ES2715290T3

ES2715290T3 - Composiciones de hierbas para el tratamiento de enfermedades neurológicas y mejora del deterioro de la memoria

Info

Publication number: ES2715290T3
Application number: ES12762802T
Authority: ES
Inventors: Doo Suk Lee; Dong Sik Kim; Seon Hee Kim
Original assignee: Viromed Co Ltd
Current assignee: Helixmith Co Ltd
Priority date: 2011-03-29
Filing date: 2012-03-29
Publication date: 2019-06-03
Anticipated expiration: 2032-03-29
Also published as: EP2691102B1; US10058583B2; EP2691102A2; JP2014510752A; KR20130130069A; EP2691102A4; WO2012134194A3; KR101601860B1; US20140023677A1; CN103533948A; WO2012134194A2; CN109568499A; JP5832628B2

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) un extracto de una mezcla que consiste en 3 partes en peso de fruta de Euphoria longan, 3 partes en peso de salvia roja y 1 parte en peso de Gastrodia elata como un ingrediente activo; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable para uso en la prevención o tratamiento de enfermedades neurológicas.

Description

DESCRIPCION

Composiciones de hierbas para el tratamiento de enfermedades neurologicas y mejora del deterioro de la memoria Antecedentes de la invencion

Campo de la invencion

La presente divulgacion se relaciona con una composicion de hierbas para prevenir o tratar enfermedades neurologicas o mejorar la funcion cerebral o cognitiva. Mas particularmente, se relaciona con una composicion de hierbas para proteger las celulas nerviosas y mejorar las enfermedades neurologicas, que incluye un extracto de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata.

Antecedentes de la tecnica

La demencia se refiere a la perdida severa de la capacidad cognitiva global sin trastorno de la conciencia, lo que lleva a la perdida de la capacidad mental (intelectual) y la capacidad para actividades sociales. La demencia puede ser causada por varias causas y esta acompanada por deterioro de la memoria, impedimento del habla, alteracion de la capacidad visuoespacial, apraxia, agnosia, deterioro de la capacidad de calculo, degeneracion lobar frontotemporal, alteracion de la funcion ejecutiva o similares.

La demencia se puede clasificar en demencia de Alzheimer, demencia vascular y otra demencia de acuerdo con la aparicion. La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de demencia, que representa alrededor del 50-60%. Se sabe que el deterioro de la funcion cognitiva y el dano de las celulas nerviosas en pacientes con demencia estan relacionados con trastornos en el transporte, la generacion, la secrecion y la eliminacion de neurotransmisores. Los neurotransmisores representativos son la acetilcolina y el glutamato. Se informa que los pacientes con demencia muestran disminucion y funcion reducida del neurotransmisor acetilcolina en los tejidos del cerebro, lo cual es importante en el aprendizaje y la memoria. El glutamato es un importante neurotransmisor excitador que desempena un papel clave en el aprendizaje y la memoria en el sistema nervioso central. Se sabe que el exceso de glutamato acumulado alrededor de las celulas nerviosas puede causar estres oxidativo al inhibir la sfntesis del glutation antioxidante en las celulas nerviosas o inducir la muerte de las celulas nerviosas al causar la entrada de iones de calcio a traves del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Dado que las causas de la demencia son diversas, los medicamentos para la demencia se dirigen a varias rutas. Un ejemplo tfpico es el inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChE) que inhibe la reduccion del neurotransmisor acetilcolina directamente involucrado en el deterioro de la funcion cognitiva. Tacrina (Cognex®), donepezil (Aricept®), rivastigmina (Exelon®) y galantamina (Reminyl®) son ejemplos. Sin embargo, la tacrina tiene el efecto adverso de la hepatotoxicidad (Leonard, World Psychiatry 3: 84-88 (2004)), el donepezilo tiene efectos adversos que incluyen nauseas, vomitos y diarrea (Burns et al., Dement Geriatr Cogn Disord 10: 237-244 (1999)), rivastigmina tiene efectos adversos colinergicos centrales y perifericos a altas concentraciones (Leonard, World Psychiatry 3: 84-88, 2004) y galantamina tiene efectos adversos en el tracto gastrointestinal (Tariot et al., Neurology 54: 2269-2276 , 2000). Otros medicamentos incluyen memantina (Ebixa®) que actua sobre el receptor de glutamato (Reisberg et al., Am J Geriatr Psychiatry 10: 1-122 (2002)), asf como medicamentos antiinflamatorios y antioxidantes. Sin embargo, dado que las causas de la demencia son diversas y no estan completamente aclaradas, los tratamientos con los medicamentos son solo temporales o limitados. Ademas, aunque muchas patentes sobre composiciones para mejorar la memoria se publican y expiden en Corea, todavfa no existe una cura segura. En consecuencia, existe una gran necesidad de desarrollar un medicamento para la demencia que tenga un excelente efecto de prevenir y tratar el deterioro de la funcion cognitiva con menos efectos adversos.

A lo largo de la especificacion, se hace referencia y se citan varias publicaciones y documentos de patente.

Resumen de la invencion

Se han explorado materiales naturales capaces de prevenir o tratar enfermedades neurologicas, especialmente demencia o deterioro de la memoria, que pueden absorberse rapidamente en el cuerpo humano sin efectos adversos. Como un resultado, descubrieron que una composicion que incluye un extracto de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata mejora el deterioro de la memoria y protege efectivamente las celulas nerviosas de las sustancias que causan enfermedades neurologicas, particularmente la demencia.

