ES2616728T3 - Procedimientos y composiciones para facilitar la regeneración - Google Patents

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Abstract

Anticuerpo humanizado que se une a un producto final de glicación en una célula diana, en el que el anticuerpo está conjugado a una toxina.

Description

DESCRIPCION
Procedimientos y composiciones para facilitar la regeneracion 5 CAMPO DE LA INVENCION
[0001] La presente invention se refiere en general a composiciones para fomentar la regeneracion de tejidos y organos, y en particular para impedir que las celulas inhiban los procesos regenerativos para obtener los beneficios reconocidos en la salud y la funcion asociada con los resultados de la regeneracion. Tambien se describen en la
10 presente solicitud procedimientos y aparatos para fomentar la regeneracion de tejidos y organos y, en particular, para evitar que las celulas inhiban procesos regenerativos para obtener los beneficios reconocidos en la salud y la funcion asociada con los resultados de la regeneracion.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION 15
[0002] La investigation de la regeneracion de tejidos y organos se ha centrado en la necesidad de estimular la regeneracion activando las celulas madre por factores solubles o tratar celulas parcialmente funcionales y no funcionales para mejorar su funcion, por ejemplo rompiendo entrecruzamientos relacionados con danos. Tal investigacion ha pasado por alto la necesidad de eliminar los efectos inhibitorios.
20
[0003] El envejecimiento resulta de una combination de factores, pero la regeneracion puede superar los efectos del envejecimiento, si y en la medida en que las celulas madre regenerativas sean funcionales. Las celulas madre, que reemplazan a las celulas, vuelven a desarrollar las estructuras y renuevan los tejidos del cuerpo tras el desgaste normal, dan lugar a celulas de reemplazo, e incluso estructuras, como follculos pilosos. De hecho, si se
25 destruyesen todas las celulas madre del cuerpo, la muerte vendrla a continuation en cuestion de dlas.
[0004] Sin embargo, en una variedad de enfermedades, disfunciones (como la calvicie de patron masculino) y lesiones tisulares, no se observa que los tipos de celulas sean reemplazados cuando estan danados o no son funcionales. La terapia de trasplante de celulas madre se propone para tales dolencias, aunque no siempre es
30 exitosa.
[0005] Los documentos WO 97/49429 y US 5518720 se refieren al tratamiento de la diabetes y describen anticuerpos que se unen a albumina glicada. Ando K. et al. (1999, Biochem, Biophys. Res. Comm. 258(1) pag. 123127) describe que las protelnas de membrana de eritrocitos humanos son modificadas por productos finales de
35 glicacion avanzada durante el envejecimiento en la circulation. Okamoto et al. (2002, Microvascular Research 63, pag. 186-195) describe que AGE-bSa fomenta la angiogenesis en el ensayo CaM. El documento US 2008/0019986 se refiere a la inhibition de la union de una fibrilla de lamina b a un receptor para un producto final de glicacion avanzada en la superficie de una celula. El documento US 5.766.590 se refiere a anticuerpos monoclonales para productos finales de glicosilacion (glicacion) avanzada. Nagai y Horiuchi (2003, Biochemical Society Transactions 40 Vol. 31, parte 6) describe la estructura de un AGE derivado de glicoaldehldo.
[0006] Se ha dejado a la tecnica con la pregunta de por que, entonces, el cuerpo sucumbe a las lesiones y el envejecimiento cuando tiene un mecanismo para la regeneracion.
45 DESCRIPCION RESUMIDA DE LA INVENCION
[0007] La presente invencion se define segun las reivindicaciones.
[0008] La presente invencion proporciona composiciones para eliminar las celulas que interfieren con los 50 procesos regenerativos bloqueando ubicaciones en un tejido donde la progenie de las celulas madre puede mejorar
la funcion. La presente invencion tambien reduce la proportion de celulas parcialmente funcionales y no funcionales con independencia de la ubicacion en un tejido. La solicitud tambien describe aparatos y procedimientos para eliminar celulas que interfieren con los procesos regenerativos bloqueando ubicaciones en un tejido donde la progenie de las celulas madre puede mejorar la funcion. Los aparatos y procedimientos descritos en el presente 55 documento tambien reducen la proporcion de celulas parcialmente funcionales y no funcionales con independencia de la ubicacion en un tejido.
