CN109568499A - 神经疾病的治疗及记忆力减退改善用生药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含龙眼肉、丹参及天麻提取物作为有效成分的神经疾病的预防或治疗用组合物。本发明的神经疾病预防组合物在对使直接参与认知功能障碍的神经递质即乙酰胆碱减少的乙酰胆碱酯酶的活性进行抑制时起到优秀的作用。并且，本发明的组合物将已证明生物体安全性的龙眼肉、丹参及天麻提取物作为有效成分来利用，因而对人体非常安全。

Description

神经疾病的治疗及记忆力减退改善用生药组合物
本发明是申请日为2012年3月29日的中国专利申请201280016132.2的分案申请，原申请的发明名称为“神经疾病的治疗及记忆力减退改善用生药组合物”。
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗神经疾病或者改善大脑功能或认知功能的生药组合物，更加详细地涉及一种包含龙眼肉、丹参及天麻提取物的神经疾病改善用组合物，以保护神经细胞，并改善记忆力。
背景技术
痴呆(Dementia)作为无意识障碍地以认知功能的多发性障碍为特征的综合症，意味着人的精神(智力)能力和能够进行社会活动的能力的丧失。即，痴呆并非是一种疾病，而是可以因多种原因而产生的综合症，伴有记忆障碍、语言障碍、视觉空间认知能力障碍、失用症、失认症、计算能力的下降、额叶和执行功能下降等症状。
痴呆可根据其发病率分为阿尔茨海默痴呆(Alzheimer’s dementia)、血管性痴呆及其他痴呆等，其中，阿尔茨海默痴呆占大约50-60％。已知在引起这种痴呆患者的认知功能的减少及神经细胞的损伤的过程中，神经递质的传递、生成、分泌及除去过程的异常起到重要的作用。作为代表性的神经递质，例如为乙酰胆碱(acetylcholine)和谷氨酸(glutamate)，在痴呆患者的脑组织中，据报告，在学习和记忆中占重要位置的神经递质即乙酰胆碱的功能下降及减少。并且，谷氨酸作为作用于中枢神经系的重要的兴奋性神经递质，在学习和记忆中起到重要的作用，但已知过多的上述谷氨酸存在于神经细胞周围的情况下，抑制神经细胞中作为代表性的抗氧化酶的谷胱甘肽(glutathione)合成，来引起氧化应激，或者使通过N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA，N-methyl-D-aspartate receptor)的细胞内钙离子的流入发生，来诱导神经细胞的凋亡。痴呆具有多种原因，因而其治疗剂也以多种路径为目标，代表性的有直接参与认知功能障碍的神经递质即用于抑制乙酰胆碱的减少的乙酰胆碱酯酶(AChE，acetylcholine esterase)的抑制剂。这种类型包括他克林(tarcrine)(产品名：康耐视(Cognex))、多奈哌齐(产品名：安理申(Aricept))、卡巴拉汀(产品名：艾斯能(Exelon))、加兰他敏(产品名：力益临(Reminyl))等。但是，已知在他克林的情况下，发现了肝毒性的副作用(Leonard，World Psychiatry(世界精神病学)3：84-88(2004))，在多奈哌齐的情况下，发现了恶心、呕吐、腹泻等副作用(Burns et al.，DementGeriatr Cogn Disord 10：237-244(1999))，在卡巴拉汀的情况下，在高浓度的条件下出现了中枢及末梢的胆碱能副作用(Leonard，World Psychiatry(世界精神病学)3：84-88，2004)，在加兰他敏的情况下，胃肠道出现了副作用(Tariot et al.，Nuerology54：2269-2276，2000)。此外，存在作用于谷氨酸的受体的二甲金刚烷(memantine)(产品名：易倍申(Ebixa))(Reisberg et al.，Am J Geriatr Psychiatry 10：1-122(2002))及抗炎症、抗氧化剂等，但尚未完全查明痴呆产生的原因，并且原因多样，因而以特定因素为目标的药物的痴呆治疗只能是暂时的或受限制。并且，到目前为止，韩国国内公开并登录了与具有使记忆力提高的功效的组合物相关的专利，但当前，仍然未开发功效显著的制剂。因此，迫切地开发一种具有副作用既少又能预防和治疗认知能力下降的突出的效果的痴呆治疗剂。
在本说明书全文中，参照了多篇论文及专利文献，并显示其引用。所引用的论文及专利文献的公开内容作为参照全部插入于本说明书中，以使本发明所属技术领域的水平及本发明的内容变得更加明确。
发明内容
本发明人努力开发一种能够预防或治疗神经疾病特别是痴呆或记忆障碍的物质，该物质作为既没有副作用又能在人体内快速被吸收或进行有效的传递的组合物，并试图从天然材料获得这种物质。其结果，本发明人发现了，包含龙眼肉、丹参及天麻提取物的组合物不仅改善记忆力减退，而且从引起神经疾病特别是痴呆的原因物质中有效地保护神经细胞，从而完成本发明。
