ES2656265T3 - Tratamiento de células pluripotentes - Google Patents

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Janet E. Davis
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Abstract

Un método para expandir y diferenciar células pluripotentes, que comprende las etapas de: a) Cultivar células pluripotentes, y b) Tratar las células pluripotentes con un inhibidor de la actividad de la enzima GSK-3B, en donde el inhibidor es un compuesto de la Fórmula (III): **(Ver fórmula)**

Description

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en el que:
R1 es fenilo, fenilo sustituido en el que los sustituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo C1-5, halógeno, nitro, trifluorometilo y nitrilo, o pirimidinilo;
R2 es fenilo, fenilo sustituido en el que los sustituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo C1-5, halógeno, nitro, trifluorometilo y nitrilo, o pirimidinilo que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, y por lo menos uno de R1 y R2 es pirimidinilo.
R3 es hidrógeno, 2-(trimetisilil)etoximetilo, alcoxicarbonilo C1-5, ariloxicarbonilo, arilo alquilocarbonilo C1-5, arilo alquilo C1-5, arilo alquilo C1-5 sustituido en donde uno o más de los sustituyentes de arilo se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-5, alcoxi C1-5, halógeno, amino, alquilamino C1-5, y di alquilamino C1-5, ftalimido alquilo C1-5, amino alquilo C1-5, diamino alquilo C1-5, succinimido alquilo C1-5, alquilcarbonilo C1-5, arilcarbonilo, alquilcarbonilo C1-5 alquilo C1-5 y ariloxicarbonilo alquilo C1-5;
R4 es -(A)-(CH2)q-X;
A es vinileno, etinileno o
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R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo y fenil alquilo C1-5;
q es 0-9;
X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, vinilo, vinilo sustituido en donde uno o mñas sustituyentes de vinilo se seleccionan cada uno del grupo que consiste de flúor, bromo, cloro y yodo, etinilo, etinilo sustituido en donde los sustituyentes de etinilo se seleccionan del grupo que consiste de de flúor, bromo, cloro y yodo, alquilo C1-5, alquilo C1-5 sustituido en donde el uno o más sustituyentes de alquilo se seleccionan cada uno del grupo que consiste de alcoxi C1-5, trihaloalquilo, ftalimido y amino, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-5, alcoxi C1-5 sustituido en donde los sustituyentes de alquilo se seleccionan del grupo que consiste de ftalimido y amino, ftalimidooxi, fenoxi, fenoxi sustituido en donde el uno o más sustituyentes de fenilo se seleccionan cada uno del grupo que consiste de alquilo C1-5, halógeno y alcoxi C1-5, fenilo, fenilo sustituido en donde el uno o más sustituyentes de fenilo se seleccionan cada uno del grupo que consiste de alquilo C1-5, halógeno y alcoxi C1-5, arilo alquilo C1-5, arilo alquilo C1-5 sustituido en donde el uno o más sustituyentes de arilo se seleccionan cada uno del grupo que consiste de alquilo C1-5, halógeno y alcoxi C1-5, ariloxi alquilamino C1-5, alquilamino C1-5, di alquilamino C1-5, nitrilo, oxima, benxiloxiimino, alquiloxiimino C1-5, ftalimido, succinimido, alquilcarboniloxi C1-5, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxi sustituido en donde el uno o más sustituyentes de fenilo se selecciona cada uno del grupo que consiste de alquilo C1-5, halógeno y alcoxi C1-5, fenilo alquilarconiloxi C1-5, en donde el uno o más sustituyentes de fenilo se seleccionan cada uno del grupo que consiste de alquilo C1-5, halógeno y alcoxi C1-5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi C1-5, di alquilaminocarboniloxi C1-5, alcoxicarboniloxi C1-5, alcoxicarboniloxi C1-5 sustituido, en donde el uno o más sustituyentes de alquilo se seleccionan cada uno del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo y hexilo, fenoxicarboniloxi, fenoxicarboniloxi sustituido en donde el uno o más sustituyentes de fenilo se seleccionan cada uno del grupo que consiste de alquilo C1-5, alcoxi C1-5, y halógeno, alquiltio C1-5, alquiltio C1-5 sustituido en donde los sustituyentes de alquilo se seleccionan del grupo que consiste de hidroxi y ftalimido, alquilsulfonilo C1-5, fenilsulfonilo, fenilsulfonilo sustituido en donde el uno o más sustituyentes de fenilo se
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En el presente documento se divulgan compuestos de Fórmula (II) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno -alquilo C1-4-R5, -alquenilo C2-4-R5, -alquinilo C2-4-R5, -C(O)-(C1-4)alquilo-R9, -C(O)-arilo-R8, C(O)-O-(C1-4)alquilo-R9, -C(O)-O-arilo-R8, -C(O)-NH(alquilo C1-4-R9), -C(O)-NH(arilo-R8), -C(O)-N(alquilo C1-4-R9)2, SO2-(C1-4)alquilo-R9, -SO2-arilo-R8, -cicloalquilo-R6, -heterociclilo-R6, -arilo-R6 y -heteroarilo-R6; en donde el heterociclilo y el heteroarilo están unidos a un átomo de nitrógeno de azaindol en una posición mediante un átomo de carbono del anillo de heterociclilo o heteroarilo.
En una divulgación, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-4-R5, -arilo-R6 y -heteroarilo-R6; en donde el heteroarilo está unido a un átomo de nitrógeno de azaindol en una posición mediante un átomo de carbono del anillo de heteroarilo.
En una divulgación, R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-4-R5, y -naftilo-R6.
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula (II) en donde, R5 es 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -O-(C1-4)alquilo, -O-(C1-4)alquilo-OH, -O-(C1-4)alquilo-O(C1-4)alquilo, -O-(C1-4)alquilo-NH2, -O-(C1-4)alquilo-NH(Alquilo C1-4), -O-(C1-4)alquilo-N(Alquilo C1-4)2, -O-(C1-4)alquiloS-(C1-4)alquilo, -O-(C1-4)alquilo-SO2-(C1-4)alquilo, -O-(C1-4)alquilo-SO2-NH2, -O-(C1-4)alquilo-SO2-NH(alquilo C1-4), -O(C1-4)alquilo-SO2-N(alquilo C1-4)2, -O-C(O)H, -OC(O)-(C1-4)alquilo, -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(alquilo C1-4), -O-C(O)N(alquilo C1-4)2, -O-(C1-4)alquilo-C(O)H, -O-(C1-4)alquilo-C(O)-(C1-4)alquilo, -O-(C1-4)alquilo-CO2H, -O-(C1-4)alquiloC(O)-O-(C1-4)alquilo, -O-(C1-4)alquilo-C(O)-NH2, -O-(C1-4)alquilo-C(O)-NH(alquilo C1-4), -O-(C1-4)alquilo-C(O)-N(alquilo C1-4)2, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)alquilo, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)alquilo, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-4), C(O)-N(alquilo C1-4)2, -SH, -S-(C1-4)alquilo, -S-(C1-4)alquilo-S-(C1-4)alquilo, -S-(C1-4)alquilo-O-(C1-4)alquilo, -S-(C1-4)alquilo-O-(C1-4)alquilo-OH, -S-(C1-4)alquilo-O-(C1-4)alquilo-NH2, -S-(C1-4)alquilo-O-(C1-4)alquilo-NH(alquilo C1-4), -S(C1-4)alquilo-O-(C1-4)alquilo-N(alquilo C1-4)2, -S-(C1-4)alquilo-NH(alquilo C1-4), -SO2-(C1-4)alquilo, -SO2-NH2, -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2-N(Alquilo C1-4)2, -N-R7, ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro, oxo, -cicloalquilo-R6, -heterociclilo-R6, arilo-R6 y -heteroarilo-R6.
En una divulgación, R5 es 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -O-(C1-4)alquilo, -N-R7, hidroxi y -heteroarilo-R6.
En una divulgación, R5 es 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -O-(C1-4)alquilo, -N-R7, hidroxi, -imidazolilo-R6, -triazolilo-R6 y -tetrazolilo-R6.
