ES2546135T3 - Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias - Google Patents

Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias Download PDF

Info

Publication number
ES2546135T3
ES2546135T3 ES10784398.9T ES10784398T ES2546135T3 ES 2546135 T3 ES2546135 T3 ES 2546135T3 ES 10784398 T ES10784398 T ES 10784398T ES 2546135 T3 ES2546135 T3 ES 2546135T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyridin
fórmula
methyl
nhc
piperazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10784398.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Milan Bruncko
Hong Ding
George Doherty
Steven Elmore
Lisa Hasvold
Laura Hexamer
Aaron R. Kunzer
Xiaohong Song
Andrew J. Souers
Gerard Sullivan
Zhi-Fu Tao
Gary T. Wang
Le Wang
Xilu Wang
Michael Wendt
Robert Mantei
Todd M. Hansen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Bahamas Ltd
Original Assignee
AbbVie Bahamas Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43836533&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2546135(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AbbVie Bahamas Ltd filed Critical AbbVie Bahamas Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2546135T3 publication Critical patent/ES2546135T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil} ciclohexanocarboxilato de metilo; Ácido trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanocarboxílico; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-4- (metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4- (metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N- {[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzotriazol-5-il]sulfonil}benzamida; N-({5-cloro-6-[(2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5- iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida; N-({5-cloro-6-[(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-5-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N- {[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro- 2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(4-{[4,4-bis(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[(5r,8r)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(5s,8s)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)- 4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(morfolin-4-il)piperidin-1-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[cis-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi- 5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; Ácido 4-(4-clorofenil)-1-metil-3-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]-3-(1Hpirrolo[ 2,3-b]piridin-5-iloxi)fenil}piperazin-1-il)metil]ciclohex-3-eno-1-carboxílico; y N-[(5-cloro-6-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
DESCRIPCIÓN
Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
Esta solicitud es una continuación de parte de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 12/787.682, presentada el 26 de Mayo de 2010, que reivindica prioridad sobre la Solicitud de Patente de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 61/181.203 presentada el 26 de Mayo de 2009, ambas las cuales se incorporan como referencia en su totalidad.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de proteínas anti-apoptóticas Bcl-2, composiciones que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresan proteínas anti-apoptóticas Bcl-2,
Antecedentes de la invención
Las proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas se asocian con varias enfermedades. Por lo tanto, hay una necesidad existente en las técnicas terapéuticas de compuestos que inhiban la actividad de las proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas.
La expresión en exceso de proteínas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clínico, la progresión de la enfermedad, el pronóstico global o una combinación de los mismos en diversos tipos de cáncer y trastornos del sistema inmunitario.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, el cáncer de cerebro, el cáncer de mama, el cáncer de médula ósea, el cáncer cervical, la leucemia linfocítica crónica, el cáncer colorrectal, el cáncer de esófago, el cáncer hepatocelular, la leucemia linfoblástica, el linfoma folicular, las neoplasias linfoides de origen en células T o células B, el melanoma, la leucemia mieloide, el mieloma, el cáncer oral, el cáncer de ovario, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de próstata, el cáncer de pulmón de células pequeñas, el cáncer de bazo, y similares se describe en el documento PCT US 2004/36770 del mismo propietario, publicado como documento WO 2005/049593 y el documento PCT US 2004/037911, publicado como documento WO 2005/049594.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en las enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias se describe en Current Allergy y Astma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. La implicación de las proteínas Bcl-2 en la artritis se describe en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 60/988.479 del mismo propietario. La implicación de proteínas Bcl-2 en el rechazo de trasplante de médula ósea se describe en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 11/941,196 del mismo propietario.
Compendio de la invención
Una realización de esta invención se refiere por lo tanto a compuestos o sales terapéuticamente aceptables, que son
útiles como inhibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas, que son: trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanocarboxilato de metilo; ácido trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanocarboxílico; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-4(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzotriazol-5-il]sulfonil}benzamida; N-({5-cloro-6-[(2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida; N-({5-cloro-6-[(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-5-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(4-{[4,4-bis(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[(5r,8r)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(5s,8s)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(morfolin-4-il)piperidin-1-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[cis-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; ácido 4-(4-clorofenil)-1-metil-3-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)fenil}piperazin-1-il)metil]ciclohex-3eno-1-carboxílico; N-[(5-cloro-6-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables de los mismos.
Otra realización se refiere a una composición para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga, el cáncer de cerebro, el cáncer de mama, el cáncer de médula ósea, el cáncer cervical, la leucemia linfocítica crónica, el cáncer colorrectal, el cáncer de esófago, el cáncer hepatocelular, la leucemia linfoblástica, el linfoma folicular, las neoplasias malignas linfoides con origen en células T o células B, el melanoma, la leucemia mielógena, el mieloma, el cáncer oral, el cáncer de ovario, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, la leucemia linfocítica crónica, el mieloma, el cáncer de próstata, el cáncer de pulmón de células pequeñas o el cáncer de bazo, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o de la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1,
Otra realización se refiere a una composición para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga, el cáncer de cerebro, el cáncer de mama, el cáncer de médula ósea, el cáncer cervical, la leucemia linfocítica crónica, el cáncer colorrectal, el cáncer de esófago, el cáncer hepatocelular, la leucemia linfoblástica, el linfoma folicular, las neoplasias malignas linfoides con origen en células T o células B, el melanoma, la leucemia mielógena, el mieloma, el cáncer oral, el cáncer de ovario, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, la leucemia linfocítica crónica, el mieloma, el cáncer de próstata, el cáncer de pulmón de células pequeñas o el cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional
o más de un agente terapéutico adicional.
Descripción detallada de la invención
Los radicales variables en la presente memoria están representados por identificadores (letras mayúsculas con superíndices numéricos y/o alfabéticos) y pueden ser incorporados específicamente.
Se desea que se entienda que se mantienen las valencias apropiadas para todos los radicales y combinaciones de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
los mismos, que los radicales monovalentes que tienen más de un átomo se retiran de izquierda a derecha y están anclados a través de sus extremos izquierdos, y que los radicales divalentes también se dibujan de izquierda a derecha.
También se desea que se entienda que una realización específica de un radical variable de la presente invención puede ser la misma o diferente de otra realización específica que tenga el mismo identificador.
El término "alquenilo" según se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El término "alquenilo Cx-Cy" significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono que contiene de x a y átomos de carbono. El término " alquenilo C3-C6" significa un grupo alquenilo que contiene 3-6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, buta2,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El término "alquenileno Cx-Cy" significa un grupo divalente derivado de una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que contiene de x a y átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH-y -CH2CH=CH-.
El término "alquilo" según se utiliza en la presente memoria, significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, saturada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término " alquilo Cx-Cy" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, " alquilo C1-C6" significa un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, nheptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 átomos de carbono. El término " alquileno Cx-Cy" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, " alquileno C2-C6" significa un hidrocarburo saturado, cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo" según se utiliza en la presente memoria, significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El término "alquinilo Cx-Cy" significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, "alquinilo C3-C6" significa un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 3 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "alquinileno", según se utiliza en la presente memoria, significa un radical divalente derivado de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término "arilo" según se utiliza en la presente memoria, significa fenilo.
El término "radical cíclico", según se utiliza en la presente memoria, significa benceno, fenilo, fenileno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalqueno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquino, cicloalquinilo, cicloalquinileno, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalqueno, heterocicloalquenilo y espiroalquilo.
El término "cicloalquileno" o "cicloalquilo" o "cicloalcano", según se utiliza en la presente memoria, significa un sistema anular hidrocarbonado monocíclico o puenteado. El cicloalquilo monocíclico es un sistema anular carbocíclico que contiene de tres a diez átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. Los ejemplos de los sistemas anulares monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El anillo monocíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, cada uno constituido por uno, dos,
o tres átomos de carbono, uniendo cada uno dos átomos de carbono no adyacentes del sistema anular. Los ejemplos representativos de tales sistemas anulares de cicloalquilo puenteados incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3,1,1]heptano, biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano, biciclo[3,2,2]nonano, biciclo[3,3,1]nonano, biciclo[4,2,1]nonano, triciclo[3,3,1,03,7]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano), y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
triciclo[3,3,1,13,7]decano (adamantano). El cicloalquilo monocíclico y puenteado pueden estar anclado al radical molecular de origen a través de cualquier átomo sustituible contenido en el sistema anular.
El término "cicloalquenileno" o "cicloalquenilo" o "cicloalqueno" según se utiliza en la presente memoria, significa un anillo monocíclico o un sistema anular hidrocarbonado puenteado. El cicloalquenilo monocíclico tiene de cuatro a diez átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas anulares de cuatro miembros tienen un doble enlace, los sistemas anulares de cinco o seis miembros tienen uno o dos dobles enlaces, los sistemas anulares de siete u ocho miembros tienen uno, dos, o tres dobles enlaces, y los anillos de nueve o diez miembros tienen uno, dos, tres, o cuatro dobles enlaces. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo. El anillo de cicloalquenilo monocíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno de uno, dos, o tres átomos de carbono, uniendo cada uno dos átomos de carbono no adyacentes del sistema anular. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo puenteados incluyen, pero no se limitan a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo, y 1,6-dihidro-pentaleno. El cicloalquenilo monocíclico y puenteado puede estar anclado al radical molecular de origen a través de cualquier átomo sustituible contenido en los sistemas anulares.