因此，本发明的目的在于，提供一种神经疾病(neurological disease)的预防或治疗用药剂学组合物。
本发明的再一目的在于，提供一种神经疾病的改善用食品组合物。
本发明的另一目的在于，提供一种用于预防或治疗神经疾病的方法。
本发明的又一目的在于，提供一种用于增强大脑功能或认知功能的食品组合物。
本发明的还一目的在于，提供一种用于增强大脑功能或认知功能的方法。
以下发明内容、权利要求书及附图使本发明的其他目的及优点变得更加明确。
附图说明
图1是将多奈哌齐药物、天麻提取物及HX107M处理在摘除的雄性小鼠脑时呈现AChE的活性抑制效果的图表。
图2是将多奈哌齐药物、HX107M及添加有麦冬的HX107N处理在摘除的雄性小鼠脑时呈现AChE的活性抑制效果的图表。
图3是在以口服的方式用多奈哌齐药物、HX107M及丹参提取物的情况下，在雄性小鼠的脑中呈现AChE的活性抑制效果的图表。
图4是表示在探针试验中通过HX107N的β-淀粉样蛋白的脑室内给药使学习及记忆力的损伤改善的效果的图表。符号#及##分别是在显著度p<0.05及p<0.01水平下测定的。符号*是将显著度p<0.05与未处理组(non-treated group)进行比较而得到的数值。
图5表示在被动回避试验中通过HX107N的β-淀粉样蛋白的脑室内用药使记忆力减退改善的效果的图表。符号#及##分别是在显著度p<0.05及p<0.01水平下测定的，符号*是将显著度p<0.05与未处理组(non-treated group)进行比较而得到的数值。
图6表示在组织学测试中通过HX107N的β-淀粉样蛋白的脑室内给药使脑损伤抑制的效果的图表。
发明详述
根据本发明的一实施方式，本发明提供一种包含(a)药剂学上有效量的龙眼肉、丹参及天麻提取物以及(b)药剂学上接受的载体的神经疾病(neurological disease)的预防或治疗用药剂学组合物。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供一种包含龙眼肉、丹参及天麻提取物作为有效成分的神经疾病(neurological disease)的改善用食品组合物。
本发明的还一目的在于，提供一种用于预防或治疗神经疾病的方法。
本发明人努力开发一种能够预防或治疗神经疾病特别是痴呆或记忆障碍的物质，该物质作为既没有副作用又能在人体内快速被吸收或进行有效的传递的组合物，并试图从天然材料获得这种物质。其结果，本发明人发现了包含龙眼肉、丹参及天麻提取物的组合物不仅改善记忆力减退，而且从引起神经疾病特别是痴呆的原因物质中有效地保护神经细胞，从而完成本发明。
本发明的组合物包含龙眼肉、丹参及天麻提取物作为有效成分，本发明所属技术领域的普通技术人员可以理解，本发明中使用的术语“龙眼肉、丹参及天麻提取物”意味着这不仅包含龙眼肉、丹参及天麻提取物中的一种，也包含分别从龙眼肉、丹参及天麻中获得的提取物，优选地，“龙眼肉、丹参及天麻提取物”这术语意味着从龙眼肉、丹参及天麻中获得的提取物。
作为本发明中提出的有效成分的龙眼肉、丹参及天麻分别具有如下的特性和具体的作用。
龙眼肉是将属于无患子科(Sapindaceae)的常绿乔木即龙眼(Euphoria longan(Lour.)STEUD.)的假种皮进行干燥而成，自古以来，已知上述龙眼肉具有补益心脾，补养气血，并稳定精神的功效。在作为代表性的本草书籍的‘神农本草经’中，记载有龙眼肉治疗五脏邪气、安神、并促进食欲和消化(金昌民等，中药大辞典，3194-3196，2004)。
丹参作为属于唇形科(Labiatae)的多年生植物，优选地，干燥丹参(Salviamiltiorrhiza BGE.)的根和根茎而成，已知通过活血祛瘀作用来治疗胸胁疼痛、风湿痹痛、疮疡肿痛、月经痛等各种疼痛性疾病和脓疮(金虎哲中药药理学，332-333，2004)。
天麻作为属于兰科(Orchidaceae)的多年生腐生草本，优选地，干燥天麻(Gastrodiaelata BL.)的块茎而成，通过平肝息风作用来治疗多种痉挛性痉病，并一一用在了各种头痛和头晕及手足麻木等神经系统疾病(金昌民等，中药大辞典，4105-4110，2004；姜柄秀等，本草学，504-505，2000)。
在本说明书中，术语“龙眼肉提取物”意味着利用龙眼(Euphoria longan(Lour.)STEUD.)的假种皮来获得的提取物。术语“丹参提取物”意味着利用丹参的多种器官(例如，根、根茎、果实、茎、叶及花)来获得的提取物。优选地，丹参提取物意味着利用丹参的根或根茎来获得的提取物。术语“天麻提取物”意味着利用天麻的多种器官(例如，根、块茎、果实、茎、叶及花)来获得的提取物。优选地，天麻提取物意味着利用天麻的块茎来获得的提取物。