En el presente documento se divulgan compuestos de Fórmula (II) en donde, R6 es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-4, alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)alquilo, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)alquilo, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, C(O)-NH(Alquilo C1-4), -C(O)-N(C1-4)alquilo)2, -SO2-(C1-4)alquilo, -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-4), -SO2-N(alquilo C14)2, -(C1-4)alquilo-N-R7, -(C1-4)alquilo-(halo)1-3, -(C1-4)alquilo-OH, -arilo-R8, -(C1-4)alquilo-arilo-R8 y -(C1-4)alquiloheteroarilo-R8; con la condición de que, cuando R6 está unido a un átomo de carbono, R6 se selecciona adicionalmente del grupo que consiste de -alcoxi C1-4, -(C1-4)alcoxi-(halo)1-3, -SH, -S-(C1-4)alquilo, -N-R7, ciano, halo, hidroxi, nitro, oxo y -heteroarilo-R8.
En un ejemplo, R6 es hidrógeno.
En el presente documento se divulgan compuestos de Fórmula (II) en donde, R7 es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-4, -alquenilo C2-4, -alquinilo C2-4, -(C1-4)alquilo-OH, -(C1-4)alquilo-O-(C1-4)alquilo, -(C1-4)alquilo-NH2, -(C1-4)alquilo-NH(Alquilo C1-4), -(C1-4)alquilo-N(alquilo C1-4)2, -(C14)alquilo-S-(C1-4)alquilo, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)alquilo, -C(O)-O-(C1-4)alquilo, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, -SO2-(C1-4)alquilo, -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-4), -SO2-N(alquilo C1-4)2, -C(N)-NH2, -cicloalquilo-R8, -(C1-4)alquilo-heterociclilo-R8, -arilo-R8, -(C1-4)alquilo-arilo-R8 y -(C1-4)alquilo-heteroarilo-R8.
En una divulgación R7 es 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-4, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)alquilo, -C(O)-O-(C1-4)alquilo, -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-4) y -SO2-N(alquilo C14)2.
En el presente documento se divulgan compuestos de Fórmula (II) en donde, R8 es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono o hidrógeno seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-4, -(C1-4)alquilo-(halo)1-3 y -(C1-4)alquilo-OH, con la condición que, cuando R8 está unido a un átomo de carbono, R8 se selecciona adicionalmente del grupo que consiste de -alcoxi C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano, halo, -(C1-4)alcoxi-(halo)1-3, hidroxi y nitro.
En un ejemplo, R8 es hidrógeno.
En el presente documento se divulgan compuestos de Fórmula (II) en donde, R9 es 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -alcoxi C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4),
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N(alquilo C1-4)2, ciano, (halo)1-3, hidroxi y nitro.
En una divulgación, R9 es hidrógeno.
En el presente documento se divulgan compuestos de Fórmula (II) en donde, R2 es un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-4-R5, -alqueniol C2-4-R5, alquinilo C2-4-R5, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)alquilo-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-4-R9), -C(O)-N(alquilo C1-4-R9)2, C(O)-NH(arilo-R8), -C(O)-cicloalquilo-R8, -C(O)-heterociclilo-R8, -C(O)-arilo-R8, -C(O)-heteroarilo-R8, -CO2H, -C(O)-O(C1-4)alquilo-R9, -C(O)-O-arilo-R8, -SO2-(C1-4)alquilo-R9, -SO2-arilo-R8, -cicloalquilo-R6, -arilo-R6 y -(C1-4)alquilo-N-R7; con la condición de que, cuando R2 esté unido a un átomo de carbono, R2 se selecciona adicionalmente del grupo que consiste de -alcoxi C1-4-R5, -N-R7, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, -heterociclilo-R6 y -heteroarilo-R6.
En una divulgación, R2 es un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-4-R5, -alquenilo C2-4-R5, -alquinilo C2-4-R5, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)alquilo-R9 cicloalquilo-R6, -arilo-R6 y -(C1-4)alquilo-N-R7; con la condición de que, cuando R2 esté unido a un átomo de carbono, R2 se selecciona adicionalmente del grupo que consiste de -alcoxi C1-4-R5, -N-R7, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxo, -heterociclilo-R6 y -heteroarilo-R6.