El término "cicloalquino", o "cicloalquinilo" o "cicloalquinileno", según se utiliza en la presente memoria, significa un sistema anular hidrocarbonado monocíclico o puenteado. El cicloalquinilo monocíclico tiene ocho o más átomos de carbono, cero heteroátomos, y uno o más triples enlaces. El anillo de cicloalquinilo monocíclico puede contener uno
o dos puentes de alquileno, consistiendo cada uno en uno, dos, o tres átomos de carbono, uniendo cada uno dos átomos de carbono no adyacentes del sistema anular. El cicloalquinilo monocíclico y puenteado puede estar anclado al radical molecular de origen a través de cualquier átomo sustituible contenido en los sistemas anulares.
El término "heteroareno", o "heteroarilo" o "heteroarileno", según se utiliza en la presente memoria, significa un anillo aromático de cinco miembros o de seis miembros que tiene al menos un átomo de carbono y uno o más de un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre seleccionados independientemente. Los heteroarenos de esta invención se conectan a través de cualquiera de los átomos adyacentes en el anillo, siempre que se mantengan las valencias apropiadas. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, furanilo (incluyendo, pero no limitado a, furan-2-ilo), imidazolilo (incluyendo, pero no limitado a, 1H-imidazol-1-ilo), isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1,3-oxazolilo, piridinilo (p. ej., piridin-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo), piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1,3-tiazolilo, tienilo (incluyendo, pero no limitado a, tien-2-ilo, tien-3-ilo), triazolilo, y triazinilo.
El término "heterocicloalcano", o "heterocicloalquilo", o "heterocicloalquileno", según se utiliza en la presente memoria, significa un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros monocíclico o puenteado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N, y S y cero dobles enlaces. El heterocicloalcano monocíclico y puenteado está conectado al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro de los anillos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los ejemplos representativos de los grupos heterocicloalcano incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, oxetanilo, piperazinilo, imidazolidinilo, azetidino, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, ditiolanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, oxadiazolidinilo, oxazolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolidinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tritianilo, y tritianilo.
El término "heterocicloalqueno", o "heterocicloalquenilo", o "heterocicloalquenileno", según se utiliza en la presente memoria, significa un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete, o ocho miembros monocíclico o puenteado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N, y S y uno o más dobles enlaces. El heterocicloalqueno monocíclico y puenteado está conectado al radical molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro de los anillos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente oxidados y los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los ejemplos representativos de los grupos heterocicloalqueno incluyen, pero no se limitan a, 1,4,5,6-tetrahidropiridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, dihidropiranilo, imidazolinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, piranilo, pirazolinilo, pirrolinilo, tiadiazolinilo, tiazolinilo, y tiopiranilo.
El término "fenilo", según se utiliza en la presente memoria, significa un radical monovalente formado por la eliminación de un átomo de hidrógeno del benceno.
El término "fenileno", según se utiliza en la presente memoria, significa un radical divalente formado por la eliminación de un átomo de hidrógeno del fenilo.
El término "espiroalquilo", según se utiliza en la presente memoria, significa alquileno, ambos extremos del cual
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
están unidos al mismo átomo de carbono y se ilustra por espiroalquilo C2, espiroalquilo C3, espiroalquilo C4, espiroalquilo C5, espiroalquilo C6, espiroalquilo C7, espiroalquilo C8, espiroalquilo C9 y similares.
El término "espiroheteroalquilo", según se utiliza en la presente memoria, significa espiroalquilo que tiene uno o dos radicales CH2 remplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N.
El término "espiroheteroalquenilo", según se utiliza en la presente memoria, significa espiroalquenilo que tiene uno o dos radicales CH2 remplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos radicales CH no remplazados o remplazados por N y también significa espiroalquenilo que tiene uno o dos radicales CH2 no remplazados o remplazados por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y uno o dos radicales CH remplazados por N.
El término "espiroalquilo C2-C5", según se utiliza en la presente memoria, significa espiroalquilo C2, espiroalquilo C3, espiroalquilo C4, y espiroalquilo C5.
El término "espiroalquilo C2", según se utiliza en la presente memoria, significa et-1,2-ileno, cuyos dos extremos remplazan átomos de hidrógeno del mismo radical CH2,
El término "espiroalquilo C3", según se utiliza en la presente memoria, significa prop-1,3-ileno, cuyos dos extremos remplazan átomos de hidrógeno del mismo radical CH2,
El término "espiroalquilo C4", según se utiliza en la presente memoria, significa, pero-1,4-ileno, cuyos dos extremos remplazan átomos de hidrógeno del mismo radical CH2,
El término " espiroalquilo C5", según se utiliza en la presente memoria, significa pent-1,5-ileno, cuyos dos extremos remplazan átomos de hidrógeno del mismo radical CH2,
El término "espiroalquilo C6", según se utiliza en la presente memoria, significa hex-1,6-ileno, cuyos dos extremos remplazan átomos de hidrógeno del mismo radical CH2,
El término "grupo protector de NH", según se utiliza en la presente memoria, significa tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobenzilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoilo, terc-amiloxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencilo-oxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2furfuril-oxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloilo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftil-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforil, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1, 3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo, y trifenilsililo.
El término "grupo protector de C(O)OH", según se utiliza en la presente memoria, significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, parabromobenzoilmetilo, parametanosulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y tercbutilmetoxifenilsililo.
El término "grupo protector de OH o SH", según se utiliza en la presente memoria, significa benciloxicarbonilo, 4nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benziltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo, benzoílo, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3metil-3-butenilo, alilo, bencil(fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, metanosulfonilo, paratoluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
difenilmetilsililo, y terc-butilmetoxifenilsililo.
Compuestos
Pueden existir isómeros geométricos en los presentes compuestos. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrógeno en configuración E o Z, en donde el término "E" representa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno y el término "Z" representa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno según lo determinado por las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros "E" y "Z". Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo se designan por ser de configuración cis o trans. Además, la invención contempla los diversos isómeros y mezclas de los mismos resultantes de la disposición de los sustituyentes alrededor de un sistema anular de adamantano. Dos sustituyentes alrededor de un solo anillo dentro de un sistema anular de adamantano son designados por ser de configuración relativa Z o E. Para los ejemplos, véase C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760,
Los compuestos de esta descripción pueden contener átomos de carbono sustituidos asimétricamente en la configuración R o S, en los que los términos "R" y "S" son los definidos por IUPAC 1974 Recommendations por Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10, Los compuestos que tienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente con cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicos en esos átomos de carbono. A los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración presente en la cantidad mayor, preferiblemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, más preferiblemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y aún más preferiblemente un exceso mayor de aproximadamente 99%. De acuerdo con ello, esta invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Compuestos marcados o enriquecidos con isótopos
Los compuestos de la descripción pueden existir en forma marcada o enriquecida con isótopos que contienen uno o más átomos que tienen una masa atómica o número másico diferentes de la masa atómica o número másico más abundantes encontrados en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radiactivos o no radiactivos. Los isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo incluyen, pero no se limitan a,2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 32P, 35S, 18F, 36Cl y 125I. Los compuestos que contienen otros isótopos de estos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención.
En otra realización, los compuestos marcados con isótopos contienen isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos marcados con isótopos de esta descripción se pueden preparar por medio de los métodos generales bien conocidos por los expertos con un conocimiento práctico normal en la técnica. Tales compuestos marcados con isótopos se pueden preparar convenientemente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Ejemplos descritos en la presente memoria y en los Esquemas sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente asequible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden ser tratados con reactivos marcados con isótopos para el intercambio de un átomo normal por su isótopo, por ejemplo, se puede cambiar hidrógeno por deuterio mediante la acción de un ácido deutérico tal como D2SO4/D2O. Además de lo anterior, los procedimientos y los intermedios relevantes son descritos, por ejemplo, por Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21 (11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39 (3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); las Publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; las Patentes de los Estados Unidos Núms. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y la Publicación de la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nos. 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471.
Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden ser utilizados como patrones para determinar la eficacia de los inhibidores de Bcl-2 en análisis de unión. Los compuestos que contienen Isótopos se han utilizado en la investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante la evaluación del mecanismo de acción y la ruta metabólica del compuesto original no marcado con isótopo (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975 )). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos seguros, efectivos, ya sea porque el compuesto activo in vivo administrado al paciente o porque los metabolitos producidos a partir del compuesto de origen llegan a ser tóxicos o carcinogénicos (Foster et al., Advances in Drug Investigation Vol. 14, págs 2-36, Academic Press, Londres, 1985; Kato et al., J. Labelled Coup. Radiopharmaceut., 36(10): 927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Phisiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999). Además, los fármacos que contienen isótopos no radiactivos, tales como fármacos deuterados llamadas "fármacos fuertes", se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de Bcl-2, El aumento de la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen de aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10784398
24-08-2015
aproximadamente 100% en moles. El remplazo de hasta aproximadamente 15% de átomo normal por un isótopo pesado se ha efectuado y mantenido durante un período de días a semanas en mamíferos, incluyendo roedores y perros, con mínimos efectos adversos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am J. Phisiol. 1961 201: 357). Se encontró que el reemplazo agudo de hasta 15%-23% en los fluidos humanos por deuterio no causaba toxicidad (Blagojevic N et al., en "Dosimetry & Treatment Planning por Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. págs. 125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
El marcaje con isótopos estables de un fármaco puede alterar sus propiedades físico-químicas tales como el pKa y la solubilidad en lípidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar a la respuesta farmacodinámica de la molécula de fármaco si la sustitución isotópica afecta a una región implicada en una interacción ligando-receptor. Si bien algunas de las propiedades físicas de una molécula estable marcada con isótopo son diferentes de las de la no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una importante excepción: debido a la mayor masa del isótopo pesado, cualquier enlace que implique el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. Por consiguiente, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática ralentizará dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinético o la eficacia con respecto al compuesto no isotópico.