La presente divulgacion esta dirigida a proporcionar una composicion farmaceutica para uso en la prevencion o el tratamiento de enfermedades neurologicas.

La presente divulgacion tambien esta dirigida a proporcionar una composicion de alimentos para mejorar la funcion cerebral o cognitiva.

La presente divulgacion tambien esta dirigida a proporcionar un metodo para mejorar la funcion cerebral o cognitiva.

Otras caracterfsticas y aspectos seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada, dibujos y reivindicaciones.

Breve descripcion de los dibujos

La Fig. 1 muestra el efecto del tratamiento del cerebro de un raton macho con donepezilo, extracto de Gastrodia elata o HX107M sobre la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE).

La Fig. 2 muestra el efecto del tratamiento del cerebro de un raton macho con donepezilo, HX107M, HX107N, incluyendo la rafz de ophiopogon sobre la actividad de AChE.

La Fig. 3 muestra el efecto de la administracion oral de donepezil, HX107N o extracto de salvia roja sobre la actividad de AChE en el cerebro de un raton macho.

La Fig. 4 muestra el efecto de HX107N en la mejora de la capacidad de aprendizaje y la memoria en la prueba de la sonda despues de la administracion de p amiloide en el ventrfculo cerebral. Los sfmbolos # y ## respectivamente denotan significancia en p <0.05 y p <0.01 y * denota comparacion con el grupo no tratado en p <0.05.

La Fig. 5 muestra el efecto de HX107N sobre la mejora en la capacidad de aprendizaje y memoria en la prueba de evitacion pasiva despues de la administracion de p amiloide en el ventrfculo cerebral. Los sfmbolos # y ## respectivamente denotan significancia en p <0.05 y p <0.01 y * denota comparacion con el grupo no tratado en p <0.05.

La Fig. 6 muestra el efecto de HX107N sobre la inhibicion del dano cerebral en el examen histologico despues de la administracion de p amiloide en el ventrfculo cerebral.

Descripcion detallada de la invencion

En un aspecto general, la presente divulgacion proporciona una composicion farmaceutica para uso en la prevencion o el tratamiento de enfermedades neurologicas que comprende: (a) un extracto de una mezcla de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata como ingrediente activo; y (b) un portador farmaceuticamente aceptable.

En otro aspecto general, la presente divulgacion proporciona una composicion alimenticia que comprende un extracto de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata como un ingrediente activo.

Se han explorado materiales naturales capaces de prevenir o tratar enfermedades neurologicas, especialmente demencia o deterioro de la memoria, que pueden absorberse rapidamente en el cuerpo sin efectos adversos. Como un resultado, se descubrio que una composicion que incluye un extracto de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata mejora el deterioro de la memoria y protege efectivamente las celulas nerviosas de las sustancias que causan enfermedades neurologicas, en particular la demencia.

La presente composicion comprende un extracto de una mezcla de fruta Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata como ingrediente activo. Un experto en la tecnica apreciara que la frase utilizada aquf "un extracto de una mezcla de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata" abarca no solo un extracto obtenido de una mezcla de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata, pero tambien una mezcla de extractos obtenidos de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata, respectivamente. Preferiblemente, la frase "un extracto de una mezcla de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata" se refiere a un extracto obtenido de una mezcla de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata.

Las caracterfsticas y efectos especfficos de la fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata utilizados en la presente divulgacion son los siguientes.

La fruta de Euphoria longan se obtiene secando el arilo de Euphoria longan Steud., un arbol de hoja perenne en la familia Sapindaceae. Hace mucho tiempo que se sabe que es efectivo para fortalecer el corazon y el pancreas, reponer el Qi y la sangre y tranquilizar la mente. De acuerdo con el libro sobre plantas medicinales, Shennong Bencaojing, la fruta de Euphoria longan controla el siniestro Qi de las cinco vfsceras, tranquiliza la mente, aumenta el apetito y promueve la digestion (Chang-Min Kim et al., Grand Dictionary of Chinese Medicine, 3194-3196, 2004). La salvia roja (Salvia miltiorrhiza BGE) es una planta perenne en la familia Lamiaceae. Se sabe que la rafz seca y el rizoma de salvia roja son efectivas para tratar el dolor de pecho e hipocondrfaco, el dolor entumecido causado por el viento y la humedad, el dolor abdominal y la hinchazon y el dolor menstrual al promover el flujo de sangre y eliminar la estasis (Hocheol Kim, Herbal Pharmacology, 332-333, 2004).

Gastrodia elata es una hierba perenne saprofita en la familia Orchidaceae. El tuberculo seco de Gastrodia elata BL se ha utilizado para tratar diversas enfermedades convulsivas y trastornos del sistema nervioso tal como dolor de cabeza, mareos, entumecimiento, etc. mediante la regulacion del Qi del hfgado (Chang-Min Kim et al., Grand Dictionary of Chinese Medicine, 4105-4110, 2004; Byung-Soo Kang et al., Herbology, 504-505, 2000).

Como se usa aquf, el termino "extracto de fruta de Euphoria longan" se refiere a un extracto obtenido del arilo de Euphoria longan Steud. El termino "extracto de salvia roja" se refiere a un extracto obtenido de varias partes (por ejemplo, rafz, rizoma, fruta, tallo, hoja y flor) de salvia roja. Especfficamente, el extracto de salvia roja puede ser un extracto obtenido de la rafz o rizoma de salvia roja. El termino "extracto de Gastrodia elata" se refiere a un extracto obtenido de varias partes (por ejemplo, rafz, tuberculo, fruta, tallo, hoja y flor) de Gastrodia elata. Especfficamente, el extracto de Gastrodia elata se refiere a un extracto obtenido del tuberculo de Gastrodia elata.