[0009] La presente invencion proporciona un anticuerpo humanizado que se une a un producto final de glicacion en una celula diana, en el que el anticuerpo esta conjugado a una toxina. La presente invencion tambien
proporciona una composicion que comprende un anticuerpo humanizado que se en una celula diana, en el que el anticuerpo esta conjugado a una toxina. humanizado es un anticuerpo monoclonal. En una realizacion, la celula diana es una celula no funcional, opcionalmente una celula senescente.
5
[00010] La funcionalidad de acuerdo con la presente invencion se define como el estado del funcionamiento de una celula del mismo tipo en un individuo sano seleccionado.
[00011] Los aparatos, composiciones y procedimientos descritos en esta solicitud fomentan los procesos 10 regenerativos destruyendo de manera diferente celulas basandose inversamente en el grado de funcionalidad de las
celulas (es decir, cuanta menos funcionalidad es mas probable que se destruyan), y aplicando entonces esa tecnica. Esta tecnica para destruir celulas preserva preferentemente las celulas proliferativas. Por ejemplo, cualquiera de la lipofuscina, los productos finales de glicacion o la rigidez celular se puede seleccionar como un marcador de preservacion de proliferacion de funcionalidad parcial o nula. Las tecnologlas para destruir celulas dirigidas contra 15 tales marcadores pueden incluir, respectivamente, laseres/luz intensa, anticuerpos, y ultrasonido. Las celulas se pueden destruir mediante tecnicas flsicas, electromagneticas, qulmicas o biologicas, por ejemplo.
[00012] Las tecnicas flsicas incluyen sin limitacion procedimientos de ultrasonido y otros oscilatorios para alterar membranas celulares o estructuras que lleven a la muerte de las celulas. Las tecnicas electromagneticas
20 incluyen sin limitacion y como se dirijan a ellas los sensibilizadores (como nanopartlculas absorbentes, por ejemplo) FEM (vease, por ejemplo, Litovitz, Patente estadounidense num. 7.367.988 para procedimientos de FEM), luz de alta intensidad, microondas de ondas de radio, laseres, magnetismo y radiacion ionizante. Las tecnicas qulmicas incluyen sin limitacion nanopartlculas toxicas, toxinas qulmicas y compuestos de eliminacion de estructuras como 13- aminopropionitrilo. Las tecnicas biologicas incluyen sin limitacion anticuerpos contra celulas parcialmente funcionales 25 o no funcionales y variaciones y modificaciones de los mismos, como conjugados de toxina y celulas asesinas naturales modificadas para expresar anticuerpos especlficos para la diana. Las tecnicas se pueden combinar como se determine que sean efectivas (por ejemplo vease McHale y col., Patente estadounidense num. 6.821.274 para la sensibilizacion a los ultrasonidos mediante el tratamiento de FEM). Los aparatos, procedimientos y composiciones descritos en este documento se pueden usar secuencialmente o de forma simultanea en combinacion como la 30 monitorizacion determine que es efectivo para fomentar la regeneracion.
[00013] Preferentemente, los aparatos, composiciones y procedimientos destruyen selectivamente celulas parcialmente y/o no funcionales frente a celulas funcionales del mismo tipo de celula hasta el punto de que, al eliminar las celulas destruidas mediante desintegracion o captacion, las celulas funcionales las reemplacen. El
35 aparato, las composiciones y los procedimientos para destruir celulas descritos en el presente documento deben preservar preferentemente las celulas funcionales proliferativas y debe ser a un grado que evite excesivas respuestas inflamatorias.
[00014] La evaluacion de la mejora o el mantenimiento de un resultado deseado se puede usar para dirigir la 40 frecuencia de reaplicacion del aparato, las composiciones y los procedimientos descritos en el presente documento.
La aplicacion y reaplicacion se pueden determinar con el objetivo de una mejora gradual para evitar superar los mecanismos naturales, como la eliminacion de celulas/residuos capturando celulas.
