RU2010147818A - Обработка плюрипотентных клеток - Google Patents

Обработка плюрипотентных клеток Download PDF

Info

Publication number
RU2010147818A
RU2010147818A RU2010147818/10A RU2010147818A RU2010147818A RU 2010147818 A RU2010147818 A RU 2010147818A RU 2010147818/10 A RU2010147818/10 A RU 2010147818/10A RU 2010147818 A RU2010147818 A RU 2010147818A RU 2010147818 A RU2010147818 A RU 2010147818A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
substituents
following group
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
RU2010147818/10A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2528764C2 (ru
Inventor
Джанет Е. ДЭВИС (US)
Джанет Е. ДЭВИС
Цзяцзянь ЛЮ (US)
Цзяцзянь ЛЮ
Original Assignee
Сентокор Орто Байотек Инк. (Us)
Сентокор Орто Байотек Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сентокор Орто Байотек Инк. (Us), Сентокор Орто Байотек Инк. filed Critical Сентокор Орто Байотек Инк. (Us)
Publication of RU2010147818A publication Critical patent/RU2010147818A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2528764C2 publication Critical patent/RU2528764C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0608—Germ cells
    • C12N5/0609—Oocytes, oogonia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0676—Pancreatic cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0603—Embryonic cells ; Embryoid bodies
    • C12N5/0606—Pluripotent embryonic cells, e.g. embryonic stem cells [ES]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/10—Growth factors
    • C12N2501/105—Insulin-like growth factors [IGF]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/10—Growth factors
    • C12N2501/115—Basic fibroblast growth factor (bFGF, FGF-2)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/10—Growth factors
    • C12N2501/117—Keratinocyte growth factors (KGF-1, i.e. FGF-7; KGF-2, i.e. FGF-12)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/10—Growth factors
    • C12N2501/119—Other fibroblast growth factors, e.g. FGF-4, FGF-8, FGF-10
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/10—Growth factors
    • C12N2501/16—Activin; Inhibin; Mullerian inhibiting substance
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/40—Regulators of development
    • C12N2501/415—Wnt; Frizzeled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/40—Regulators of development
    • C12N2501/48—Regulators of apoptosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/70—Enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
    • C12N2506/02—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from embryonic cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

1. Способ размножения и дифференцирования плюрипотентных клеток, включающий: ! а. культивирование плюрипотентных клеток, и ! b. обработку плюрипотентных клеток ингибитором активности фермента GSK-3B. ! 2. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки представляют собой эмбриональные стволовые клетки. ! 3. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки представляют собой экспрессирующие маркеры плюрипотентности, производные от эмбриональных стволовых клеток человека клетки. ! 4. Способ по п.3, в котором экспрессирующие маркеры плюрипотентности клетки экспрессируют по меньшей мере один из следующих маркеров плюрипотентности, выбранных из следующей группы маркеров: ABCG2, cripto, FoxD3, Connexin43, Connexin45, Oct4, SOX-2, Nanog, hTERT, UTF-1, ZFP42, SSEA-3, SSEA-4, Tra1-60 и Tra1-81. ! 5. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки дифференцируются в клетки, экспрессирующие маркеры, характерные для линии сформированной эндодермы. ! 6. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B в течение от приблизительно 1 до приблизительно 72 часов. ! 7. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B в течение от приблизительно 12 до приблизительно 48 ч. ! 8. Способ по п.1, где упомянутые плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B в течение приблизительно 48 ч. ! 9. Способ по п.1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации от приблизительно 100 нМ до приблизительно 100 мкМ. ! 10. Способ по п.1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации от приблизительно 1 мкМ до приблизительно 10 мкМ. ! 11. Способ по п.1, в кот�

Claims (126)