En una divulgación, R2 es un sustituyente unido a un átomo de carbono o nitrógeno seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-4-R5 y -arilo-R6, con la condición de que, cuando R2 esté unido a un átomo de nitrógeno, no se forma una sal cuaternaria; y, con la condición de que cuando R2 esté unido a un átomo de carbono, R2 se selecciona adicionalmente del grupo que consiste de -N-R7, halógeno, hidroxi y -heteroarilo-R6.
En el presente documento se divulgan compuestos de Fórmula (II) en donde, R3 es 1 a 3 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-4-R10, alquenilo C2-4-R10, -alquinilo C2-4-R10, -C1-4alcoxi-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)alquilo-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C14-R9), -C(O)-N(alquilo C1-4-R9)2, -C(O)-cicloalquilo-R8, -C(O)-heterociclilo-R8, -C(O)-arilo-R8, -C(O)-heteroarilo-R8, C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)alquilo-R9, -C(O)-O-arilo-R8, -SO2-(C1-8)alquilo-R9, -SO2-arilo-R8, -N-R7, -(C14)alquilo-N-R7, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquilo-R8, -heterociclilo-R8, -arilo-R8 y -heteroarilo-R8.
En una divulgación, R3 es un sustituyente unido a un átomo de carbono seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-4-R10, -alquenilo C2-4-R10, -alquinilo C2-4-R10, -C1-4alcoxi-R10, -C(O)H, -CO2H, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano, halógeno, hidroxi, y nitro.
En una divulgación R3 es un sustituyente unido a un átomo de carbono seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-4-R10, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, halógeno e hidroxi.
En el presente documentos se divulgan compuestos de Fórmula (II) en donde, R4 es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-4-R10, alquenilo C2-4-R10, -alquinilo C2-4-R10, -alcoxi C1-4-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)alquilo-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(alquilo C1-4-R9), -C(O)-N(alquilo C1-4-R9)2, -C(O)-cicloalquilo-R8, -C(O)-heterociclilo-R8, -C(O)-arilo-R8, -C(O)-heteroarilo-R8, C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)alquilo-R9, -C(O)-O-arilo-R8, -SH, -S-(C1-4)alquilo-R10, -SO2-(C1-4)alquilo-R9, -SO2arilo-R8, -SO2-NH2, -SO2-NH(alquilo C1-4-R9), -SO2-N(alquilo C1-4-R9)2, -N-R7, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, cicloalquilo-R8, -heterociclilo-R8, -arilo-R8 y -heteroarilo-R8.
En una divulgación, R4 es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-4-R10, -alquenilo C2-4-R10, -alquinilo C2-4-R10, -alcoxi C1-4-R10, -C(O)H, -CO2H, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, -cicloalquilo, -heterociclilo, -arilo y heteroarilo.
En una divulgación, R4 es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-4-R10, -alcoxi C1-4-R10, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, halógeno e hidroxi.
En una divulgación, R4 es 1 a 4 sustituyentes unidos a un átomo de carbono seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -alquilo C1-4-R10, -alcoxi C1-4-R10, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, cloro, flúor e hidroxi.
En el presente documento se divulgan compuestos de Fórmula (II) en donde, R10 es 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, ciano, (halo)1-3, hidroxi, nitro y oxo.
En una divulgación, R10 es 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y , (halo)1-3.
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En una divulgación, R10 es 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y , (fluoro)3.
En el presente documento se divulgan compuestos de Fórmula (II) en donde, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O, S, (H,OH) y (H,H); con la condición de que uno de Y y Z sea O y el otro se seleccione del grupo que consiste de O, S, (H,OH) y (H,H).
En una divulgación, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste de O y (H,H); con la condición de que uno de Y y Z sea O, y el otro se seleccione del grupo que consiste de O y (H,H).
En una divulgación, Y y Z se seleccionan independientemente de O.