BREVE DESCRIPCION DEL DIBUJO 45
[00015] La Figura ilustra un aparato segun la presente memoria.
DESCRIPCION DETALLADA
50 [00016] Los mayores organismos multicelulares se comportan como comunidades de celulas especializadas que trabajan conjuntamente no para preservar cada celula individual, sino para preservar el organismo en conjunto. En los humanos durante el desarrollo, las celulas que se "interponen" al desarrollo se eliminan mediante la muerte celular programada, apoptosis, para beneficiar a los tejidos, los organos o el organismo en conjunto. Incluso cuando un organismo alcanza la madurez, ciertas celulas danadas, como las celulas sangulneas danadas son destruidas 55 por el cuerpo para dar paso a los reemplazos. Las celulas de reemplazo se derivan de las celulas madre. Como consecuencia, en un organismo maduro, la renovacion de celulas es la clave para el mantenimiento de un todo joven/funcional.
[00017] Esta renovacion puede ocurrir a expensas de la destruccion de celulas funcionales en la medida en
une a un producto final de glicacion En una realizacion, el anticuerpo una celula parcialmente funcional o
que la destruccion no degrade la funcion del organismo con el paso del tiempo. De ese modo, tal destruction debe dirigirse preferentemente a celulas no proliferativas que sean parcialmente funcionales o no funcionales, pero no necesita evitar por completo destruir celulas funcionales y proliferativas. El objetivo es preservar la comunidad de celulas (por ejemplo el organismo) no celulas individuales. Las celulas proliferativas incluyen tanto las celulas que se 5 estan dividiendo como las celulas, como las celulas madre, que se dividen normalmente cuando se les estimula para que lo hagan.
[00018] Mientras que las celulas madre participan en el reemplazo de tejido cotidiano, la lesion tambien puede ser una ocasion para la liberation de un factor o factores para estimular la proliferation y diferenciacion de celulas
10 madre. Las celulas madre dan lugar a celulas que curan la lesion, por ejemplo, cicatrizando un corte en un epitelio.
[00019] Sin embargo, la division y diferenciacion de celulas madre podrlan ser anormales, incluso tumorlgenas, en presencia de un complemento normal de celulas. Como consecuencia, hay mecanismos para impedir una proliferacion excesiva. Por ejemplo, la presencia de una celula en una ubicacion en un epitelio impide el reemplazo
15 en esa position. Un ejemplo de este tipo de fenomeno es la inhibition del contacto donde las celulas dejan de proliferar cuando entran en contacto con otras celulas. El fenomeno se puede generalizar a una regla de que, para facilitar la proliferacion y diferenciacion de celulas madre para la regeneration de celulas en una ubicacion, no pueda haber una celula o estructura en la ubicacion en el tejido.
20 [00020] En algunos casos, el cuerpo humano incluye celulas para deshacer una estructura, como los osteoclastos en el hueso, as! como celulas para construir una estructura, como los osteoblastos en el hueso. Es el equilibrio entre las actividades de los dos tipos de celulas lo que determina la extension de la estructura resultante. En caso de que algun mecanismo intrlnseco no elimine celulas/estructura para la renovation periodica, la presente invention hace posible la elimination para fomentar la regeneracion.
25
[00021] La celula en la ubicacion que inhibe la action de las celulas madre puede ser totalmente funcional, parcialmente funcional, o no funcional. Las celulas muertas se pueden eliminar capturando macrofagos, permitiendo de ese modo el reemplazo, pero una celula que funcione mal puede permanecer a pesar de los efectos perjudiciales en el sujeto (es decir, el organismo del cual forman parte). Una celula parcialmente funcional o no funcional, es decir
30 una celula que funcione mal, no puede ser apoptotica, y, de ese modo, no puede estimular el aclaramiento mediante macrofagos por si misma. Tales celulas que funcionan mal son destruidas de acuerdo con la presente invencion para la eliminacion mediante los procesos naturales del cuerpo.
[00022] La destruccion terapeutica de celulas en la terapia contra el cancer esta dirigida contra las celulas 35 proliferativas, justo lo contrario a la presente invencion. De acuerdo con la presente invencion, la accion contra el
cancer se proporciona estimulando la proliferacion de celulas madre de manera que los mecanismos correctores de errores que funcionan durante la division celular puedan corregir las mutaciones que de otra manera se pudieran acumular en una celula que no se divide.
