ES2559685T3

ES2559685T3 - Compuestos bicíclicos heterocíclicos como inhibidores de la proteína tirosina quinasa

Info

Publication number: ES2559685T3
Application number: ES08806556.0T
Authority: ES
Inventors: Gordon Saxty; Valerio Berdini; Christopher William Murray; Charlotte Mary Griffiths-Jones; Emma Vickerstaffe; Gilbert Ebai Besong; Maria Grazia Carr
Original assignee: Astex Therapeutics Ltd
Current assignee: Astex Therapeutics Ltd
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2008-10-10
Publication date: 2016-02-15
Anticipated expiration: 2028-10-10
Also published as: SI2197880T1; GB0720041D0; EP2197880A1; CA2701865A1; JP2011500544A; CA2701865C; WO2009047506A1; US20120035153A1; JP5497648B2; AU2008309418A1; EP2197880B1; RS54518B1; US8859583B2; PL2197880T3; DK2197880T3; HK1145495A1; CY1117139T1; PT2197880E; HRP20160002T1; US8076354B2

Abstract

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula** en donde representa un enlace sencillo o doble, tal que dentro del sistema de anillo de 5 miembros, por lo menos un enlace es un doble enlace; el anillo A puede estar opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos Ra; R4 y R5 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, alcanol C1-6, haloalquilo C1-6, -(CH2)n-NRxRy, -(CH)2)s-COORz, -(CH2)n-O-(CH2)m-OH, -(CH2)n arilo, -(CH2)n-O-arilo, -(CH2)n-heterociclilo o - (CH2)n-O-heterociclilo en donde dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2- 6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos Ra; Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol C1-6, -COO alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, -CO-(CH2)n-alcoxi C1-6, aminoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C3-8; R2 representa un grupo -CONR7R8 o -CORx; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo, heterociclilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos pueden formar un anillo heterociclilo que contiene nitrógeno, en donde dichos grupos alquilo C1-6, arilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos Rb; Ra representa grupos halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -ORx, - O-(CH2)n-ORx, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcanol C1-6, >=O, >=S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2- Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, - (CH2)sNHSO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz o -(CH2)s-SO2NRxRy; Rb representa un grupo Ra o un grupo -Y-carbocíclico o -Z-heterociclilo en donde dichos grupos carbocíclico y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2 o 3 grupos Ra; Y y Z representan independientemente un enlace, -CO-(CH2)s-, -COO-, -(CH2)n-, -NRx-(CH2)s-,-(CH2)s-NRx-, -CONRx- , -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy-, -O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, -S-, -SO- o -(CH2)s-SO2-; m y n representan independientemente un entero de 1-4; s y t representan independientemente un entero de 0-4; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de ellos.

Description

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Rx, Ry y Rz representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcanol C1-6, -COOalquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, -CO-(CH2)n-alcoxi C1-6, alquilamino C1-6, cicloalquilo C3-8 o cicloalquenilo C3-8;

R2 representa un grupo -CONR7R8, -CORx o -COORz;

R7 y R8 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, arilo, heterociclilo o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos pueden formar un anillo heterociclilo que contiene nitrógeno, en donde dichos alquilo, arilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rb;

R6 representa halógeno, hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, -C≡N, cicloalquilo C3-8, C3-8 cicloalquenilo, -NHSO2Rw, -CH=N-ORw, o un grupo heterociclilo monocíclico de 3-6 miembros en donde dichos grupos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más grupos Ra;

Rw representa hidrógeno o alquilo C1-6;

Ra representa grupos halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, -ORx, O-(CH2)n-ORx, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, alcanol C1-6, =O, =S, nitro, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NHSO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz o -(CH2)s-SO2NRxRy;

Rb representa un grupo Ra o un grupo -Y-carbocíclico o -Z-heterociclilo en donde dichos grupos carbocíclico y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra;

Y y Z representan independientemente un enlace, -CO-(CH2)s-, -COO-, -(CH2)n-, -NRx-(CH2)n-, -(CH2)n-NRx-, -CONRx-, -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRxSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy--O-(CH2)s-, -(CH2)s-O-, S-, -SO-o -(CH2)s-SO2-;

m y n representan independientemente un entero de 1-4;

s y t representan independientemente un entero de 0-4;

una sal, solvato o derivado de ellos farmacéuticamente aceptables.

Un subconjunto particular de compuestos de la fórmula (I) que puede ser mencionado son aquellos diferentes de 3[3-[3-(2,2,2-trifluoroetil)ureido]-fenil}imidazo[1,2-a]piridina-7-amida (Ejemplo 6) y 1-[3-(7-formil-imidazo[1,2-a]piridin-3il)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-urea.

El término ’alquilo C1-6’ como se usa aquí como un grupo o una parte del grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo y similares.