可利用本发明所属技术领域中所公知的常规的提取溶剂，优选地，(a)水、(b)碳原子数1-4的无水或含水低级醇(例如：甲醇(methanol)、乙醇(ethanol)、丙醇(propanol)、丁醇(butanol)、正丙醇(n-propanol)、异丙醇(isopropanol)及正丁醇(n-butanol)等)、(c)上述低级醇与水的混合溶剂、(d)丙酮(acetone)、(e)乙酸乙酯(ethyl acetate)、(f)氯仿(chloroform)、(g)1，3-丁二醇(1，3-butylene glycol)、(h)己烷(hexane)、(i)乙醚(diethyl ether)或(j)乙酸丁酯(butyl acetate)来获得本发明中所利用的提取物。
本发明的龙眼肉、丹参及天麻提取物不仅包含利用上述溶剂而获得的提取物，而且也包含其中追加适用提纯过程而获得的提取物。例如，使上述提取物通过具有规定的分子量截断值的超滤膜而获得的提取、通过多种层析技术(为了大小、电荷、疏水性或亲和性的分离而制成)的分离等、通过追加地实施的多种片剂方法来获得的提取也包含在本发明的龙眼肉、丹参及天麻提取物。
本发明的龙眼肉、丹参及天麻提取物可经过像减压蒸馏及冷冻干燥或喷雾干燥等一样的追加的过程制备为粉末状态。
根据本发明的优选实施例，本发明的组合物还包含血液循环改善用植物提取物。上述追加包含的血液循环改善用植物提取物包含所有植物提取物，就这些所有植物提取物而言，本发明的组合物作为用于在人体内更加快速地被吸收或进行有效的传递的用途具有复元或改善血液循环的效果。
更加优选地，本发明的组合物作为血液循环改善用植物还包含选自包含麦冬、郁金、川芎、当归、桃仁、红花、牛膝、苏木、乳香、益母草、姜黄、三棱、皂角刺及没药的组中的植物的提取物(姜柄秀等，本草学，408-441(2000))。进一步优选地，本发明中所利用的血液循环改善用植物提取物为麦冬或郁金的提取物。
仔细观察上述血液循环改善用植物中麦冬和郁金的结果如下：
麦冬是干燥作为属于百合科(Liliaceae)的多年生植物的麦冬(Liriopeplatyphylla WANG et TANG)或小叶麦冬(Ophiopogonjaponicas KER-GAWL.)的块根而成。已知麦冬以其润泽的性质作用于肺，以使生津润燥、清心除烦，从而治疗干咳、吐血、心烦口渴等(金昌民等，中药大辞典，1262-1269，2004；姜柄秀等，草药学，588-589，2000)。并且，已知上述麦冬治疗因肺干燥而引起的干咳、因吐血咯血、虚劳而引起的烦热、因消渴、热病而引起的咽干口燥及便秘(金昌民等，中药大辞典，1264，2004)。并且，已知麦冬作为其药理作用具有抗氧化、促进冠状动脉的血流量、改善心肌的收缩力及增强免疫等作用(韩国登录专利第10-0894415)，并具有抑制因热毒而导致眼睛发黄身体发黑的症状等进行解毒的功能(韩国公开专利第10-2004-15828)。
更加优选地，追加地包含在本发明组合物的麦冬为小叶麦冬。
郁金为姜科的姜黄(Curcuma longa Linne)、郁金(Curcuma aromaticaSalisbury)、莪术(Curcuma zedoaria(Berg.)Rosc.)的块根，作为上述郁金的成分具有姜黄素(curcumin)、姜黄酮(turmerone)、姜烯(zingiberene)等。传统上，已知郁金起到促进胃液分泌的作用、利尿作用、解毒作用、促进肝细胞再生的作用、抗炎症及抗氧化作用(金昌民等，中药大辞典，3282-3286，1997)。并且，已知郁金具有帮助血液循环，并去除淤血的功能(姜柄秀等，草药学，408-441，2000)。
根据本发明的优选实施例，在体内给药时，上述血液循环改善用植物提取物具有帮助血液循环的功能的同时还具有解毒作用。
本发明中所利用的血液循环改善用植物提取物具有促进血流量或改善心肌的收缩力，或者除去淤血来帮助血液循环，还控制体内吸收或堆积的毒或进行解毒来排毒的功能。
添加于本发明组合物的麦冬或郁金提取物的含量在呈现上述血液循环改善或解毒功能的前提下不受限，本发明所属技术领域的普通技术人员能够适合本发明的目的地调节上述追加的提取物的含量，来利用于本发明。
优选地，相对于提取物整体重量，添加于本发明组合物的麦冬或郁金提取物的含量为1-99重量％，更加优选为10-80重量％，最优选为30-70重量％，但并不局限于此。
就本发明的组合物而言，药剂学组合物包含药剂学有效量的龙眼肉、丹参及天麻提取物。在本说明书中，术语“药剂学有效量”意味着达成上述龙眼肉、丹参及天麻提取物的功效或活性时所需的足够的量，并在达成本发明的目的的前提下不受特别的限制。