Los compuestos de Fórmula (II) se divulgan en la Patente de Estados Unidos de titularidad compartida Nº 7.125.878.
La divulgación del presente documento incluye un compuesto de Fórmula (II) en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de:
Compuesto Nombre
1.
3-(2-clorofenil)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona,
2.
3-(2-clorofenil)-4-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona,
3.
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-(1-naftalenil)-1H-pirrol-2,5-diona,
4.
3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-(1-naftalenil)-1H-pirrol-2,5-diona,
5.
3-(5-clorobenzo[b]tien-3-il)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona,
6.
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-(1H-indazol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona,
7.
3-(1-etil-1H pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol2,5-diona,
8.
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-(2-metoxifenil)-1H-pirrol-2,5-diona,
9.
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-(3-metoxifenil)-1H-pirrol-2,5-diona,
10.
3-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona,
11.
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-2,5-diona,
12.
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-(2-piridinil)-1H-pirrol-2,5-diona,
13.
3-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol2,5-diona,
14.
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-(2-tienil)-1H-pirrol-2,5-diona,
15.
3-(2,5-dicloro-3-tienil)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona,
16.
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirazol-3-il]-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5diona,
17.
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-(1H-imidazol-2-il)-1H-pirrol-2,5-diona,
18.
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol-4-il]-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol2,5-diona,
19.
3-[1-(2-hidroxietil)-1H-imidazol-4-il]-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5diona,
20.
3-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(2-naftalenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-1Hpirrol-2,5-diona,
21.
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-indazol-3-il]-4-[1-(2-naftalenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5diona,
22.
3-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona,
23.
3-(3,4-dihidro-2H-piran-6-il)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona,
24.
4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-[3,3’-bi-1H-pirrol]-2,5-diona,
25.
3-(2-benzofuranil)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona,
26.
3-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-1H-pirrol-2,5-diona,
27.
2,5-dihidro-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-carbonitrile,
28.
3-dibenzo[b,d]tien-4-il-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona,
29.
3-(4-dibenzofuranil)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona,
30.
3-(2-hidroxifenil)-4-[1-(3-metoxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona,
31.
3-(3,4-dimetoxifenil)-4-[1-(3-metoxipropil)-1H pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona,
32.
3-(3,4-dihidroxifenil)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona,
33.
3-(2-metoxifenil)-4-[1-(2-naftalenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-1H-pirrol-2,5-diona,
34.
2-metilpropil éster de ácido[3-[3-[2,5-dihidro-4-(2-metoxifenil)-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il]-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-1-il] propil]-carbámico,
35.
3-[1-(3-aminopropil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-(2-metoxifenil)-1H-pirrol-2,5-diona,
36.
N-[3-[3-[2,5-dihidro-4-(2-metoxifenil)-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il] propil]acetamida,
37.