Los grupos adecuados para A1, B1, D1, E1, G1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2, y Z3 en los compuestos de Fórmula (I) se seleccionan independientemente. Las realizaciones descritas de la presente invención se pueden combinar. Tal combinación se contempla y se encuentra dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, se contempla que las realizaciones para cualquiera de A1, B1, D1, E1, G1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2, y Z3 se pueden combinar con las realizaciones definidas para cualquier otro de A1, B1, D1, E1, G1, Y1, L1, Z1A, Z2A, Z1, Z2, y Z3.
Una realización de esta descripción, se refiere a compuestos o sales farmacéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas, teniendo los compuestos la Fórmula (I) imagen1
en donde A1 es N o C(A2); A2 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)ORIA; B1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO1R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; D1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; E1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; y Y1 es H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 o
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
NHSO2R17; o E1 y Y1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1, y D1 son H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO1R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A seleccionados independientemente; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E1 son H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A seleccionados independientemente; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1, y Y1 son H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A seleccionados independientemente; o A2 y D1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1, y Y1 son H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO1NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A seleccionados independientemente; G1 es H, o C(O)OR; R es alquilo; R1 es R2, R3, R4o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R2A; R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R3A; R3A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está
R4AR4A
fusionado o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B son alquilos seleccionados independientemente o, junto con los N a los que están anclados, R6C;
R6C
es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un radical CH2 no remplazado o remplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R8A; R8A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R9A; R9A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
R10AR10A
fusionado o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R12 es R13, R14, R15 o R16, R13 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R13A; R13A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R14
es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R14A; R14A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no está
R15AR15A
fusionado o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R18A; R18A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R19
es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R19A; R19A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales no está
R20A R20A
fusionado o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R22 es R23, R24 o R25; R23 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R23A; R23A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R24
es heteroareno, que no está fusionado o está fusionado con R24A; R24A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está
R25AR25A
fusionado o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; Z1 es R26 o R27; Z2 es R28, R29 o R30; Z1A y Z2A están ambos ausentes o se toman juntos para formar CH2, CH2CH2 o Z12A; Z12A es alquileno C2-C6 uno o dos radicales CH2 remplazados por NH, N(CH3), S, S(O) o SO2; L1 es a R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, o C(N)NHR37;
R26 R26A; R26A
es fenileno, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R27
es heteroarileno, que no está fusionado o está fusionado con R27A; R27A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R28 R28A; R28A
es fenileno, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R29
es heteroarileno, que no está fusionado o está fusionado con R29A; R29A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R30
es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los
R30AR30A
cuales no está fusionado o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es un enlace o R37A; R37A es alquileno, alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, sustituido con uno o dos o tres R37B, OR37B, R37B, S(O)R37, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B,
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br y I seleccionados independientemente; R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, o R37C; R37C es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; Z3 es R38, R39 o R40; R38 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R38A; R38A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R39
es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R39A; R39A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está
R40AR40A
fusionado o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde los radicales representados por R26 y R27 están sustituidos (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes )
o sustituidos adicionalmente (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41CONHR41 NR41C(O)N(R41)2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(N)NHR41, o C(N)N(R41)2; R41 es heteroarilo, que está fusionado con R43A; R43A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; que no está fusionado o está fusionado con benceno, heteroareno
o R43B; R43B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde los radicales cícliclos representados por E1 y Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A,R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25,, R25A, R26, R26A, R27, R27A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40, y R40A están insustituidos independientemente, insustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco de R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57 , NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo; R57 es R58, R59, R60 o R61; R58 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R58A; R58A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

R59
es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R59A; R59A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está
R60AR60A
fusionado o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R62 es R63, R64, R65 o R66; R63 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R63A; R63A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R64
es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R64A; R64A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está
R65AR65A
fusionado o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R66 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
11
E10784398
24-08-2015
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde los radicales cícliclos representados por R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65, y R67 están insustituidos
o sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68,
5 OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados
10 independientemente; R68 es R69 R70, R71 o R72; R69 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R69A; R69A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R70
es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R70A; R70A es benceno, heteroareno, 15 cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está
R71AR71A
fusionado o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o
20 tres de R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R71)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO CF3, CF2CF3, OCF3,
25 OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R73
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y en donde los radicales representados por R69, R70, y R71 están insustituidos o sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O),
30 CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente.
Otra realización de esta descripción se refiere a compuestos de Fórmula (I), en donde A1 es N o C(A2); A2 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2,
35 NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(0)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A;
40 B1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH,
45 C(O)NH2 o C(O)OR1A; D1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO12R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SOZNHR1, NR1S02N(Rl)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1,
50 NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; E1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)Rl, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1,
55 NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; y Y1 es H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R1, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 o NHSO2R17; o
60 E1 y Y1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1, y D1 son H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A seleccionados independientemente; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E1 son H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, N2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A seleccionados independientemente; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1, y Y1 son H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1 C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A seleccionados independientemente; o A2 y D1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1, y Y1 son H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A seleccionados independientemente; G1 es H, o C(O)OR; R es alquilo; R1 es R2, R3, R4o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo;
R2A
R2 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con ; R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R3A; R3A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado
R4AR4A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B son alquilos seleccionados independientemente o, junto con los N a los que están anclados, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un radical CH2 no remplazado o remplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R8A; R8A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R9A; R9A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado
R10AR10A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R12 es R13, R14, R15 o R16;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
R13 R13A; R13A
es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R14A; R14A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no está fusionado o
R15AR15A
está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18, R19, R20 o R21;
R18 R18A; R18A
es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R19A; R19A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales no está fusionado
R20A R20A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R22 es R23, R24 o R25;
R23 R23A; R23A
es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno, que no está fusionado o está fusionado con R24A; R24A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado
R25AR25A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; Z1 es R26 o R27; Z2 es R28, R29 o R30; Z1A y Z2A están ambos ausentes o se toman juntos para formar CH2, CH2CH2 o Z12A; Z12A es alquileno C2-C6 que tiene uno o dos radicales CH2 remplazados por NH, N(CH3), S, S(O) o SO2; L1 es a R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, o C(N)NHR37;
R26
es fenileno, que no está fusionado o está fusionado con R26A; R26A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R27 es heteroarileno, que no está fusionado o está fusionado con R27A; R27A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R28
es fenileno, que no está fusionado o está fusionado con R28A; R28A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es heteroarileno, que no está fusionado o está fusionado con R29A; R29A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con R30A; R30A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es un enlace o R37A; R37A es alquileno, alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R37B, OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B , N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br y I seleccionados independientemente; R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, o R37C; R37C es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; Z3 es R38, R39 o R40;
R38 R38A; R38A
es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R39A; R39A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
R40AR40A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde los radicales representados por R26 y R27 están sustituidos (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes ) o sustituidos adicionalmente (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41CONR41 C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(N)NHR41, o C(N)N(R41)2;
R41 R43AR43A
es heteroarilo, que está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; que no está fusionado; en donde los radicales cícliclos representados por E1 y Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A R3, R3A, R4, R4A, R6R6C R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R26, R26A, R27, R27A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R4, y R40A están insustituidos independientemente, insustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco de R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57 OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57 N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo; R57 es R58, R59, R60 o R61;
R58 R58A; R58A
es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R59A; R59A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado
R60AR60A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2,62 C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R62 es R63, R64, R65 o R66;
R63 R63A; R63A
es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R64A; R64A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R65 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado
R65AR65A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R66
es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R67, OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde los radicales cícliclos representados por R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65, y R67 están insustituidos o sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NMR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68 , NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R68 es R69 R70, R71 o R72;
R69 R69A; R69A
es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R70A; R70A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
R71AR71A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R73
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y en donde los radicales representados por R69, R70, y R71 están insustituidos o sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente.
