ES2661003T3 - Quinolinas como moduladores de FGFR quinasa - Google Patents

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ES2661003T3 ES12794744.8T ES12794744T ES2661003T3 ES 2661003 T3 ES2661003 T3 ES 2661003T3 ES 12794744 T ES12794744 T ES 12794744T ES 2661003 T3 ES2661003 T3 ES 2661003T3
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Patrick René Angibaud
Steven John Woodhead
Gordon Saxty
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Astex Therapeutics Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** incluyendo cualquier forma tautomérica o estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que W es -N(R3)- o -C(R3aR3b)-; cada R2 se selecciona independientemente entre hidroxilo, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4, hidroxialcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, hidroxihaloalquilo C1-4, hidroxihaloC1- 4alcoxi, alcoxiC1-4alquiloC1-4, haloalcoxiC1-4C1-4alquilo, alcoxiC1-4alquiloC1-4 en el que cada alquilo C1-4 puede opcionalmente estar sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, hidroxihaloalcoxi C1-4C1-4alquilo, R13, alquilo C1-4 sustituido con R13, alquilo C1-4 sustituido con -C(>=O)-R13, alcoxi C1-4 sustituido con R13, alcoxi C1-4 sustituido con - C(>=O)-R13, -C(>=O)-R13, alquilo C1-4 sustituido con NR7R8, alquilo C1-4 sustituido con -C(>=O)-NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -NR7R8, alcoxi C1-4 sustituido con -C(>=O)-NR7R8, -NR7R8 y -C(>=O)-NR7R8; o cuando dos grupos R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes, pueden tomarse en conjunto para formar un radical de fórmula: -O-(C(R17)2)p-O-; -X-CH>=CH-; o -X-CH>=N-; en el que R17 representa hidrógeno o flúor, p representa 1 o 2 y X representan O o S; Y representa E-D D representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros en el anillo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros en el anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho carbociclilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1; E representa un enlace; R1 representa hidrógeno halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(>=O)-O- alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C-1- 6, haloalquilo C-1-6, hidroxihaloalquilo C-1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en donde cada alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(>=O)- alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, -C(>=O)-NR4R5, -C(>=O)-alquilo C1-6-NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con - C(>=O)-NR4R5, -S(>=O)2-alquilo C1-6, -S(>=O)2-haloalquilo C-1-6, -S(>=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)2- alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con-S(>=O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(>=O)rNR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(>=O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(>=O)2-NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6,-C(>=O)-R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(>=O)- R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo C1-6 sustituido con -P(>=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(>=O)(Oalquilo C1-6)2; ...

Description

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El término “cicloalquilo C3-8”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y similares.
El término “cicloalquenilo C3-8”, tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico de 3 a 8 átomos de carbono que tiene un doble enlace carbono-carbono.
El término “hidroxialquilo C1-4” o “hidroxialquilo C1-6”, tal como se utiliza en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 como se define aquí en el que uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un grupo hidroxilo. Los términos “hidroxialquilo C1-4” o “hidroxialquilo C1-6” incluyen por lo tanto monohidroxialquilo C1-4, monohidroxialquilo C1-6 y también polihidroxialquilo C1-4 y polihidroxialquilo C1-6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno sustituidos con un grupo hidroxilo, de modo que el hidroxialquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-6 puede tener uno, dos, tres o más grupos hidroxilo. Ejemplos de tales grupos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y similares.
El término “haloalquilo C1-4” o “haloalquilo C1-6”, tal como se utiliza en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 como se define aquí en el que uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un halógeno. Por lo tanto, el término “haloalquilo C1-4” o “haloalquilo C1-6” incluye monohaloalquilo C1-4, monohaloalquilo C1-6 y también polihaloalquilo C1-4 y polihaloalquilo C1-6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno sustituidos por un halógeno, de modo que el haloalquilo C1-4 o haloalquilo C1-6 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares.
El término “hidroxihaloaquilo C1-4” o “hidroxihalcoalquilo C1-6”, tal como se utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 como se define aquí en el que uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un hidroxilo y uno o más de un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno. El término “hidroxihaloalquilo C1-4” o “hidroxihaloalquilo C1-6” se refiere por tanto a un grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 en el que uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno están sustituidos por un halógeno.