1. Способ размножения и дифференцирования плюрипотентных клеток, включающий:
а. культивирование плюрипотентных клеток, и
b. обработку плюрипотентных клеток ингибитором активности фермента GSK-3B.
2. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки представляют собой эмбриональные стволовые клетки.
3. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки представляют собой экспрессирующие маркеры плюрипотентности, производные от эмбриональных стволовых клеток человека клетки.
4. Способ по п.3, в котором экспрессирующие маркеры плюрипотентности клетки экспрессируют по меньшей мере один из следующих маркеров плюрипотентности, выбранных из следующей группы маркеров: ABCG2, cripto, FoxD3, Connexin43, Connexin45, Oct4, SOX-2, Nanog, hTERT, UTF-1, ZFP42, SSEA-3, SSEA-4, Tra1-60 и Tra1-81.
5. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки дифференцируются в клетки, экспрессирующие маркеры, характерные для линии сформированной эндодермы.
6. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B в течение от приблизительно 1 до приблизительно 72 часов.
7. Способ по п.1, в котором плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B в течение от приблизительно 12 до приблизительно 48 ч.
8. Способ по п.1, где упомянутые плюрипотентные клетки обрабатываются ингибитором активности фермента GSK-3B в течение приблизительно 48 ч.
9. Способ по п.1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации от приблизительно 100 нМ до приблизительно 100 мкМ.
10. Способ по п.1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации от приблизительно 1 мкМ до приблизительно 10 мкМ.
11. Способ по п.1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B используется в концентрации приблизительно 10 мкМ.
12. Способ по п.1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B представляет собой соединение формулы (I):
Figure 00000001
13. Способ по п.12, в котором R1 представляет собой фенил, замещенный фенил, где заместители для фенила выбраны из следующей группы заместителей: C1-5алкила, галогена, нитро, трифторметила и нитрила, или пиримидинила.
14. Способ по п.12, в котором R2 представляет собой фенил, замещенный фенил, где заместители для фенила выбраны из следующей группы заместителей: C1-5алкила, галогена, нитро, трифторметила и нитрила, или пиримидинила, который необязательно несет в качестве заместителя C1-4алкил, и по меньшей мере один из заместителей R1 и R2 представляет собой пиримидинил.
15. Способ по п.12, в котором R3 представляет собой водород, 2-(триметилсилил)этоксиметил, C1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арил-C1-5алкилоксикарбонил, арил-C1-5алкил, замещенный арил-C1-5алкил, где упомянутые один или несколько заместителей для арильного фрагмента независимо выбираются из следующей группы заместителей: C1-5алкила, C1-5алкокси, галогена, амино, C1-5алкиламино и ди-C1-5алкиламино, фталимидо-C1-5алкила, амино-C1-5алкила, диаминоC1-5алкила, сукцинимидо-C1-5алкила, C1-5алкилкарбонила, арилкарбонила, C1-5алкилкарбонил-C1-5алкила и арилоксикарбонил-C1-5алкила.
16. Способ по п.12, в котором R4 представляет собой фрагмент -(A)-(CH2)q-X.
17. Способ по п.16, в котором A представляет собой винилен, этинилен или
Figure 00000002
18. Способ по п.17, в котором R5 выбран из следующей группы заместителей: водорода, C1-5алкила, фенила и фенил-C1-5алкила.
19. Способ по п.16, в котором q равен 0-9.
20. Способ по п.16, в котором X выбран из следующей группы заместителей: водорода, гидрокси, винила, замещенного винила, где один или несколько заместителей для винильной группы выбираются из следующей группы заместителей: фтора, брома, хлора и йода, этинила, замещенного этинила, где заместители для этинильной группы выбираются из следующей группы заместителей: фтора, брома, хлора и йода, C1-5алкила, замещенного C1-5алкила, где упомянутые один или несколько заместителей для алкильной группы выбраны из следующей группы заместителей: C1-5алкокси, тригалоалкила, фталимидо и амино, C3-7циклоалкила, C1-5алкокси, замещенного C1-5алкокси, где заместители для алкильной группы выбираются из следующей группы заместителей: фталимидо и амино, фталимидоокси, фенокси, замещенного фенокси, где упомянутые один или несколько заместителей для фенильной группы выбираются из следующей группы заместителей: C1-5алкила, галогена и C1-5алкокси, фенила, замещенного фенила, где упомянутые один или несколько заместителей для фенильной группы выбираются из следующей группы заместителей: C1-5алкила, галогена и C1-5алкокси, арил-C1-5алкила, замещенного арил-C1-5алкила, где упомянутые один или несколько заместителей для арильной группы выбираются из следующей группы заместителей: C1-5алкила, галогена и C1-5алкокси, арилокси-C1-5алкиламино, C1-5алкиламино, ди-C1-5алкиламино, нитрила, оксима, бензилоксиимино, C1-5алкилоксиимино, фталимидо, сукцинимидо, C1-5алкилкарбонилокси, фенилкарбонилокси, замещенного фенилкарбонилокси, где упомянутые один или несколько заместителей для фенильной группы выбираются из следующей группы заместителей: C1-5алкила, галогена и C1-5алкокси, фенил-C1-5алкилкарбонилокси, где упомянутые один или несколько заместителей для фенильной группы выбираются из следующей группы заместителей: C1-5алкила, галогена и C1-5алкокси, аминокарбонилокси, C1-5алкиламинокарбонилокси, ди-C1-5алкиламинокарбонилокси, C1-5алкоксикарбонилокси, замещенного C1-5алкоксикарбонилокси, где упомянутые один или несколько заместителей для алкильной группы выбираются из следующей группы заместителей: метила, этила, изопропила и гексила, феноксикарбонилокси, замещенного феноксикарбонилокси, где упомянутые один или несколько заместителей для фенильной группы выбираются из следующей группы заместителей: C1-5алкила, C1-5алкокси и галогена, C1-5алкилтио, замещенного C1-5алкилтио, где заместители для алкильной группы выбираются из следующей группы заместителей: гидрокси и фталимидо, C1-5алкилсульфонила, фенилсульфонила, замещенного фенилсульфонила, где упомянутые один или несколько заместителей для фенильной группы выбираются из следующей группы заместителей: брома, фтора, хлора, C1-5алкокси и трифторметила; с тем условием, что если A представляет собой
Figure 00000003
, q равен 0 и X представляет собой H, то R3 не может представлять собой 2-(триметилсилил)этоксиметил; а также их фармацевтически приемлемые соли.
21. Способ по п.12, в котором R1 представляет собой замещенный фенил, а R2 представляет собой пиримидин-3-ил.
22. Способ по п.12, в котором R1 представляет собой 4-фторфенил.
23. Способ по п.12, в котором R3 представляет собой водород, арил-C1-5алкил или замещенный арил-C1-5алкил.
24. Способ по п.12, в котором R3 представляет собой водород или фенил-C1-5алкил.
25. Способ по п.16, в котором A представляет собой этинилен, а q равен 0-5.
26. Способ по п.16, в котором X представляет собой сукцинимидо, гидрокси, метил, фенил, C1-5алкилсульфонил, C3-6циклоалкил, C1-5алкилкарбонилокси, C1-5алкокси, фенилкарбонилокси, C1-5алкиламино, ди-C1-5алкиламино или нитрил.
27. Способ по п.12, в котором соединение формулы (I) представляет собой 4-(4-фторфенил)-2-(4-гидроксибутин-1-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-(4-пиридил)имидазол.
28. Способ по п.1, в котором ингибитор активности фермента GSK-3B представляет собой соединение формулы (II):
Figure 00000004
29. Способ по п.28, в котором R выбран из следующей группы заместителей: Ra, -C1-8алкил-Ra, -C2-8алкенил-Ra, -C2-8алкинил-Ra и циано.
30. Способ по п.29, в котором Ra выбран из следующей группы заместителей: циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила.
31. Способ по п.28, в котором R1 выбран из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкил-R5, -C2-8алкенил-R5, -C2-8алкинил-R5, -C(O)-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-арил-R8, -C(O)-O-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -C(O)-NH(C1-8алкил-R9), -C(O)-NH(арил-R8), -C(O)-N(C1-8алкил-R9)2, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -циклоалкил-R6, -гетероциклил-R6, -арил-R6 и -гетероарил-R6; где гетероциклил и гетероарил присоединяются к атому азота в первом положении азаиндольного ядра через кольцевой атом углерода гетероциклильного или гетероарильного фрагмента.
32. Способ по п.31, в котором R5 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -O-(C1-8)алкила, -O-(C1-8)алкил-OH, -O-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкила, -O-(C1-8)алкил-NH2, -O-(C1-8)алкил-NH(C1-8алкил), -O-(C1-8)алкил-N(C1-8алкил)2, -O-(C1-8)алкил-S-(C1-8)алкила, -O-(C1-8)алкил-SO2-(C1-8)алкила, -O-(C1-8)алкил-SO2-NH2, -O-(C1-8)алкил-SO2-NH(C1-8алкил), -O-(C1-8)алкил-SO2-N(C1-8алкил)2, -O-C(O)H, -O-C(O)-(C1-8)алкила, -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(C1-8алкил), -O-C(O)-N(C1-8алкил)2, -O-(C1-8)алкил-C(O)H, -O-(C1-8)алкил-C(O)-(C1-8)алкил, -O-(C1-8)алкил-CO2H, -O-(C1-8)алкил-C(O)-O-(C1-8)алкила, -O-(C1-8)алкил-C(O)-NH2, -O-(C1-8)алкил-C(O)-NH(C1-8алкил), -O-(C1-8)алкил-C(O)-N(C1-8алкил)2, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкила, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкила, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил), -C(O)-N(C1-8алкил)2, -SH, -S-(C1-8)алкила, -S-(C1-8)алкил-S-(C1-8)алкила, -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкила, -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил-OH, -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил-NH2, -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил-NH(C1-8алкил), -S-(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкил-N(C1-8алкил)2, -S-(C1-8)алкил-NH(C1-8алкил), -SO2-(C1-8)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8алкил), -SO2-N(C1-8алкил)2, -N-R7, циано, (гало)1-3, гидрокси, нитро, оксо, -циклоалкил-R6, -гетероциклил-R6, -арил-R6 и -гетероарил-R6.
33. Способ по п.31, в котором R6 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода или атому азота и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкила, -C2-8алкенила, -C2-8алкинила, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкила, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкила, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил), -C(O)-N(C1-8)алкил)2, -SO2-(C1-8)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8алкил), -SO2-N(C1-8алкил)2, -(C1-8)алкил-N-R7, -(C1-8)алкил-(гало)1-3, -(C1-8)алкил-OH, -арил-R8, -(C1-8)алкил-арил-R8 и -(C1-8)алкил-гетероарил-R8; с тем условием, что когда заместитель R6 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R6 может также выбираться из следующей группы заместителей: -C1-8алкокси, -(C1-8)алкокси-(гало)1-3, -SH, -S-(C1-8)алкила, -N-R7, циано, гало, гидрокси, нитро, оксо и -гетероарил-R8.
34. Способ по п.33, в котором R7 представляет собой 2 заместителя, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкила, -C2-8алкенила, -C2-8алкинила, -(C1-8)алкил-OH, -(C1-8)алкил-O-(C1-8)алкила, -(C1-8)алкил-NH2, -(C1-8)алкил-NH(C1-8алкил), -(C1-8)алкил-N(C1-8алкил)2, -(C1-8)алкил-S-(C1-8)алкила, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкила, -C(O)-O-(C1-8)алкила, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил), -C(O)-N(C1-8алкил)2, -SO2-(C1-8)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8алкил), -SO2-N(C1-8алкил)2, -C(N)-NH2, -циклоалкил-R8, -(C1-8)алкил-гетероциклил-R8, -арил-R8, -(C1-8)алкил-арил-R8 и -(C1-8)алкил-гетероарил-R8.
35. Способ по п.31, в котором R8 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода или атому азота и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкила, -(C1-8)алкил-(гало)1-3 и -(C1-8)алкил-OH; с тем условием, что когда заместитель R8 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R8 может также выбираться из следующей группы заместителей: -C1-8алкокси, -NH2, -NH(C1-8алкил), -N(C1-8алкил)2, циано, гало, -(C1-8)алкокси-(гало)1-3, гидрокси и нитро.
36. Способ по п.31, где R9 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкокси, -NH2, -NH(C1-8алкил), -N(C1-8алкил)2, циано, (гало)1-3, гидрокси и нитро.
37. Способ по п.28, в котором R2 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода или атому азота и выбранный из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкил-R5, -C2-8алкенил-R5, -C2-8алкинил-R5, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил-R9), -C(O)-N(C1-8алкил-R9)2, -C(O)-NH(арил-R8), -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -циклоалкил-R6, -арил-R6 и -(C1-8)алкил-N-R7; с тем условием, что когда заместитель R2 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R2 может также выбираться из следующей группы заместителей: -C1-8алкокси-R5, -N-R7, циано, галогена, гидрокси, нитро, оксо, -гетероциклил-R6 и -гетероарил-R6.
38. Способ по п.28, в котором R3 представляет собой от 1 до 3 заместителей, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкил-R10, -C2-8алкенил-R10, -C2-8алкинил-R10, -C1-8алкокси-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил-R9), -C(O)-N(C1-8алкил-R9)2, -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -N-R7, циано, галогена, гидрокси, нитро, -циклоалкил-R8, -гетероциклил-R8, -арил-R8 и -гетероарил-R8.
39. Способ по п.38, в котором R10 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -NH2, -NH(C1-8алкил), -N(C1-8алкил)2, циано, (гало)1-3, гидрокси, нитро и оксо.
40. Способ по п.28, в котором R4 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-8алкил-R10, -C2-8алкенил-R10, -C2-8алкинил-R10, -C1-8алкокси-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8алкил-R9), -C(O)-N(C1-8алкил-R9)2, -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SH, -S-(C1-8)алкил-R10, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8алкил-R9), -SO2-N(C1-8алкил-R9)2, -N-R7, циано, галогена, гидрокси, нитро, -циклоалкил-R8, -гетероциклил-R8, -арил-R8 и -гетероарил-R8.
41. Способ по п.40, в котором R10 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -NH2, -NH(C1-8алкил), -N(C1-8алкил)2, циано, (гало)1-3, гидрокси, нитро и оксо.