40 [00023] Sin limitation, las celulas parcialmente funcionales o no funcionales de acuerdo con la presente invencion pueden no ser totalmente funcionales debido al dano, como un dano de los radicales libres, o un entrecruzamiento como resultado de la reaction con azucares, es decir la glicacion. Las celulas que son parcialmente funcionales o no funcionales debido a una estructura genetica que es compartida por las celulas madres de un sujeto se pueden reemplazar por celulas madre exogenas que tengan una estructura genetica 45 totalmente funcional.
[00024] La accion de bloqueo de las celulas madre por una celula o estructura en una ubicacion en un tejido interfiere con la accion de las celulas madre endogenas y trasplantadas. Una estructura que bloquea la accion de las celulas madre no necesita ser una celula. Material no celular, como tejido cicatrizal, puede bloquear tal regeneracion.
50 Esto puede explicar los fallos en la regeneracion y en el trasplante de celulas madre. En la medida de lo posible en una situacion dada, las estructuras de bloqueo no celulares se pueden eliminar de acuerdo con la presente invencion.
[00025] Con la eliminacion de materiales de bloqueo celulares y/o no celulares, celulas regenerativas 55 apropiadas, como las celulas madre, se retienen o se suplen mediante trasplante con el fin de permitir la
regeneracion. "Totalmente funcional" se define como el grado de una funcion especlfica para un tipo de celula particular mostrado por una progenie disponible de una celula madre en un sujeto con o sin trasplante de celulas madre, lo que sea mayor.
[00026] Un ejemplo de un aparato segun la presente memoria se ilustra en la figura 1. El efector 10 es un dispositivo para destruir celulas. El efector 10 puede ser, sin limitation, un equipo de ultrasonido o un dispositivo para la administration de anticuerpos, como un gotero. El control 20 es un dispositivo para regular la operation del efector 10 de acuerdo con los parametros predeterminados y/o como se modifique para garantizar la seguridad o la
5 efectividad. Sin limitacion, el control 20 puede ser un panel de control del efector 10. El monitor 30 proporciona information relacionada con el grado de respuesta inflamatoria y/u otros factores importantes de la dolencia del sujeto al que se aplica el efector 10. La informacion del monitor 30 se puede usar para ajustar el control 20 y por lo tanto para ajustar o cambiar la operacion del efector 10. El monitor 30 puede ser, sin limitacion, un termometro conectado al control 20.
10
[00027] Se selecciona una tecnica segun la presente memoria para destruir preferentemente celulas parcialmente funcionales o no funcionales o para eliminar composiciones no celulares, en lugar de la destruction indiscriminada, que tiene un efecto tan grande en las celulas funcionales. Se puede seleccionar una tecnica exponiendo celulas funcionales y parcialmente funcionales y/o no funcionales a la tecnica y eligiendo
15 concentraciones, intensidades y caracterlsticas como la longitud de onda, la frecuencia, la forma de onda, la continuidad y la duration del tratamiento. La tecnica que aplicar a un sujeto particular se puede elegir en base a la identification de una selectividad aceptable para las celulas parcialmente funcionales y/o celulas no funcionales frente a las celulas funcionales.
20 [00028] Procedimientos de selection y criterios adecuados estan facilmente disponibles para los expertos en la materia. Tales procedimientos de seleccion son aplicados de forma rutinaria por los expertos en las materias pertinentes para seleccionar niveles de tratamiento de laser para eliminar imperfecciones, tratar canceres mediante terapia de radiation, seleccionar anticuerpos monoclonales, seleccionar toxinas que usar de forma terapeutica, y seleccionar propiedades ultrasonicas para la terapia, por ejemplo. De acuerdo con la presente memoria, las tecnicas
25 seleccionadas discriminan las celulas funcionales frente a las no funcionales y/o parcialmente funcionales del mismo tipo de celula que las celulas funcionales.