El término hidroxialcoxi C1-4 o hidroxialcoxi C1-6, tal como se utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 o un grupo -O-alquilo C1-6 en el que el alquilo C1-4 y alquilo C1-6 es como se ha definido anteriormente y uno o más de un átomo de hidrógeno del grupo alquilo C1-4 o alquilo C1-6 está sustituido por un grupo hidroxilo. El término hidroxialcoxi C1-4 o hidroxialcoxi C1-6 incluye por lo tanto monohidroxialcoxi C1-4, monohidroxialcoxi C1-6 y también polihidroxialcoxi C1-4 y polihidroxialcoxi C1-6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno sustituidos con un grupo hidroxilo de modo que el hidroxialcoxi C1-4 o hidroxialcoxi C1-6 pueda tener uno, dos, tres o más grupos hidroxilo. Ejemplos de tales grupos incluyen hidroximetoxi, hidroxietoxi, hidroxipropoxi y similares.
El término “haloalcoxi C1-4” o haloacoxi C1-6, tal como se utiliza en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 o un grupo -O-alquilo C1-6 como se define aquí en el que más de un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno. Por lo tanto, los términos "haloalcoxi C1-4” o “haloalcoxi C1-6 'incluyen monohaloalcoxi C1-4, monohaloalcoxi C1-6 y también polihaloalcoxi C1-4 y polihaloalcoxi C1-6. Puede haber uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno sustituidos por un halógeno, de modo que el haloalcoxi C1-4 o haloalcoxi C1-6 puede tener uno, dos, tres o más halógenos. Ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetiloxi, difluorometoxi o trifluorometoxi y similares.
El término “hidroxihaloalcoxi C1-4”, tal como se utiliza en el presente documento como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 en el que el grupo alquilo C1-4 es como se define aquí y en el que uno o más de un átomo de hidrógeno está sustituido por un grupo hidroxilo y uno o más de un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno. Por lo tanto, el término “hidroxialcoalcoxi C1-4” se refiere a un grupo -O-alquilo C1-4 en el que uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un grupo hidroxilo y uno, dos, tres o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un halógeno.
El término “haloalcoxi C1-4 alquilo C1-4”, tal como se utiliza aquí como un grupo o parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 en el que alquilo C1-4 es como se define aquí y en el que en uno o ambos de los grupos alquilo C1-4, uno o más de un átomo de hidrógeno está sustituido por un halógeno. Por lo tanto, el término “haloalcoxi C1-4 alquilo C1-4” se refiere a un grupo alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 en el que uno o ambos de los grupos alquilo C1-4 uno, dos o tres átomos de hidrógeno están sustituidos por un halógeno y en el que alquilo C1-4 es como se define aquí. Preferiblemente, en uno de los grupos alquilo C1-4, uno o más de un átomo de hidrógeno se reemplaza con un halógeno. Preferiblemente, haloalcoxi C1-4 alquilo C1-4 significa alquilo C1-4 sustituido con haloalcoxi C1-4.
El término hidroxihaloalcoxialquilo C1-4 alquilo C1-4 tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un
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c) un anillo de pirimidina fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
d) un anillo de pirrol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo;
e) un anillo de pirazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
f) un anillo de imidazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
g) un anillo de oxazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
h) un anillo de isoxazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
i) un anillo de tiazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
j) un anillo de isotiazol fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos en el anillo;
k) un anillo de tiofeno fusionado a un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo;
l) un anillo de furano fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo;
m) un anillo ciclohexilo fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo; y
n) un anillo de ciclopentilo fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos en el anillo.
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionado con otro anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, imidazotiazol (por ejemplo, imidazo [2,1-b] tiazol) e imidazoimidazol (por ejemplo imidazo [1,2-a] imidazol).
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado a un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, grupos benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzoxazol, isobenzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, isobenzofurano, indol, isoindol, indolizina, indolina, isoindolina, purina (por ejemplo, adenina, guanina), indazol, pirazolopirimidina (por ejemplo, pirazolo[1,5-a] pirimidina), triazolopirimidina (por ejemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidina), benzodioxol, imidazopiridina y pirazolopiridina (por ejemplo, pirazolo [1,5-a] piridina).
Ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos fusionados de seis miembros incluyen, pero no se limitan a grupos quinolina, isoquinolina, cromano, tiocromano, cromeno, isocromeno, cromano, isocromano, benzodioxano, quinolizina, benzoxazina, benzodiazina, piridopiridina, quinoxalina, quinazolina, quinolina, ftalazina, naftiridina y pteridina.
Ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen grupos tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, dihidrobenzotieno, dihidrobenzfurano, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, 4,5,6,7-tetrahidrobenzofurano, tetrahidrotriazolopirazina (por ejemplo 5,6,7,8tetrahidro-[1,2,4] triazolo [4,3-a] pirazina), indolina e indano.
Un anillo heteroarilo que contiene nitrógeno debe contener al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Además, cada anillo puede contener hasta cuatro otros heteroátomos típicamente seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 3 heteroátomos, por ejemplo 1, 2 o 3, más habitualmente hasta 2 nitrógenos, por ejemplo un solo nitrógeno. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier sustituyente del grupo amino del anillo, será menor que cinco.
Ejemplos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo (por ejemplo 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo), tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazol, benzotiazolilo y bencilotiazol, indolilo, 3H indolilo, isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo adenina[6-aminopurina], guanina[2-amino-6-hidroxipurina]), indazolilo, quinolizinilo, benzoxazinilo, benzodiazinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen nitrógeno que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo e indolinilo.
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El término "grupo no aromático" abarca, a menos que el contexto indique lo contrario, sistemas de anillos insaturados sin carácter aromático, sistemas de anillo heterociclilo parcialmente saturados y totalmente saturados. Los términos "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren a anillos en los que la estructura o estructuras anulares contienen átomos que comparten más de un enlace de valencia, es decir, el anillo contiene al menos un enlace múltiple, por ejemplo un enlace C=C, C≡C o N=C. El término "totalmente saturado" se refiere a anillos donde no hay enlaces múltiples entre átomos del anillo. Los grupos heterociclilo saturados incluyen piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina. Los grupos heterociclilo parcialmente saturados incluyen pirazolinas, por ejemplo 2pirazolina y 3-pirazolina.
Ejemplos de grupos heterociclilo no aromáticos son grupos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, más usualmente de 5 a 10 miembros de anillo. Tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos, por ejemplo, y típicamente tienen de 1 a 5 miembros de anillo de heteroátomo (más habitualmente 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo), usualmente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heterociclilo pueden contener, por ejemplo, unidades estructurales éter cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidrofurano y dioxano), unidades estructurales tioéter cíclicas (por ejemplo, como en tetrahidrotiofeno y ditiano), unidades estructurales amina cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidina), unidades estructurales amida cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, ureas cíclicas (por ejemplo, como en imidazolidin-2-ona), unidades estructurales éster cíclicas (por ejemplo, como en butirolactona), sulfonas cíclicas (por ejemplo, como en sulfolano y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y combinaciones de los mismos (por ejemplo, tiomorfolina).
Ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina (por ejemplo 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4piperidinilo), piperidona, pirrolidina (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, azetidina, pirano (2H-pirano 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazol, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo, 4-tetrahidropiranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina, y N-alquil piperazinas tales como N-metil piperazina. En general, los grupos heterocíclicos no aromáticos preferidos incluyen grupos saturados tales como piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina y N-alquil piperazinas.
En un anillo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno, el anillo debe contener al menos un átomo de nitrógeno en el anillo. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo, unidades estructurales amina cíclicas (por ejemplo, como en pirrolidina), amidas cíclicas (tales como una pirrolidinona, piperidona o caprolactama), sulfonamidas cíclicas (tales como un isotiazolidina1,1-dióxido, [1,2] tiazinano 1,1-dióxido o [1,2] tiazepano 1,1dióxido) y combinaciones de los mismos. Ejemplos particulares de grupos heterocíclicos no aromáticos que contienen nitrógeno incluyen aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (por ejemplo 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3piperidinilo y 4-piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo 1 pirrolidinilo, 2 pirrolidinilo y 3 pirrolidinilo), pirrolidona, dihidrotiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,2,5-tiadiazina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina y N-alquilpiperazinas tales como N-metilpiperazina.