N-[3-[3-[2,5-dihidro-4-(2-metoxifenil)-2,5-dioxo-1H-pirrol-3-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il] propil]
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Otros ejemplos de la invención incluyen un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
Compuesto Nombre
1a A ser proporcionado
2a 3-[1-[3-[(2-hidroxietil)metilamino]propil]-1H-indazol-3-il]-4-[1-(3-piridinil)-1H-indol-3-il]-1H-pirrol-2,5diona,
3a 3,5-dicloro-N-[3-cloro-4-[(3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]tiazino[3,4-c][1,4]benzodiazepin-11 (6H)il)carbonil]fenil]-benzamide,
5a 3-(2-metoxi-fenil)-4-(1-piridin-3-il-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona,
6a 6-[[2-[[4-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-2-pirimidinil]amino]etil]amino]-3piridinecarbonitrilo,
7a 3-(5-cloro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-(3-imidazol-1-il-propil)-1H-indazol-3-il]-pirrol-2,5-diona,
8a 3-(5-cloro-1-metil-1H-indol-3-il)-4-[1-(3-[1,2,3]triazol-1-il-propil)-1H-indazol-3-il]-pirrol-2,5-diona,
9a 3-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il]-4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-pirrol-2,5-diona,
10a A ser proporcionado
11a 3-[1-(3-hidroxi-3-metil-butil)-1H-indazol-3-il]-4-(1-piridin-3-il-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona,
12a 3-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-indazol-3-il]-4-(1-pirimidin-5-il-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona,
13a 3-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-4-(1-pirimidin-5-il-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona,
14a (11Z)-8,9,10,13,14,15-hexahidro-2,6:17,21-di(meteno)pirrolo[3,4-h][1,15,7]dioxazaciclotricosina22,24(1H,23H)-diona,
15a 3-(5-cloro-1-piridin-3-il-1H-indol-3-il)-4-[1-(3-hidroxipropil)-1H-indazol-3-il]-pirrol-2,5-diona,
16a 3-(2-metoxi-fenil)-4-[1-(3-metoxi-propil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il]-pirrol-2,5-diona,
17a 3-[1-(3-hidroxi-propil)-1H-indazol-3-il]-4-[1-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-indol-3-il]-pirrol-2,5-diona,
18a 2-{3-[4-(5-cloro-1-metil-1H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-indazol-1-il}-N-(2-hidroxietil)-acetamida,
19a 4-(3-cloro-fenil)-6-(3-dimetilamino-propil)-5,6-dihidro-4H-2,4,6-triaza-ciclopenta[c]fluorme-1,3-diona,
20a 14-etil-6,7,9,10,13,14,15,16-octahidro-12H,23H-5,26:17,22-dimetenodibenzo[k,q]pirrolo[3,4-n] [1,4,7,10,19]dioxatriazacicloheneicosina-23,25(24H)-diona,
21a 14-benzil-6,7,9,10,13,14,15,16-octahidro-12H,23H-5,26:17,22-di(meteno)dibenzo[k,q]pirrolo[3,4-n] [1,4,7,10,19]dioxatriazaciclohenicosina-23,25(24H)-diona,
22a 3-(1-{2-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etoxi]-etil}-1H-indol-3-il)-4-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-3-il]-pirrol-2,5diona,
23a 6,7,8,9,10,11,12,13-octahidro-8,11-dimetil-5,23:14,19-dimeteno-20H-dibenzo[k,q]pirrolo[3,4-n] [1,4,7,10]tetraazaciclooctadecine-20,22(21H)-diona,
24a 7,8,9,10,12,13,16,17,18,19-decahidro-8,17-dimetil-15H,26H-5,29:20,25-dimeteno-6H-dibenzo[k, q]pirrolo[3,4-n][1,4,7,10,19,22]dioxatetraazaciclotetracosina-26,28(27H)-diona,
25a 14-(2-furilmetil)-6,7,9,10,13,14,15,16-octahidro-12H,23H-5,26:17,22-di(meteno)dibenzo[k,q] pirrolo[3,4-n][1,4,7,10,19]dioxatriazaciclohenicosina-23,25(24H)-diona,
26a 14-(2-tienilmetil)-6,7,9,10,13,14,15,16-octahidro-12H,23H-5,26:17,22-di(meteno)dibenzo[k,q] pirrolo[3,4-n][1,4,7,10,19]dioxatriazaciclohenicosina-23,25(24H)-diona,
27a 14-(1-naftilmetil)-6,7,9,10,13,14,15,16-octahidro-12H,23H-5,26:17,22-di(meteno)dibenzo[k, q]pirrolo[3,4-n][1,4,7,10,19]dioxatriazaciclohenicosina-23,25(24H)-diona,
28a 14-(piridin-4-ilmetil)-6,7,9,10,13,14,15,16-octahidro-12H,23H-5,26:17,22-di(meteno)dibenzo[k, q]pirrolo[3,4-n][1,4,7,10,19]dioxatriazaciclohenicosina-23,25(24H)-diona,
29a 3-[1-(2-{2-[2-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-etoxi]-etoxi}-etil)-1H-indol-3-il]-4-{1-[2-(1,2,3,4tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-etil]-1H-indol-3-il}-pirrol-2,5-diona,
30a 3-[1-(3-dimetilamino-fenil)-1H-indol-3-il]-4-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-indazol-3-il]-pirrol-2,5-diona,
31a 3-[5-cloro-1-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-1H-indol-3-il]-4-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-indazol-3-il]-pirrol-2,5
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diona, y
32a éster metílico de ácido 5-(5-cloro-3-{4-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-indazol-3-il]-2,5-dioxo-2,5-dihidro-1Hpirrol-3-il}-indol-1-il)-nicotínico.