El término ’alquenilo C2-6’ como se usa aquí como un grupo o parte del grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene un enlace C=C.

El término ’alcoxi C1-6’ como se usa aquí se refiere a un grupo -O-alquilo C1-6 en donde alquilo C1-6 es como se definió aquí. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi o hexoxi y similares.

El término ’alcanol C1-6’ como se usa aquí se refiere a un grupo alquilo C1-6 sustituido por uno o más grupos hidroxi, en donde alquilo C1-6 es como se definió aquí. Ejemplos de tales grupos incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo y similares.

El término ’cicloalquilo C3-8’ como se usa aquí se refiere a una hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo y similares.

El término ’C3-6 cicloalquilo’ como se usa aquí se refiere a un hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.

El término ’halógeno’ como se usa aquí se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

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El término ’haloalquilo C1-6’ como se usa aquí se refiere a un grupo alquilo C1-6 como se definió aquí, en donde por lo menos un átomo de hidrógeno está reemplazado con halógeno. Ejemplos de tales grupos incluyen fluoroetilo, trifluorometilo o trifluoroetilo y similares.

El término ’haloalcoxi C1-6’ como se usa aquí se refiere a un grupo alcoxi C1-6 como se definió aquí, en donde por lo menos un átomo de hidrógeno está reemplazado con halógeno. Ejemplos de tales grupos incluyen difluorometoxi o trifluorometoxi y similares.

Como se usan aquí, las referencias a grupos "carbocíclicos" y "heterocíclicos" tienen que, a menos que el contexto indique de otro modo, incluir tanto sistemas de anillo aromático como no aromático. Así, por ejemplo, el término "grupos carbocíclicos y heterocíclicos" incluye en su alcance sistemas de anillos carbocíclicos y heterocíclicos aromáticos, no aromáticos, insaturados, parcialmente saturados y completamente saturados. En general, tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden contener, por ejemplo, 3 a 12 miembros del anillo, más usualmente 5 a 10 miembros del anillo. Son ejemplos de grupos monocíclicos, grupos que contienen 3, 4, 5, 6, 7, y 8 miembros de anillo, más usualmente 3 a 7, y preferiblemente 5 o 6 miembros de anillo. Son ejemplos de grupos bicíclicos aquellos que contienen 8, 9, 10, 11 y 12 miembros de anillo, y más usualmente 9 o 10 miembros de anillo. Cuando se hace referencia a grupos carbocíclicos y heterocíclicos, el anillo carbocíclico o heterocíclico puede, a menos que el contexto indique de otro modo, ser no sustituido o ser sustituido por uno o más sustituyentes por ejemplo fragmentos moleculares, andamios moleculares o grupos funcionales como se discute aquí. Se apreciará que las referencias a grupos "carbocíclicos" y "heterocíclicos" incluyen referencia a grupos carbocíclicos y heterocíclicos que pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra o Rb.

Los grupos carbocíclicos o heterocíclicos pueden ser grupos arilo o heteroarilo que tienen de 5 a 12 miembros de anillo, más usualmente de 5 a 10 miembros de anillo. El término "arilo" como se usa aquí, se refiere a un grupo carbocíclico que tiene carácter aromático y el término "heteroarilo" es usado aquí para denotar un grupo heterocíclico que tiene carácter aromático. Los términos "arilo" y "heteroarilo" abarcan sistemas de anillo policíclicos (por ejemplo bicíclico) en donde uno o más anillos son no aromáticos, siempre y cuando por lo menos un anillo sea aromático. En tales sistemas policíclicos, el grupo puede estar unido por el anillo aromático o por un anillo no aromático. Se apreciará que el término "arilo" tiene la definición como se estableció aquí, excepto para los compuestos de la fórmula (Ia), (Ic) y (Id) en donde arilo representa un anillo carbocíclico como se definió aquí. En una realización de compuestos de la fórmula (Ia), (Ic) y (Id), arilo representa un anillo aromático.

El término "grupo no aromático" abarca sistemas de anillo insaturado sin carácter aromático, sistemas de anillo carbocíclico y heterocíclico parcialmente saturados y completamente saturados. Los términos "insaturado" y "parcialmente saturado" se refieren anillos en donde la(s) estructura(s) contiene(n) átomos que comparten más de un enlace de valencia, es decir el anillo contiene por lo menos un enlace múltiple, por ejemplo un enlace C=C, C≡C

o N=C. El término "completamente saturado" se refiere a anillos donde no hay enlaces múltiples entre átomos del anillo. Los grupos carbocíclicos saturados incluyen grupos cicloalquilo como se define abajo. Los grupos carbocíclicos parcialmente saturados incluyen grupos cicloalquenilo como se define abajo, por ejemplo ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los grupos heterocíclicos saturados incluyen piperidina, morfolina, tiomorfolina. Los grupos heterocíclicos parcialmente saturados incluyen pirazolinas, por ejemplo 2pirazolina y 3-pirazolina.