El extracto usado en la presente divulgacion puede obtenerse usando solventes de extraccion conocidos en la tecnica, especfficamente, (a) agua, (b) alcohol inferior C¹-C⁴anhidro o acuoso (por ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, etc.), (c) una mezcla del alcohol inferior con agua, (d) acetona, (e) acetato de etilo, (f) cloroformo, (g) 1,3-butilen glicol, (h) hexano, (i) eter dietflico o (j) acetato de butilo.

Los extractos de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata de la presente divulgacion tambien incluyen los obtenidos despues de la purificacion de los extractos obtenidos utilizando los solventes descritos anteriormente. Por ejemplo, se incluyen los extractos obtenidos despues de varios procesos de purificacion, tal como la filtracion a traves de una membrana de ultrafiltracion que tienen un valor de corte de peso molecular predeterminado, la separacion mediante diversas tecnicas cromatograficas (con base en el tamano, la carga, la hidrofobicidad o la afinidad), etc., en los extractos de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata de la presente divulgacion. Los extractos de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata de la presente divulgacion pueden prepararse en la forma de polvo mediante procesos adicionales tales como destilacion bajo presion reducida seguido de liofilizacion o secado por aspersion.

En una realizacion a manera de ejemplo de la presente divulgacion, la mezcla usada en la composicion de la presente divulgacion comprende ademas una planta para mejorar la circulacion sangufnea. La planta para mejorar la circulacion sangufnea incluye cualquiera conocida como efectiva para tonificar o mejorar la circulacion sangufnea para permitir una absorcion rapida y efectiva de la composicion de la presente divulgacion en el cuerpo.

Mas especfficamente, la mezcla usada en la composicion de la presente divulgacion puede comprender ademas una planta para mejorar la circulacion sangufnea que se selecciona de un grupo que consiste en rafz de Ophiopogon, curcuma, Cnidium officinale, Angelica gigas, grano de melocoton, cartamo, Achyranthes japonica, Caesalpinia sappan, incienso, agripalma, Curcuma longa, rizoma de cana, acacia de tres espinas y mirra (Byung-Soo Kang et al., Herbology, 408-441, 2000). Mas especfficamente, la planta para mejorar la circulacion sangufnea utilizada en la presente divulgacion puede ser una rafz de ophiopogon o una curcuma.

Entre las plantas para mejorar la circulacion sangufnea, se describiran con detalle la rafz de ophiopogon y la curcuma.

La rafz de Ophiopogon es la rafz tuberosa seca de Liriope platyphylla Wang et Tang u Ophiopogon japonicas Ker Gawl, que son perennes en la familia Liliaceae. La rafz de ophiopogon es de naturaleza humeda y se sabe que trata la tos seca, la hematemesis, la acidez, la hidrodipsomanfa o similares al generar lfquido corporal, humedecer la sequedad y enfriar el Qi excesivo del corazon (Chang-Min Kim et al., Grand Dictionary of Chinese Medicine, 1262 1269, 2004; Byung-Soo Kang et al., Herbology, 588-589, 2000). Ademas, se sabe que trata la tos seca causada por la sequedad de los pulmones, hematemesis, hemoptisis, fiebre causada por falta de energfa y fatiga, sed, sequedad de garganta y boca causada por la fiebre y estrenimiento (Chang-Min Kim et al., Grand Dictionary of Chinese Medicine, 1264, 2004). Ademas, se sabe que la rafz de ophiopogon tiene un efecto antioxidante, promueve la circulacion sangufnea en las arterias coronarias, mejora la contraccion de los musculos del corazon y aumenta la inmunidad (Patente Coreana No. 10-0894415) y tambien se sabe que tiene un efecto desintoxicante al tratar color amarillo en los ojos y ennegrecimiento del cuerpo causado por la fiebre (Publicacion de Patente Coreana No. 10 2004-15828).

Mas especfficamente, la rafz de ophiopogon incluida adicionalmente en la composicion de la presente divulgacion puede ser la rafz de Ophiopogon japonicas.

La curcuma es la rafz tuberosa de Curcuma longa Linne, Curcuma aromatica Salisbury o Curcuma zedoaria (Berg.) Rosc. de la familia Zingiberaceae, y contiene curcumina, turmerona, zingibereno, etc. Tradicionalmente, se sabe que la curcuma promueve la secrecion de jugo gastrico, promueve la miccion, tiene un efecto desintoxicante, promueve la regeneracion de las celulas del hfgado y tiene efectos antiinflamatorios y antioxidantes. (Chang-Min Kim et al., Grand Dictionary of Chinese Medicine, 3282-3286, 1997). Ademas, se sabe que la curcuma ayuda a la circulacion sangufnea y elimina la estasis (Byung-Soo Kang et al., Herbology, 408-441, 2000).

En una realizacion a manera de ejemplo de la presente divulgacion, la planta para mejorar la circulacion sangufnea ayuda a la circulacion sangufnea y muestra un efecto desintoxicante cuando se administra en el cuerpo.