42. Способ по п.28, в котором Y и Z каждый независимо выбран из группы O, S, (H,OH) и (H,H); с тем условием, что один из Y и Z представляет собой атом O, а второй выбран из группы O, S, (H,OH) и (H,H); а также их фармацевтически приемлемые соли.
43. Способ по п.28, в котором R выбран из следующей группы заместителей: Ra, -C1-4алкил-Ra, -C2-4алкенил-Ra, -C2-4алкинил-Ra и циано.
44. Способ по п.29, в котором Ra выбран из следующей группы заместителей: гетероциклила, арила и гетероарила.
45. Способ по п.29, в котором Ra выбран из следующей группы заместителей: дигидропиранила, фенила, нафтила, тиенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, пиридинила, азаиндолила, индазолила, бензофурила, бензотиенила, дибензофурила и дибензотиенила.
46. Способ по п.28, в котором R1 выбран из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R5, -C2-4алкенил-R5, -C2-4алкинил-R5, -C(O)-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-арил-R8, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -C(O)-NH(C1-4алкил-R9), -C(O)-NH(арил-R8), -C(O)-N(C1-4алкил-R9)2, -SO2-(C1-4)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -циалоалкил-R6, -гетероциклил-R6, -арил-R6 и -гетероарил-R6; где гетероциклил и гетероарил присоединяются к атому азота в первом положении азаиндольного ядра через кольцевой атом углерода гетероциклильного или гетероарильного фрагмента.
47. Способ по п.28, в котором R1 выбран из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R5, -арил-R6 и -гетероарил-R6; где гетероарил присоединяется к атому азота в первом положении азаиндольного ядра через кольцевой атом углерода гетероарильного фрагмента.
48. Способ по п.28, в котором R1 выбран из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R5 и -нафтил-R6.
49. Способ по п.31, в котором R5 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -O-(C1-4)алкила, -O-(C1-4)алкил-OH, -O-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкила, -O-(C1-4)алкил-NH2, -O-(C1-4)алкил-NH(C1-4алкил), -O-(C1-4)алкил-N(C1-4алкил)2, -O-(C1-4)алкил-S-(C1-4)алкил, -O-(C1-4)алкил-SO2-(C1-4)алкила, -O-(C1-4)алкил-SO2-NH2, -O-(C1-4)алкил-SO2-NH(C1-4алкил), -O-(C1-4)алкил-SO2-N(C1-4алкил)2, -O-C(O)H, -O-C(O)-(C1-4)алкила, -O-C(O)-NH2, -O-C(O)-NH(C1-4алкил), -O-C(O)-N(C1-4алкил)2, -O-(C1-4)алкил-C(O)H, -O-(C1-4)алкил-C(O)-(C1-4)алкил, -O-(C1-4)алкил-CO2H, -O-(C1-4)алкил-C(O)-O-(C1-4)алкила, -O-(C1-4)алкил-C(O)-NH2, -O-(C1-4)алкил-C(O)-NH(C1-4алкил), -O-(C1-4)алкил-C(O)-N(C1-4алкил)2, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкила, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкила, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил), -C(O)-N(C1-4алкил)2, -SH, -S-(C1-4)алкила, -S-(C1-4)алкил-S-(C1-4)алкила, -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкила, -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил-OH, -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил-NH2, -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил-NH(C1-4алкил), -S-(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкил-N(C1-4алкил)2, -S-(C1-4)алкил-NH(C1-4алкил), -SO2-(C1-4)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкил), -SO2-N(C1-4алкил)2, -N-R7, циано, (гало)1-3, гидрокси, нитро, оксо, -циклоалкил-R6, -гетероциклил-R6, -арил-R6 и -гетероарил-R6.
50. Способ по п.31, в котором R5 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -O-(C1-4)алкила, -N-R7, гидрокси и -гетероарил-R6.
51. Способ по п.31, в котором R5 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -O-(C1-4)алкила, -N-R7, гидрокси, -имидазолил-R6, -триазолил-R6 и -тетразолил-R6.
52. Способ по п.31, в котором R6 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода или атому азота и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкила, -C2-4алкенила, -C2-4алкинила, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкила, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкила, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил), -C(O)-N(C1-4)алкил)2, -SO2-(C1-4)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкил), -SO2-N(C1-4алкил)2, -(C1-4)алкил-N-R7, -(C1-4)алкил-(гало)1-3, -(C1-4)алкил-OH, -арил-R8, -(C1-4)алкил-арил-R8 и -(C1-4)алкил-гетероарил-R8; с тем условием, что когда заместитель R6 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R6 может также выбираться из следующей группы заместителей: -C1-4алкокси, -(C1-4)алкокси-(гало)1-3, -SH, -S-(C1-4)алкила, -N-R7, циано, гало, гидрокси, нитро, оксо и -гетероарил-R8.
53. Способ по п.31, в котором R6 представляет собой водород.
54. Способ по п.33, в котором R7 представляет собой 2 заместителя, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкила, -C2-4алкенила, -C2-4алкинила, -(C1-4)алкил-OH, -(C1-4)алкил-O-(C1-4)алкила, -(C1-4)алкил-NH2, -(C1-4)алкил-NH(C1-4алкил), -(C1-4)алкил-N(C1-4алкил)2, -(C1-4)алкил-S-(C1-4)алкила, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкила, -C(O)-O-(C1-4)алкила, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил), -C(O)-N(C1-4алкил)2, -SO2-(C1-4)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкил), -SO2-N(C1-4алкил)2, -C(N)-NH2, -циклоалкил-R8, -(C1-4)алкил-гетероциклил-R8, -арил-R8, -(C1-4)алкил-арил-R8 и -(C1-4)алкил-гетероарил-R8.
55. Способ по п.33, где R7 представляет собой 2 заместителя, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкила, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкила, -C(O)-O-(C1-4)алкила, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкил) и -SO2-N(C1-4алкил)2.
56. Способ по п.31, в котором R8 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода или атому азота и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкила, -(C1-4)алкил-(гало)1-3 и -(C1-4)алкил-OH; с тем условием, что когда заместитель R8 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R8 может также выбираться из следующей группы заместителей: -C1-4алкокси, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, циано, гало, -(C1-4)алкокси-(гало)1-3, гидрокси и нитро.
57. Способ по п.31, в котором R8 представляет собой водород.
58. Способ по п.31, в котором R9 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкокси, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, циано, (гало)1-3, гидрокси и нитро.
59. Способ по п.31, в котором R9 представляет собой водород.
60. Способ по п.28, в котором R2 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода или атому азота и выбранный из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R5, -C2-4алкенил-R5, -C2-4алкинил-R5, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил-R9), -C(O)-N(C1-4алкил-R9)2, -C(O)-NH(арил-R8), -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SO2-(C1-4)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -циклоалкил-R6, -арил-R6 и -(C1-4)алкил-N-R7; с тем условием, что когда заместитель R2 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R2 может также выбираться из следующей группы заместителей: -C1-4алкокси-R5, -N-R7, циано, галогена, гидрокси, нитро, оксо, -гетероциклил-R6 и -гетероарил-R6.
61. Способ по п.28, в котором R2 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода или атому азота и выбранный из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R5, -C2-4алкенил-R5, -C2-4алкинил-R5, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -циклоалкил-R6, -арил-R6 и -(C1-4)алкил-N-R7; с тем условием, что когда заместитель R2 присоединен к атому азота, не происходит образования четвертичной соли; и с тем условием, что когда заместитель R2 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R2 может также выбираться из следующей группы заместителей: -C1-4алкокси-R5, -N-R7, циано, галогена, гидрокси, нитро, оксо, -гетероциклил-R6 и -гетероарил-R6.
62. Способ по п.28, в котором R2 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода или атому азота и выбранный из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R5 и -арил-R6; с тем условием, что когда заместитель R2 присоединен к атому азота, не происходит образования четвертичной соли; и с тем условием, что когда заместитель R2 присоединен к атому углерода, упомянутый заместитель R2 может также выбираться из следующей группы заместителей: -N-R7, галогена, гидрокси и -гетероарил-R6.
63. Способ по п.28, в котором R3 представляет собой от 1 до 3 заместителей, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R10, -C2-4алкенил-R10, -C2-4алкинил-R10, -C1-4алкокси-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил-R9), -C(O)-N(C1-4алкил-R9)2, -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SO2-(C1-8)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -N-R7, -(C1-4)алкил-N-R7, циано, галогена, гидрокси, нитро, -циклоалкил-R8, -гетероциклил-R8, -арил-R8 и -гетероарил-R8.
64. Способ по п.28, в котором R3 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода и выбранный из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R10, -C2-4алкенил-R10, -C2-4алкинил-R10, -C1-4алкокси-R10, -C(O)H, -CO2H, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, циано, галогена, гидрокси и нитро.
65. Способ по п.28, в котором R3 представляет собой один заместитель, присоединенный к атому углерода и выбранный из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R10, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, галогена и гидрокси.
66. Способ по п.28, в котором R4 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R10, -C2-4алкенил-R10, -C2-4алкинил-R10, -C1-4алкокси-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4алкил-R9), -C(O)-N(C1-4алкил-R9)2, -C(O)-циклоалкил-R8, -C(O)-гетероциклил-R8, -C(O)-арил-R8, -C(O)-гетероарил-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)алкил-R9, -C(O)-O-арил-R8, -SH, -S-(C1-4)алкил-R10, -SO2-(C1-4)алкил-R9, -SO2-арил-R8, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4алкил-R9), -SO2-N(C1-4алкил-R9)2, -N-R7, циано, галогена, гидрокси, нитро, -циклоалкил-R8, -гетероциклил-R8, -арил-R8 и -гетероарил-R8.
67. Способ по п.28, в котором R4 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -C1-4алкил-R10, -C2-4алкенил-R10, -C2-4алкинил-R10, -C1-4алкокси-R10, -C(O)H, -CO2H, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, циано, галогена, гидрокси, нитро, -циклоалкил, -гетероциклил, -арил и -гетероарил.
68. Способ по п.28, в котором R4 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, C1-4алкил-R10, C1-4алкокси-R10, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, галогена и гидрокси.
69. Способ по п.28, в котором R4 представляет собой от 1 до 4 заместителей, присоединенных к атому углерода и независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, C1-4алкил-R10, C1-4алкокси-R10, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, хлора, фтора и гидрокси.
70. Способ по пп.38 и 41, в котором R10 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода, -NH2, -NH(C1-4алкил), -N(C1-4алкил)2, циано, (гало)1-3, гидрокси, нитро и оксо.
71. Способ по пп.38 и 41, в котором R10 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода и (гало)1-3.
72. Способ по пп.38 и 41, в котором R10 представляет собой от 1 до 2 заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: водорода и (фторо)3.
73. Способ по п.28, в котором Y и Z каждый независимо выбран из группы O, S, (H,OH) и (H,H); с тем условием, что один из Y и Z представляет собой атом O, а второй выбран из группы O, S, (H,OH) и (H,H).
74. Способ по п.28, в котором Y и Z каждый независимо выбран из группы O и (H,H); с тем условием, что один из Y и Z представляет собой атом O, а второй выбран из группы O и (H,H).
75. Способ по п.28, в котором Y и Z представляют собой атомы O.
76. Способ по п.28, в котором соединение формулы (II) представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-4-[2-(трифторметил)фенил]-1H-пиррол-2,5-дион.
77. Способ по п.28, в котором соединение формулы (II) представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-1H-пиррол-2,5-дион.
78. Способ по п.28, в котором соединение формулы (II) представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-4-пиразин-2-ил-пиррол-2,5-дион.
79. Способ по п.28, в котором соединение формулы (II) представляет собой 3-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
80. Способ по п.28, в котором соединение формулы (II) представляет собой 4-{3-[4-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-пирроло[2,3-b]пирилин-1-ил}-бутиронитрил.
81. Способ по п.28, в котором соединение формулы (II) представляет собой 4-{3-[4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-пирроло[2,3-b]пиридин-1-ил}-бутиронитрил.
82. Способ по п.28, где соединение формулы (II) представляет собой 3-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-(1-фенэтил-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
83. Способ по п.1, в котором упомянутый ингибитор активности фермента GSK-3B представляет собой соединение формулы (III):
Figure 00000005
84. Способ по п.83, в котором фрагменты A и E каждый независимо выбран из фрагмента CH и атома азота; где
Figure 00000006
независимо выбран из следующей группы: 1H-индола, 1H-пирроло[2,3-b]пиридина, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридина и 1H-индазола.
85. Способ по п.83, в котором Z представляет собой атом O; в качестве альтернативы Z представляет собой два атома водорода, где каждый атом водорода присоединен через одинарную связь.
86. Способ по п.83, в котором R4 и R5 каждый независимо выбран из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C2-8алкенила и C2-8алкинила, необязательно несущие в качестве заместителей оксогруппы.
