PL174352B1

PL174352B1 - Nowe pochodne indolu, sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i środek farmaceutyczny

Info

Publication number: PL174352B1
Application number: PL93302917A
Authority: PL
Inventors: Forner Dolors Fernandez; Duran Carles Puig; Soto Jose Prieto; Noverola Armando Vega; Mauri Jacinto Moragues
Original assignee: Almirall Lab
Priority date: 1992-07-28
Filing date: 1993-07-19
Publication date: 1998-07-31
Also published as: AU4570793A; JPH06511261A; DK0605697T3; KR100191830B1; LU90758I2; SG48708A1; FI941413A0; DE10199016I2; UY23624A1; CN1087629A; IL106387A; HK1011680A1; EP0605697A1; MX9304524A; HU211243A9; NO180231B; RU2117667C1; NO180231C; ECSP930953A; DE10199016I1

Abstract

1. Nowe pochodne indolu o wzorze (I) w którym R1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, Z oznacza pierscien wybrany z grupy obejmujacej gdzie n oznacza 4, 5 lub 6; gdzie R3 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, a R4 oznacza alkil, metoksyl, benzyl lub grupe R5NHCO, gdzie R5 oznacza grupe alkilowa; i gdzie R6 oznacza grupe alkilowa; oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych indolu, sposobów ich wytwarzania, zawierających je środków.

Mechanizm występowania ataku migreny nie jest znany, wykazano jednak, że w fazie bólu głowy duże naczynia wewnątrz czaszki są rozszerzone. Niektóre związki, takie jak ergotamina i serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT) działają zwężająco na łożyska naczyń szyjnych jako antagoniści receptorów 5-HTi-podobnych. Jednak brak selektywności działania jest w przypadku tych związków przyczyną niepożądanych i potencjalnie niebezpiecznych efektów ubocznych.

W brytyjskim opisie patentowym 2124210A ujawniono nowe związku o działaniu przeciw migrenie, które wydają się stymulować w sposób bardziej selektywny pewną populację receptorów 5-HTi-podobnych. Wśród tych związków znajduje się Sumatotriptan o wzorze:

CH₃ /

ch₂-ch₂-n \

CH₃ dostępny jako lek przeciw migrenie. Ten związek wykazuje duże powinowactwo do receptora 5-HTid, lecz przy tym wykazuje mające duże znaczenie powinowactwo do receptora 5-HT1A. To powinowactwo do receptora 5-HT1A wywołuje obniżenie ciśnienia poprzez oddziaływanie na ośrodkowy układ nerwowy oraz inne efekty uboczne.

Odkryliśmy obecnie, że wprowadzenie pierścienia zawierającego azot do grupy metanosulfonylowej dostarcza nowych związków o działaniu przeciw migrenie, które mają większe powinowactwo do receptora 5-HT 1a, a zatem wywołują mniejsze efekty uboczne.

Tak więc niniejszy wynalazek dostarcza związku o wzorze:

R¹

H

2 w którym R i R niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, Z oznacza pierścień wybrany z grupy obejmującej

II (CH₂)_n Ngdzie n oznacza 4, 5 lub 6;

III

/—\

O NR³

y

N—

R⁴

IV

174 352 λ A gdzie oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, a R oznacza alkil, metoksyl, benzyl lub grupę R⁵NHCO, gdzie R⁵ oznacza grupę alkilową; i /-\ v r⁶ooc-n n\_/ gdzie R⁶ oznacza grupę alkilową;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych^soli.

Grupą alkilową w przypadku R¹, R², R, R⁴, r5 i R6w związkach według wynalazku jest zwykle niższy alkil, to jest zawierający do 6, a zwłaszcza do 4 atomów węgla, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu węglowodorowym.

Związki o ogólnym wzorze I, w którym Ri i r2 oznaczają grupy alkilowe, a Z oznacza II lub V, są związkami korzystnymi.