La planta para mejorar la circulacion sangufnea usada en la presente divulgacion ayuda a la circulacion sangufnea al promover el flujo sangufneo, mejorar la contraccion de los musculos del corazon o eliminar la estasis y tiene un efecto desintoxicante al controlar o eliminar las sustancias toxicas absorbidas o acumuladas en el cuerpo.

El contenido de la rafz de ophiopogon o curcuma del extracto en la composicion de la presente divulgacion no esta particularmente limitado siempre que se consiga el efecto deseado de mejora de la circulacion sangufnea o desintoxicacion. Los expertos en la tecnica podran determinar el contenido de la planta incluida adicionalmente para adaptarse al proposito de la presente divulgacion.

Especfficamente, la rafz de ophiopogon o curcuma del extracto se puede incluir en una cantidad de 1-99% en peso, mas especfficamente 10-80% en peso, mas especfficamente 30-70% en peso, con base en el peso total de la mezcla, pero no se limita a esta.

La composicion farmaceutica de la presente divulgacion comprende una cantidad farmaceuticamente efectiva de un extracto de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata. Como se usa aquf, el termino "cantidad farmaceuticamente efectiva" se refiere a una cantidad suficiente para lograr el efecto o la actividad del extracto de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata y no esta particularmente limitado siempre que el proposito de la presente divulgacion se pueda lograr.

Especfficamente, en la composicion de la presente divulgacion, la fruta de Euphoria longan puede incluirse en una cantidad de 1-99% en peso, mas especfficamente 10-80% en peso, mas especfficamente 20-60% en peso, con base en el peso total de la mezcla, el Gastrodia elata se puede incluir en una cantidad de 0.1-99% en peso, mas especfficamente 1-80% en peso, mas especfficamente 5-60% en peso, con base en el peso total de la mezcla, y la salvia roja se puede incluir en una cantidad de 0.1-99% en peso, mas especfficamente 0.5-80% en peso, mas especfficamente 1-50% en peso, con base en el peso total de la mezcla, aunque no se limita a la misma.

Cuando la composicion de la presente divulgacion se prepara como una composicion farmaceutica, la composicion farmaceutica de la presente divulgacion comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable. El vehfculo farmaceuticamente aceptable incluido en la composicion farmaceutica de la presente divulgacion puede ser uno usado comunmente en la tecnica. Los ejemplos incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidon, goma de acacia, fosfato de calcio, alginato, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe, celulosa de metilo, hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, talco, estearato de magnesio, aceite mineral, etc., pero no estan limitados a ellos. La composicion farmaceutica de la presente divulgacion puede incluir adicionalmente, ademas de los componentes descritos anteriormente, un lubricante, un agente humectante, un edulcorante, una fragancia, un emulsionante, un agente de suspension, un conservante, o similares. Los vehfculos y formulaciones farmaceuticamente aceptables adecuados se describen en detalle en Remington's Pharmaceutical Sciences (19a ed., 1995).

La composicion farmaceutica de la presente divulgacion se puede administrar por via oral o parenteralmente, especfficamente por via oral.

Una dosificacion apropiada de la composicion farmaceutica de la presente divulgacion puede determinarse de diversas maneras dependiendo de factores tales como el metodo de preparacion, el metodo de administracion, la edad, el peso corporal y el sexo del paciente, el estado patologico, la dieta, el tiempo de administracion, la via de administracion, la rata de excrecion o sensibilidad de respuesta. Una dosificacion general de la composicion farmaceutica de la presente divulgacion para un adulto es de 0.001-1000 mg/kg.

La composicion farmaceutica de la presente divulgacion puede prepararse en una forma de dosificacion unitaria o una forma de dosificacion multiple junto con un vehfculo y/o excipiente farmaceuticamente aceptable de acuerdo con un metodo que puede ser empleado facilmente por los expertos en la tecnica. La formulacion puede estar en la forma de solucion en medio aceitoso o acuoso, suspension, jarabe, emulsion, extracto, polvo, granulo, tableta o capsula, y puede incluir ademas un dispersante o estabilizador.

La composicion de la presente divulgacion tambien puede proporcionarse como una composicion alimenticia.

Cuando la composicion de la presente divulgacion se prepara como una composicion de alimentos, la composicion de la presente divulgacion puede comprender, ademas del extracto de la mezcla de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata como ingrediente activo, ingredientes comunmente anadidos para la preparacion de alimentos. Por ejemplo, se pueden agregar protefnas, carbohidratos, grasas, nutrientes, condimentos o sabores. El carbohidrato puede ser, por ejemplo, un azucar tal como un monosacarido, por ejemplo glucosa, fructosa, etc., un disacarido, por ejemplo maltosa, sacarosa, oligosacarido, etc. o un polisacarido, por ejemplo dextrina, ciclodextrina, etc. o un alcohol de azucar tal como xilitol, sorbitol, eritritol, etc. El sabor puede ser un sabor natural [taumatina, extracto de stevia (por ejemplo, rebaudiosido A, glicirricina, etc.)] o un sabor sintetico (sacarina) aspartame, etc.). Por ejemplo, cuando la composicion alimenticia de la presente divulgacion se prepara como una bebida, puede comprender ademas, ademas del extracto de la mezcla de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata, ácido cftrico, jarabe de mafz con alta fructuosa, azucar, glucosa, ácido acetico, ácido malico, zumo de fruta, extracto de eucommia, extracto de azufaifo, extracto de regaliz o similares.