Otra realización de esta descripción se refiere a compuestos de Fórmula (I), en donde A1 es N o C(A2); A2 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1) NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; B1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; D1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; E1 es H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1,_N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; y Y1 es H, CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R17, OR17, C(O)R17, C(O)OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, NHS(O)R17 o NHSO2R17; o E1 y Y1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, B1, y D1 son H seleccionados independientemente, R1, OR1, SR1, S(O)R17, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, naftileno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E1 son H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSHO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A seleccionados independientemente; o A2 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, naftileno, heteroareno cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y D1, E1, y Y1 son H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A seleccionados independientemente; o A2 y D1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, naftaleno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; y B1, E1, y Y1 son H, R1, OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1, C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1, NHC(O)N(R1)2, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHR1, NHSO2N(R1)2, NR1SO2NHR1, NR1SO2N(R1)2, C(O)NHNOH, C(O)NHNOR1, C(O)NHSO2R1, C(NH)NH2, C(NH)NHR1, C(NH)N(R1)2 NHSO2NHR1, NHSO2N(CH3)R1, N(CH3)SO2N(CH3)R1, F, Cl, Br, I, CN, NO2, N3, OH, C(O)H, CHNOH, CH(NOCH3), CF3, C(O)OH, C(O)NH2 o C(O)OR1A; G1 es H, o C(O)OR; R es alquilo; R1 es R2, R3, R4o R5; R1A es cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo; R2 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R2A; R2A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R3A; R3A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado
R4AR4A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R5 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R6, NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR7, OH, (O), C(O)OH, N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R6 es espiroalquilo C2-C5, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con OH, (O), N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; R6A y R6B son alquilos seleccionados independientemente o, junto con los N a los que están anclados, R6C; R6C es aziridin-1-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, teniendo cada uno un radical CH2 no remplazado o remplazado por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH; R7 es R8, R9 R10 o R11; R8 es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con R8A; R8A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R9 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R9A; R9A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado
R10AR10A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R12, OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O)R12, CO(O)R12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12, C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R12 es R13, R14, R15 o R16,
R13 R13A; R13A
es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R14 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R14A; R14A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R15 es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, cada uno de los cuales no está fusionado o
R15AR15A
está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R16 es alquilo, alquenilo o alquinilo; R17 es R18 R19, R20 o R21;
R18 R18A; P18A
es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R19A; R19A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales no está fusionado
R20AR20A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R22, OR22, SR22, S(O)R22, SO2R22, C(O)R22, CO(O)R22, OC(O)R22, OC(O)OR22, NH2, NHR22, N(R22)2, NHC(O)R22, NR22C(O)R22, NHS(O)2R22, NR22S(O)2R22, NHC(O)OR22, NR22C(O)OR22 , NHC(O)NH2, NHC(O)NHR22, NHC(O)N(R22)2, NR22C(O)NHR22, NR22C(O)N(R22)2, C(O)NH2, C(O)NHR22, C(O)N(R22)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR22, C(O)NHSO2R22, C(O)NR22SO2R22, SO2NH2, SO2NHR22, SO2N(R22)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR22, C(N)N(R22)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R22 es R23, R24 o R25;
R23 R23A; R23A
es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R24 es heteroareno, que no está fusionado o está fusionado con R24A; R24A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R25 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado
R25AR25A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; Z1 es R26 o R27; Z2 es R28, R29 o R30; Z1A y Z2A están ambos ausentes o se toman juntos para formar CH2, CH2CH2 o Z12A; Z12A es C2-C6-alquileno que tiene uno o dos radicales CH2 remplazados por NH, N(CH3), S, S(O) o SO2; L1 es a R37, OR37, SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37, CO(O)R37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37, C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37, SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, o C(N)NHR37;
R26
es fenileno, que no está fusionado o está fusionado con R26A; R26A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R27 es heteroarileno, que no está fusionado o está fusionado con R27A; R27A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R28
es fenileno, que no está fusionado o está fusionado con R28A; R28A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R29 es heteroarileno, que no está fusionado o está fusionado con R29A; R29A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R30 es cicloalquileno, cicloalquenileno, heterocicloalquileno o heterocicloalquenileno, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con R30A ; R30A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R37 es un enlace o R37A; R37A es alquileno, alquenileno, o alquinileno, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o
OR37B S37B
tres sustituyentes R37B, , , S(O)R37B, SO2R37B, C(O)R37B, CO(O)R37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B, NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B, NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B, NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B, NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B, C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B, C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2, SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br y I seleccionados independientemente; R37B es alquilo, alquenilo, alquinilo, o R37C; R37C es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; Z3 es R38, R39 o R40;
R38 R38A; R38A
es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R39 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R39A; R39A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado
R40AR40A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde los radicales representados por R26 y R27 están sustituidos (es decir, si Z1A y Z2A están ausentes ) o sustituidos adicionalmente (es decir, si Z1A y Z2A están presentes) con R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, CO(O)R41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41, SO2NHR41, SO2N(R 41)2, C(N)NHR41, o C(N)N(R41)2;
R41 R43AR43A
es heteroarilo, que está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; que está fusionado con benceno, heteroareno o R43B; R43B es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde los radicales cícliclos representados por E1 y Y1 juntos, Y1 y B1 juntos, A2 y B1 juntos, A2 y D1 juntos, R1A, R2, R2A, R3, R3A, R4, R4A, R6, R6C, R8, R8A, R9, R9A, R10, R10A, R13, R13A, R14, R14A, R15, R15A, R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A,, R23, R23A, R24, R24A, R25, R25A, R26, R26A, R27, R27A, R28, R28A, R29, R29A, R30, R30A, R37B, R38, R38A, R39, R39A, R40, y R40A están insustituidos independientemente, insustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco de R57A, R57, OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo; R57 es R58, R59, R60 o R61;
R58 R58A; R58A
es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R59 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R59A; R59A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R60 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado
R60AR60A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R61 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R62, OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, CO(O)R62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62, NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62, C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R62 es R63 R64, R65 o R66;
R63 R63A; R63A
es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R64 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R64A; R64A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R65
es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con R65A; R65A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;
R66
es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres sustituyentes R67, OR67, SR67, S(O)R67,, SO2R67, C(O)R67, CO(O)R67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R67
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; en donde los radicales cícliclos representados por R57A, R58, R59, R60, R63, R64, R65, y R67 están insustituidos o sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de R68, OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, CO(O)R68, OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68, NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2, NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68 , SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R68 es R69, R70, R71 o R72;
R69 R69A; R69A
es fenilo, que no está fusionado o está fusionado con es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R70 es heteroarilo, que no está fusionado o está fusionado con R70A; R70A es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R71 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales no está fusionado
R71AR71A
o está fusionado con ; es benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R72 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R73, OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, CO(O)R73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;
R73
es alquilo, alquenilo, alquinilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; y en donde los radicales representados por R69, R70, y R71 están insustituidos o sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
En una realización de la Fórmula (I), A1 es N; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H, F, Cl, Br, o I; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); es H; y G1 es H.
En una realización de la Fórmula (I), B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es OR1; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es Cl; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es R1; y G1 es H.
En una realización de la Fórmula (I), D1 es H o Cl. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es Cl; y G1 es
H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; D1 es H; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1is C(A2); A2 es H; B1 es R1; D1 es H; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es Cl; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es OR1; D1 es H; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es Cl; D1 es H; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es R1; D1 es H; y G1 es H.
En una realización de la Fórmula (I), E1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; E1 es H; D1 es Cl; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; E1 es H; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; D1 es H; E1 es H; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; D1 es H; E1 es H; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1is H; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; E1 es H; D1 es Cl; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es OR1; D1 es H; E1 es H; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es Cl; D1 es H; E1 es H; y G1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1es R1; D1es H; E1 es H; yG1es H.
En una realización de la Fórmula (I), Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17, o C(O)NH2, En otra realización de la Fórmula (I), Y1is H. En otra realización de la Fórmula (I), Y1 es CN. En otra realización de la Fórmula (I), Y1 es F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (I), Y1 es CF3. En otra realización de la Fórmula (I), Y1 es SR17. En otra realización de la Fórmula (I), Y1 es OR17. En otra realización de la Fórmula (I), Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (I), Y1 es SO2R17; en donde R17 se ha definido en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (I), Y1 es R17; en donde R17 es alquinilo. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; G1 es H; y Y1 es NO2 o SO2R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; G1 es H; y Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; G1 es H; y Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; G1 es H; y Y1 es NO2 o SO2R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; G1 es H; y Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (I), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; G1 es H; y Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo sustituido con tres F.
En una realización de la Fórmula (I), G1 es H; A1 es N o C(A2); y A2 es H. En otra realización de la Fórmula (I), G1 es H; A1 es N o C(A2); A2 es H; y B1 es NHR1, En otra realización de la Fórmula (I), G1 es H; A1 es N o C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), G1 es H; A1 es N o C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (I), G1 es H; A1 es N o C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2,
En una realización de la Fórmula (I), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno. En otra realización de la Fórmula (I), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son heteroareno. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2, G1, E1, y D1 son H seleccionados independientemente; y Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno. En otra realización de la Fórmula (I), A1 es C(A2); A2, G1, E1, y D1 son H seleccionados independientemente; y Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son heteroareno.
En una realización de la Fórmula (I), R1 es R4 o R5. En una realización de la Fórmula (I), R1 es R4. En una realización de la Fórmula (I), R1 es R5. En una realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo. En una realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo. En una realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
En una realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R4 está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido con R57 o N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; y R57 es R60, En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es morfolinilo. En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido con N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con N(R57)2; R57 es R61; y R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con R62, En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57is R61; y R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con R62; R62 es R65; y R65 es cicloalquilo. En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R61; y R61 es alquilo que está sustituido con R62; R62 es R65; y R65 es ciclopropilo.
En una realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido con R57. En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperidinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido con R57; y R57 es R60 o R61, En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo
o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57; R57 es R60 o R61; R60 es heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde te heterocicloalquilo es tetrahidropiranilo. En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo
o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo. En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con C(O)OR57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo.