Los grupos heterociclilo pueden ser sistemas de anillos fusionados policíclicos o sistemas de anillos puenteados tales como los análogos de oxa y aza de bicicloalcanos, tricicloalcanos (por ejemplo, adamantano y oxaadamantano). Para una explicación de la distinción entre sistemas de anillos fusionados y puenteados, véase Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4ª Edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992.
Los grupos heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos heterociclilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes. Cuando el grupo heterociclilo es monocíclico o bicíclico, típicamente está no sustituido o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes.
El término "carbociclilo" como se usa en la presente memoria descriptiva, a menos que el contexto indique otra cosa, incluye tanto sistemas de anillos aromáticos como no aromáticos. Por lo tanto, por ejemplo, el término "grupo carbociclilo" incluye dentro de su alcance sistemas de anillos carbociclilo aromáticos, no aromáticos, insaturados, parcialmente saturados y totalmente saturados. En general, a menos que el contexto indique otra cosa, tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, de 3 a 12 miembros de anillo, más usualmente de 5 a 10 miembros de anillo. La referencia a 4 a 7 miembros del anillo incluye 4, 5, 6 o 7 átomos en el anillo y la referencia a 4 a 6 miembros del anillo incluye 4, 5 o 6 átomos en el anillo. Ejemplos de grupos monocíclicos son grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7 y 8 miembros de anillo, más usualmente de 3 a 7, y preferiblemente 5, 6 o 7 miembros de anillo, más preferiblemente 5 o 6 miembros de anillo. Ejemplos de grupos bicíclicos son aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros de anillo, y más usualmente 9 o 10 miembros de anillo. Cuando se hace referencia aquí a grupos carbociclilo, el anillo de carbociclilo puede, a menos que el contexto indique otra cosa, estar opcionalmente sustituido (es decir, no sustituido o sustituido) por uno o más sustituyentes como se discute en la presente memoria.
El término carbociclilo comprende arilo, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8.
El término "arilo" tal como se utiliza en el presente documento se refiere a grupos carbociclilo aromáticos que incluyen grupos fenilo, naftilo, indenilo y tetrahidronaftilo.
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Siempre que se utilice aquí anteriormente o de aquí en adelante, los sustituyentes se pueden seleccionar independientemente de una lista de numerosas definiciones, se pretende que todas las combinaciones posibles sean químicamente posibles. Siempre que se utilice aquí anteriormente o de aquí en adelante, un sustituyente particular está sustituido adicionalmente con dos o más grupos, tales como, por ejemplo, hidroxihaloC1-4alquilo, hidroxihaloC1-4alcoxi, se pretende que todas las combinaciones posibles sean químicamente posibles.
Se divulga, Y representa -CR18 = N-OR19. En particular, donde R18 y R19 representan alquilo C1-6. De acuerdo con la invención, Y representa -E-D en donde E representa un enlace. De acuerdo con la invención, Y representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros en el anillo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros en el anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en donde cada carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente cada uno sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, Y representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros en el anillo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros en el anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que cada carbociclilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos cada uno por uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, Y representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico aromático de 3 a 12, en particular de 5 a 12 miembros en el anillo o un heterociclilo monocíclico o bicíclico aromático de 3 a 12, en particular de 5 a 12 miembros en el anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho carbociclilo y heterociclilo pueden estar cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, Y representa un carbociclilo monocíclico o bicíclico aromático de 3 a 12 (por ejemplo, 5 a 10) miembros en el anillo, en el que dicho carbociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, Y representa fenilo o naftilo, en el que cada fenilo o naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, Y representa un heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 12 miembros en el anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, Y representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 a 12 miembros en el anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho grupo heterociclilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, Y representa un heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros en el anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, Y representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 o 6 miembros en el anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, Y representa un heterociclilo monocíclico de 5 miembros en el anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, Y representa un heterociclilo monocíclico aromático de 5 miembros en el anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, Y representa pirazolilo (por ejemplo, pirazol-4ilo), en el que dicho pirazolilo puede estar cada uno opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, Y representa un heterociclilo monocíclico de 6 miembros en el anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
En una realización, Y representa un heterociclilo monocíclico aromático de 6 miembros en el anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N, O o S, en el que dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos R1.