Son ejemplos de grupos heteroarilo, grupos monocíclicos y bicíclicos que contienen de cinco a doce miembros de anillo, y más usualmente de cinco a diez miembros de anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco miembros o de seis miembros o una estructura bicíclica formada por anillos fusionados de cinco y seis miembros o dos anillos fusionados de seis miembros, o dos anillos fusionados de cinco miembros. Cada anillo puede contener hasta aproximadamente cinco heteroátomos seleccionados típicamente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más usualmente hasta 2, por ejemplo un heteroátomo individual. En una realización, el anillo heteroarilo contiene por lo menos un átomo de nitrógeno de anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarilo pueden ser básicos, como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, el número de átomos básicos de nitrógeno presentes en el grupo heteroarilo, incluyendo cualquier grupo amino sustituyente del anillo, será menor a cinco.

Ejemplos de grupos heteroarilo de cinco miembros incluyen pero no están limitados a grupos pirrol, furano, tiofeno, imidazol, furazano, oxazol, oxadiazol, oxatriazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, isotiazol, pirazol, triazol y tetrazol.

Ejemplos de grupos heteroarilo de seis miembros incluyen pero no están limitados a piridina, pirazina, piridazina,

pirimidina y triazina.

Un grupo heteroarilo bicíclico puede ser, por ejemplo, un grupo seleccionado de:

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isoindolilo, indolizinilo, isoindolinilo, purinilo (por ejemplo adenina [6-aminopurina], guanina [2-amino-6hidroxipurina]), indazolilo, quinolicinilo, benzoxacinilo, benzodiacinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalacinilo, naftiridinilo y pteridinilo.

Ejemplos de grupos heteroarilo policíclicos que contienen nitrógeno, que contienen un anillo aromático y un anillo no aromático incluyen tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, e indolinilo.

Ejemplos de grupos arilo carbocíclicos incluyen grupos fenilo, naftilo, indenilo, y tetrahidronaftilo.

Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son grupos que tienen de 3 a 12 miembros de anillo, más usualmente 5 a 10 miembros de anillo. Tales grupos pueden ser monocíclicos o bicíclicos por ejemplo, y tiene típicamente de 1 a 5 heteroátomos miembros de anillo (más usualmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos miembros de anillo), seleccionados usualmente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo mitades éter cíclicas (por ejemplo como en tetrahidrofurano y dioxano), mitades tioéter cíclicas (por ejemplo como en tetrahidrotiofeno y ditiano), mitades amina cíclicas (por ejemplo como en pirrolidina), mitades amida cíclicas (por ejemplo como en pirrolidona), tioamidas cíclicas, tioésteres cíclicos, ureas cíclicas (por ejemplo como en imidazolidin-2-ona) mitades éster cíclicas (por ejemplo como en butirolactona), sulfonas cíclicas (por ejemplo como en sulfolan y sulfoleno), sulfóxidos cíclicos, sulfonamidas cíclicas y combinaciones de ellos (por ejemplo tiomorfolina).

Ejemplos particulares incluyen morfolina, piperidina (por ejemplo 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4piperidinilo), piperidona, pirrolidina (por ejemplo 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, azetidina, pirano (2Hpirano o 4H-pirano), dihidrotiofeno, dihidropirano, dihidrofurano, dihidrotiazole, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dioxano, tetrahidropirano (por ejemplo 4-tetrahidro piranilo), imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 2-pirazolina, pirazolidina, piperazona, piperazina, y N-alquil piperazinas tales como N-metil piperazina. En general, los grupos heterocíclico no aromáticos preferidos incluyen grupos saturados tales como piperidina, pirrolidina, azetidina, morfolina, piperazina y N-alquil piperazinas.

En un anillo heterocíclico no aromático que contiene nitrógeno, el anillo tiene que contener por lo menos un átomo de nitrógeno de anillo. Los grupos heterocíclicos pueden contener, por ejemplo mitades de amina cíclica (por ejemplo como en pirrolidina), amidas cíclicas (tales como una pirrolidinona, piperidona o caprolactama), sulfonamidas cíclicas (tales como una isotiazolidina 1,1-dióxido, [1,2]tiazinan 1,1-dióxido o [1,2]tiazepan 1,1-dióxido) y combinaciones de ellas. Los ejemplos particulares de grupos heterocíclicos no aromáticos que contienen nitrógeno incluyen aziridina, morfolina, tiomorfolina, piperidina (por ejemplo 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo y 4piperidinilo), pirrolidina (por ejemplo 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), pirrolidona, dihidrotiazol, imidazolina, imidazolidinona, oxazolina, tiazolina, 6H-1,2,5-tiadiazina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, pirazolidina, piperazina, y N-alquil piperazinas tales como N-metil piperazina.