En una realización de la Fórmula (I), R1 es R5; y R5 es alquilo que está insustituido o sustituido. En una realización de la Fórmula (I), R1 es R5; y R5 es alquilo que está insustituido o sustituido con R7, OR7, OH, CN, o F. En otra realización de la Fórmula (I), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sustituido con R7, OR7, NHR7, o N(R7)2,
En una realización de la Fórmula (I), R7 es R8, R9, R10 o R11 que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R7 es R8 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R7 es R9 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R7 es R10 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R7 es R11 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria.
En una realización de la Fórmula (I), R8 es fenilo que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria.
En una realización de la Fórmula (I), R9 es heteroarilo que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R9 es furanilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R9 es furanilo; que está insustituido.
En una realización de la Fórmula (I), R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R10 es heterocicloalquilo que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, oxetanilo, piperdinilo, o pirrolidinilo, que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R10 es tetrahidropiranilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R10 es morfolinilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
realización de la Fórmula (I), R10 es cicloalquilo que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R10 es cicloalquilo que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R10 es ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o biciclo[2,2,1]heptanilo, que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R10 es heterocicloalquilo que está fusionado con R10A; y R10A es heteroareno. En otra realización de la Fórmula (I), R10 es 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo.
En una realización de la Fórmula (I), R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R11 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (I), R11 es metilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R11 es alquilo; que está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (I), R11 es alquilo; que está sustituido con R12, OR12, o CF3. En otra realización de la Fórmula (I), R11 es alquilo; que está sustituido con OR12, R12 es R16; y R16 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (I), R11 es alquilo; que está sustituido con CF3. En otra realización de la Fórmula (I), R11 es alquilo; que está sustituido con R12; R12 es R14; y R14 es heteroarilo.
En una realización de la Fórmula (I), A1 es N o C(A2); A2 es H, F, Br, I, o Cl; B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I o Cl; D1 es H, F, Br, I, o Cl; E1 es H; y Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17, o C(O)NH2; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, heteroareno, o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E1 son H seleccionados independientemente; G1 es H, o C(O)OR; R es alquilo; R1 es R4 oR5; R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R5 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R7 es R8, R9, R10, o R11; R8 es fenilo; R9 es heteroarilo; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con R10A, R10A es heteroareno;
R11
es alquilo cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R12, OR12 o CF3 seleccionados independientemente; R12 es R14 o R16; R14 es heteroarilo; R16 es alquilo; R17 es R21; R21 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R22, F, Cl, Br
o I seleccionados independientemente; R22 es R25; R25 es heterocicloalquilo; Z1 es R26; Z2 es R30 Z1A y Z2A están ambos ausentes; L1 es aR37; R26 es fenileno; R30 es heterocicloalquileno; R37 es R37A; R37A es alquileno; Z3 es R38, o R40; R38 es fenilo; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquenilo; en donde el radical representado por R26 está sustituido con OR41; R41 es heteroarilo, que está fusionado con R43A; R43A es heteroareno; que no está fusionado o está fusionado con benceno; en donde los radicales cícliclos representados por Y1 y B1 juntos, R4, R8, R10, R10A, R25, R30, R38, y R40 están insustituidos independientemente, insustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco de R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, C(O)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
R57 es R58, R59, R60 o R61, R58 es fenilo; R59 es heteroarilo; R60 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, OH, CN, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R62 es R65, o R66; R65 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R66 es alquilo que está insustituido o sustituido con OR67; R67 es alquilo; en donde los radicales cícliclos representados por R57A, R58, y R60 están insustituidos o sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de R68, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R68 es R71 o R72; R71 es heterocicloalquilo; y R72 es alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o dos F.
La presente invención se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (I), que son trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanocarboxilato de metilo;Ácido trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanocarboxílico; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-4(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzotriazol-5-il]sulfonil}benzamida; N-({5-cloro-6-[(2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida; N-({5-cloro-6-[(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-l,3-benzotiazol-5-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(4-{[4,4-bis(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[(5r,8r)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(5s,8s)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(morfolin-4-il)piperidin-1-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[cis-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi
5
10
15
20
25
30
35
40
45
E10784398
24-08-2015
5-metilciclohex-l-en-l-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;Ácido 4-(4-clorofenil)-1-metil-3-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)fenil}piperazin-1-il)metil]ciclohex-3eno-1-carboxílico; N-[(5-cloro-6-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables de los mismos. imagen2
en donde A1, B1, D1, E1, Y1, Z2, L1, y Z3 son los descritos en la presente memoria para la Fórmula (II); n es 0, 1, 2, o .
En una realización de la Fórmula (II), n es 0 o 1, En otra realización de la Fórmula (II), n es 0,
En una realización de la Fórmula (II), A1 es N. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2). En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); y A2 es H, F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una realización de la Fórmula (II), B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; y B1is NHR1, En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1, En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es R1, En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; y B1 es NHR1, En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; y B1 es OR1, En otra realización de la Fórmula (IT), A1 es N; y B1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; y B1 es R1,
En una realización de la Fórmula (II), D1 es H o Cl. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es OR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es Cl; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es R1; y D1 es H.
En una realización de la Fórmula (II), E1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; E1 es H; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2is H; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1is N; B1 es NHR1; E1 es H; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H.
En una realización de la Fórmula (II), Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17, o C(O)NH2, En otra realización de la Fórmula (II), Y1 es H. En otra realización de la Fórmula (II), Y1 es CN. En otra realización de la Fórmula (II), Y1 es F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (II), Y1is CF3. En otra realización de la Fórmula (II), Y1 es SR17. En otra realización de la Fórmula (II), Y1 es OR17. En otra realización de la Fórmula (II), Y1 es NO2, En
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
otra realización de la Fórmula (II), Y1 es SO2R17; en donde R17 es como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), Y1 es S2R17; en donde R17is alquilo. En otra realización de la Fórmula (II), Y1 es R17; en donde R17 es alquinilo. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2 o SO2R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2 o SO2R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (II), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo sustituido con tres F.
En una realización de la Fórmula (II), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno. En otra realización de la Fórmula (II), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son heteroareno. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 son H seleccionados independientemente; y Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno. En otra realización de la Fórmula (II), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 son H seleccionados independientemente; y Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son heteroareno.
En una realización de la Fórmula (II), R1 es R4 o R5. En una realización de la Fórmula (II), R1 es R4. En una realización de la Fórmula (II), R1 es R5. En una realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo. En una realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo. En una realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4is heterocicloalquilo.
En una realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R4 está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido con R51 o N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; y R57 es R60, En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es morfolinilo. En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido con N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con N(R57)2; R57 es R61; y R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con R62, En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57is R61; y R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con R62; R62 es R65; y R65 es cicloalquilo. En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4is cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R61; y R61 es alquilo que está sustituido con R62; R61 es R65; y R65 es ciclopropilo.
En una realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido con
R57
. En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido con R57; y R57 es R60or R61, En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57; R57 es R60 o R61; R60 es heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde te heterocicloalquilo es tetrahidropiranilo. En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57;
R57
es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo. En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con C(O)OR57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo.
En una realización de la Fórmula (II), R1 es R5; y R5 es alquilo que está insustituido o sustituido. En una realización de la Fórmula (II), R1 es R5; y R5 es alquilo que está insustituido o sustituido con R7, OR7, OH, CN, o F. En otra realización de la Fórmula (II), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sustituido con R7, OR7, NHR7, o N(R7)2,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
En una realización de la Fórmula (II), R7 es R8, R9, R10 o R11 que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R7 es R8 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R7 es R9 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R7 es R10 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R7 es R11 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria.
En una realización de la Fórmula (II), R8 es fenilo que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria.
En una realización de la Fórmula (II), R9 es heteroarilo que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R9 es furanilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R9 es furanilo; que está insustituido.
En una realización de la Fórmula (II), R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R10 es heterocicloalquilo que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, oxetanilo, piperdinilo, o pirrolidinilo; que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II),
R10
es tetrahidropiranilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R10 es morfolinilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R10 es cicloalquilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R10 es cicloalquilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R10 es ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o biciclo[2,2,1]heptanilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R10 es heterocicloalquilo; que está fusionado con R10A; y R10A es heteroareno. En otra realización de la Fórmula (II), R10 es 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo.
En una realización de la Fórmula (II), R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R11 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (II), R11 es metilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R11 es alquilo; que está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (II), R11 es alquilo; que está sustituido con R12, OR12, o CF3. En otra realización de la Fórmula (II), R11 es alquilo; que está sustituido con OR12; R12 es R16; y R16 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (II), R11is alquilo; que está sustituido con CF3. En otra realización de la Fórmula (II), R11 es alquilo; que está sustituido con R12; R12 es R14; y R14 es heteroarilo.