87. Способ по п.83, в котором R2 выбран из следующей группы заместителей: -C1-8алкил-, -C2-8алкенил-, -C2-8алкинил-, -O-(C1-8)алкил-O-, -O-(C2-8)алкенил-O-, -O-(C2-8)алкинил-O-, -C(O)-(C1-8)алкил-C(O)- (где любая из вышеупомянутых алкильной, алкенильной и алкинильной мостиковых групп предсталяет собой линейную углеводородную цепь, необязательно несущую от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, -C(O)O-(C1-8)алкила, -C1-8алкил-C(O)O-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси-(C1-8)алкила и оксо; и где любая из вышеупомянутых алкильной, алкенильной и алкинильной мостиковых групп необязательно несет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: гетероциклила, арила, гетероарила, гетероциклил-(C1-8)алкила, арил-(C1-8)алкила, гетероарил-(C1-8)алкила, спироциклоалкила и спирогетероциклила (где любой из вышеупомянутых циклоалкильного, гетероциклильного, арильного и гетероарильного заместителей необязательно несет от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкила; и где любой из вышеупомянутых гетероциклильных заместителей необязательно несет в качестве заместителей оксогруппы)), циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила (где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно несут от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкила; и где гетероциклил необязательно несет в качестве заместителей оксогруппы), -(O-(CH2)1-6)0-5-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -(O-(CH2)1-6)0-5-NR6-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-NR6-, -(O-(CH2)1-6)0-5-S-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-S-, -NR6-, -NR6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8-, -NR6-C(O)-, -C(O)-NR6-, -C(O)-(CH2)0-6-NR6-(CH2)0-6-C(O)-, -NR6-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)1-6-C(O)-(CH2)0-6-NR7-, -NR6-C(O)-NR7-, -NR6-C(NR7)-NR8-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -NR6-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-NR7- и -SO2- (где R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из следующей группы заместителей: водорода, C1-8алкила, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), гидрокси-(C1-8)алкила, гетероциклил-(C1-8)алкила, арил-(C1-8)алкила и гетероарил-(C1-8)алкила (где вышеупомянутые гетероциклильные, арильные и гетероарильные заместители необязательно несут от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкила; и где гетероциклил необязательно несет в качестве заместителей оксогруппы)); с тем условием, что если в качестве A и E выбраны фрагменты CH, то заместитель R2 выбран из следующей группы заместителей: -C2-8алкинил-, -O-(C1-8)алкил-O-, -O-(C2-8)алкенил-O-, -O-(C2-8)алкинил-O-, -C(O)-(C1-8)алкил-C(O)- (где любая из вышеупомянутых алкильной, алкенильной и алкинильной мостиковых групп предсталяет собой линейную углеводородную цепь, необязательно несущую от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, -C(O)O-(C1-8)алкила, -C1-8алкил-C(O)O-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси-(C1-8)алкила и оксо; и где любая из вышеупомянутых алкильной, алкенильной и алкинильной мостиковых групп необязательно несет от одного до двух заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: гетероциклила, арила, гетероарила, гетероциклил-(C1-8)алкила, арил-(C1-8)алкила, гетероарил-(C1-8)алкила, спироциклоалкила и спирогетероциклила (где любой из вышеупомянутых циклоалкильного, гетероциклильного, арильного и гетероарильного заместителей необязательно несет от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкила; и где любой из вышеупомянутых гетероциклильных заместителей необязательно несет в качестве заместителей оксогруппы)), циклоалкил (где циклоалкил необязательно несет от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкила), -(O-(CH2)1-6)1-5-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-O-, -(O-(CH2)1-6)1-5-NR6-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-NR6-, -(O-(CH2)1-6)0-5-S-, -O-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-O-, -O-(CH2)1-6-O-(CH2)1-6-S-, -NR6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-, -NR6-(CH2)1-6-NR7-(CH2)1-6-NR8-, -NR9-C(O)-, -C(O)-NR9-, -C(O)-(CH2)0-6-NR6-(CH2)0-6-C(O)-, -NR6-(CH2)0-6-C(O)-(CH2)1-6-C(O)-(CH2)0-6-NR7-, -NR6-C(O)-NR7-, -NR6-C(NR7)-NR8-, -O-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-O-, -S-(CH2)1-6-NR6-(CH2)1-6-S- и -NR6-(CH2)1-6-S-(CH2)1-6-NR7- (где R6, R7 и R8 каждый независимо выбран из следующей группы заместителей: водорода, C1-8алкила, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), гидрокси-(C1-8)алкила, гетероциклил-(C1-8)алкила, арил-(C1-8)алкила и гетероарил-(C1-8)алкила (где вышеупомянутые гетероциклильные, арильные и гетероарильные заместители необязательно несут от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водород и C1-4алкил), амино-(C1-8)алкил (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкила; и где гетероциклил необязательно дополнительно несет в качестве заместителей оксогруппы); и где R9 выбран из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), гидрокси-(C1-8)алкила, гетероциклил-(C1-8)алкила, арил-(C1-8)алкила и гетероарил-(C1-8)алкила (где вышеупомянутые гетероциклильные, арильные и гетероарильные заместители необязательно несут от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, C1-8алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: C1-4алкила, амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкила; и где гетероциклил необязательно дополнительно несет в качестве заместителей оксогруппы)).
88. Способ по п.83, в котором R1 и R3 каждый независимо выбран из следующей группы заместителей: водорода, C1-8алкила, C2-8алкенила, C2-8алкинила (где алкил, алкенил и алкинил необязательно несут заместитель, выбранный из следующей группы заместителей: C1-8алкокси, алкокси-(C1-8)алкила, карбоксила, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), (гало)1-3, (гало)1-3(C1-8)алкила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси, гидрокси-(C1-8)алкил и оксо), C1-8алкокси, C1-8алкоксикарбонила, (гало)1-3(C1-8)алкокси, C1-8алкилтио, арила, гетероарила (где арил и гетероарил необязательно несут заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: C1-8алкила, C1-8алкокси, алкокси-(C1-8)алкила, карбоксил, карбоксил-(C1-8)алкила, амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), амино-(C1-8)алкила (где аминогруппа несет заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), галогена, (гало)1-3(C1-8)алкил, (гало)1-3(C1-8)алкокси, гидрокси и гидрокси-(C1-8)алкил), амино (несущая заместитель, независимо выбранный из следующей группы заместителей: водорода и C1-4алкила), циано, галогена, гидрокси и нитро; а также их фармацевтически приемлемые соли.
89. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6,7,9,10,12,13,15,16-октагидро-23H-5,26:17,22-диметено-5H-дипиридо[2,3-k:3',2'-q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]триоксадиазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
90. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 10,11,13,14,16,17,19,20,22,23-декагидро-9,4:24,29-диметено-1H-дипиридо[2,3-n:3',2'-t]пирроло[3,4-q][1,4,7,10,13,22]тетраоксадиазациклотетракозан-1,3(2H)-дион.
91. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 10,11,13,14,16,17,19,20,22,23,25,26-додекагидро-9,4:27,32-диметено-1H-дипиридо[2,3-q:3',2'-w]пирроло[3,4-t][1,4,7,10,13,16,25]пентаоксадиазациклогептакозан-1,3(2H)-дион.
92. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6,7,9,10,12,13-гексагидро-20H-5,23:14,19-диметено-5H-дибензо[h,n]пирроло[3,4-k][1,4,7,16]диоксадиазациклооктадецин-20,22(21H)-дион.
93. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6,7,9,10,12,13,15,16-октагидро-23H-5,26:17,22-диметено-5H-дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]триоксадиазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
94. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 10,11,13,14,16,17,19,20,22,23-декагидро-9,4:24,29-диметено-1H-дибензо[n,t]пирроло[3,4-q][1,4,7,10,13,22]тетраоксадиазациклотетракозан-1,3(2H)-дион.
95. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой соединение 1a.
96. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-[3-[(2-гидроксиэтил)метиламино]пропил]-1H-индазол-3-ил]-4-[1-(3-пиридинил)-1H-индол-3-ил]-1H-пиррол-2,5-дион.
97. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3,5-дихлор-N-[3-хлор-4-[(3,4,12,12a-тетрагидро-1H-[1,4]тиазино[3,4-c][1,4]бензодиазепин-11(6H)-ил)карбонил]фенил]-бензамид.
98. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]-4-(1-пиридин-3-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
99. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(2-метоксифенил)-4-(1-пиридин-3-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
100. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6-[[2-[[4-(2,4-дихлорфенил)-5-(4-метил-1H-имидазол-2-ил)-2-пиримидинил]амино]этил]амино]-3-пиридинкарбонитрил.
101. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(5-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-4-[1-(3-имидазол-1-ил-пропил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
102. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(5-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-4-[1-(3-[1,2,3]триазол-1-илпропил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
103. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-ил]-4-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
104. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой соединение 10a.
105. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1H-индазол-3-ил]-4-(1-пиридин-3-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
106. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-3-ил]-4-(1-пиримидин-5-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
107. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]-4-(1-пиримидин-5-ил-1H-индол-3-ил)-пиррол-2,5-дион.
108. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой (11Z)-8,9,10,13,14,15-гексагидро-2,6:17,21-ди(метено)пирроло[3,4-h][1,15,7]диоксазациклотрикозан-22,24(1H,23H)-дион.
109. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(5-хлор-1-пиридин-3-ил-1H-индол-3-ил)-4-[1-(3-гидроксипропил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
110. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(2-метоксифенил)-4-[1-(3-метоксипропил)-1H-пирроло[3,2-c]пиридин-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
111. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(3-гидроксипропил)-1H-индазол-3-ил]-4-[1-(тетрагидропиран-4-ил)-1H-индол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
112. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 2-{3-[4-(5-хлор-1-метил-1H-индол-3-ил)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил]-индазол-1-ил}-N-(2-гидроксиэтил)-ацетамид.
113. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 4-(3-хлорфенил)-6-(3-диметиламинопропил)-5,6-дигидро-4H-2,4,6-триазациклопента[c]фтор-1,3-дион.
114. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-этил-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-диметенодибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
115. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-бензил-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-ди(метено)дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
116. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-(1-{2-[2-(2-гидроксиэтокси)-этокси]-этил}-1H-индол-3-ил)-4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
117. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 6,7,8,9,10,11,12,13-октагидро-8,11-диметил-5,23:14,19-диметено-20H-дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10]тетраазациклооктадецин-20,22(21H)-дион.
118. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 7,8,9,10,12,13,16,17,18,19-декагидро-8,17-диметил-15H,26H-5,29:20,25-диметено-6H-дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19,22]диоксатетраазациклотетракозан-26,28(27H)-дион.
119. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-(2-фурилметил)-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-ди(метено)дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
120. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-(2-тиенилметил)-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-ди(метено)дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
121. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-(1-нафтилметил)-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-ди(метено)дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
122. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 14-(пиридин-4-илметил)-6,7,9,10,13,14,15,16-октагидро-12H,23H-5,26:17,22-ди(метено)дибензо[k,q]пирроло[3,4-n][1,4,7,10,19]диоксатриазациклогенейкозан-23,25(24H)-дион.
123. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(2-{2-[2-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-иламино)-этокси]-этокси}-этил)-1H-индол-3-ил]-4-{1-[2-(1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-иламино)-этил]-1H-индол-3-ил}-пиррол-2,5-дион.
124. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[1-(3-диметиламинофенил)-1H-индол-3-ил]-4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
125. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 3-[5-хлор-1-(6-диметиламинопиридин-3-ил)-1H-индол-3-ил]-4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-3-ил]-пиррол-2,5-дион.
126. Способ по п.83, в котором соединение формулы (III) представляет собой 5-(5-хлор-3-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1H-индазол-3-ил]-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-ил}-индол-1-ил)-никотиновой кислоты метиловый эфир.
RU2010147818/10A 2008-04-24 2009-04-22 Способ размножения и дифференцирования плюрипотентных клеток RU2528764C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/108,852 US8623648B2 (en) 2008-04-24 2008-04-24 Treatment of pluripotent cells
US12/108,852 2008-04-24
PCT/US2009/041356 WO2009132068A2 (en) 2008-04-24 2009-04-22 Treatment of pluripotent cells