Los grupos carbocíclicos y heterocíclicos pueden ser sistemas de anillos policíclicos fusionados o sistema de anillos con puente, tales como bicicloalcanos, tricicloalcanos y sus análogos oxa y aza (por ejemplo adamantano y oxaadamantano). Para explicación de la distinción entre sistemas de anillos fusionados y con puente, ver Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4ª edición, Wiley Interscience, páginas 131-133, 1992.

Ejemplos de grupos carbocíclicos no aromáticos incluyen grupos cicloalcano tales como grupos ciclohexilo y ciclopentilo, cicloalquenilo tales como ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, así como ciclohexadienilo, ciclooctatetraeno, tetrahidronaftenilo y decalinilo.

Los grupos heterocíclicos pueden ser cada uno no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos sustituyentes. Por ejemplo, los grupos heterocíclicos pueden ser no sustituido o sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes. Donde el grupo heterocíclico es monocíclico o bicíclico, típicamente es no sustituido o tiene 1, 2 o 3 sustituyentes.

Ejemplos de sistemas de anillo cubiertos por las definiciones de X1-X5 se muestran en las siguientes fórmulas (a)-(p) y (r)-(t):

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Se divulga un compuesto en el cual X1, X3 y X4 representan C y X2 y X5 representan nitrógeno (es decir un ejemplo de un sistema de anillo de la fórmula (f)).

Se divulga un compuesto en el cual X1 y X2 representan C, X3 representa nitrógeno, X4 representa CR3 (por ejemplo CH) y X5 representa CR6 (por ejemplo C-Me) (es decir un ejemplo de un sistema de anillo de la fórmula (h)).

En una realización alternativa, X1, X2, X4 y X5 representan C y X3 representa nitrógeno (es decir un ejemplo de un sistema de anillo de la fórmula (j)).

Se divulga un compuesto en el cual X1, X2 y X4 representan C y X3 y X5 representan nitrógeno (es decir un ejemplo de un sistema de anillo de la fórmula (k)).

Se divulga un compuesto en el cual X2, X3 y X5 representan C y X1 y X4 representan nitrógeno (es decir un ejemplo de un sistema de anillo de la fórmula (r)).

Se divulga un compuesto en el cual X2 representa C.

Se divulga un compuesto en el cual X3 representa N.

Se divulga un compuesto en el cual X4 representa CH o CR3.

Se divulga un compuesto en el cual X5 representa CH o CR6.

Se divulga un compuesto en el cual cuando X1, X3 y X5 representan C y X2 y X4 representan nitrógeno, R1 representa un grupo diferente a -NHCOR4.

Se divulga un compuesto en el cual cuando X1, X2, X4 y X5 representan C y X3 representa nitrógeno, R1 representa un grupo diferente a -NHCO(CH2)nNR4R5 o -NHCONR4R5.

Se divulga un compuesto en el cual cuando X3 representa nitrógeno y A representa fenilo, R1 representa un grupo diferente a -NHCOR4.

Se divulga un compuesto en el cual cuando X1, X3 y X5 representan C y X2 y X4 representan nitrógeno, Ra es un grupo diferente a =O.

Se divulga un compuesto en el cual el compuesto es de la fórmula (I’a) en donde X2, X3, X4 y X5 representan C y X1 representa nitrógeno, R1 representa un grupo diferente a -NHCOR4 o -NHSO2R4.

Se divulga un compuesto en el cual cuando X5 representa CR3 y R3 representa un grupo heterociclilo, dicho grupo

heterociclilo es diferente a pirazol (por ejemplo pirazol opcionalmente sustituido).

Se divulga un compuesto en el cual X1-X5 representan un sistema de anillo de las fórmulas (a), (e), (f), (j), (k) o (r). En una realización adicional, X1-X5 representan un sistema de anillo de las fórmulas (a), (e), (f), (j), (k) o (r). En una realización adicional, X1-X5 representan un sistema de anillo de las fórmulas (a) o (j).

En una realización adicional, X1-X5 representan un sistema de anillo de la fórmula (j).

El sistema de anillo abarcado por la definición A es mostrado en la fórmula A1. Son sistemas de anillo divulgados adicionalmente A2-A15 y A12a:

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cicloalquilo C3-8 (por ejemplo ciclobutilo); o

Heterociclilo (por ejemplo tiofenilo, tiazolilo o imidazolilo) opcionalmente sustituido por un grupo Ra (por ejemplo metilo).