En una realización de la Fórmula (II), n es 0; A1 es N o C(A2); A2 es H, F, Br, I, o Cl; B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I o Cl; D1 es H, F, Br, I, o Cl; E1 es H; y Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17, o C(O)NH2; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, heteroareno, o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E1 son H seleccionados independientemente; R1 es R4 oR5; R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R5 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R7, OR, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R7 es R8, R9, R10, o R11; R8 es fenilo; R9 es heteroarilo; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con R10A, R10A es heteroareno; R1 es alquilo cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R12, OR12 o CF3 seleccionados independientemente; R12 es R14 o R16; R14 es heteroarilo; R16 es alquilo; R17 es R21; R21 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R22, F, Cl, Br
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
o I seleccionados independientemente; R22 es R25; R25 es heterocicloalquilo; Z2 es R30; Z1A y Z2A están ambos ausentes; L1 es aR37; R30 es heterocicloalquileno; R37 es R37A; R37A es alquileno; Z3 es R38, o R40; R38 es fenilo; R40 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquenilo; en donde los radicales cícliclos representados por Y1 y B1 juntos, R4, R8, R10, R10A, R25, R30, R38, y R40 están insustituidos independientemente, insustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco de R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, C(O)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo; R57 es R58, R60 o R61; R58 es fenilo; R60 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, OH, CN, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R62 es R65, o R66; R65 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R66 es alquilo que está insustituido o sustituido con OR67; R67 es alquilo; en donde los radicales cícliclos representados por R57A, R58, y R60 están insustituidos o sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de R68, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R68 es R71 o R72; R71 es heterocicloalquilo; y R72 es alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o dos F.
La presente invención se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (II), que son trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanocarboxilato de metilo; ácido trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanocarboxílico; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-4(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[1(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzotriazol-5-il]sulfonil}benzamida; N-({5-cloro-6-[(2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida; N-({5-cloro-6-[(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-5-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[1(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(4-{[4,4-bis(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
5
10
15
20
25
30
35
40
E10784398
24-08-2015
iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[(5r,8r)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(5s,8s)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(morfolin-4-il)piperidin-1-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[cis-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; ácido 4-(4-clorofenil)-1-metil-3-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]-3-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)fenil}piperazin-1-il)metil]ciclohex-3-eno-1-carboxílico; N-[(5-cloro-6-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, y metabolitos de los mismos. imagen3
y sales terapéuticamente aceptables, y metabolitos de los mismos, en donde A1, B1, D1, E1, y Y1 son los descritos en la presente memoria para la Fórmula (I); R100 se describe como para los sustituyentes en R26; n es 0, 1,2, o 3; R101 se describe como para los sustituyentes en R30; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R102 se describe como para los sustituyentes en R40; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R103 se describe como para los sustituyentes en R58; y r es 0, 1, 2, 3, o 4.
En una realización de la Fórmula (III), n, p, r, y q son cada uno 0,
En una realización de la Fórmula (III), A1 es N. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2). En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); y A2 es H, F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una realización de la Fórmula (III), B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; y B1is NHR1, En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1, En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es Rl. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; y B1 es NHR1, En otra realización de la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
Fórmula (III), A1 es N; y B1 es OR1, En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; y B1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; y B1 es R1,
En una realización de la Fórmula (III), D1 es H o Cl. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; y D1is H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es OR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es Cl; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es R1; y D1 es H.
En una realización de la Fórmula (III), E1 es H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; E1 es H; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1is H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es
H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es NHR1; E1 es H; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es Cl; D1 es H; y E1 es
H. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H.
En una realización de la Fórmula (III), Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17, o C(O)NH2, En otra realización de la Fórmula (III), Y1 es H. En otra realización de la Fórmula (III), Y1 es CN. En otra realización de la Fórmula (III), Y1 es F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (III), Y1 es CF3. En otra realización de la Fórmula (III), Y1 es SR17. En otra realización de la Fórmula (III), Y1 es OR17. En otra realización de la Fórmula (III), Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (III), Y1 es SO2R17; en donde R17 es como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (III), Y1 es R17; en donde R17 es alquinilo. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2 o SO2R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1is H; y Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2 o SO2R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (III), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo sustituido con tres F.
En una realización de la Fórmula (III), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno. En otra realización de la Fórmula (III), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son heteroareno. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 son H seleccionados independientemente; y Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno. En otra realización de la Fórmula (III), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 son H seleccionados independientemente; y Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son heteroareno.
En una realización de la Fórmula (III), R1 es R4 o R5. En una realización de la Fórmula (III), R1 es R4. En una realización de la Fórmula (III), R1 es R5. En una realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo. En una realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo. En una realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4is heterocicloalquilo.
En una realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R4 está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido con R57 o N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; y R57 es R60, En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es morfolinilo. En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido con N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con N(R57)2; R57 es R61; y R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con R62, En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57is R61; y R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con R62; R62 es R65; y R65 es cicloalquilo. En otra
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4is cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R61; y R61 es alquilo que está sustituido con R62; R62 es R65; y R65 es ciclopropilo.
En una realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido con
R57
. En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido con R57; y R57 es R60 o R61, En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57; R57 es R60 o R61; R60 es heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57; R57is R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde te heterocicloalquilo es tetrahidropiranilo. En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57;
R57
es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo. En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con C(O)OR57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo.
En una realización de la Fórmula (III), R1 es R5; y R5 es alquilo que está insustituido o sustituido. En una realización de la Fórmula (III), R1 es R5; y R5is alquilo que está insustituido o sustituido con R7, OR7, OH, CN, o F. En otra realización de la Fórmula (III), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sustituido con R7, OR7, NHR7, o N(R7)2,
En una realización de la Fórmula (III), R7 es R8, R9, R10 o R11 que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R7 es R8 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R7 es R9 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R7 es R10 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R7 es R11 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria.
En una realización de la Fórmula (III), R8 es fenilo que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria.
En una realización de la Fórmula (III), R9 es heteroarilo que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R9is furanilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R9 es furanilo; que está insustituido.
En una realización de la Fórmula (III), R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R10 es heterocicloalquilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, oxetanilo, piperdinilo, o pirrolidinilo; que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R10 es tetrahidropiranilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R10 es morfolinilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R10 es cicloalquilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R10 es cicloalquilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R10 es ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o biciclo[2,2,1]heptanilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R10 es heterocicloalquilo que está fusionado con R10A; y R10A es heteroareno. En otra realización de la Fórmula (III), R10 es 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo.
En una realización de la Fórmula (III), R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo; que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R11 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (III), R11 es metilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R11 es alquilo; que está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (III), R11 es alquilo; que está sustituido con R12, OR12, o CF3. En otra realización de la Fórmula (III), R11 es alquilo; que está sustituido con OR12; R12 es R16; y R16 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (III), R11 es alquilo; que está sustituido con CF3. En otra realización de la Fórmula (III), R11 es alquilo; que está sustituido con R12; R12 es R14; y R14 es heteroarilo. En una realización de la Fórmula (III), n, p, r, y qsoncada uno 0; A1 es N o C(A2);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
A2 es H, F, Br, I, o Cl; B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I o Cl; D1 es H, F, Br, I, o Cl; E1 es H; y Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17, o C(O)NH2; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, heteroareno, o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E1 son H seleccionados independientemente; R1 es R4 oR5; R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R5 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R7 es R8, R9, R10, o R11; R8 es fenilo; R9 es heteroarilo; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con R10A, R10A es heteroareno;
R11
es alquilo cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R12, OR12 o CF3 seleccionados independientemente; R12 es R14 o R16; R14 es heteroarilo; R16 es alquilo; R17 es R21; R21 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R22, F, Cl, Br
o I seleccionados independientemente; R22 es R25; R25 es heterocicloalquilo; en donde los radicales cícliclos representados por Y1 y B1 juntos, R4, R8, R10, R10A, y R25, están insustituidos independientemente, insustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco de R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57, C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, C(O)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo; R57 es R58, R60 o R61; R58 es fenilo; R60 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, OH, CN, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R62 es R65, o R66; R65 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R66 es alquilo que está insustituido o sustituido con OR67; R67 es alquilo; en donde los radicales cícliclos representados por R17A, R58, y R60 están insustituidos o sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de R68, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R68 es R71 o R72; R71 es heterocicloalquilo; y R72 es alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o dos F.
La presente invención se refiere a compuestos que tienen la Fórmula (III), que son trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanocarboxilato de metilo; ácido trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanocarboxílico; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-4(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[1(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzotriazol-5-il]sulfonil}benzamida; N-({5-cloro-6-[(2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida; N-({5-cloro-6-[(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-5-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
5
10
15
20
25
30
35
40
E10784398
24-08-2015 imagen4
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[1(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(4-{[4,4-bis(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxamida; N-[(5-cloro-6-[5r,8r)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-[5s,8s)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(morfolin-4-il)piperidin-1-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[cis-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y sales terapéuticamente aceptables, y metabolitos de los mismos.
y sales terapéuticamente aceptables, y metabolitos de los mismos, en donde A1, B1, D1, E1, y Y1 son los descritos en la presente memoria para la Fórmula (I); R100 se describe como para los sustituyentes en R26; n es 0, 1, 2, o 3; R101 se describe como para los sustituyentes en R30; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R104 se describe como para los sustituyentes en R38; s es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R103 se describe como para los sustituyentes en R58; y r es 0, 1, 2, 3, o
4.