[00029] Las tecnicas que actuan sobre las diferencias entre las celulas funcionales y las parcialmente
funcionales o no funcionales se pueden basar en las propiedades celulares asociadas con la disfuncion, como el
30 entrecruzamiento, la rigidez de la membrana y la coloration marron asociada con la lipofuscina en celulas viejas o senescentes en lugar de en celulas nacientes, que se dividen o funcionales. Tecnicas como el ultrasonido, dirigidas a las frecuencias armonicas de membranas celulares o componentes entrecruzados, se pueden usar de acuerdo con la presente memoria. Asimismo, tecnicas como laseres o luz intensa de una longitud de onda absorbida preferentemente por celulas parcialmente funcionales o no funcionales se pueden usar de acuerdo con la presente
35 memoria.
[00030] Las tecnicas de acuerdo con la presente memoria se pueden usar para localizar la terapia cuando sea necesario. La localization se puede conseguir, sin limitacion, mediante tomografla asistida por ordenador, resonancia magnetica, y tomografla por emision de positrones. Mas preferentemente, se pueden aplicar tecnicas de
40 acuerdo con la presente memoria a todo el organismo sin la necesidad de la localizacion.
[00031] Una vez que se eligen las tecnicas para una o mas dianas, las tecnicas se pueden aplicar
periodicamente, particularmente a una baja intensidad o concentration, para mantener o aumentar un equilibrio positivo entre las celulas funcionales frente a las parcialmente funcionales o no funcionales. La destruccion de
45 celulas gradual frente a la precipitada puede ayudar a evitar los efectos toxicos de los niveles elevados de los productos de descomposicion celular y/o los efectos perjudiciales de una respuesta inflamatoria.
[00032] Ademas de las aplicaciones terapeuticas, se pretende que se incluyan aplicaciones no terapeuticas, no humanas e industriales dentro del ambito de la presente memoria. Tambien se contemplan las aplicaciones
50 cosmeticas, las aplicaciones de diagnostico y las aplicaciones veterinarias. La practica repetida del procedimiento de acuerdo con la presente memoria a un bajo nivel se puede asociar con la monitorizacion para determinar el grado de mejora como una medida de diagnostico del componente de una dolencia debido a las celulas danadas frente a los factores geneticos. Con respecto a las aplicaciones de los cultivos de tejidos y de celulas, por ejemplo, la destruccion de las celulas de bloqueo puede permitir que las celulas muertas y los residuos resultantes sean
55 eliminados mediante lavado. De este modo, se puede aumentar la productividad de los cultivos de celulas y de tejidos aumentando la proportion relativa de celulas productivas frente a celulas no productivas.
EJEMPLOS
[00033] Los siguientes ejemplos son solo para fines ilustrativos y no se deberlan interpretar como limitaciones de la invencion reivindicada. Hay una variedad de tecnicas y procedimientos alternativos disponibles para los expertos en la materia que permitirlan de forma similar llevar a cabo con exito la invencion propuesta.
5 EJEMPLO 1
[00034] En una forma de realizacion de la presente invencion los productos finales de glicacion, entrecruzamientos creados por azucares adheridos a protelnas, se seleccionan como indicios de una acumulacion de dano celular en correlation con la funcionalidad parcial o nula. Anticuerpos contra tales productos finales de
10 glicacion se pueden producir de acuerdo con procedimientos muy conocidos para los expertos en la materia (por ejemplo Aded y col., Patente estadounidense num. 6.380.165; Bucala, Patente estadounidense num. 5.702.704) y anticuerpos monoclonales humanizados que retengan regiones constantes que permitan la destruction de celulas diana por el sistema inmunologico se pueden producir para la inyeccion, tambien de acuerdo con procedimientos muy conocidos (por ejemplo Basi y col., Patente estadounidense num. 7.256.273). Los anticuerpos se pueden
15 examinar para mayor efectividad de acuerdo con la presente invencion etiquetandolos y aplicandolos por separado a celulas no tratadas frente a celulas incubadas con un azucar como ribosa usada para inducir la formation de productos finales de glicacion. La union de los anticuerpos a un mayor grado a las celulas previamente incubadas con azucar en lugar de a las celulas no tratadas con azucar indica un efecto preferencial contra la diana seleccionada.