Aún en otra realización, uno de R7 y R8 representa hidrógeno y el otro representa alquilo C1-6 (por ejemplo metilo, etilo o isopropilo) opcionalmente sustituido por un grupo -ORx (por ejemplo -(CH2)2-O-Me), cicloalquilo C3-8 (por ejemplo ciclobutilo) o heterociclilo (por ejemplo tiofenilo). En una realización adicional, uno de R7 y R8 representa hidrógeno y el otro representa alquilo (por ejemplo isopropilo) opcionalmente sustituido por un grupo -ORx (por ejemplo -C(H)(Me)-CH2-OH).

Se divulga un compuesto en el cual R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterociclilo que contiene nitrógeno, opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rb.

En una realización adicional, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forma un anillo heterociclilo que contiene nitrógeno, opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos Rb.

Se divulga un compuesto en el cual R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterociclilo que contiene nitrógeno, opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Ra.

En una realización adicional, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterociclilo que contiene nitrógeno, opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos Ra.

Se divulga un compuesto en el cual R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterociclilo que contiene nitrógeno (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo o pirazolilo) opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rb (por ejemplo -ORx (por ejemplo -OH), halógeno (por ejemplo flúor), Y-arilo (por ejemplo -fenilo) o -(CH2)s-NRxRy (por ejemplo -NH2)).

En una realización adicional, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterociclilo que contiene nitrógeno (por ejemplo azetidinilo, pirrolidinilo o pirazolilo) opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos Rb (por ejemplo -ORx (por ejemplo -OH), halógeno (por ejemplo flúor), -Y-arilo (por ejemplo -fenilo) o (CH2)s-NRxRy (por ejemplo -NH2)).

En una realización, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterociclilo que contiene nitrógeno de 4 o 5 miembros, opcionalmente sustituido por Rb.

Se divulga un compuesto en el cual R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterociclilo que contiene nitrógeno (por ejemplo azetidinilo o pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por uno o más (por ejemplo 1, 2 o 3) grupos Rb (por ejemplo -ORx (por ejemplo -OH), halógeno (por ejemplo flúor) o-Y-arilo (por ejemplo -fenilo)). Aún en otra realización, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterociclilo que contiene nitrógeno (por ejemplo azetidinilo o pirrolidinilo) opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 grupos Rb (por ejemplo -ORx (por ejemplo -OH), halógeno (por ejemplo flúor) o -Y-arilo (por ejemplo fenilo)). En una realización aún adicional, R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterociclilo que contiene nitrógeno (por ejemplo azetidinilo) opcionalmente sustituido por un grupo -Y-arilo (por ejemplo -fenilo).

Se divulga un compuesto en el cual R2 representa un grupo -COORz (por ejemplo -COOH).

En una realización, Rz representa hidrógeno.

En una realización, R2 representa un grupo -CORx (por ejemplo -CO-metilo).

En una realización, Rx representa alquilo (por ejemplo metilo, etilo o isopropilo) o cicloalquilo C3-8 (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo).

En una realización, Rx representa alquilo C1-6 (por ejemplo metilo, etilo o isopropilo). En una realización adicional, Rx representa alquilo C1-6 (por ejemplo metilo).

En una realización alternativa, Rx representa cicloalquilo C3-8 (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo).

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Las aminas para el uso en la reacción pueden ser obtenidas a partir de fuentes comerciales o pueden ser preparadas por cualquiera de un gran número de métodos estándar de síntesis bien conocidos por aquellos diestros en la técnica, ver por ejemplo Advanced Organic Chemistry por Jerry March, 4ª edición, John Wiley & Sons, 1992, y Organic Syntheses, volúmenes 1-8, John Wiley, editado por Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995, y ver también los métodos descritos en la sección experimental abajo. Por ejemplo los apropiados compuestos nitro pueden ser reducidos para dar el correspondiente compuesto amino. La reducción puede ser llevada a cabo mediante métodos estándar tales como hidrogenación catalítica, por ejemplo en presencia de paladio sobre carbono en un solvente polar tal como etanol o dimetilformamida a temperatura ambiente. Como una alternativa, la reducción puede ser efectuada usando un agente reductor tal como cloruro de estaño (II) en etanol, típicamente con calentamiento, por ejemplo a la temperatura de reflujo del solvente.

Entonces, puede añadirse yodo a los derivados en 7 de imidazo[1,2-a]piridina, por ejemplo el metiléster o amida de ácido imidazo[1,2-a]piridina-7-carboxílico, en un solvente apropiado, por ejemplo usando N-yodosuccinimida a temperatura ambiente.

Pueden añadirse entonces grupos funcionales apropiados en la posición halogenada, por ejemplo usando un rango de reacciones catalizadas por metales. En particular, ácidos borónicos, trifluoroboronatos, o sus ésteres de boronato, con grupos funcionales apropiados, pueden reaccionar con los haluros de arilo. Esta transformación, conocida comúnmente como la reacción de Suzuki, ha sido revisada por Rossi et al (2004), Synthesis 15, 2419.