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014128548A Division RU2014128548A (ru) 2008-04-24 2014-07-11 Обработка плюрипотентных клеток

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010147818A true RU2010147818A (ru) 2012-05-27
RU2528764C2 RU2528764C2 (ru) 2014-09-20

Family

ID=40793135

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010147818/10A RU2528764C2 (ru) 2008-04-24 2009-04-22 Способ размножения и дифференцирования плюрипотентных клеток
RU2014128548A RU2014128548A (ru) 2008-04-24 2014-07-11 Обработка плюрипотентных клеток

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014128548A RU2014128548A (ru) 2008-04-24 2014-07-11 Обработка плюрипотентных клеток

Country Status (16)

Country Link
US (3) US8623648B2 (ru)
EP (2) EP2664669B1 (ru)
JP (4) JP2011518563A (ru)
KR (4) KR20160070157A (ru)
CN (2) CN102105580B (ru)
AU (1) AU2009239447B2 (ru)
BR (1) BRPI0910738A2 (ru)
CA (2) CA2722623C (ru)
ES (2) ES2656265T3 (ru)
MX (1) MX2010011738A (ru)
PH (2) PH12014502257A1 (ru)
PL (2) PL2283114T3 (ru)
RU (2) RU2528764C2 (ru)
SG (2) SG190577A1 (ru)
WO (1) WO2009132068A2 (ru)
ZA (1) ZA201008392B (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
KR101617243B1 (ko) 2007-07-31 2016-05-02 라이프스캔, 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 분화
MX2010005805A (es) 2007-11-27 2010-06-09 Lifescan Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas.
JP5733986B2 (ja) 2008-02-21 2015-06-10 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 細胞の付着、培養、及び剥離のための方法、表面改質されたプレート、並びに組成物
US7939322B2 (en) * 2008-04-24 2011-05-10 Centocor Ortho Biotech Inc. Cells expressing pluripotency markers and expressing markers characteristic of the definitive endoderm
US8623648B2 (en) * 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
KR101651661B1 (ko) 2008-06-30 2016-08-26 얀센 바이오테크 인코포레이티드 만능 줄기 세포의 분화
US9012218B2 (en) 2008-10-31 2015-04-21 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
PL2346988T3 (pl) 2008-10-31 2017-10-31 Janssen Biotech Inc Różnicowanie ludzkich zarodkowych komórek macierzystych do linii endokrynnej trzustki
KR101774546B1 (ko) 2008-11-20 2017-09-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 마이크로-캐리어 상의 만능 줄기 세포 배양
JP5719305B2 (ja) 2008-11-20 2015-05-13 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 平面支持体上での細胞付着及び培養のための方法及び組成物
CN102482643B (zh) 2009-07-20 2016-06-29 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
EP2470643A2 (en) * 2009-11-27 2012-07-04 Stem Cells For Safer Medicines Limited Composition and method for differentiation of human embryonic stem cells
US9005604B2 (en) * 2009-12-15 2015-04-14 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Aligned and electrospun piezoelectric polymer fiber assembly and scaffold
CN102741395B (zh) 2009-12-23 2016-03-16 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
JP6013196B2 (ja) 2010-03-01 2016-10-25 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 多能性幹細胞から誘導した細胞を精製するための方法
AU2011250912A1 (en) 2010-05-12 2012-11-22 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
EP2611907B1 (en) 2010-08-31 2016-05-04 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
AU2011296382B2 (en) 2010-08-31 2016-04-14 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
CA2809300A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
EP2474541A1 (en) * 2010-12-23 2012-07-11 Johannes- Gutenberg-Universität Mainz Conjugated 3-(indolyl)- and 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide compounds and their use in tumor treatment
CN103890167A (zh) * 2011-06-21 2014-06-25 诺沃—诺迪斯克有限公司 自多潜能干细胞有效诱导定形内胚层
SG10201608914WA (en) 2011-12-22 2016-12-29 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells into single hormonal insulin positive cells
KR20140131999A (ko) 2012-03-07 2014-11-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 만능 줄기 세포의 증폭 및 유지를 위한 한정 배지
US10066210B2 (en) 2012-06-08 2018-09-04 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into pancreatic endocrine cells
BR112014031424A2 (pt) * 2012-06-14 2017-06-27 Janssen Biotech Inc tratamento de células pluripotentes
BR112015015714A2 (pt) 2012-12-31 2017-07-11 Janssen Biotech Inc suspensão e aglomeração de células pluripotentes humanas para diferenciação em célu-las endócrinas pancreáticas
KR101942769B1 (ko) 2012-12-31 2019-01-28 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Hb9 조절제를 사용하는 인간 배아 줄기세포의 췌장 내분비 세포로의 분화
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
SG10201709338RA (en) 2012-12-31 2017-12-28 Janssen Biotech Inc Culturing of human embryonic stem cells at the air-liquid interface for differentiation into pancreatic endocrine cells
KR102205234B1 (ko) 2013-06-11 2021-01-20 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 SC-β 세포 및 조성물 그리고 그 생성 방법
GB201322334D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Agency Science Tech & Res Maleimide derivatives as modulators of WNT pathway
CN117821369A (zh) 2014-05-16 2024-04-05 詹森生物科技公司 小分子增强胰腺内分泌细胞中的mafa表达的用途
DK3234110T3 (da) 2014-12-18 2024-05-13 Harvard College FREMGANGSMÅDER TIL GENERERING AF STAMCELLE-AFLEDTE ß-CELLER OG ANVENDELSER DERAF
US10443042B2 (en) 2014-12-18 2019-10-15 President And Fellows Of Harvard College Serum-free in vitro directed differentiation protocol for generating stem cell-derived beta cells and uses thereof
CN107614678B (zh) 2014-12-18 2021-04-30 哈佛学院校长同事会 干细胞来源的β细胞的产生方法及其使用方法
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
US10767164B2 (en) 2017-03-30 2020-09-08 The Research Foundation For The State University Of New York Microenvironments for self-assembly of islet organoids from stem cells differentiation
IL274436B2 (en) 2017-11-15 2024-01-01 Semma Therapeutics Inc Preparations for the production of islet cells and methods of use
CA3088968C (en) * 2018-01-18 2023-10-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dihydroindolizinone derivative
EP3833365A4 (en) 2018-08-10 2022-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ISLE DIFFERENTIATION DERIVED FROM STEM CELLS
US20220133740A1 (en) 2019-02-08 2022-05-05 Frequency Therapeutics, Inc. Valproic acid compounds and wnt agonists for treating ear disorders
AU2020283056B2 (en) 2019-05-31 2023-06-08 Viacyte, Inc. A biocompatible membrane composite
AU2020282355B2 (en) 2019-05-31 2023-11-02 Viacyte, Inc. A biocompatible membrane composite
AU2020284245B2 (en) 2019-05-31 2023-10-05 Viacyte, Inc. A biocompatible membrane composite
CA3139292A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Timothy M. BRUHN Cell encapsulation devices with controlled oxygen diffusion distances
KR20220031620A (ko) * 2019-07-08 2022-03-11 고쿠리츠다이가쿠호진 토쿄고교 다이가꾸 디하이드로인돌리지논 유도체를 사용한 인슐린 산생 세포의 제조법