Zgodnie z jedną z cech niniejszego wynalazku pochodne indolu o ogólnym wzorze I można wytwarzać sposobem polegającym na tym, że dekarboksyluje się kwas karboksylowy o ogólnym wzorze VI:

R¹

R² (VI) (w którym różne symbole mają wyżej podane znaczenie). Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chinolina, tri-n-butyloamina, N,N-dimetyloacetamid lub pirydyna, w obecności katalizatora, takiego jak sproszkowana miedź, tlenek miedziowy, tlenek miedziawy Iub inne pochodne miedzi, w temperaturze 100 - 200°C.

Związki VI stosowane do wytwarzania związków według wynalazku wytworzono znanymi sposobami opisanymi w literaturze (A. Gonzales, Synth. Commun. (1991), 21, 669; B. A. Howell, J. Chem. Ed. 176 (1984); H. Plieninger, Ber. (1950), 83, 268).

Pochodne indolu o ogólnym wzorze I można przeprowadzić znanymi sposobami w addycyjne sole z kwasami, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w acetonie, alkoholach, dioksanie Iub tetrahydrofuranie. Do odpowiednich addycyjnych soli z kwasami należą sole kwasów nieorganicznych, np. chlorowodorki i siarczany.

Doświadczenia ze zwykle stosowanymi zwierzętami doświadczalnymi prowadzono i oceniano w następujący sposób:

Żyła odpiszczelowa psa

Izometryczne pomiary prowadzono zasadniczo metodą opisaną przez Humphrey'a i innych (1988). W skrócie, preparaty poprzecznie ciętych krążków żyły odpiszczelowej (szerokość 3 cm) pobranej ze znieczulonego psa mieszańca, zawieszano pod obciążeniem spoczynkowym 2 G w 30 ml kąpieli do narządów zawierającej płyn Krebsa, w 37°C. Doświadczenia prowadzono w obecności antagonistów 5-HT2, H1 i muskaryny, a jako ilościowy wzorzec odniesienia stosowano 1 μΜ serotoniny.

(Humphrey, P.P.A.; Feniuk W.; Perren M.J.; Connor H.E.; Oxford A.W.; Coates O.H. i Budna D. (1988). GR 43175, a selective agonist for the 5-HT1-like ieceptor in dog isolated saphenous vein. Br. J. Pharmac. 94, 1123 - 1132).

Wiązanie do receptorów 5HT1D

Próby prowadzono zasadniczo metodą opisaną przez Bruinvelsa i innych. Różne ilości badanych leków dodawano do końcowej objętości 0,25 ml mieszaniny reakcyjnej zawierającej 100 (tg białka cielęcej błony jądra ogoniastego, 100 pM (serotonino-5-O-karboksynietylo-glicylo[125I]tyrozynoamidu (^I-GTI), 4 mM CaCh i 50 mM buforu Tris-HCl o pH 7,4.

174 352

Po inkubacji w 37°C przez 30 minut próbki przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem z użyciem filtrów z włókna szklanego. Filtry przemywano lodowatym buforem i suszono. Wiązanie niespecyficzne definiowano jako występujące w obecności 10 μΜ 5HT. Radioaktywność związaną oceniano ilościowo z użyciem licznika gamma. Wykreślono krzywe wypierania i obliczano stężenia powodujące wyparcie radioligandu w 50% dla każdego badanego związku z użyciem regresji nieliniowej. Uśredniono dane z co najmniej trzech różnych dublowanych prób.

(Bruinvels A.T.; Lery H.; Placios J.M. i Hoyer D.; 5-HTiobinding sites in various species: similar pharmacological profile in dog, monkey, calf, guinea-pig and human brain membranes. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. (w druku)).

Wiązanie do receptorów 5HT1A

Próby prowadzono zasadniczo metodą opisaną przez Gozlana i innych ( 1983). Różne ilości badanych leków dodawano do końcowej objętości 1 ml mieszanin reakcyjnych zawierających 100 μg białka szczurzej błony hipokampu, 0,5 nM 3H-8-OH-DPAT, 4 mM CaCk i 50 mM buforu Tris-HCl o pH 7,4. Po inkubacji w 25°C przez 30 minut próbki przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem z użyciem filtrów z włókna szklanego. Filtry przemywano lodowatym buforem i suszono. Wiązanie niespecyficzne definiowano jako występujące w obecności 10 μM 5HT. Radioaktywność związaną oceniano ilościowo z użyciem licznika scyntylacyjnego, a dane opracowywano w sposób opisany dla 5-HT id. (Gozlan H.; El Mestikawy S.; Pichat L.; Glowinsky J. i Hamon M. (1983). Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand: 3H-PAT. Nature 305, 140 - 142).