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en donde R1 representa hidrógeno alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C-1-6, haloalquilo C-1-6, hidroxihaloalquilo C-1-6, cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en donde cada alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2-alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C-1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(Oalquilo C1-6)2; y cada R1a se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, alquilo C1-4 sustituido con amino o mono-o di(alquilo C1-4)amino o -NH(Cicloalquilo C3-8), cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con uno o más átomos de flúor;
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en donde R1 representa hidrógeno alquilo C1-6, alquenilo C2-4, hidroxialquilo C-1-6, haloalquilo C-1-6, hidroxihaloalquilo C-1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6 en donde cada alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, alquilo C1-6 sustituido con-NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-NR4R5, -S(=O)2alquilo C1-6, -S(=O)2-haloalquilo C-1-6, -S(=O)2-NR14R15, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con -S(=O)2-NR14R15alquilo C1-6 sustituido con -NHS(=O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NH-S(=O)2-haloalquilo C-1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR12-S(=O)2-NR14R15, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -C(=O)-R6, hidroxialquilo C1-6 sustituido con R6, alquilo C1-6 sustituido con -Si(CH3)3, alquilo C1-6 sustituido con -P(=O)(OH)2 o alquilo C1-6 sustituido con P(=O)(Oalquilo C1-6)2.
En una realización, D es diferente a pirazolilo, en particular D es piperidinilo, piridinilo, fenilo, pirolilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolopiridinilo, 1,3-benzodioxolilo, indolilo, tiazolilo, ciclopentilo, azetidinilo, morfolinilo, tetrazolilo, oxazolilo, piperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2,5-dihidropirolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, estando dichos anillos opcionalmente sustituidos. Dichos sustituyentes opcionales pueden representar halo, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -C(=O)-O-alquilo C1-6, hidroxialquilo C-1-6, -NR4R5, alquilo C1-6 sustituido con -O-C(=O)alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con -NR4R5,-C(=O)-NR4R5,-C(=O)-alquilo C1-6-NR4R5, R6, alquilo C1-6 sustituido con R6.
Se divulga, E es diferente a un enlace y D es diferente a pirazolilo, en particular D es piperidinilo, piridinilo, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, pirrolopiridinilo, 1,3-benzodioxolilo, indolilo, tiazolilo, ciclopentilo, azetidinilo, morfolinilo, tetrazolilo, oxazolilo, piperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2,5-dihidropirolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, estando dichos anillos opcionalmente sustituidos.
En una realización, E es un enlace y D es 4-pirazolilo opcionalmente sustituido. En una realización, E es un enlace y D es 4-pirazolilo sustituido en la posición 1 con alquilo C1-6, por ejemplo, metilo.
En una realización, E es un enlace y D es 1-pirazolilo o 2-pirazolilo, ambos pueden estar opcionalmente sustituidos.
Se divulga, E es diferente a un enlace y D es 1-pirazolilo o 2-pirazolilo, ambos pueden estar opcionalmente sustituidos.
Se divulga, E es diferente a un enlace y D es pirazolilo opcionalmente sustituido.
En una realización, E es un enlace y D es pirazolilo opcionalmente sustituido.
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Tabla A1: datos fisicoquímicos
Si los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces todos los datos se listan
Co. No.
Estructura del compuesto Método Punto de fusión (°C) (Kofler (K) o DSC) HPLC Rt (min) MS M+ (H+) Método LC/GC/ MS
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imagen125 =B2 195 K 2.46 405 1
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imagen127 imagen128 imagen129 imagen130 imagen131 imagen132 imagen133
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imagen134 =B3 184 (goma) K 2.52 419 1
1
imagen135 =B1 227 K 2.31 446
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como una sal HCl imagen137 imagen138 imagen139 imagen140 imagen141 imagen142
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imagen151 =B4 186 (goma) K 3.05 500 1
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Si los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces todos los datos se listan
Co. No.
Estructura del compuesto Método Punto de fusión (°C) (Kofler (K) o DSC) HPLC Rt (min) MS M+ (H+) Método LC/GC/ MS
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imagen167 =B5 142 K 2.86 399 1
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imagen185 ∼C1 155 DSC 2.81 506 1
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imagen194 =B7 151 DSC 2.63 453 1
Si los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces todos los datos se listan
Co. No.