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3935067A (en) * 1974-11-22 1976-01-27 Wyo-Ben Products, Inc. Inorganic support for culture media
CA1201400A (en) 1982-04-16 1986-03-04 Joel L. Williams Chemically specific surfaces for influencing cell activity during culture
US4557264A (en) 1984-04-09 1985-12-10 Ethicon Inc. Surgical filament from polypropylene blended with polyethylene
US5089396A (en) * 1985-10-03 1992-02-18 Genentech, Inc. Nucleic acid encoding β chain prodomains of inhibin and method for synthesizing polypeptides using such nucleic acid
US5215893A (en) * 1985-10-03 1993-06-01 Genentech, Inc. Nucleic acid encoding the ba chain prodomains of inhibin and method for synthesizing polypeptides using such nucleic acid
US4737578A (en) * 1986-02-10 1988-04-12 The Salk Institute For Biological Studies Human inhibin
US5863531A (en) * 1986-04-18 1999-01-26 Advanced Tissue Sciences, Inc. In vitro preparation of tubular tissue structures by stromal cell culture on a three-dimensional framework
CA1340581C (en) * 1986-11-20 1999-06-08 Joseph P. Vacanti Chimeric neomorphogenesis of organs by controlled cellular implantation using artificial matrices
US5567612A (en) * 1986-11-20 1996-10-22 Massachusetts Institute Of Technology Genitourinary cell-matrix structure for implantation into a human and a method of making
US5759830A (en) * 1986-11-20 1998-06-02 Massachusetts Institute Of Technology Three-dimensional fibrous scaffold containing attached cells for producing vascularized tissue in vivo
NZ229354A (en) 1988-07-01 1990-09-26 Becton Dickinson Co Treating polymer surfaces with a gas plasma and then applying a layer of endothelial cells to the surface
EP0363125A3 (en) 1988-10-03 1990-08-16 Hana Biologics Inc. Proliferated pancreatic endocrine cell product and process
US5837539A (en) * 1990-11-16 1998-11-17 Osiris Therapeutics, Inc. Monoclonal antibodies for human mesenchymal stem cells
RU2139351C1 (ru) 1991-04-25 1999-10-10 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Н- и l-цепи моноклонального антитела рм1 (монат) к рецептору il-6r человека и их v-области, модифицированная монат, его н- и l-цепи и их v-области, cdr- последовательности, днк-последовательности
US5449383A (en) * 1992-03-18 1995-09-12 Chatelier; Ronald C. Cell growth substrates
GB9206861D0 (en) 1992-03-28 1992-05-13 Univ Manchester Wound healing and treatment of fibrotic disorders
JP3525221B2 (ja) 1993-02-17 2004-05-10 味の素株式会社 免疫抑制剤
US5523226A (en) * 1993-05-14 1996-06-04 Biotechnology Research And Development Corp. Transgenic swine compositions and methods
GB9310557D0 (en) * 1993-05-21 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Novel process and apparatus
US5834308A (en) * 1994-04-28 1998-11-10 University Of Florida Research Foundation, Inc. In vitro growth of functional islets of Langerhans
US6703017B1 (en) * 1994-04-28 2004-03-09 Ixion Biotechnology, Inc. Reversal of insulin-dependent diabetes by islet-producing stem cells, islet progenitor cells and islet-like structures
US6001647A (en) 1994-04-28 1999-12-14 Ixion Biotechnology, Inc. In vitro growth of functional islets of Langerhans and in vivo uses thereof
JP4079461B2 (ja) 1994-12-29 2008-04-23 中外製薬株式会社 Ｉｌ−６アンタゴニストを含んでなる抗腫瘍剤の作用増強剤
US5843780A (en) * 1995-01-20 1998-12-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Primate embryonic stem cells
US5718922A (en) * 1995-05-31 1998-02-17 Schepens Eye Research Institute, Inc. Intravitreal microsphere drug delivery and method of preparation
US5908782A (en) * 1995-06-05 1999-06-01 Osiris Therapeutics, Inc. Chemically defined medium for human mesenchymal stem cells
AU7138298A (en) * 1997-04-24 1998-11-13 Ortho-Mcneil Corporation, Inc. Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
ATE358493T1 (de) * 1997-07-03 2007-04-15 Osiris Therapeutics Inc Menschliche mesenchymale stammzellen aus peripherem blut
WO1999014318A1 (en) * 1997-09-16 1999-03-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Method for the complete chemical synthesis and assembly of genes and genomes
US6670127B2 (en) 1997-09-16 2003-12-30 Egea Biosciences, Inc. Method for assembly of a polynucleotide encoding a target polypeptide
AU729377B2 (en) * 1997-10-23 2001-02-01 Asterias Biotherapeutics, Inc. Methods and materials for the growth of primate-derived primordial stem cells in feeder-free culture
ZA9811898B (en) * 1997-12-29 2000-06-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Anti-Inflammatory Compounds.
US6328960B1 (en) 1998-03-18 2001-12-11 Osiris Therapeutics, Inc. Mesenchymal stem cells for prevention and treatment of immune responses in transplantation
MY132496A (en) * 1998-05-11 2007-10-31 Vertex Pharma Inhibitors of p38
US7410798B2 (en) * 2001-01-10 2008-08-12 Geron Corporation Culture system for rapid expansion of human embryonic stem cells
US6667176B1 (en) * 2000-01-11 2003-12-23 Geron Corporation cDNA libraries reflecting gene expression during growth and differentiation of human pluripotent stem cells
US6610540B1 (en) 1998-11-18 2003-08-26 California Institute Of Technology Low oxygen culturing of central nervous system progenitor cells
DE69938007D1 (de) * 1998-12-01 2008-03-06 Emeh Inc Vorrichtungen zum Schutz von Wänden
US6413556B1 (en) * 1999-01-08 2002-07-02 Sky High, Llc Aqueous anti-apoptotic compositions
NZ513598A (en) * 1999-01-21 2001-09-28 Vitro Diagnostics Inc Immortalized cell lines and methods of making the same
US6815203B1 (en) * 1999-06-23 2004-11-09 Joslin Diabetes Center, Inc. Methods of making pancreatic islet cells
US6333029B1 (en) * 1999-06-30 2001-12-25 Ethicon, Inc. Porous tissue scaffoldings for the repair of regeneration of tissue
US6306424B1 (en) * 1999-06-30 2001-10-23 Ethicon, Inc. Foam composite for the repair or regeneration of tissue
US6685936B2 (en) * 1999-10-12 2004-02-03 Osiris Therapeutics, Inc. Suppressor cells induced by culture with mesenchymal stem cells for treatment of immune responses in transplantation
US20030082155A1 (en) * 1999-12-06 2003-05-01 Habener Joel F. Stem cells of the islets of langerhans and their use in treating diabetes mellitus
AU778155B2 (en) 1999-12-13 2004-11-18 Scripps Research Institute, The Markers for identification and isolation of pancreatic islet alpha and beta cell progenitors
US7005252B1 (en) * 2000-03-09 2006-02-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Serum free cultivation of primate embryonic stem cells
US7439064B2 (en) * 2000-03-09 2008-10-21 Wicell Research Institute, Inc. Cultivation of human embryonic stem cells in the absence of feeder cells or without conditioned medium
US6436704B1 (en) * 2000-04-10 2002-08-20 Raven Biotechnologies, Inc. Human pancreatic epithelial progenitor cells and methods of isolation and use thereof
US6458589B1 (en) 2000-04-27 2002-10-01 Geron Corporation Hepatocyte lineage cells derived from pluripotent stem cells
EP1302534A4 (en) * 2000-06-26 2004-06-16 Renomedix Inst Inc CELL FRACTIONS CONTAINING CELLS CAPABLE OF DIFFERENCING INTO NEURAL CELLS
IL155367A0 (en) * 2000-10-23 2003-12-23 Smithkline Beecham Corp NOVEL 2,4,8-TRISUBSTITUTED-8h-PYRIDO[2,3,-d]PYRIMIDIN-7-ONE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF, AND USE THEREOF IN THE PREPARATION OF MEDICAMENTS FOR TREATING CSBP/p38 KINASE MEDIATED DISEASES
CA2431166A1 (en) 2000-12-08 2002-06-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Indazolyl-substituted pyrroline compounds as kinase inhibitors
ATE301661T1 (de) 2000-12-08 2005-08-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Makroheterocyclische verbindungen als kinase inhibitoren
US6599323B2 (en) * 2000-12-21 2003-07-29 Ethicon, Inc. Reinforced tissue implants and methods of manufacture and use
US6656488B2 (en) 2001-04-11 2003-12-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Bioabsorbable bag containing bioabsorbable materials of different bioabsorption rates for tissue engineering
DE10290025T1 (de) * 2001-04-19 2003-10-09 Develogen Ag Verfahren zur Differenzierung von Stammzellen in Insulin-produzierende Zellen
DE60231035D1 (de) 2001-04-24 2009-03-19 Ajinomoto Kk Stammzellen und verfahren zu deren trennung
JP2004531262A (ja) 2001-05-15 2004-10-14 ラッパポート ファミリー インスチチュート フォア リサーチ イン ザ メディカル サイエンシズ ヒト胚性幹細胞由来インスリン産生細胞
US6626950B2 (en) 2001-06-28 2003-09-30 Ethicon, Inc. Composite scaffold with post anchor for the repair and regeneration of tissue
KR100418195B1 (ko) 2001-07-05 2004-02-11 주식회사 우리기술 전력케이블의 다중절연진단장치 및 그 방법
GB0117583D0 (en) * 2001-07-19 2001-09-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2456981C (en) * 2001-08-06 2012-02-28 Bresagen, Inc. Alternative compositions and methods for the culture of stem cells
US6617152B2 (en) * 2001-09-04 2003-09-09 Corning Inc Method for creating a cell growth surface on a polymeric substrate
JP2005506074A (ja) * 2001-10-18 2005-03-03 イクシオン・バイオテクノロジー・インコーポレーテッド 肝臓の幹細胞および前駆細胞の膵臓機能細胞への転換
CA2468171C (en) 2001-11-15 2015-10-06 Children's Medical Center Corporation Methods of isolation, expansion and differentiation of fetal stem cells from chorionic villus, amniotic fluid, and placenta and therapeutic uses thereof
EP1463798A4 (en) * 2001-12-07 2005-01-19 Geron Corp ISLAND CELLS FROM HUMAN EMBRYONAL STEM CELLS
US20030162290A1 (en) 2002-01-25 2003-08-28 Kazutomo Inoue Method for inducing differentiation of embryonic stem cells into functioning cells
US20050208029A1 (en) * 2002-04-17 2005-09-22 Akihiro Umezawa Method of forming pancreatic beta cells from mesenchymal cells
US20040161419A1 (en) * 2002-04-19 2004-08-19 Strom Stephen C. Placental stem cells and uses thereof
AU2003225295A1 (en) 2002-05-08 2003-11-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyrroline kinase inhibitors
US20060003446A1 (en) * 2002-05-17 2006-01-05 Gordon Keller Mesoderm and definitive endoderm cell populations
WO2003102171A1 (en) 2002-05-28 2003-12-11 Becton, Dickinson And Company Expansion and transdifferentiation of human acinar cells
AU2003238874A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Bisindolyl-maleimid derivatives as kinase inhibitors
US6877147B2 (en) * 2002-07-22 2005-04-05 Broadcom Corporation Technique to assess timing delay by use of layout quality analyzer comparison
US7838290B2 (en) * 2002-07-25 2010-11-23 The Scripps Research Institute Hematopoietic stem cells and methods of treatment of neovascular eye diseases therewith
CA2494040A1 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Es Cell International Pte Ltd. Multi-step method for the differentiation of insulin positive, glucose
WO2004016747A2 (en) 2002-08-14 2004-02-26 University Of Florida Bone marrow cell differentiation
AU2003268534A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-29 Amcyte Inc. Cd56 positive human adult pancreatic endocrine progenitor cells