Wyniki wyżej opisanych prób, prowadzonych z użyciem związków według wynalazku (patrz przykłady poniżej) oraz Sumatriptanu jako związku porównawczego, przedstawiono w tabeli 1 poniżej:

Tabela 1

Wyniki różnych prób farmakologicznych

	Żyła odpiszczelowa psa pD2	Wiązanie IC50 nM
^l25I-GTI	3H-8-OH-DPAT	5HT1A/5HT1D
Sumatriptan	6,06 ±0,01	10,04 ±1	460 ± 67	44,2
i	6,06 ± 0,03	10,7 ±0,4	825 ± 69	77,1
2	5,92 ±0,10	6,9 ± 0,4	340 ± 0,5	49,3
11	6,47 ± 0,03	3,2 ±0,3	850 ± 40	265,6

Na podstawie powyższych danych można stwierdzić, że nowe związki według wynalazku wykazują selektywność wiązania do receptorów 5-HT i d1 zdolność kurczenia naczyń mediowaną agonizmem względem receptorów 5-HTid. Tak więc niniejszy wynalazek dostarcza związków potencjalnie interesujących w leczeniu lub profilaktyce migreny i innych bólów głowy związanych z zaburzeniami naczyniowymi (np. neuralogli Hortona i przewlekłej migreny napadowej) albo z podawaniem i odstawianiem pewnych substancji, a także w leczeniu lub profilaktyce bólu głowy występującego w stanie napięcia, zaburzeń ruchu, depresji i lęku.

Tak więc niniejszy wynalazek dostarcza pochodnych indolu o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, a także środków farmaceutycznych zawierających takie pochodne i ich sole, do stosowania w leczeniu czyli terapii u ludzi.

Tak więc pochodne indolu o wzorze I i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz środki farmaceutyczne zawierające takie pochodne i ich sole można stosować w sposobie leczenia schorzeń u ludzi, polegającym na podawaniu potrzebującemu takiej terapii pacjentowi skutecznej ilości tej pochodnej lub soli, lub środka.

Niniejszy wynalazek dostarcza także środków farmaceutycznych zawierających jako substancję czynną co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Substancja czynna może stanowić 0,001 - 99% wagowych, a korzystnie 0,01 - 90% wagowych środka, w zależności od rodzaju preparatu i od tego, czy przed użyciem trzeba go jeszcze

174:352 rozcieńczyć. Korzystnie środkom nadaje się postać odpowiednią do podawania doustnego, miejscowego, poprzez skórę lub pozajelitowego.

Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozcieńczalniki, które miesza się ze związkiem czynnym, związkami czynnymi lub solami takich związków, są dobrze znane jako takie, a dobór konkretnych zarobek zależy między innymi od przewidywanej drogi podawania środków Środkom według wynalazku korzystnie nadaje się postać preparatów odpowiednich do podawania pozajelitowego lub doustnego. W tym przypadku środek do podawania doustnego może mieć formę tabletek, kapsułek lub preparatów ciekłych, takich jak mieszaniny, eliksiry, syropy lub suspensje, wszystkie zawierające jeden lub większą liczbę związków według wynalazku; takie preparaty można wytwarzać dobrze znanymi sposobami.

Do rozcieńczalników, które można zastosować do wytwarzania środków należą ciekłe i stałe rozcieńczalniki mieszające się z substancją czynną, ewentualnie, w razie potrzeby, z dodatkiem środków barwiących lub smakowo-zapachowych. Tabletki lub kapsułki mogą wygodnie zawierać 1 - 200 mg substancji czynnej lub równoważną ilość jej soli.