优选地，相对于提取物整体重量，包含在本发明的组合物的龙眼肉提取物的含量为1-99重量％，更加优选为10-80重量％，最优选为20-60重量％；相对于提取物整体重量，天麻提取物的含量为0.1-99重量％，更加优选为1-80重量％，最优选为20-60重量％；相对于提取物整体重量，丹参提取物的含量为0.1-99重量％，更加优选为1-80重量％，最优选为3-50重量％，但并不局限于此。
在本发明的组合物制备为药剂学组合物的情况下，本发明的药剂学组合物包含药剂学上接受的载体。在制剂时，通常利用本发明的药剂学组合物中包含的药剂学上接受的载体，其包含乳糖(lactose)、葡萄糖(dextrose)、蔗糖(sucrose)、山梨糖醇(sorbitol)、甘露醇(mannitol)、淀粉(starch)、阿拉伯胶(gum acacia)、磷酸钙(calcium phosphate)、藻酸盐(alginate)、明胶(gelatin)、硅酸钙(calcium silicate)、微晶纤维素(microcrystallinecellulose)、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、纤维素(cellulose)、水(water)、糖浆(syrup)、甲基纤维素(methyl cellulose)、羟苯甲酯(methyl hydroxybenzoate)、羟苯丙酯(propyl hydroxybenzoate)、滑石(talc)、硬脂酸镁(magnesium stearate)及矿物油(mineral oil)等，但并不局限于此。本发明的药剂学组合物除了上述成分之外还可以包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、香味剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂等。药剂学上接受的适合的载体及制剂在Remington's Pharmaceutical Sciences(19thed.，1995)中有详细的记载。
本发明的药剂学组合物能够以口服或非口服的方式给药，优选地，适用为口服给药方法。
本发明的药剂性组合物的适当的给药量可根据制剂化方法、给药方式、患者的年龄、体重、性别、病态、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度及反应灵敏性等因素而开多种处方。本发明的药剂学组合物的一般给药量以成人为准落在0.001-1000mg/kg范围内。
本发明的药剂学组合物可根据本发明所属技术领域的普通技术人员能够容易地实施的方法，利用药剂学上接受的载体和/或赋形剂，来进行制剂化，从而制备为单位容量形态，或者装入至大容量容器内而制备。此时，剂型可以是油性或水性介质中的溶液、悬浮液、糖浆剂或乳化液形态，或者也可以是浸膏剂、散剂、粉剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂形态，还可包含分散剂或稳定剂。
本发明的组合物也可以提供为食品组合物。
在将本发明的组合物制备为食品组合物的情况下，作为有效成分，不仅包含龙眼肉、丹参及天麻提取物，而且也包含制备食品时通常所添加的成分，例如，包含蛋白质、碳水化合物、脂肪、营养素、调味剂及香味剂。上述碳水化合物的例子为单糖(monosaccharide)，如葡萄糖(glucose)、果糖(fructose)等；二糖(disaccharide)，如麦芽糖(maltose)、蔗糖(sucrose)、低聚糖(oligosaccharide)等；以及多糖(polysaccharide)，如糊精(dextrin)、环糊精(cyclodextrin)等常规的糖及木糖醇(xylitol)、山梨糖醇(sorbitol)、赤藓糖醇(erythritol)等糖醇(sugar alcohol)。作为香味剂，可使用自然香味剂【索马甜(thaumatin)、甜叶菊(stevia)提取物(例如，莱苞迪甙(rebaudioside)A、甘草甜素(glycyrrhizin)等】)及合成香味剂(糖精(saccharin)，阿斯巴甜(aspartame)等)。
例如，在将本发明的食品组合物制备成口服液的情况下，除了本发明的龙眼肉、丹参及天麻提取物之外，还可以包含柠檬酸(citric acid)、果葡糖浆(high-fructose cornsyrup)、糖(sugar)、葡萄糖(glucose)、醋酸(acetic acid)、苹果酸(malic acid)、果汁(fruit juice)、杜仲提取液(eucommia extract)、大枣提取液(jujube extract)、甘草提取液(licorice extract)等。