US9969977B2 (en) * 2002-09-20 2018-05-15 Garnet Biotherapeutics Cell populations which co-express CD49c and CD90
US20040062753A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-01 Alireza Rezania Composite scaffolds seeded with mammalian cells
US7144999B2 (en) * 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
CN100549163C (zh) 2002-12-16 2009-10-14 技术研究及发展基金有限公司 制备无饲养细胞、无异源的人胚胎干细胞的方法以及使用该方法制备的干细胞培养物
US20070154981A1 (en) * 2003-02-14 2007-07-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Insulin-producing cells derived from stem cells
US20070155661A1 (en) * 2003-02-14 2007-07-05 The Board Of Trustees Of The Leland Standord Junior University Methods and compositions for modulating the development of stem cells
US20070020242A1 (en) 2003-03-27 2007-01-25 Ixion Biotechnology, Inc. Method for transdifferentiation of non-pancreatic stem cells to the pancreatic pathway
US20060194315A1 (en) * 2003-03-31 2006-08-31 Condie Brian G Compositions and methods for the control, differentiaton and/or manipulation of pluripotent cells through a gamma-secretase signaling pathway
US20090203141A1 (en) * 2003-05-15 2009-08-13 Shi-Lung Lin Generation of tumor-free embryonic stem-like pluripotent cells using inducible recombinant RNA agents
ES2564044T3 (es) 2003-06-27 2016-03-17 DePuy Synthes Products, Inc. Células posparto derivadas de tejido del cordón umbilical y métodos de preparación y uso de las mismas
IL161903A0 (en) * 2003-07-17 2005-11-20 Gamida Cell Ltd Ex vivo progenitor and stem cell expansion for usein the treatment of disease of endodermally- deri ved organs
ITRM20030395A1 (it) 2003-08-12 2005-02-13 Istituto Naz Per Le Malattie Infettive Lazz Terreno di coltura per il mantenimento, la proliferazione e il differenziamento di cellule di mammifero.
WO2005017117A2 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Martin Haas Multipotent amniotic fetal stem cells (mafsc) and banking of same
US7157275B2 (en) * 2003-08-15 2007-01-02 Becton, Dickinson And Company Peptides for enhanced cell attachment and growth
WO2005021728A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Stemcells California, Inc. Enriched pancreatic stem cell and progenitor cell populations, and methods for identifying, isolating and enriching for these populations
CA2550010A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Allergan, Inc. Methods for treating retinoid responsive disorders using selective inhibitors of cyp26a and cyp26b
US20060030042A1 (en) * 2003-12-19 2006-02-09 Ali Brivanlou Maintenance of embryonic stem cells by the GSK-3 inhibitor 6-bromoindirubin-3'-oxime
US20050266554A1 (en) 2004-04-27 2005-12-01 D Amour Kevin A PDX1 expressing endoderm
US7625753B2 (en) * 2003-12-23 2009-12-01 Cythera, Inc. Expansion of definitive endoderm cells
CA2549605C (en) * 2003-12-23 2013-05-07 Cythera, Inc. Definitive endoderm
US20050233446A1 (en) * 2003-12-31 2005-10-20 Parsons Xuejun H Defined media for stem cell culture
TWI334443B (en) * 2003-12-31 2010-12-11 Ind Tech Res Inst Method of single cell culture of undifferentiated human embryonic stem cells
WO2005071066A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for preparing pancreatic insulin secreting cells
JP4901471B2 (ja) * 2004-02-19 2012-03-21 国立大学法人京都大学 体細胞核初期化物質のスクリーニング方法
WO2005086860A2 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Gang Xu Methods for generating insulin-producing cells
CN1950498A (zh) 2004-03-10 2007-04-18 加利福尼亚大学董事会 培养胚胎干细胞的组合物和方法
EP1730268A2 (en) * 2004-04-01 2006-12-13 Wisconsin Alumni Research Foundation Differentiation of stem cells to endoderm and pancreatic lineage
KR101278421B1 (ko) 2004-04-27 2013-07-15 비아싸이트, 인크. Ｐｄｘ１ 발현 내배엽
CA2573283C (en) 2004-07-09 2023-03-14 Cythera, Inc. Methods for identifying factors for differentiating definitive endoderm
CA2576872C (en) 2004-08-13 2013-11-12 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for self-renewal and differentiation in human embryonic stem cells
WO2006026473A2 (en) 2004-08-25 2006-03-09 University Of Georgia Research Foundation, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS UTILIZING MYC AND GSK3ß TO MANIPULATE THE PLURIPOTENCY OF EMBRYONIC STEM CELLS
DE102004043256B4 (de) 2004-09-07 2013-09-19 Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn Skalierbarer Prozess zur Kultivierung undifferenzierter Stammzellen in Suspension
NZ553235A (en) * 2004-09-08 2009-11-27 Wisconsin Alumni Res Found Culturing human pluripotent stem cells
WO2006029197A1 (en) 2004-09-08 2006-03-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Medium and culture of embryonic stem cells
EP1859026A2 (en) * 2005-01-31 2007-11-28 ES Cell International Pte Ltd. Directed differentiation of embryonic stem cells and uses thereof
CN101188942B (zh) 2005-03-04 2011-11-30 生命扫描有限公司 成年胰衍生的基质细胞
GB0505970D0 (en) 2005-03-23 2005-04-27 Univ Edinburgh Culture medium containing kinase inhibitor, and uses thereof
US20080208351A1 (en) 2005-04-26 2008-08-28 Aarhus Universitet Biocompatible Material for Surgical Implants and Cell Guiding Tissue Culture Surfaces
EP1899344A1 (en) 2005-06-10 2008-03-19 Irm, Llc Compounds that maintain pluripotency of embryonic stem cells
WO2006138433A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 The Regents Of The University Of California Induction of cell differentiation by class i bhlh polypeptides
WO2006137787A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Method for cell culture
JP5345388B2 (ja) 2005-06-30 2013-11-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 環式アニリノ−ピリジノトリアジン
US20080194021A1 (en) 2005-07-29 2008-08-14 Mays Robert W Use of a Gsk-3 Inhibitor to Maintain Potency of Culture Cells
US20090087907A1 (en) 2005-07-29 2009-04-02 Alice Pebay Compositions and Methods for Growth of Pluripotent Cells
KR20080056182A (ko) 2005-09-02 2008-06-20 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 간엽 줄기 세포의 유도 방법
SG151259A1 (en) * 2005-09-12 2009-04-30 Es Cell Int Pte Ltd Cardiomyocyte production
SG169324A1 (en) 2005-10-14 2011-03-30 Univ Minnesota Differentiation of non-embryonic stem cells to cells having a pancreatic phenotype
CA2626152A1 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Agency For Science, Technology And Research Methods of specifying mesodermal, endodermal and mesoendodermal cell fates
CA2627645C (en) 2005-10-27 2015-07-07 Cythera, Inc. Pdx1-expressing dorsal and ventral foregut endoderm
CN103113463B (zh) * 2005-12-13 2015-02-18 国立大学法人京都大学 核重新编程因子
WO2007082963A1 (es) 2006-01-18 2007-07-26 Fundación Instituto Valenciano De Infertilidad Líneas de células madre embrionarias humanas y métodos para usar las mismas
CA2643478C (en) * 2006-02-23 2019-06-18 Novocell, Inc. Compositions and methods useful for culturing differentiable cells
CA3147112A1 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Viacyte, Inc. Endocrine precursor cells, pancreatic hormone-expressing cells and methods of production
US7695965B2 (en) * 2006-03-02 2010-04-13 Cythera, Inc. Methods of producing pancreatic hormones
US8741643B2 (en) * 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
AU2007248609B2 (en) 2006-05-02 2012-11-01 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of differentiating stem cells into cells of the endoderm and pancreatic lineage
WO2007139929A2 (en) 2006-05-25 2007-12-06 The Burnham Institute For Medical Research Methods for culture and production of single cell populations of human embryonic stem cells
US8415153B2 (en) 2006-06-19 2013-04-09 Geron Corporation Differentiation and enrichment of islet-like cells from human pluripotent stem cells
AU2007297575A1 (en) 2006-06-26 2008-03-27 Lifescan, Inc. Pluripotent stem cell culture
US20080003676A1 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Millipore Corporation Growth of embryonic stem cells
US8968994B2 (en) 2006-07-06 2015-03-03 Jeremy Micah Crook Method for stem cell culture and cells derived therefrom
AU2007277364B2 (en) 2006-07-26 2010-08-12 Viacyte, Inc. Methods of producing pancreatic hormones
JP2008099662A (ja) 2006-09-22 2008-05-01 Institute Of Physical & Chemical Research 幹細胞の培養方法
WO2008039521A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Nmt Medical, Inc. Method for modifying a medical implant surface for promoting tissue growth
WO2008048647A1 (en) 2006-10-17 2008-04-24 Cythera, Inc. Modulation of the phosphatidylinositol-3-kinase pathway in the differentiation of human embryonic stem cells
US8835163B2 (en) 2006-10-18 2014-09-16 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Embryonic-like stem cells derived from adult human peripheral blood and methods of use
CN101641436A (zh) 2007-01-30 2010-02-03 佐治亚大学研究基金会 用于产生内胚层和中胚层细胞系及多能游走细胞（mmc）的早期中胚层细胞即稳定的中内胚层细胞群
GB0703188D0 (en) 2007-02-19 2007-03-28 Roger Land Building Large scale production of stem cells
CN101861386A (zh) * 2007-07-18 2010-10-13 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
KR101617243B1 (ko) 2007-07-31 2016-05-02 라이프스캔, 인코포레이티드 인간 배아 줄기 세포의 분화
MX2010005805A (es) 2007-11-27 2010-06-09 Lifescan Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas.
SG154367A1 (en) 2008-01-31 2009-08-28 Es Cell Int Pte Ltd Method of differentiating stem cells
US20100330677A1 (en) 2008-02-11 2010-12-30 Cambridge Enterprise Limited Improved Reprogramming of Mammalian Cells, and Cells Obtained
JP5733986B2 (ja) 2008-02-21 2015-06-10 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 細胞の付着、培養、及び剥離のための方法、表面改質されたプレート、並びに組成物
WO2009116951A2 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Agency For Science, Technology And Research Microcarriers for stem cell culture
AU2008355123B2 (en) 2008-04-21 2014-12-04 Viacyte, Inc. Methods for purifying endoderm and pancreatic endoderm cells derived from human embryonic stem cells
US8623648B2 (en) * 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
US20090298178A1 (en) 2008-06-03 2009-12-03 D Amour Kevin Allen Growth factors for production of definitive endoderm
KR101651661B1 (ko) * 2008-06-30 2016-08-26 얀센 바이오테크 인코포레이티드 만능 줄기 세포의 분화
DE102008032236A1 (de) 2008-06-30 2010-04-01 Eberhard-Karls-Universität Tübingen Isolierung und/oder Identifizierung von Stammzellen mit adipozytärem, chondrozytärem und pankreatischem Differenzierungspotential
US20100028307A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 O'neil John J Pluripotent stem cell differentiation
US8008075B2 (en) * 2008-11-04 2011-08-30 Viacyte, Inc. Stem cell aggregate suspension compositions and methods of differentiation thereof
EP2456859A4 (en) 2009-07-20 2015-03-18 Janssen Biotech Inc DIFFERENTIATION OF HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS

Also Published As

Publication number Publication date
ES2624713T3 (es) 2017-07-17
RU2528764C2 (ru) 2014-09-20
AU2009239447A1 (en) 2009-10-29
BRPI0910738A2 (pt) 2019-12-03
JP2011518563A (ja) 2011-06-30
CA2926674C (en) 2019-10-15
US20180127723A1 (en) 2018-05-10
CA2722623C (en) 2016-06-28
PH12014502257A1 (en) 2015-09-07
PH12014502258A1 (en) 2015-09-07
JP2018057397A (ja) 2018-04-12
ES2656265T3 (es) 2018-02-26
PL2664669T3 (pl) 2018-06-29
RU2014128548A (ru) 2016-02-10
EP2283114B1 (en) 2017-03-01
US20090325293A1 (en) 2009-12-31
EP2664669B1 (en) 2017-12-27
PL2283114T3 (pl) 2017-08-31
US8623648B2 (en) 2014-01-07
KR101658876B1 (ko) 2016-09-22
SG10201802522SA (en) 2018-05-30
CA2722623A1 (en) 2009-10-29
AU2009239447B2 (en) 2015-11-05
CN102105580A (zh) 2011-06-22
KR20160070157A (ko) 2016-06-17
US9845460B2 (en) 2017-12-19
MX2010011738A (es) 2010-11-22
CN102105580B (zh) 2017-06-27
ZA201008392B (en) 2016-07-27
EP2283114A2 (en) 2011-02-16
WO2009132068A3 (en) 2009-12-17
JP2015119724A (ja) 2015-07-02
KR20180091974A (ko) 2018-08-16
US20140080210A1 (en) 2014-03-20
WO2009132068A2 (en) 2009-10-29
CA2926674A1 (en) 2009-10-29
KR20170110742A (ko) 2017-10-11
KR20110004879A (ko) 2011-01-14
CN107189978A (zh) 2017-09-22
JP2017012184A (ja) 2017-01-19
EP2664669A1 (en) 2013-11-20
SG190577A1 (en) 2013-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010147818A (ru) Обработка плюрипотентных клеток
RU2015100900A (ru) Обработка плюрипотентных клеток
RU2503676C2 (ru) Пирролопиразиновые ингибиторы киназы
ES2561277T3 (es) Piridinonas/pirazinonas, procedimiento de preparación y procedimiento de utilización de las mismas
ES2733946T3 (es) Derivados de pirimido[4,5-b]indol y su uso en la expansión de células madre hematopoyéticas
JP2006522799A5 (ru)
MA29433B1 (fr) COMPOSES IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLE INHIBITEURS DU VEGF-R2.
RU2012126129A (ru) Производное индола и его фармацевтическое применение
MX2012011941A (es) Imidazo [1, 2-c] pirimidinas 5, 7-substituidas como inhibidores de jak cinasas.
AR095706A1 (es) Indazoles sustituidos con heteroarilo
MXPA06012829A (es) Pirido[2,3-d]pirimidin-7-onas sustituidas con pirrolilo y derivados de las mismas como agentes terapeuticos.
NZ601656A (en) Pyridyloxyindoles inhibitors of VEGF-R2 and use thereof for treatment of disease
EA201071232A1 (ru) Триазины как ингибиторы киназы pi3 и mtor
JP2017504311A5 (ru)
NZ602312A (en) Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5)
JP2009507758A5 (ru)
JP2011522866A5 (ru)
HRP20230595T1 (hr) Inhibitori lizina specifične demetilaze-1
CA2599860A1 (en) 1, 2, 4-triazole derivatives and their use as oxytocin antagonists
EA201100031A1 (ru) 3-(3-пиримидин-2-илбензил)-1,2,4-триазоло[4,3-b]пиридазин производные в качестве ингибиторов мет киназы
RU2005136429A (ru) Производные азаспироалканов в качестве тнгибиторов металлопротеаз
PE20140226A1 (es) Compuestos de triazolopiridina
RU2009126576A (ru) Конденсированное гетероциклическое соединение
MX2010007927A (es) Derivados de 4-(pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)pirimidin-2-ilamina.
WO2021247606A1 (en) Nitrogen-containing fused bicyclic compounds and their use as ubiquitin-specific-processing protease 1 (usp1) inhibitors