La composicion de la presente divulgacion se puede usar para prevenir o tratar diversas enfermedades neurologicas. Especfficamente, la composicion de la presente divulgacion se puede usar para prevenir o tratar una enfermedad nerviosa degenerativa o un trastorno mental.

Mas especfficamente, la enfermedad nerviosa degenerativa puede ser demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson o esclerosis lateral amiotrofica.

Como se usa aquf, el termino "demencia" se refiere a una enfermedad, trastorno o condicion caracterizada por una perdida severa de la capacidad cognitiva. La demencia se puede clasificar en demencia de Alzheimer, demencia vascular y otras demencias.

La composicion de la presente divulgacion es efectiva en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. La acumulacion excesiva de peptido p amiloide esta asociada con la enfermedad de Alzheimer. Disminuir el p amiloide en el espacio neurftico retrasa el progreso de la enfermedad de Alzheimer. Aunque el proceso de formacion de p amiloide no se ha dilucidado por completo cientfficamente, la composicion de la presente divulgacion puede prevenir o tratar la enfermedad de Alzheimer mediante la inhibicion de la lesion nerviosa perjudicial del p amiloide, como se demuestra en los siguientes ejemplos.

La demencia vascular es la segunda forma mas comun de demencia. Esta enfermedad es causada por el estrechamiento o bloqueo de los vasos sangufneos que suministran sangre al cerebro. Ademas, los golpes repetidos pueden conducir a la demencia vascular. La composicion de la presente divulgacion puede ser util en el tratamiento de la demencia vascular.

Mas especfficamente, el trastorno mental puede ser depresion, esquizofrenia o trastorno de estres postraumatico. La depresion es un trastorno mental que puede ser causado por el estres. A menudo conduce a un resultado extremo, como el suicidio, y se reconoce como una enfermedad muy importante debido a la alta recafda y al rapido aumento. Los trastornos de los neurotransmisores cerebrales tal como la adrenalina, la dopamina o la serotonina se conocen como la causa de la depresion. La depresion tambien se acompana de dano cerebral tal como atrofia del hipocampo, neurogenesis suprimida en adultos o similares. Si bien los antidepresivos tricfclicos (TCA) son actualmente conocidos como antidepresivos representativos, tienen muchos efectos adversos. En particular, la amitriptilina, que se prescribe ampliamente dentro y fuera de Corea, tiene varios efectos adversos. En la decada de 1980, se desarrollo en Estados Unidos el inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina (ISRS), fluoxetina. Con la reduccion de los efectos adversos, la mejora en el cumplimiento y la reduccion del fracaso del tratamiento se ubico en el septimo lugar entre los 20 medicamentos mas vendidos del mundo en 1996. Sin embargo, los SSRI no muestran una gran diferencia con los TCA en terminos de efecto y tienen graves problemas de interaccion con los medicamentos. El extracto de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata de la presente divulgacion previene la degeneracion de las celulas piramidales en el giro dentado del hipocampo por lesion nerviosa, por ejemplo, causado por el p amiloide, como se demuestra en los siguientes ejemplos. Esto sugiere el potencial de la composicion de la presente divulgacion como antidepresivo.

En otro aspecto general, la presente divulgacion proporciona una composicion alimenticia para mejorar la funcion cerebral o cognitiva que comprende un extracto de fruta de Euphoria longan, salvia roja y extracto de Gastrodia elata como un ingrediente activo.

En otro aspecto general, la presente divulgacion proporciona un metodo para mejorar la funcion cerebral o cognitiva, que comprende: administrar a un sujeto una composicion que comprende un extracto de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata como un ingrediente activo.

En una realizacion a manera de ejemplo de la presente divulgacion, la mezcla usada en la composicion de la presente divulgacion comprende ademas una planta para mejorar la funcion cerebral o cognitiva seleccionada de la capacidad de aprendizaje, la memoria y la concentracion. Mas especfficamente, la mezcla usada en la composicion de la presente divulgacion puede comprender ademas una planta para mejorar el deterioro de la memoria.

El deterioro de la memoria precede a la enfermedad de Alzheimer. La deficiencia de acetilcolina debido a la degeneracion de las celulas nerviosas colinergicas es una causa importante y el aumento de la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) agrava el sfntoma. Aunque los inhibidores de la AChE (tacrina, donepezilo, rivastigmina y galantamina) se han desarrollado como tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, es diffcil regenerar directamente las celulas del cerebro o inhibir el dano a las celulas del cerebro. Dado que la composicion de la presente divulgacion que comprende el extracto de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata como un ingrediente activo reduce la actividad de AChE y suprime el dano a los nervios causado por lesiones nerviosas con pocos efectos adversos para el cuerpo humano, puede ser muy usado utilmente para mejorar el deterioro de la memoria.

Efectos ventajosos

Las caracterfsticas y ventajas de la presente divulgacion pueden resumirse como sigue:

(a) La presente divulgacion proporciona una composicion para prevenir o tratar enfermedades neurologicas que comprenden un extracto de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata. Dado que protege a las celulas nerviosas de las lesiones nerviosas causadas por, por ejemplo, el p amiloide, es muy efectivo para prevenir o tratar enfermedades neurologicas, especialmente la demencia.

(b) La composicion de la presente divulgacion tiene un efecto muy superior de mejorar la memoria.

(c) La composicion de la presente divulgacion se puede absorber rapidamente en el cuerpo humano con pocos efectos adversos.

Se describiran ahora los ejemplos y experimentos.