En una realización de la Fórmula (IV), n, p, r, y s son cada uno 0,
En una realización de la Fórmula (IV), A1 es N. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2). En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); y A2 es H, F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); y A2 es H.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
En una realización de la Fórmula (IV), B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHR1, En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1, En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es R1, En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; y B1 es NHR1, En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; y B1 es OR1, En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; y B1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; y B1 es R1,
En una realización de la Fórmula (IV), D1 es H o Cl. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; y D1 es
H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es OR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es Cl; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es R1; y D1 es H.
En una realización de la Fórmula (IV), E1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; E1 es H; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1is H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es NHR1; E1 es H; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H.
En una realización de la Fórmula (IV), Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17, o C(O)NH2, En otra realización de la Fórmula (IV), Y1 es H. En otra realización de la Fórmula (IV), Y1 es CN. En otra realización de la Fórmula (IV), Y1 es F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (IV), Y1 es CF3. En otra realización de la Fórmula (IV), Y1 es SR17. En otra realización de la Fórmula (IV), Y1 es OR17. En otra realización de la Fórmula (IV), Y1is NO2, En otra realización de la Fórmula (IV), Y1 es SO2R17; en donde R17 es como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (IV), Y1 es R17; en donde R17 es alquinilo. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2 o SO2R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1is H; y Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2 o SO2R17; en donde R17 es alquilo
o alquinilo. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es SO2R17 ; en donde R17 es alquilo sustituido con tres F.
En una realización de la Fórmula (IV), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno. En otra realización de la Fórmula (IV), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son heteroareno. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 son H seleccionados independientemente; y Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 son H seleccionados independientemente; y Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son heteroareno.
En una realización de la Fórmula (IV), R1 es R4 o R5. En una realización de la Fórmula (IV), R1 es R4. En una realización de la Fórmula (IV), R1 es R5. En una realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo. En una realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo. En una realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4is heterocicloalquilo.
En una realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R4 está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido con R57 o N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; y R57 es R60, En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es morfolinilo. En otra realización de la Fórmula
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
(IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido con N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con N(R57)2; R57 es R61; y R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con R62, En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R61; y R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con R62, R62 es R65; y R65 es cicloalquilo. En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R61; y R61 es alquilo que está sustituido con R62; R62 es R65; y R65 es ciclopropilo.
En una realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido con
R57
. En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido con R57; y R57 es R60 o R61, En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57; R57 es R60 o R61; R60 es heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57; R57is R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde te heterocicloalquilo es tetrahidropiranilo. En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57 ;
R57
es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo. En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con C(O)OR57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo.
En una realización de la Fórmula (IV), R1 es R5; y R5 es alquilo; que está insustituido o sustituido. En una realización de la Fórmula (IV), R1 es R5; y R5is alquilo; que está insustituido o sustituido con R7, OR7, OH, CN, o F. En otra realización de la Fórmula (IV), R1 es R5; y R5 es alquilo; que está sustituido con R7, OR7, NHR7, o N(R7)2,
En una realización de la Fórmula (IV), R7 es R8, R9, R10 o R11 que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R7 es R8 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R7 es R9 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R7 es R10 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R7 es R11 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria.
En una realización de la Fórmula (IV), R8 es fenilo que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria.
En una realización de la Fórmula (IV), R9 es heteroarilo que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R9is furanilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R9 es furanilo; que está insustituido.
En una realización de la Fórmula (IV), R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV),
R10
es heterocicloalquilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, oxetanilo, piperdinilo,
o pirrolidinilo; que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R10 es tetrahidropiranilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R10 es morfolinilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R10 es cicloalquilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R10 es cicloalquilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R10 es ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o biciclo[2,2,1]heptanilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R10 es heterocicloalquilo; que está fusionado con R10A; y R10A es heteroareno. En otra realización de la Fórmula (IV), R10 es 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo.
En una realización de la Fórmula (IV), R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo; que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R11 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (IV), R11 es metilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (IV), R11 es alquilo; que está sustituido como se define en la presente memoria. En otra
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E10784398
24-08-2015
realización de la Fórmula (IV), R11 es alquilo; que está sustituido con R12, OR12, o CF3. En otra realización de la Fórmula (IV), R11 es alquilo; que está sustituido con OR12; R12 es R16; y R16 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (IV), R11 es alquilo; que está sustituido con CF3. En otra realización de la Fórmula (IV), R11 es alquilo; que está sustituido con R12, R12 es R14, y R14 es heteroarilo.
En una realización de la Fórmula (IV), n, p, r, y sson cada uno0; A1 es N o C(A2); A2 es H, F, Br, I, o Cl; B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I o Cl; D1 es H, F, Br, I, o Cl; E1 es H; y Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17, o C(O)NH2; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, heteroareno, o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E1 son H seleccionados independientemente; R1 es R4 oR5; R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R5 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R7 es R8, R9, R10, o R11; R8 es fenilo; R9 es heteroarilo; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con R10A, R10A es heteroareno;
R11
es alquilo cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R12, R12 o CF3
seleccionados independientemente;
R12 es R14 o R16;
R14 es heteroarilo;
R16 es alquilo;
R17 es R21;
R21 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R22, F, Cl, Br
o I seleccionados independientemente; R22 es R25; R25 es heterocicloalquilo; en donde los radicales cícliclos representados por Y1 y B1 juntos, R4, R8, R10, R10A, y R25, están insustituidos independientemente, insustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco de R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57,C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, C(O)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo; R57 es R58, R60 o R61; R58 es fenilo; R60 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, OH, CN, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R62 es R65 o R66; R65 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R66 es alquilo que está insustituido o sustituido con OR67; R67 es alquilo; en donde los radicales cícliclos representados por R57A, R58, y R60 están insustituidos o sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de R68, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R68 es R71 o R72; R71 es heterocicloalquilo; y R72 es alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o dos F.
En otro aspecto, la presente descripción contempla compuestos de Fórmula (V)
5
10
15
20
25
30
35
40
E10784398
24-08-2015 imagen5
y sales terapéuticamente aceptables, y metabolitos de los mismos, en donde A1, B1, D1, E1, y Y1 son los descritos en la presente memoria para la Fórmula (I); R100 se describe como para los sustituyentes en R26; n es 0, 1,2, o 3; R101 se describe como para los sustituyentes en R30; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R105 se describe como para los sustituyentes en R40; es 0, 1, 2, 3, o 4; R103 se describe como para los sustituyentes en R58; y r es 0, 1, 2, 3, o 4.
En una realización de la Fórmula (V), n, p, r, y t son cada uno 0,
En una realización de la Fórmula (V), A1 es N. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2). En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); y A2 es H, F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una realización de la Fórmula (V), B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; y B1is NHR1, En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1, En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es R1, En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; y B1 es NHR1, En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; y B1 es OR1, En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; y B1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; y B1 es R1,
En una realización de la Fórmula (V), D1 es H o Cl. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; y D1is H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es OR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es Cl; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es R1; y D1 es H.
En una realización de la Fórmula (V), E1 es H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; E1 es H; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es NHR1; E1 es H; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es Cl; D1 es H; y E1 es
H. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H.
En una realización de la Fórmula (V), Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17, o C(O)NH2, En otra realización de la Fórmula (V), Y1 es H. En otra realización de la Fórmula (V), Y1 es CN. En otra realización de la Fórmula (V), Y1 es F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (V), Y1is CF3. En otra realización de la Fórmula (V), Y1 es SR17. En otra realización de la Fórmula (V), Y1 es OR17. En otra realización de la Fórmula (V), Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (V), Y1 es SO2R17; en donde R17 es como se define en la presente memoria. En
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
otra realización de la Fórmula (V), Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (V), Y1 es R17; en donde R17 es alquinilo. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2 o SO2R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1is H; y Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2 o SO2R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (V), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo sustituido con tres F.
En una realización de la Fórmula (V), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno. En otra realización de la Fórmula (V), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son heteroareno. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 son H seleccionados independientemente; y Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno. En otra realización de la Fórmula (V), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 son H seleccionados independientemente; y Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son heteroareno.
En una realización de la Fórmula (V), R1 es R4 o R5. En una realización de la Fórmula (V), R1 es R4. En una realización de la Fórmula (V), R1 es R5 En una realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo. En una realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo. En una realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4is heterocicloalquilo.
En una realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R4 está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido con R57 o N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57 ; y R57 es R60, En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es morfolinilo. En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido con N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con N(R57)2; R57 es R61; y R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con R62, En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57is R61; y R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con R62; R62 es R65; y R65 es cicloalquilo. En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4is cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R61; y R61 es alquilo que está sustituido con R62; R62 es R65; y R65 es ciclopropilo.
En una realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido con
R57 R1 R4R4
. En otra realización de la Fórmula (V), es ; y es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido con R57; y R57 es R60or R61, En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57 ; R57 es R60 o R61; R60 es heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57 ; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde te heterocicloalquilo es tetrahidropiranilo. En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57;
R57
es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo. En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con C(O)OR57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo.
En una realización de la Fórmula (V), R1 es R5; y R5 es alquilo que está insustituido o sustituido. En una realización de la Fórmula (V), R1 es R5; y R5is alquilo que está insustituido o sustituido con R7, OR7, OH, CN, o F. En otra realización de la Fórmula (V), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sustituido con R7, OR7, NHR7, o N(R7)2,

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
En una realización de la Fórmula (V), R7 es R8, R9, R10 o R11 que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R7 es R8 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R7 es R9 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R7 es R10 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R7 es R11 que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria.