Otros ejemplos de la invención incluyen un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:
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Células adecuadas para el tratamiento
Las células pluripotentes, adecuadas para uso en la presente invención expresan al menos uno de los siguientes marcadores de pluripotencia seleccionados del grupo que consiste en ABCG2, cripto, FoxD3, conexina43, conexina45, Oct4, SOX-2, Nanog, hTERT, UTF-1, ZFP42, SSEA-3, SSEA-4, Tral-60 y Tral-81.
En una realización, las células pluripotentes son las células madre embrionarias. En una realización alternativa, las células pluripotentes son las células que expresan marcadores de pluripotencia derivados de células madre embrionarias. En una realización, las células madre embrionarias son humanas.
Aislamiento, expansión y cultivo de células madre embrionarias humanas
Caracterización de células madre embrionarias: Células madre de embriones humanos pueden expresar uno o más de los antígenos embrionarios de etapa específica (SSEA) 3 y 4, y marcadores detectables usando los anticuerpos designados Tra-1-60 y Tra-1-81-(Thomson et al., Science 282:1145, 1998). La diferenciación de células madre embrionarias humanas en los resultados in vitro en la pérdida de expresión SSEA-4, Tra-1-60, y Tra-1-81 (si está presente) y expresión incrementada de SSEA-1. Las células madre embrionarias humanas no diferenciadas tienen típicamente actividad de fosfatasa de alcalina, que se puede detectar mediante la fijación de las células con paraformaldehído al 4%, y luego en desarrollo con Vector Red como sustrato, como se describe por el fabricante (Vector Laboratories, Burlingame Calif.). Células madre indiferenciadas pluripotentes también expresan típicamente Oct-4 y TERT, según lo detectado por RT-PCR.
Otro fenotipo deseable de células madre embrionarias humanas propagadas es un potencial de diferenciarse en células de las tres capas germinales: tejidos endodérmicos, mesodérmicos y ectodérmicos. Pluripotencia de las células madre embrionarias humanas se puede confirmar, por ejemplo, mediante la inyección de células en ratones SCID, fijando los teratomas que se forman usando 4% de paraformaldehído, y después de examinarlos histológicamente para la evidencia de tipos de células de las tres capas germinales. Alternativamente, la pluripotencia se puede determinar mediante la creación de cuerpos embrioides y la evaluación de los cuerpos embrioides para la presencia de marcadores asociados con las tres capas germinales.
Líneas de células madre embrionarias humanas propagadas pueden cariotiparse utilizando una técnica de bandeo G estándar y comparadas a cariotipos publicados de las especies de primates correspondientes. Es deseable obtener células que tienen un "cariotipo normal", lo que significa que las células son euploides, en las que todos los cromosomas humanos están presentes y no notablemente alterados.
Cultivo de células madre embrionarias humanas: En una realización, las células madre embrionarias humanas se cultivan en un sistema de cultivo que está esencialmente libre de células alimentadoras, pero no obstante apoya la proliferación de células madre embrionarias humanas, sin someterse a la diferenciación sustancial.
El crecimiento de las células madre embrionarias humanas en cultivo libre de alimentador sin diferenciación se apoya usando un medio acondicionado mediante el cultivo previamente con otro tipo de célula. Alternativamente, el crecimiento de las células madre embrionarias humanas en cultivo libre de alimentador sin diferenciación se apoya usando un medio químicamente definido.