20
[00035] Los anticuerpos producidos como se describe anteriormente se pueden administrar a un sujeto por via intravenosa con monitorizacion para determinar que las respuestas inflamatorias como la fiebre o la hinchazon no exceden los llmites que es bien sabido que son seguros. Este proceso se puede repetir a intervalos para mantener un nivel de regeneration. El proceso se puede centrar en eliminar celulas parcialmente y/o no funcionales en una
25 ubicacion particular (por ejemplo donde se dirige el trasplante de celulas madre).
[00036] La evaluation de la mejora o el mantenimiento de un resultado deseado se puede usar para dirigir la frecuencia de reaplicacion de los anticuerpos de acuerdo con la presente invencion. La aplicacion y reaplicacion se puede determinar con el objetivo de una mejora gradual para evitar superar los mecanismos naturales, como la
30 elimination de celulas/residuos capturando celulas.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
[00037] En otra forma de realizacion de la presente invencion, los productos finales de glicacion,
35 entrecruzamientos creados por azucares adheridos a protelnas, se seleccionan como indicios de una acumulacion
de dano celular en correlacion con la funcionalidad parcial o nula. Este entrecruzamiento se manifiesta en una mayor rigidez de las celulas. Los expertos en la materia interpretan la rigidez para distinguir tipos de celulas proliferativas frente a no proliferativas (por ejemplo Kas y col., Patente estadounidense num. 6.067.859).
40 [00038] El aparato de ultrasonido se puede usar de acuerdo con practicas muy conocidas para los expertos en la materia para destruir celulas mediante tecnicas de vibration (por ejemplo Chapelon y col., Patente estadounidense num. 5.601.526). Los parametros ultrasonicos (por ejemplo frecuencia, potencia, y pulsation) se pueden examinar para mayor efectividad al destruir selectivamente celulas mas rlgidas de acuerdo con la presente memoria mediante la aplicacion a celulas no tratadas frente a celulas incubadas con un azucar como ribosa usada
45 para inducir la formacion de productos finales de glicacion. Se prefiere la destruccion por vibracion frente a la termica mediante ultrasonido de acuerdo con la presente memoria. Los parametros seleccionados para la destruccion preferencial de celulas tratadas con azucar en lugar de las celulas no tratadas previamente con azucar indica el efecto preferencial contra la diana seleccionada.
50 [00039] El ultrasonido como se describe anteriormente se puede aplicar a un sujeto con monitorizacion para determinar que las respuestas inflamatorias como la fiebre o la hinchazon no exceden los llmites que es bien sabido que son seguros. Este proceso se puede repetir a intervalos para mantener un nivel de regeneracion. El proceso se puede centrar en eliminar celulas parcialmente y/o no funcionales en una ubicacion particular (por ejemplo donde se dirige el trasplante de celulas madre).
55
[00040] La evaluacion de la mejora o el mantenimiento de un resultado deseado se puede usar para dirigir la frecuencia de reaplicacion de ultrasonido de acuerdo con la presente memoria. La aplicacion y reaplicacion se puede determinar con el objetivo de una mejora gradual para evitar superar los mecanismos naturales, como la eliminacion de celulas/residuos capturando celulas.
[00041] Aunque la presente invencion se ha descrito en terminos de formas de realizacion preferidas, no se pretende que la presente invencion este limitada a las formas de realizacion descritas en este documento, sino, mas bien, que la presente invencion incluya todas las formas de realizacion dentro del ambito de las reivindicaciones 5 anexas debidamente interpretadas.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Anticuerpo humanizado que se une a un producto final de glicacion en una celula diana, en el que el anticuerpo esta conjugado a una toxina.
    5
  2. 2. Anticuerpo, segun la reivindicacion 1, en el que dicho anticuerpo humanizado es un anticuerpo monoclonal.
  3. 3. Anticuerpo, segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que la celula diana es una celula parcialmente funcional o una celula no funcional.
    10
  4. 4. Anticuerpo, segun la reivindicacion 3, en el que la celula diana es una celula senescente.
  5. 5. Composicion que comprende un anticuerpo, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
    15
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