Ciekły środek do podawania doustnego może mieć postać roztworów lub suspensji. Roztworami mogą być roztwory wodne rozpuszczalnej soli lub innej pochodnej związku czynnego, zmieszane z np. sacharozą dla otrzymania syropu. Suspensje mogą zawierać nierozpuszczalny związek czynny według wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zmieszane z wodą oraz ze środkiem suspendującym lub środkiem smakowo-zapachowym.

Środki do podawania pozajelitowego można wytwarzać z rozpuszczalnych soli i ewentualnie liofilizować i rozpuszczać w wodzie lub stosownym płynie do wstrzyknięć pozajelitowych.

Skuteczna dawka wynosi zwykle 10 - 600 mg substancji czynnej dziennie.

Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku.

Przykład I.

Do roztworu uprzednio wysuszonej 1 -[[2-karboksy-3-(2-dimetyloaminometylo)-5-indohlo]metanosulfonylo]pirolidyny (1,6 g, 0,0442 mola) w bezwodnej chinolinie (75 ml) dodano w atmosferze azotu tlenku miedziawego (160 mg, 0,0011 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 190°C przez 15 minut, mieszano w temperaturze pokojowej, wlano do mieszaniny 1N kwasu solnego (150 ml) i octanu etylowego (50 ml), wytrząśnięto i zdekantowano. Wodny roztwór przemyto kilkakrotnie octanem etylowym, a potem dodano stałego wodorowęglanu sodowego do uzyskania pH 7,8 i całość przemyto n-heksanem dla usunięcia chinoliny. Wodny roztwór zalkalizowano stałym węglanem potasowym i wyekstrahowano octanem etylowym. Organiczny roztwór wysuszono (Na2SO4), rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano ciemny olej (1,3 g, wydajność 92%). Ten produkt oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu:etanolem:wodorotlenkiem amonowym (60:8:1) i otrzymano białą pianę (0,8 g), [[3-(2-dimetyloaminometylo)-5-indolilo]metanosulfonylo]pirolidynę.

Do roztworu powyższego produktu (0,8 g) w acetonie (30 ml) dodano kilka kropel nasyconego dioksanowego roztworu chlorowodoru. Wytrąconą substancję stałą odsączono, przemyto acetonem i wysuszono, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek [[3-(2-dimetydo;umrKnmet^dlo-.5^indolilolmetanosulfonylo]pirolidyny (0,75 g). Temperatura topnienia 218 - 220°C.

Dalsze pochodne indolu o ogólnym wzorze I, przedstawione w tabeli 2 poniżej, wytworzono sposobem ujawnionym w przykładzie I, lecz z użyciem odpowiednio podstawionych reagentów VI.

174 352

Tabela 2

Związek nr	R¹, R²	z	Pchodna	T t (°C)
1	r'=R²=CH3	II; n=4	HCl	218-220
2	r‘=R²=CH3	II, n=5	HCl	225-227 (r)
3	r’=R²=CH3	II; n=6	wodoro-bursztynian	127-130 (r)
4	r'=H; R²=CH3	II; n=4	HCl	177-178
5	r'=R²=CH3	III	HCl	231-232 (r)
6	r'=R²=CH3	IV, r3=h R⁴=4-CH3	wodoro-bursztynian	151-153
7	r‘=R²=CH3	IV, r3=r4= 4-CH3	wodoro-bursztynian	170-172
8	r'=R²=CH3	IV; R3=H R4=metoksyl	wodoro-bursztynian	143-145
9	r'=R²=CH3	IV, r3=h R4=benzyl	HCl	225-227
10	R* = r2=CH3	IV; R3=H r4=H3CNHCO	zasada	161-163
11	r‘=r2=CH3	V; R6=C2H5	zasada	170-171

Przykład II. 20000 ampułek zawierających po 10 mg chlorowodorku 1-[[3-(2-dimetyloaminometylo)-5-indolilo]metanosulfonylo]piperydyny (substancjaczynna) wytworzono zastosowawszy następującą recepturę:

Substancja czynna 200 g

Chlorek sodowy 200 g

Woda do iniekcji do 40 litrów

Tok postępowania

Substancję czynną i chlorek sodowy rozpuszczono w 40 litrach wody, a potem przepuszczono przez filtr zatrzymujący bakterie i w znany sposób preparatem napełniono, w jałowych warunkach, 2 ml szklane ampułki.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne indolu o wzorze (I)

Z-SO₂-CH2^^

R¹ /

CH₂-CH₂-N (I) \

R²

I 9 w którym R i R niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, Z oznacza pierścień wybrany z grupy obejmującej gdzie n oznacza 4, 5 lub 6;

R³

IV

NR⁴

3 4 gdzie R' oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, a R oznacza alkil, metoksyl, benzyl lub grupę R⁵NHCO, gdzie R⁵ oznacza grupę alkilową; i

V R⁶OOC-N gdzie R⁶ oznacza grupę alkilową;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związki według zastrz. 1, w których Rl R², R³, R⁴, r5 i r6 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub Ci-C6-alkil.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Ri i r2 są jednakowe lub różne i oznaczają Ci-Cą-alkil, a Z oznacza grupę o wzorze II.
4. [[3-(2-Dimetyloaminometylo)-5-indolilo]metanosulfonylo]pirolidyna, [[3-(2-dimetyloaminometylo)-5-indolilo]-metanosulfonylo]piperydyna lub [[3-(2-dimetyloaminometylo)5-indolilo]metanosulfonylo]4-etoksykarbonylopiperazyna lub jej chlorowodorek.

174 352 (I)
5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze (I)

R¹ ch₂-ch₂-n

R² w którym R¹ i R² niezależnie oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową, Z oznacza pierścień wybrany z grupy obejmującej

II (CH₂)_n N- gdzie n oznacza 4, 5 lub 6;

III O NR³

IV

3 ^R4 4 gdzie R3 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, a R⁴ oznacza alkil, metoksyl, benzyl lub grupę R⁵NHCO, gdzie R⁵ oznacza grupę alkilową; i

V R⁶OOC-N gdzie R⁶ oznacza grupę alkilową;

oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że dekarboksyluje się kwas karboksylowy o wzorze VI

1 2 w którym Z, R i R mają wyżej podane znaczenie.

174 352
6. Środek faneaceutyczny zawierający farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub i'ozciericzalnik, znamienny tym, że joka ncbntepaję czynną newieue paahaZpr indalc a woauny I

1 2 w którym R i R niezeleżnie azneczejr etam waZarc lcb gucpę elkilawr, Z aznecze pierścień webfane z gucpe obejmcjrcej gdzie R³ aznacza etam waZauc lub grupę elkilawr, e R⁴ aznecze elkil, metaknal, benzyl lcb grapę R54HCO, gdzie R⁵ aznecze grapę elkilawr; i r⁶oocgdzie R⁶ ozpoczo grapę elkilawr;

arez jego Carmaaeutecznie nopunzczalpe nole.
7. Środek wedłcg zentrz. 1, znamienny tym, że joka nubntencję czynną zawiyfa pochodną indalc a wzorze I, w którym R¹, R², R3, R , R5 i r6 nr jedpakawe lcb różne i ozpacoajr etom wodara lcb Ci-C6-elkil.
8. Środek wedłcg zentrz. 1, znamienny tym, że joka ncbntencję czenpr zawiefa paahadpr indolc a wzorze I, w którym Ri i r2 nr jedpaaowe lcb różne i ozneczejr Ci-C4-elkil, oZ aznacza grcpę a wzorze II.
9. Środek wedłcg zentrz. 1, znamienny tym, że joko nubntapcję czynnr zewiere [[3-(2dimetylaaminamytyla)-5-ipnalila]mytanonulCapyla]pifolinynę, [[3-(2-nimetylaamipametyla)5-indalila]metapanulCanyla]pipefynynę lcb [[3-(2-nimetylaamipometyla)-5-ipdolila]mytapanulCopylo]4-etoknyaafbopylapipyfazypę lcb jej chlorowodorek.