Estructura del compuesto Método Punto de fusión (°C) (Kofler (K) o DSC) HPLC Rt (min) MS M+ (H+) Método LC/GC/ MS
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imagen195 ∼B7 110 (goma) imagen196 2.83 548 1
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imagen214 =B8 142 K 2.59 486 1
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Si los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces todos los datos se listan
Co. No.
Estructura del compuesto Método Punto de fusión (°C) (Kofler (K) o DSC) HPLC Rt (min) MS M+ (H+) Método LC/GC/ MS
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imagen241 ∼C1 184 DSC 2.72 548 1
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imagen250 =B13 R o S 116 K 2.88 473 1
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imagen251 =B13 S o R 119 K 2.88 473 1
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Si los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces todos los datos se listan
Co. No.
Estructura del compuesto Método Punto de fusión (°C) (Kofler (K) o DSC) HPLC Rt (min) MS M+ (H+) Método LC/GC/ MS
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imagen289 ∼B1 70 (goma) imagen290 2.28 464 1
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Si los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces todos los datos se listan
Co. No.
Estructura del compuesto Método Punto de fusión (°C) (Kofler (K) o DSC) HPLC Rt (min) MS M+ (H+) Método LC/GC/ MS
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imagen301 =C3 86-115°C Buchi M560 9.16 476 3
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Si los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces todos los datos se listan
Co. No.
Estructura del compuesto Método Punto de fusión (°C) (Kofler (K) o DSC) HPLC Rt (min) MS M+ (H+) Método LC/GC/ MS
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Si los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces todos los datos se listan
Co. No.
Estructura del compuesto Método Punto de fusión (°C) (Kofler (K) o DSC) HPLC Rt (min) MS M+ (H+) Método LC/GC/ MS
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imagen387 =B1a 75 K 2.29 482 1
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imagen396 ∼C1 160 K 2.63 479 1
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imagen405 =B1b 180 (goma) K 2.11 454 1
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imagen413 B17 108 (goma) K 2.39 458 1
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Si los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces todos los datos se listan
Co. No.
Estructura del compuesto Método Punto de fusión (°C) (Kofler (K) o DSC) HPLC Rt (min) MS M+ (H+) Método LC/GC/ MS
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como una sal HCl B1 180°C (goma) K 2.87 442 1
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Si los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces todos los datos se listan
Co. No.
Estructura del compuesto Método Punto de fusión (°C) (Kofler (K) o DSC) HPLC Rt (min) MS M+ (H+) Método LC/GC/ MS
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imagen457 B9a 133 DSC 2.82 437 1
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Si los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces todos los datos se listan
Co. No.
Estructura del compuesto Método Punto de fusión (°C) (Kofler (K) o DSC) HPLC Rt (min) MS M+ (H+) Método LC/GC/ MS
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Si los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces todos los datos se listan
Co. No.
Estructura del compuesto Método Punto de fusión (°C) (Kofler (K) o DSC) HPLC Rt (min) MS M+ (H+) Método LC/GC/ MS
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Si los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces todos los datos se listan
Co. No.
Estructura del compuesto Método Punto de fusión (°C) (Kofler (K) o DSC) HPLC Rt (min) MS M+ (H+) Método LC/GC/ MS
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imagen566 imagen567 Goma a 86 K 2.78 397 1
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Si los datos fisicoquímicos se generaron varias veces para un compuesto, entonces todos los datos se listan
Co. No. Estructura del compuesto Método Punto de fusión (°C) (Kofler (K) o DSC) HPLC Rt (min) MS M+ (H+) Método LC/GC/ MS
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41 >300 DSC 9.26 445 3
como una sal HCl
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Parte analítica
LC/GC/RMN
Los datos de LC/GC informados en la Tabla A1 se determinaron de la siguiente manera.
5 Procedimiento general A
La medición LC se realizó utilizando un sistema de Acquity (Waters) de UPLC (Cromatografía Líquidad de Ultra Rendimiento) que comprende una bomba binaria con desgasificador, un automuestreador , un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos a continuación, la columna se mantiene 10 a una temperatura de 40 ° C. El flujo de la columna se llevó a un detector de MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electroaspersión. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente
142
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