Ejemplos

Diseno experimental

Se realizaron varios experimentos para investigar el efecto de un extracto de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata en el tratamiento de la demencia y la mejora del deterioro de la memoria. Con el fin de evaluar el efecto de HX107M (vease Ejemplo 1 de Prueba) en la neurotransmision colinergica relacionada con el deterioro de la memoria encontrado en pacientes con demencia, se midio la inhibicion de la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE). Ademas, utilizando un modelo de rata en el que se indujo dano de las celulas nerviosas mediante la administracion del peptido p amiloide, conocido por inducir demencia, en el ventrfculo cerebral, se evaluo el efecto de HX107N en la capacidad de aprendizaje y la memoria mediante la prueba del laberinto de agua y la prueba de evitacion pasiva y se identifico el dano de las celulas nerviosas por examen histologico.

Ejemplo 1 de Preparacion: Preparacion de la mezcla de extracto de fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata

Todas las hierbas utilizadas se adquirieron en un mercado especializado en hierbas (HUMANHERB, Corea). La fruta seca de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata se mezclaron con la proporcion en peso descrita en la Tabla 1. Despues de agregar 10 equivalentes en peso de agua, la extraccion por reflujo se realizo a aproximadamente 90-100°C durante 3 horas. El extracto se filtro, se concentro a 60°C y se liofilizo para obtener el extracto en forma de polvo.

[Tabla 1]

La Tabla 1 muestra las proporciones en peso de las tres hierbas.

Ejemplo 2 de preparacion: Preparacion de extractos individuales.

Despues de agregar 10 equivalentes en peso de agua a frutos secos de Euphoria longan, salvia roja o Gastrodia elata (10 g cada uno), la extraccion por reflujo se realizo a aproximadamente 90-100°C durante 3 horas. Los extractos se filtraron, se concentraron a 60°C y se liofilizaron para obtener cuatro extractos en forma de polvo.

Ejemplo 3 de Preparacion: Preparacion de una mezcla de extracto que comprende ademas una hierba para mejorar la circulacion sangufnea

Se mezclaron Ophiopogon japonicas o curcuma seca con fruta de Euphoria longan, salvia roja y Gastrodia elata en una proporcion en peso de 5:3: 3:1. Despues de agregar 10 equivalentes en peso de agua, la extraccion por reflujo se realizo a aproximadamente 90-100°C durante 3 horas. El extracto se filtro, se concentro a 60°C y se liofilizo para obtener el extracto en forma de polvo.

[Tabla 2]

La Tabla 2 muestra las proporciones en peso de las cinco hierbas.

Ejemplo 1 de Prueba: efecto de inhibicion de la actividad de AChE de acuerdo con la proporcion de mezcla de extractos

La prueba de actividad de AChE se realizo de acuerdo con el metodo de Ellman (Ellman et al., Biochem Pharmacol 7: 88-95 (1961)) utilizando extractos de las mezclas preparadas en el Ejemplo 1 de Preparacion. Con el fin de obtener AChE, se extrajo el cerebro de un raton ICR macho de 5 semanas de edad (Orient Bio, Corea) despues de la aclimatacion durante una semana. El cerebro se homogeneizo a 10 equivalentes en volumen del cerebro utilizando un regulador de fosfato de sodio de 12.5 mM (pH 7.0). El homogeneizado se centrifugo a 3000 rpm durante 10 minutos a 4°C y se obtuvo el sobrenadante. Para la prueba de actividad de AChE in vitro, se agregaron un regulador, yoduro de acetiltiocolina 75 mM y 5,5'-ditiobis 10 mM (ácido 2-nitrobenzoico) (DNTB) a una microplaca de 96 pocillos y la placa se trato con cada extracto a 5 mg/mL y 10 mg/mL. Luego, despues de agregar el sobrenadante obtenido del raton a la placa, la reaccion se incubo a temperatura ambiente durante 10 minutos en la oscuridad. Una vez completada la reaccion, se midio el cambio en la absorbancia a 405 nm durante 40 minutos con intervalos de 2 minutos. El extracto No.1 tuvo el mejor efecto y fue nombrado HX107M.

[Tabla 3]

La Tabla 3 muestra el efecto de inhibicion de la actividad de AChE (%) de acuerdo con las proporciones de mezcla de los extractos.

Ejemplo 2 de Prueba: Comparacion del efecto de inhibicion de la actividad de AChE de HX107M y extracto de Gastrodia elata

La prueba de actividad de AChE se realizo de acuerdo con el metodo de Ellman (Ellman et al., Biochem Pharmacol 7: 88-95, (1961)) utilizando HX107M y extracto de Gastrodia elata. Con el fin de obtener AChE, se extrajo el cerebro de un raton ICR macho de 5 semanas de edad (Orient Bio, Corea) despues de la aclimatacion durante una semana. El cerebro se homogeneizo a 10 equivalentes en volumen del cerebro utilizando un regulador de fosfato de sodio 12.5 mM (pH 7.0). El homogeneizado se centrifugo a 3000 rpm durante 10 minutos a 4°C y se obtuvo el sobrenadante. Para la de actividad de AChE in vitro, se agregaron un regulador, yoduro de acetiltiocolina 75 mM y 5,5'-ditiobis 10 mM (ácido 2-nitrobenzoico) (DNTB) a una microplaca de 96 pocillos y la placa se trato con HX107M y extracto de Gastrodia elata a 5.83 mg/mL y 0.83 mg/mL. Luego, despues de agregar el sobrenadante obtenido del raton a la placa, la reaccion se incubo a temperatura ambiente durante 10 minutos en la oscuridad. Una vez completada la reaccion, se midio el cambio en la absorbancia a 405 nm durante 40 minutos con intervalos de 2 minutos. Como resultado, el HX107M mostro un efecto de inhibicion de la actividad de AChE del 40.35%, mientras que el extracto de Gastrodia elata no mostro ningun efecto de inhibicion de la actividad de AChE (Fig. 1).