本发明的组合物可利用于多种神经疾病的预防或治疗。优选地，本发明的组合物可利用于神经退行性疾病或精神疾病的预防或治疗。
更加优选地，上述神经退行性疾病为痴呆(dementia)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、亨廷顿氏舞蹈症(Huntington's disease)、帕金森病(Parkinson's disease)或肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)。
在本说明书中，术语“痴呆”意味着出现认知能力(cognitive ability)的严重的损伤的疾病、疾患或状态。痴呆可分为阿尔茨海默痴呆、血管性痴呆及其他痴呆等。
本发明的组合物对阿尔茨海默病的治疗有效。有关阿尔茨海默病，若累积淀粉状蛋白β肽(amyloid beta peptide)的程度较多，则阿尔茨海默病变得严重，若在神经炎空间(neuritic space)降低淀粉样蛋白β(amyloidβ)的累积，则阿尔茨海默病的进行会推迟。实际上，没有通过科学的方法来完全地查明β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein)的形成过程，因而很难用准确的机理来说明，但是，如在以下实施例中所证明，本发明的组合物可以抑制基于β-淀粉样蛋白的有害效果(insult)，来预防或治疗阿尔茨海默病。
在痴呆的原因中，第二个常见的疾病中之一为血管性痴呆，该血管性痴呆是因供给脑的脑血管堵塞或者变窄而引起的，或者也会因反复的脑卒中(中风或风病)而引起，上述血管性痴呆的特征在于，因流入脑内的血液的量较少或者堵塞而产生。本发明也可以有效地利用于这种血管性痴呆的治疗。
更加优选地，上述精神疾病为忧郁症、精神分裂症或精神创伤后应激障碍。忧郁症作为也会因压力而产生的精神疾病，也出现自杀等极端的结果，并且因其较高的复发率和较快的发病率而被认为是非常重要的疾病。忧郁症的原因在于，肾上腺素(adrenaline)、多巴胺(dopamine)或血清素(serotonin)等脑神经递质的障碍，也伴有海马部位的萎缩及成人神经生成的抑制等脑损伤。目前，众所周知的代表性的忧郁症治疗剂为三环抗抑郁剂(TCA，tricyclic antidepressant)，但存在其副作用较大的缺点。特别是，阿米替林(amitriptyline)等在韩国国内广为使用，但存在多种副作用等较多问题。80年代，美国开发了一种作为选择性血清再吸收抑制剂(SSRI，selective serotonin re-uptakeinhibitor)的氟西汀(fluoxetine)，来克服TCA的副作用，从而大大提高了药物依从性，降低了治疗失败率，并在1996年世界20代销售药品中位于第七位。但是，在效果方面，SSRI与TCA相比没有太大的区别，并且存在药物相互干涉严重的问题。如以下实施例中所证明，本发明的龙眼肉、丹参及天麻提取物从神经性损伤(nervous insult)，例如从基于淀粉样蛋白β的神经性损伤防止脑的海马的齿状核锥体细胞退化。这种效果揭示本发明的组合物作为忧郁症治疗剂的可能性。
根据本发明的另一实施方式，本发明提供一种包含龙眼肉、丹参及天麻提取物作为有效成分的用于增强大脑功能或认知功能的食品组合物。
根据本发明的优选实施例，本发明的组合物还包含植物提取物，上述植物提取物用于改善脑或认知功能即学习能力、记忆能力或集中力。更加优选地，本发明的组合物还包含用于改善记忆力减退的植物提取物。
记忆力减退为阿尔茨海默病的前步骤，因胆碱能神经细胞退化而导致的乙酰胆碱的缺乏为重要的原因之一，随着作为乙酰胆碱的分解酶的乙酰胆碱酯酶(AChE，Acetylcholinesterase)的活性增加，变得更加严重。将上述药品(他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、卡巴拉汀(rivastigmine)及加兰他敏(galantamine))等的AChE抑制剂开发为阿尔茨海默治疗剂，但很难直接使脑细胞再生或者抑制脑细胞损伤。本发明的包含龙眼肉、丹参及天麻提取物作为有效成分的组合物使AChE的活性减少，并呈现抑制基于神经性损伤的神经损伤的活性，上述组合物作为天然材料对人体几乎没有副作用，因而可以非常有效地利用于记忆力减退的改善。
有利的效果
对本发明的特征及优点进行归纳如下：
(a)本发明提供包含龙眼肉、丹参及天麻提取物的神经疾病的预防或治疗用组合物。从神经损伤保护神经细胞，例如从淀粉样蛋白β引起的神经损伤保护神经细胞，从而对神经疾病特别是对痴呆的预防或治疗非常有效。
(b)本发明的组合物使记忆力提高的功效非常优秀。