La reacción de Suzuki es llevada a cabo frecuentemente en mezclas de agua y solventes orgánicos. Ejemplos de solventes orgánicos adecuados incluyen tolueno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, Nmetil pirrolidinona, etanol, metanol y dimetilformamida. Típicamente, la mezcla de reacción es sometida a calentamiento, por ejemplo hasta una temperatura por encima de 100 °C. La reacción es llevada a cabo en presencia de una base. Ejemplos de bases adecuadas incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y fosfato de potasio. Ejemplos de catalizadores adecuados incluyen bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II), acetato de paladio(II), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), bis (triciclohexilfosfina) paladio(0), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), diclorobis(tri-o-toluilfosfina)paladio(II), cloruro de 2’-(dimetilamino)-2-bifenilil-paladio(II), complejo de dinorbornilfosfina y complejo de cloruro de 2-(dimetilamino)ferrocen-1-il-paladio(II) y dinorbornilfosfina. En algunos casos pueden añadirse ligandos adicionales, para facilitar la reacción de acoplamiento. Ejemplos de ligandos adecuados incluyen tri-t-butilfosfina, 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo, trifenilfosfina, 1,2bis(difenilfosfino)etano, 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno, triciclohexilfosfina, 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2’-(n,n-dimetilamino)-bifenilo, tri-otolilfosfina, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo, tri(2-furil)fosfina, 2diciclohexilfosfino-2’,6’-dimethoxibifenil y 2-di-tert-butilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo.

Otros ejemplos de posibles introducciones de grupos funcionales catalizadas por metales en los haluros, son reacciones con reactivos de organo-estaño (la reacción de Stille), con reactivos de Grignard y reacción con nucleófilos de nitrógeno. Una revisión general, y referencias adicionales de estas transformaciones se presentan en ’Palladium Reagents and Catalysts’ [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] y Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis [volumen 1, editado por Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].

En particular, una reacción que puede ser utilizada es la reacción de tipo Buchwald-Hartwig (ver Review: J. F. Hartwig (1998), Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067) que suministra un medio para síntesis catalizada por paladio de arilaminas. Los materiales de partida son haluros o pseudohaluros de arilo (por ejemplo triflatos) y aminas primarias o secundarias, en presencia de una base fuerte tal como tert-butóxido de sodio y un catalizador de paladio tal como tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio (Pd2(dba)3), o 2,2’-bis(difenilfosfino)-1’1-binaftilo (BINAP).

En particular, para la síntesis de compuestos de la fórmula (I) los haluros de arilo pueden reaccionar con ácido 3aminobencenoborónico usando un catalizador de metal apropiado, por ejemplo cloruro de bis (trifenilfosfina)paladio(II) para formar el precursor amino para formaciones de enlace de amina secundaria.

Esta secuencia de reacciones delineada en el esquema 1A puede ser alternada como se delinea en el esquema 1B

o 1C.

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Númer o de ejempl o: Estructura Nombre Método Datos de RMN Datos de MS

1: Clorhidrato de 3-[3[3-(2,2,2trifluoroetil)ureido]fenil} imidazo [1,2a]piridina-7dimetilamida Ruta general A 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.64 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.49 (1H, t), 7.41 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.06 (1H, dd), 3.95 (2H, q), 3.15 (6H, s). [M+H]+ 406

2: 3-[3-[3-(2,2,2- Ruta general A 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): [M+H]+ 392

trifluoroetil)ureido]fenil}i: 9.12 (1H, s), 8.69 (1H, d), 8.62

midazo[1,2: (1H, d), 8.19 (1H, s), 7.88 (1H,

a]piridina-7: s), 7.76 (1H, s), 7.49 (1H, d),

metilamida: 7.48-7.42 (1H, m), 7.40 (1H, dd),

7.27 (1H, d), 7.05-6.99 (1H, m),

3.94 (2H, q), 2.83 (3H, d).

3: 1-{3-[7-(azetidin-1- Ruta general A 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): [M+H]+ 418

carbonil)imidazo[1,2: 8.97 (1H, s), 8.59 (1H, d), 7.89

a]piridin-3-il]-fenil}: (2H, s), 7.74 (1H, s), 7.51-7.39

3-(2,2,2: (2H, m), 7.26 (1H, d), 7.19 (1H,

trifluoroetil)-urea: d), 6.85 (1H, t), 4.45 (2H, s), 4.10

(2H, s), 3.99-3.87 (2H, m),

2.37-2.23 (2H, m).

4: 1-{3-[7-(3hidroxiazetidin-1- Ruta general A 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): [M+H]+

carbonil)imidazo[1,2: 8.64 (1H, d), 7.92 (1H, s), 7.85 434

a]piridin-3-il]-fenil}: (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.50 (1H,

3-(2,2,2: t), 7.42 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.26

trifluoroetil)-urea: (1H, d), 4.77-4.59 (2H, m), 4.47

(1H, m), 4.29 (1H, m), 4.02 (1H,

m), 3.95 (2H, q).