Ejemplo 3 de Prueba: Comparacion del efecto de inhibicion de la actividad de AChE de HX107M y HX107N

Se mezclo Ophiopogon japonicas o curcuma, que es bien conocido por mejorar la circulacion sangufnea, con HX107M y se investigo el efecto sobre la inhibicion de la actividad de AChE de HX107M. De los dos candidatos, finalmente se selecciono Ophiopogon japonicas, ya que tiene ademas un efecto desintoxicante y es capaz de mejorar la seguridad de la composicion de la presente divulgacion. La mezcla de extracto No. 5 preparada en el Ejemplo 3 de Preparacion se denomino HX107N.

El experimento se llevo a cabo como en el Ejemplo 2 de Prueba mediante el tratamiento con HX107M y HX107N a 2.92 mg/ml y 5 mg/ml, respectivamente. Como un resultado, HX107M y HX107N mostraron una actividad de inhibicion de AChE comparable de 29.02% y 29.83% (Fig. 2). Esto sugiere que la adicion de la rafz de ophiopogon no afecta significativamente la actividad de inhibicion de AChE.

Para una mayor capacidad de aplicacion en humanos considerando los efectos adversos, se llevaron a cabo los siguientes experimentos usando un modelo animal utilizando HX107N, que comprende ademas Ophiopogon japonicas que tiene efectos mejoradores y desintoxicantes de la circulacion sangufnea.

Ejemplo 4 de prueba: Comparacion del efecto de inhibicion de la actividad de AChE de HX107N y extracto de salvia roja

La actividad de inhibicion de AChE de HX107N y extracto de salvia roja se comparo de la siguiente manera. Se compraron ratones ICR macho de 5 semanas (Orient Bio, Corea) y se aclimataron durante una semana. Para la puebla de actividad de AChE in vivo, la sustancia de control (donepezil 1 mg/kg), HX107N (200 mg/kg) o extracto de salvia roja (50 mg/kg) se administro por via oral una vez a los ratones (3 por cada grupo). 6 horas despues, se aislo el hipocampo y se homogeneizo utilizando regulador de fosfato 1 M (pH 8,0). La actividad de AChE in vivo del homogeneizado obtenido se midio utilizando el kit de prueba Amplex red (Molecular Probe, EE. UU.). Como resultado, el HX107N mostro un efecto de inhibicion de la actividad de AChE de aproximadamente el 64.4%, mientras que el extracto de salvia roja no mostro efecto de inhibicion de la actividad de AChE (Fig. 3).

Ejemplo 5 de Prueba: Prueba de laberinto de agua para probar el efecto de mejora de la memoria espacial de HX107N en un modelo de rata con demencia inducida por el p amiloide

Se compraron 60 ratas Sprague-Dawley macho (Samtako Bio Korea, Corea) y se aclimataron durante 7 dfas. Todos los animales de prueba tuvieron acceso libre a comida y agua en una jaula mantenida a temperatura y humedad constantes, bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Las 60 ratas se agruparon en 6 grupos (10 por cada grupo) y se administraron por via oral con HX107N (10, 100 y 200 mg/kg), ginseng rojo (150 mg/kg, Korea Ginseng Corp., Corea) o solucion salina, como control, durante 4 semanas. Luego, se inyecto peptido P^1-42amiloide 2.2 nM (Sigma, Estados Unidos) en el ventrfculo cerebral de las ratas utilizando un aparato estereotaxico para inducir demencia. Una semana despues, se llevo a cabo una prueba de laberinto de agua para probar la memoria espacial y la capacidad de aprendizaje. Primero, se preparo una plataforma de escape en el centro de un cuadrante de un laberinto de agua y se lleno un lfquido opa

de escape, que es el tiempo transcurrido hasta que la rata llega a la plataforma de escape, se registro desde diferentes puntos de partida. El tiempo lfmite fue de 90 segundos. Cuando la rata no pudo encontrar la plataforma de escape hasta ese momento, se coloco en la plataforma de escape durante 15 segundos para saber donde se encuentra la plataforma. Despues de la prueba final, se retiro la plataforma de escape. Luego, el animal se coloco en el laberinto de agua y el tiempo durante el cual permanecio en el cuadrante donde habfa estado la plataforma de escape se midio durante 30 segundos (prueba de la sonda). Como un resultado, se confirmo que la administracion de p amiloide en el ventrfculo cerebral tenia un efecto negativo en la memoria espacial y la capacidad de aprendizaje del animal. El grupo al que se administraron 200 mg/kg de HX107N durante 4 semanas mostro un dano significativamente menor a la memoria espacial y la capacidad de aprendizaje.

[Tabla 4]

La Tabla 4 muestra el efecto de mejora de la memoria espacial de HX107N en la prueba de laberinto de agua. Los sfmbolos denotan el siguiente significado.

#: p < 0.05, ##:p < 0.01.

*: p < 0.05 vs. grupo no tratado.