En una realización alternativa, las células madre embrionarias humanas son inicialmente capa cultivada de células alimentadoras que soportan las células madre embrionarias humanas de varias maneras. El embrionario humano se transfiere entonces a un sistema de cultivo que está esencialmente libre de células alimentadoras, pero no obstante
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apoya la proliferación de células madre embrionarias humanas, sin someterse a la diferenciación sustancial.
Los ejemplos de medios condicionados adecuados para su uso en la presente invención se describen en US200200721 17, US6642048, W02005014799, y Xu et al. (Stem Cells 22: 972980, 2004).
Un ejemplo de un medio químicamente definido adecuado para su uso en la presente invención se puede encontrar en US20070010011.
Medios de cultivo adecuados puede estar hechos de los siguientes componentes, tales como, por ejemplo, medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM), Gibco nº 11965092; medio de Knockout Dulbecco modificado de Eagle (KO DMEM), Gibco nº 10829018; medio de base DMEM de Ham F12/50%; L-glutamina 200 mM, Gibco nº 15039027; solución de aminoácidos no esenciales, Gibco 11140-050; β-mercaptoetanol, Sigma nº M7522; factor humano recombinante de crecimiento fibroblástico básico (bFGF), Gibco nº 13256-029.
En una realización, las células madre embrionarias humanas se cultivan en placas sobre un sustrato de cultivo adecuado que es tratado antes del tratamiento de acuerdo con los métodos de la presente invención.
En una realización, el tratamiento es un componente de la matriz extracelular, tal como, por ejemplo, aquellos derivados de membrana basal o que pueden formar parte de acoplamientos de receptor-ligando de molécula de adhesión. En una realización, un sustrato del cultivo adecuado es Matrigel® (Becton Dickenson). Matrigel® es una preparación soluble a partir de células tumorales Engelbreth-Holm-Swarm que los geles a temperatura ambiente para formar una membrana basal reconstituida.
Otros componentes de la matriz extracelular y mezclas de componentes son adecuados como una alternativa. Esto puede incluir la laminina, fibronectina, proteoglicanos, entactina, heparán sulfato, y similares, solos o en varias combinaciones.
Las células madre embrionarias humanas se sembraron en el sustrato en una distribución adecuada y en presencia de un medio que promueve la supervivencia celular, propagación, y la retención de las características deseables. Todas estas características se benefician de una cuidadosa atención a la distribución de la siembra y se pueden determinar fácilmente por un experto en la técnica.
Aislamiento, expansión y cultivo de células que expresan marcadores de pluripotencia que se derivan de células madre embrionarias humanas
En una realización, las células que expresan marcadores de pluripotencia se derivan de células madre embrionarias humanas por un método que comprende las etapas de:
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El cultivo de células madre embrionarias humanas,
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Diferenciación de las células madre embrionarias humanas en células que expresan marcadores característicos de las células endodérmicas definitivas, y
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Extracción de las células, y, posteriormente, el cultivo de las mismas en condiciones de hipoxia, sobre un sustrato de cultivo de tejidos que no se tratan previamente con una proteína o una matriz extracelular antes de cultivar las células.
En una realización, las células que expresan marcadores de pluripotencia se derivan de células madre embrionarias humanas por un método que comprende las etapas de
a.
El cultivo de células madre embrionarias humanas, y
b.
La extracción de las células, y, posteriormente, el cultivo de las mismas en condiciones de hipoxia, sobre un sustrato de cultivo de tejidos que no se tratan previamente con una proteína o una matriz extracelular.
Cultivo de células en condiciones hipóxicas en un sustrato de cultivo de tejidos que no está pretratado con una proteína o una matriz extracelular
En una realización, las células se cultivan en condiciones de hipoxia, sobre un sustrato de cultivo de tejidos que no está recubierto con una matriz extraccllular durante aproximadamente 1 a aproximadamente 20 días. En una realización alternativa, las células se cultivan en condiciones de hipoxia, sobre un sustrato de cultivo de tejidos que no está recubierto con una matriz extracelular por alrededor de 5 a aproximadamente 20 días. En una realización alternativa, las células se cultivan en condiciones de hipoxia, sobre un sustrato de cultivo de tejidos que no está recubierto con una matriz extracelular durante unos 15 días.
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