(c)本发明的组合物可在人体内快速吸收或进行有效的传递，并对人体无副作用。
下面将描述的实施例和实验。以下实施例和实验仅用于说明目的，而不是指限制本公开的范围。
实施例
实验设计
为了掌握作为痴呆治疗剂及记忆力减退改善剂的龙眼肉、丹参及天麻的混合物的功效，实施了多种实验。为了测定对与出现在痴呆患者的记忆力减退相关的胆碱能神经传递过程的HX107M(参照实验例1)的效果，通过AChE活性测定方法确认了对乙酰胆碱分解酶(AChE)的抑制的效果。并且，将作为引起痴呆的蛋白质所熟知的β-淀粉样蛋白(amyloidbeta peptide)注入脑室内，从而在诱导神经细胞损伤的大鼠模型中通过水迷宫测试(water maze test)及被动回避测试等行为学测试，来测定HX107N的学习及记忆能力，并通过组织学测试确认了神经细胞损伤程度。
制备例1：龙眼肉、丹参及天麻混合提取物的制备
以表1的重量比例将龙眼肉、丹参及天麻这些干燥生药进行混合，并添加相当于总重量的10倍的水，并在大约90～100℃的条件下回流提取3小时。过滤提取液，在60℃的条件下浓缩，并进行冷冻干燥来得到粉状的提取物。
表1
混合提取物名 龙眼肉 天麻 丹参
No.1 3 1 3
No.2 2.9 4 0.1
No.3 5.4 0.1 1.5
表1示出了3种生药的提取比例。
制备例2：单一提取物的制备
分别在龙眼肉、丹参及天麻这些干燥生药10g添加相当于10倍的水，并在大约90-100℃的条件回流提取3小时。过滤提取液，在60℃的条件下浓缩，并分别进行冷冻干燥来得到4种生药的粉状的各个提取物。
制备例3：还包含血液循环改善用生药的混合提取物的制备
以3：3：1：5的重量比例将龙眼肉、丹参及天麻与小叶麦冬或郁金的干燥生药进行混合，再添加相当于总重量的10倍的水，并在大约90-100℃的条件下回流提取3小时。过滤提取液，在60℃的条件下浓缩，并进行冷冻干燥来得到粉状的提取物。
表2
- 龙眼肉 天麻 丹参 小叶麦冬 郁金
No.4 3 3 1 0 5
No.5 3 3 1 5 0
表2示出了4种生药的提取比例。
实验例1：根据提取物的混合比例的AChE活性抑制效果
利用在制备例1中准备的提取物基于埃尔曼法(Ellman’s Method)(Ellman etal.，Biochem Pharmacol 7：88-95(1961))进行了有关AChE活性的实验。为了获得实验中要使用的AChE，购入5周龄的雄性美国癌症研究所(ICR，Institute of Cancer Research)小鼠(东方生物(Orient Bio)，韩国)，并维持一周的适应期间之后，摘除小鼠的脑。利用12.5mM磷酸钠(sodium phosphate)缓冲溶液(pH7.0)，并用相当于脑重量的10倍体积的缓冲溶液对摘除的脑进行匀质化之后，获得了匀浆。利用离心分离机在冷藏状态下以3000rpm速度对上述匀浆离心分离10分钟之后，获得了上清液。为了测定试验管内AChE活性，在96-微孔板放入缓冲溶液、75mM碘化乙酰硫代胆碱(acetylthiocholine iodide)、10mM 5，5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DNTB，5，5'-dithiobis(2-nitrobenzoic acid)，并在该微孔板分别以5mg/ml和10mg/ml处理每个提取物，在微孔板添加从小鼠获得的上清液之后，在常温下一边维持遮光状态一边反应10分钟。结束反应的微孔板在405nm下以2分钟的间隔测定了共40分钟。其结果，可见No.1的提取物的功效最优秀，随后，将No.1的提取物命名为HX107M。
表3
5mg/ml 10mg/ml
No.1 32.88 50.50
No.2 11.40 22.28
No.3 22.22 39.56
表3示出了不同混合比例的提取物的AChE活性抑制效果(％)。
实验例2：针对AChE活性抑制的HX107M与天麻提取物的功效比较
利用HX107M和天麻提取物基于埃尔曼法(Ellman’s method)(Ellman et al.，Biochem Pharmacol 7：88-95，(1961))进行了有关AChE活性抑制的实验。为了获得实验中要使用的AChE，购入5周龄的雄性ICR小鼠(东方生物，韩国)，并维持一周的适应期间之后，摘除了小鼠的脑。利用12.5mM磷酸钠缓冲溶液(pH7.0)，并用相当于脑重量的10倍体积的缓冲溶液对摘除的脑进行匀质化之后，获得了匀浆。利用离心分离机在冷藏状态下以3000rpm速度对上述匀浆离心分离10分钟之后，获得了上清液。为了测定试验管内AChE活性，在96-微孔板放入缓冲溶液、75mM碘化乙酰硫代胆碱、10mM 5，5’-二硫代双(2-硝基苯甲酸)，并在该微孔板分别以5.83mg/ml和0.83mg/ml处理每个提取物，在微孔板添加从小鼠获得的上清液之后，在常温下一边维持遮光状态一边反应10分钟。结束反应的微孔板在405nm下以2分钟的间隔测定了共40分钟。其结果，天麻提取物未呈现AChE活性抑制效果，而在HX107M的情况下，呈现了40.35％的AChE活性抑制效果(图1)。