Tambien en la prueba de sonda realizada despues de retirar la plataforma de escape, se confirmo que la administracion de amiloide p en el ventnculo cerebral tema un efecto significativamente negativo en la memoria espacial y la capacidad de aprendizaje del animal. Los grupos a los que se administraron 100 y 200 mg/kg de HX107N durante 4 semanas mostraron una mejorfa significativa (Fig. 4).

Ejemplo de prueba 6: Prueba de evitacion pasiva para probar el efecto de mejora de la memoria de HX107N en un modelo de rata con demencia inducida por p amiloide

Se compraron 60 ratas Sprague-Dawley macho (Samtako Bio Korea, Corea) y se aclimataron durante 7 dfas. Todos los animales de prueba tuvieron acceso libre a comida y agua en una jaula mantenida a temperatura y humedad constantes, bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas. Las 60 ratas se agruparon en 6 grupos (10 por cada grupo) y se administraron por via oral con HX107N (10, 100 y 200 mg/kg), ginseng rojo (150 mg/kg, Korea Ginseng Corp., Corea) o solucion salina, como control, durante 4 semanas. Luego, se inyecto peptido P^1-42amiloide de 2.2 nM en el ventnculo cerebral de las ratas utilizando un aparato estereotaxico para inducir demencia. Una semana despues, se realizo una prueba de evitacion pasiva para probar la memoria. Como un resultado, se descubrio que el amiloide p resulto en una disminucion de la memoria, con 205.12 ± 34.69 segundos de tiempo de latencia para el grupo no tratado y 93.48 ± 32.82 segundos de tiempo de latencia para el grupo que recibio administracion de p amiloide, dentro del lfmite de tiempo de 300 segundos. En contraste, el grupo tratado con HX107N mostro una mejorfa significativa en la memoria, con 190.90 ± 30.26 segundos de tiempo de latencia para 100 mg/kg y 201.05 ± 25.84 segundos de tiempo de latencia para 200 mg/kg (Fig. 5).

Ejemplo 7 de Prueba: Examen histologico del hipocampo en un modelo de rata con demencia inducida por p amiloide

Una vez completadas las pruebas de comportamiento, las ratas se anestesiaron con eter dietflico y se perfundieron con solucion salina a traves del corazon. Luego, se extrajo el cerebro y se fijo en formalina amortiguada neutra al 10%. El grado de degeneracion de las celulas nerviosas en el hipocampo se observo mediante la tincion con hematoxilina y eosina. Como un resultado, el grupo tratado con p amiloide mostro degeneracion de celulas piramidales, que estan involucradas en la memoria, en el giro dentado del hipocampo, en comparacion con el grupo no tratado. El grupo tratado con 200 mg/kg de HX107N mostro menos dano (Fig. 6).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica que comprende: (a) un extracto de una mezcla que consiste en 3 partes en peso de fruta de Euphoria longan, 3 partes en peso de salvia roja y 1 parte en peso de Gastrodia elata como un ingrediente activo; y (b) un portador farmaceuticamente aceptable para uso en la prevencion o tratamiento de enfermedades neurologicas.

2. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la enfermedad neurologica se selecciona de un grupo que consiste en enfermedad nerviosa degenerativa y trastorno mental.

3. La composicion para uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que la enfermedad nerviosa degenerativa es una enfermedad neurologica seleccionada de un grupo que consiste en demencia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrofica.

4. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que el trastorno mental se selecciona de un grupo que consiste en depresion, esquizofrenia y trastorno de estres postraumatico.

5. Una composicion alimenticia para mejorar la funcion cerebral o cognitiva que comprende un extracto de una mezcla que consiste en 3 partes en peso de fruta de Euphoria longan, 3 partes en peso de salvia roja y 1 parte en peso de Gastrodia elata como un ingrediente activo.

6. La composicion de la reivindicacion 5, en la que la funcion cerebral o cognitiva es la capacidad de aprendizaje, la memoria o la concentracion.

7. La composicion de la reivindicacion 6, en la que la composicion es para mejorar el deterioro de la memoria.

8. La composicion para el uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la mezcla comprende ademas una planta para mejorar la circulacion sangufnea que se selecciona de un grupo que consiste en una rafz de ophiopogon, curcuma, Cnidium officinale, Angelica gigas, grano de melocoton, cartamo, Aquiranthes japonica, Caesalpinia sappan, incienso, agripalma, Curcuma longa, rizoma de cana, acacia de tres espinas y mirra.

9. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que la planta para mejorar la circulacion sangufnea es una rafz de ophiopogon o curcuma.

10. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en la que la rafz de ophiopogon es Liriope platyphylla u Ophiopogon japonicas.

11. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que la planta para mejorar la circulacion sangufnea tiene un efecto desintoxicante cuando se administra en el cuerpo.

12. La composicion de la reivindicacion 5, en la que la mezcla comprende ademas una planta para mejorar la circulacion sangufnea que se selecciona de un grupo que consiste en una rafz de opiopogon, curcuma, Cnidium officinale, Angelica gigas, grano de melocoton, cartamo, Achyranthes japonica, Caesalpinia sappan, incienso, agripalma, Curcuma longa, rizoma de cana, acacia de tres espinas y mirra.

13. La composicion de la reivindicacion 12, en la que la planta para mejorar la circulacion sangufnea es la rafz de ophiopogon o curcuma.

14. La composicion de la reivindicacion 13, en la que la rafz de ophiopogon es Liriope platyphylla u Ophiopogon japonicas.