68

Númer o de ejempl o: Estructura Nombre Método Datos de RMN Datos de MS

5: 1-{3-[7-(pirrolidin-1- Ruta general A 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): [M+H]+

carbonil)imidazo[1,2: 8.64 (1H, d), 7.83 (2H, m), 7.82 432

a]piridin-3-il]-fenil}: (1H, s), 7.50 (1H, t), 7.42 (1H,

3-(2,2,2: d), 7.32 (1H, d), 7.16 (1H, dd),

trifluoroetil)-urea: 3.95 (2H, q), 3.71-3.58 (4H, m),

2.10-1.93 (4H, m).

6: 3-[3-[3-(2,2,2- Ruta general B 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): [M+H]+

trifluoroetil)ureido]fenil}i: 8.96 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.26 378

midazo[1,2: (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.89 (1H,

a]piridina-7-amida: s), 7.76 (1H, s), 7.57 (1H, s),

7.49-7.44 (2H, m), 7.42 (1H, dd),

7.32-7.23 (1H, m), 6.85 (1H, t),

3.98-3.88 (2H, m).

7: 1-{3-[7-(3hidroxipirrolidin- Ruta general A 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): [M+H]+

1-carbonil): 8.64 (1H, d), 7.90-7.74 (3H, m), 448

imidazo[1,2: 7.49 (1H, t), 7.42 (1H, d), 7.31

a]piridin-3-il]-fenil}3-(2,2,2: (1H, d), 7.17 (1H, d), 4.48 (1H,

trifluoro-etil)-urea: d), 3.95 (2H, q), 3.86-3.44 (4H,

m), 2.22-1.94 (2H, m).

8: 3-{3-[3-(2,2,2-ácido trifluoroetil)- Procedimient o C, pasos 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): [M+H]+

ureido]-fenil}-: C1, C2 y 12.31 (1H, s), 9.77 (1H, s), 8.85 379

imidazo[: C3 solamente (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.04 (1H,

1,2-a]piridin-7carboxílico: s), 7.94 (1H, s), 7.84 (1H, s),

7.76 (1H, d), 7.39 (1H, t), 7.21

(1H, d), 4.05-3.90 (2H, m).

69

Númer: Estructura Nombre Método Datos de RMN Datos

o de: de MS

ejempl

o

9: Clorhidrato de 3-{3[3-(2,2,2- Ruta general C 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): [M+H]+

trifluoroetil): 8.63 (1H, d), 8.15 (1H, s), 7.83 432

ureido]-fenil}imidazo[: (2H, d), 7.50 (1H, t), 7.43 (2H,

1,2-a]piridinla en: d), 7.37-7.31 (1H, m), 4.60-4.50

oro-7ciclobutilamida: (1H, m), 3.95 (2H, q), 2.47-2.37

(2H, m), 2.24-2.13 (2H, m),

1.89-1.78 (2H, m).

10: Clorhidrato de 3-{3[3-(2,2,2- Ruta general C 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): [M+H]+

trifluoroetil): 8.69 (1H, d), 8.29 (1H, s), 460

ureido]-fenil}imidazo[: 7.92-7.87 (1H, m), 7.85 (1H, s),

1,2-a]piridin-7: 7.81-7.74 (1H, m), 7.59-7.53

tiofen-3-ilamida: (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.48-7.38

(2H, m), 7.38-7.30 (2H, m), 3.96

(2H, q).

11: Clorhidrato de 3-{3[3-(2,2,2trifluoroetil)ureido]-fenil}imidazo[ 1,2-a]piridin-7isopropilamida Ruta general C 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): 8.63 (1H, d), 8.14 (1H, s), 7.83 (2H, d), 7.50 (1H, t), 7.47-7.40 (2H, m), 7.33 (1H, d), 4.30-4.21 (1H, m), 3.95 (2H, q), 1.31 (6H, [M+H]+ 420

d).

12: Clorhidrato de 3-{3[3-(2,2,2- Ruta general C 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): [M+H]+

trifluoroetil): 8.64 (1H, d), 8.15 (1H, s), 7.84 436

ureido]-fenil}imidazo[: (2H, d), 7.50 (1H, t), 7.46-7.38

1,2-a]piridin-7: (2H, m), 7.33 (1H, d), 3.95 (2H,

(2-methoxi-etil): q), 3.42 (3H, s), 3.37 (2H, t), 2.68

amida: (2H, t).