实验例3：HX107M与HX107N的AChE抑制活性比较
从具有血液循环改善作用的生药候选组中选定小叶麦冬及郁金之后，追加地与HX107M进行混合，从而测定是否对HX107M的AChE抑制活性产生影响。最终，将从上述候选组中选定还具有能够贡献于本发明的安全性的毒性缓解功能的小叶麦冬，并以制备例3的No.5比例进行混合的提取物命名为HX107N。
实验方法与实验例2相同，分别处理了2.92mg/ml的HX107M和5mg/ml的HX107N。其结果，HX107M和HX107N分别对AChE的活性呈现了29.02％、29.83％的抑制，从而确认了呈现类似的功效(图2)。这意味着麦冬的添加并不对HX107N的AChE抑制活性产生太大的影响。
往后，为了提高考虑副作用等的人体适用可能性，在利用以后的动物模型的实验中，利用包含具有改善血液循环及解毒作用的小叶麦冬的HX107N而进行了实验。
实验例4：针对AChE活性的HX107N与丹参提取物的功效比较
利用HX107N和丹参提取进行的对AChE活性的比较实验如下。作为实验动物购入了5周龄的雄性ICR小鼠(东方生物，韩国)，并维持了一周的适应期间。为了比较生物体内AChE活性抑制效果，分别以口服的方式使每只小鼠(每个组中3只)给药一次对照组(多奈哌齐1mg/kg)、HX107N(200mg/kg)及丹参提取物(50mg/kg)。给药每个物质之后分离海马6小时，再利用1M磷酸缓冲溶液(PH8.0)来进行匀质化，从而获得了匀浆。对于获得的匀浆，利用荧光分析试剂盒(Amplex red assay kit)(分子探针(Molecular probe)，美国(USA))测定了生物体内AChE活性。其结果，在丹参提取物的情况下，无法观察AChE活性抑制效果，相反，在HX107N的情况下，观察到了64.4％的AChE活性抑制效果(图3)。
实验例5：在β-淀粉样蛋白-诱导痴呆大鼠模型中，改善通过水迷宫试验(watermaze test)的HX107N的空间记忆(spatial memory)的效果
作为实验动物，购入了雄性斯普拉-道来氏大鼠(Sprague-Dawley)60只(山他可生物有限公司(Samtako Bio Korea)，韩国)并顺化了7天。在可处于恒温及恒湿的饲养场中，使所有实验动物在12小时的采光及12小时的遮光条件下自由地饮水和摄取饲料。将60只分为6组，即每组有10只，并以口服的方式4周期间分别给药作为HX107N(10100及200mg/kg)、对照组的红参(150mg/kg)(韩国人参公司，韩国)及盐水(Saline)。随后，以2.2nM浓度利用定位装置将β1-42-淀粉样蛋白(amyloid-β1-42peptide)(西格玛(Sigma)，美国(USA))注入大鼠的脑室内，来诱导痴呆。为了评价一周后空间记忆及学习能力，执行了水迷宫试验。首先，在圆形水槽形成虚拟的象限，在一侧象限的中央放置平台(platform)，并装满不透明的液体而隐藏。每天2次，并将5天的出发点设置成不同，从而测定到平台为止的时间(逃避潜伏期，escape latency)，来评价了记忆程度。将最大限制时间设为90秒钟，并使在此期间找不到平台的动物维持在平台上15秒钟，从而认识位置。在结束最后试验之后，除去平台，并将动物放入水槽，执行了测定在具有平台30秒钟的象限所停留的时间的探针试验(probetest)。其结果，在水迷宫试验中，通过β-淀粉样蛋白的脑室内给药，各个动物使对空间的学习及记忆力受损。但是，在以200mg/kg的浓度4周期间给药HX107N的组中，显著地降低了这种学习及记忆力损伤。
表4
表4示出了通过水迷宫实验的HX107N的空间记忆改善效果，以下符号示出了显著度水平。
#：p<0.05，##：p<0.01
*：p<0.05vs未处理组(non-treated group)
在除去平台之后执行的探针试验(Probe test)中，也确认了通过β-淀粉样蛋白的脑室内给药，来使对空间的学习及记忆力受到显著的损伤，在将100及200mg/kg的HX107N给药4周期间的组中，呈现了显著的改善效果(图4)。
实验例6：在β-淀粉样蛋白-诱导痴呆大鼠模型中，改善通过被动回避试验的HX107N的记忆力效果
