (en) | Process for producing carboxamides comprising indolyl and indazolyl group | |
| EA011418B1 (ru) | Производные 2-(1h-индолилсульфанил)ариламина для применения при лечении аффективных расстройств, боли, нгдв и стрессового недержания мочи | |
| HU189174B (en) | Process for the production of trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/ indol derivatives | |
| FI82054C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara furo/3,2-c/pyridiner. | |
| CZ283399B6 (cs) | Kondenzované diazepinony, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| AU661190C (en) | Indol derivatives for the treatment of migraine | |
| AU761122B2 (en) | Aryl-(4-flouro-4-((2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl)- piperidin-1-yl)-methanone derivatives as 5-HT1 receptor antagonists | |
| BG100218A (bg) | Енантиомери на 4-(5-флуоро-2,3-дихидро-1н-инден-2-ил)- 1н-имидазол | |
| FI104554B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten karbamoyyli-1-(pyridinyylialkyyli)-1H-indolien ja indoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH02289551A (ja) | ピリミジン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ALMIRALL-PRODESFARMA S. A., ES |