70

Númer: Estructura Nombre Método Datos de RMN Datos

o de: de MS

ejempl

o

13: 3-{3-[3-(2,2,2trifluoroetil)- Ruta general C 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): [M+H]+

ureido]-fenil}: 9.00 (1H, s), 8.70 (1H, t), 406

imidazo[: 8.65-8.55 (1H, m), 8.21 (1H, s),

1,2-a]piridin-7: 7.89 (2H, d), 7.76 (1H, s),

etilamida: 7.53-7.43 (2H, m), 7.41 (1H, dd),

7.27 (1H, d), 6.90 (1H, t),

4.01-3.88 (2H, m), 1.22-1.15

(3H, m).

14: Formiato de 1-{3-[7(3,3-difluoro- Ruta general C 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): [M+H]+

azetidin: 8.66 (1H, d), 8.25 (1H, s), 8.00 454

1-carbonil)imidazo[1,2: (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.85 (1H,

a]piridin-3-il]-fenil}: s), 7.51 (1H, t), 7.42 (1H, d), 7.33

3-(2,2,2-trifluoroetil)-urea: (1H, d), 7.30 (1H, d), 4.85-4.83

(4H, m), 3.95 (2H, q).

15: 1-{3-[7-(3-fenilazetidina-1- Ruta general A usando 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): [M+H]+

carbonil)imidazo[1,2,a]piridin: clorhidrato de 3-fenil 8.63 (1H, d), 7.98 (1H, s), 7.84 494

-3-il]-fenil}-3-(2,2,2: azetidina en (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.48 (1H,

trifluoroetil): el paso t), 7.45-7.34 (5H, m), 7.34-7.23

urea: 3 (3H, m), 4.90 (1H, d), 4.66 (1H,

t), 4.56 (1H, s), 4.26 (1H, s),

4.10-3.99 (1H, m), 3.95 (2H, q).

16: 1-[3-(7-acetilimidazo[1,2- Procedimient o D, luego 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): [M+H]+

a]piridin-3-il)-fenil]: procedimient o E 9.07 (1H, s), 8.61 (1H, d), 8.43 377

3-(2,2,2-trifluoroetil)-urea: (1 H, s), 7.99 (1H, s), 7.78 (1H,

s), 7.56-7.42 (2H, m), 7.39 (1H,

dd), 7.28 (1H, d), 6.96 (1H, t),

4.06-3.87 (2H, m), 2.68 (3H, s)

71

Númer: Estructura Nombre Método Datos de RMN Datos

o de: de MS

ejempl

o

17: 3-{3-[3-(2,2,2trifluoroetil)- Ruta general C, procedi 1H RMN (400 MHz, Me-d3-OD): [[M+H]+ 436

ureido]-fenil}: miento C1, 8.64 (1H, d), 8.17 (1H, s), 7.84

imidazo[: C2, A2, A3 usando EDC (2H, d), 7.59-7.37 (4H, m),

1,2-a]piridin-7-(2hidroxi-1: en lugar de 7.37-7.24 (2H, m), 4.29-4.18

metiletil)-amida: TBTU y 2amino (1H, m), 4.02-3.88 (2H, m),

propan1-ol seguido por procedimiento A5a usando Cs2CO3 en lugar de 1 M Na2CO3: 3.71-3.59 (2H, m), 1.30 (3H, d).

Ejemplo 18

3-{3-[2,2,2-trifluoro-etil)-ureido]-imidazo[1,2-a]piridin-7-[5-(1-N-metilimidazol)]-amida

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5 A una mezcla de ácido 3-{3-[2,2,2-Trifluoro-etil)-ureido]-imidazo[1,2-a]piridin-7-carboxílico (540 mg, 1.3 mmol), HBTU (493 mg, 1.3 mmol), trietilamina (362 mL, 2.6 mmol) en una mezcla 10/1 de THF/DMF (11 mL) se añadió, bajo una atmósfera de N2, una solución de 5-amino-1-N-metil-imidazol en dioxano (10.15 mL, 3.9 mmol). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente por 1 hora, luego se detuvo la reacción con agua. Se realizó extracción a la capa acuosa con CH2Cl2, luego se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró para proveer un residuo crudo (1.3

10 g).

La purificación por cromatografía en sílica gel (elución: CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 90/10/1) suministró un aceite que fue cristalizado desde CH3CN para suministrar 3-{3-[2,2,2-trifluoro-etil)-ureido]-imidazo[1,2-a]piridin-7-[5-(1-Nmetilimidazol)]-amida (171 mg, 28%).

1H RMN (400 mHz, DMSO-d6): 10.30 (br. s., 1H), 8.99 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H),

15 7.79 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.41 -7.55 (m, 3H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.81 -6.96 (m, 2H), 3.84 -4.04 (m, 2H),

3.53 (s, 3H) MS: [M+H]+: 458

Punto de fusión: 260°C

Ejemplo 19

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Claims

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