作为实验动物，购入了雄性斯普拉-道来氏(Sprague-Dawley)大鼠60只(SamtakoBio Korea，韩国)，并顺化了7天。在可处于恒温及恒湿的饲养场中，使所有实验动物在12小时采光、12小时遮光的条件下自由地饮水和摄取饲料。将60只分为6组，即每组有10只，并以口服的方式4周期间分别给药作为HX107N(10100及200mg/kg)、对照组的红参(150mg/kg)(韩国人参公社，韩国)及盐水。随后，以2.2nM浓度利用定位装置将β1-42-淀粉样蛋白(amyloid-β1-42peptide)注入大鼠的脑室内，来诱导痴呆。为了评价一周后的记忆能力，执行了被动回避试验。其结果，在最大300秒钟的限制时间内未进行任何处理的组呈现了205.12±34.69秒钟，将β-淀粉样蛋白注入脑室内的组呈现了93.48±32.82秒钟，并呈现了因β-淀粉样蛋白而引起记忆能力的减退。与此相比，HX107N的100mg/kg浓度处理组呈现了190.90±30.26秒钟，200mg/kg处理组呈现了201.05±25.84秒钟，并呈现了显著的记忆力改善效果(图5)。
实验例7：在β-淀粉样蛋白-诱导痴呆大鼠模型中，海马部位的组织学测试
用二乙酯(diethyl ester)麻醉结束行为学测试的大鼠之后，剖开腹腔并通过心脏用盐水灌流。随后，摘除脑，并固定于10％中性的缓冲用福尔马林，再通过苏木精&伊红染色观察了海马部位的神经细胞的退化程度。其结果，观察将β-淀粉样蛋白处理在脑室内的组，可见相对于未进行任何处理的组，与海马的齿状回部位的记忆相关的锥体细胞退化。在以200mg/kg浓度给药HX107N4周期间的组中，呈现了其损伤程度较弱(图6)。
以上，详细地记述了本发明的特定部分，这种详细的记述只是优选实施例，本发明的范围并不局限于此，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说是显而易见的。因此，本发明的实质性范围应视为由所附的权利要求书及其等同的技术方案来定义。

Claims (15)

1.一种神经疾病的预防或治疗用药剂学组合物，其特征在于，包含：
(a)药剂学有效量的龙眼肉、丹参及天麻提取物；以及
(b)药剂学上接受的载体。
2.一种神经疾病的改善用食品组合物，其特征在于，包含龙眼肉、丹参及天麻提取物作为有效成分。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，上述神经疾病选自包含神经退行性疾病或精神疾病的组中。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，上述神经退行性疾病为选自包含痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈症、帕金森病及肌萎缩性侧索硬化症的组中的神经性疾病。
5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，上述精神疾病选自包含忧郁症、精神分裂症及精神创伤后应激障碍的组中。
6.一种用于增强大脑功能或认知功能的食品组合物，其特征在于，包含龙眼肉、丹参及天麻提取物作为有效成分。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，上述大脑功能或认知功能为学习能力、记忆能力或集中力。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，上述组合物为记忆力减退改善用组合物。
9.根据权利要求1、2或6所述的组合物，其特征在于，上述组合物作为血液循环改善用植物还包含选自包含麦冬、郁金、川芎、当归、桃仁、红花、牛膝、苏木、乳香、益母草、姜黄、三棱、皂角刺及没药的组中的植物的提取物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，上述血液循环改善用植物为麦冬或郁金。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，上述麦冬为小叶麦冬。
12.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于，上述血液循环改善用植物提取物在体内给药时起到解毒作用。
13.一种用于预防或治疗神经疾病的方法，其特征在于，包括如下步骤：向患者投用包含龙眼肉、丹参及天麻提取物作为有效成分的组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，上述组合物是药剂学组合物或者食品组合物。
15.一种增强大脑功能或认知功能的方法，其特征在于，包括如下步骤：向患者投用包含龙眼肉、丹参及天麻提取物作为有效成分的组合物。
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