En una realización de la Fórmula (V), R8 es fenilo que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria.
En una realización de la Fórmula (V), R9 es heteroarilo que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R9 es furanilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R9 es furanilo; que está insustituido.
En una realización de la Fórmula (V), R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R10 es heterocicloalquilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización
R10
de la Fórmula (V), es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, oxetanilo, piperdinilo, o pirrolidinilo; que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R10 es tetrahidropiranilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R10 es morfolinilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R10 es cicloalquilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R10 es cicloalquilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R10 es ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o biciclo[2,2,1]heptanilo; que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R10 es heterocicloalquilo que está fusionado con R10A; y R10A es heteroareno. En otra realización de la Fórmula (V), R10 es 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo.
En una realización de la Fórmula (V), R11 es alquilo, alquenilo o alquinilo que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R11 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (V), R11 es metilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R11 es alquilo; que está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (V), R11 es alquilo; que está sustituido con R12, OR12, o CF3. En otra realización de la Fórmula (V), R11 es alquilo; que está sustituido con OR12; R12 es R16; y R16 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (V), R11 es alquilo; que está sustituido con CF3. En otra realización de la Fórmula (V), R11 es alquilo; que está sustituido con R12; R12 es R14; y R14 es heteroarilo.
En una realización de la Fórmula (V), n, p, r, yt soncadauno0; A1 es N o C(A2); A2 es H, F, Br, I, o Cl; B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I o Cl; D1 es H, F, Br, I, o Cl; E1 es H; y Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17, o C(O)NH2; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, heteroareno, o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E1 son H seleccionados independientemente; R1 es R4 oR5; R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R5 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R7 es R8, R9, R10 o R11; R8 es fenilo; R9 es heteroarilo; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con R10A, R10A es heteroareno;
R11
es alquilo cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R12, OR12 o CF3 seleccionados independientemente; R12 es R14 o R16; R14 es heteroarilo; R16 es alquilo; R17 es R21; R21 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R22, F, Cl, Br
o I seleccionados independientemente;
5
10
15
20
25
30
35
40
E10784398
24-08-2015
R22 es R25; R25 es heterocicloalquilo; en donde los radicales cícliclos representados por Y1 y B1 juntos, R4, R8, R10, R10A, y R25, están insustituidos independientemente, insustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco de R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57,C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, C(O)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo; R57 es R58, R60 o R61; R58 es fenilo; R60 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, OH, CN, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R62 es R65, o R66; R65 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R66 es alquilo que está insustituido o sustituido con OR67; R67 es alquilo; en donde los radicales cícliclos representados por R57A, R58, y R60 están insustituidos o sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de R68, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R68 es R71 o R72; R71 es heterocicloalquilo; y R72 es alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o dos F. imagen6
y sales terapéuticamente aceptables, y metabolitos de los mismos, en donde A1, B1, D1, E1, y Y1 son los descritos en la presente memoria para la Fórmula (I); R100 se describe como para los sustituyentes en R26; n es 0, 1,2, o 3; R101 se describe como para los sustituyentes en R30; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R102 se describe como para los sustituyentes en R40; q es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6; R103 se describe como para los sustituyentes en R58; y r es 0, 1, 2, 3, o 4.
En una realización de la Fórmula (VI), n, p, r, y q son cada uno 0,
En una realización de la Fórmula (VI), A1 es N. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2). En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); y A2 es H, F, Cl, Br, o 1, En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); y A2 es H.
En una realización de la Fórmula (VI), B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es NHR1, En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es OR1, En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; y B1 es R1, En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; y B1 es NHR1, En otra realización de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
la Fórmula (VI), A1 es N; y B1 es OR1, En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; y B1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; y B1 es R1,
En una realización de la Fórmula (VI), D1 es H o Cl. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; y D1 es
H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es NHR1; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es OR1; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es Cl; y D1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es R1; y D1 es H.
En una realización de la Fórmula (VI), E1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; E1 es H; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es OR1; D1is H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es NHR1; E1 es H; y D1 es Cl. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es OR1; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es Cl; D1 es H; y E1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es R1; D1 es H; y E1 es H.
En una realización de la Fórmula (VI), Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17, o C(O)NH2, En otra realización de la Fórmula (VI), Y1 es H. En otra realización de la Fórmula (VI), Y1 es CN. En otra realización de la Fórmula (VI), Y1 es F, Cl, Br, o I. En otra realización de la Fórmula (VI), Y1 es CF3. En otra realización de la Fórmula (VI), Y1 es SR17. En otra realización de la Fórmula (VI), Y1 es OR17. En otra realización de la Fórmula (VI), Y1is NO2, En otra realización de la Fórmula (VI), Y1 es SO2R17; en donde R17 es como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (VI), Y1 es R17; en donde R17 es alquinilo. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2 o SO2R17; en donde R17 es alquilo o alquinilo. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1is H; y Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es C(A2); A2 es H; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo sustituido con tres F. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2 o SO2R17; en donde R17 es alquilo
o alquinilo. En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es NO2, En otra realización de la Fórmula (VI), A1 es N; B1 es NHR1; D1 es H; E1 es H; y Y1 es SO2R17; en donde R17 es alquilo sustituido con tres F.
En una realización de la Fórmula (IV), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno. En otra realización de la Fórmula (IV), Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son heteroareno. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 son H seleccionados independientemente; y Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno. En otra realización de la Fórmula (IV), A1 es C(A2); A2, E1, y D1 son H seleccionados independientemente; y Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son heteroareno.
En una realización de la Fórmula (VI), R1 es R4 o R5. En una realización de la Fórmula (VI), R1 es R4. En una realización de la Fórmula (VI), R1 es R5. En una realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo. En una realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo o heterocicloalquilo. En una realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo. En una realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4is heterocicloalquilo.
En una realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde R4 está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido con R57 o N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; y R57 es R60, En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R60; y R60 es heterocicloalquilo. En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es morfolinilo. En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo está sustituido con N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con N(R57)2, En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con N(R57)2; R57 es R61; y R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con R62, En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R57 es R61; y R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con R62; R62 es R65; y R65 es cicloalquilo. En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es cicloalquilo; en donde el anillo de cicloalquilo es ciclohexilo; y en donde el anillo de ciclohexilo está sustituido con R57; R51 es R61; y R61 es alquilo que está sustituido con R62; R62 es R65; y R65 es ciclopropilo.
En una realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde R4 está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido con
R57 R1
. En otra realización de la Fórmula (VI), es R4; y R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de heterocicloalquilo está sustituido con R57; y R57 es R60 o R61, En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57; R57 es R60 o R61; R60 es heterocicloalquilo; y R61 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57; R57is R60; R60 es heterocicloalquilo; en donde te heterocicloalquilo es tetrahidropiranilo. En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con R57;
R57
es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo. En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R4; R4 es heterocicloalquilo; en donde el anillo de heterocicloalquilo es piperdinilo o piperizinilo; y en donde el anillo de piperdinilo o piperizinilo está sustituido con C(O)OR57; R57 es R61; R61 es alquilo; y el alquilo es metilo.
En una realización de la Fórmula (VI), R1 es R5; y R5 es alquilo que está insustituido o sustituido. En una realización de la Fórmula (VI), R1 es R5; y R5is alquilo que está insustituido o sustituido con R7, OR7, OH, CN, o F. En otra realización de la Fórmula (VI), R1 es R5; y R5 es alquilo que está sustituido con R7, OR7, NHR7, o N(R7)2,
En una realización de la Fórmula (VI), R7 es R8, R9, R10 o R11; que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R7 es R8; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R7 es R9; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R7 es R10; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R7 es R11; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria.
En una realización de la Fórmula (VI), R8 es fenilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria.
En una realización de la Fórmula (VI), R9 es heteroarilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R9is furanilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R9 es furanilo; que está insustituido.
En una realización de la Fórmula (VI), R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI),
R10
es heterocicloalquilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R10 es tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, dioxanilo, oxetanilo, piperdinilo,
o pirrolidinilo; que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R10 es tetrahidropiranilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R10 es morfolinilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R10 es cicloalquilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R10 es cicloalquilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R10 es ciclohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, o biciclo[2,2,1]heptanilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R10 es heterocicloalquilo; que está fusionado con R10A; y R10A es heteroareno. En otra realización de la Fórmula (VI), R10 es 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridinilo.
En una realización de la Fórmula (VI), R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo; que están insustituidos o sustituidos como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R11 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (VI), R11 es metilo; que está insustituido o sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R11 es alquilo; que está sustituido como se define en la presente memoria. En otra realización de la Fórmula (VI), R11 es alquilo; que está sustituido con R12, OR12, o CF3. En otra realización de la Fórmula (VI), R11 es alquilo; que está sustituido con OR12; R12 es R16; y R16 es alquilo. En otra realización de la Fórmula (VI), R11 es alquilo; que está sustituido con CF3. En otra realización de la Fórmula (VI), R11 es alquilo; que está sustituido con R12; R12 es R14; y R14 es heteroarilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
En una realización de la Fórmula (VI), n, p, r, y qsoncada uno 0; A1 es N o C(A2); A2 es H, F, Br, I, o Cl; B1 es R1, OR1, NHR1, NHC(O)R1, F, Br, I o Cl; D1 es H, F, Br, I, o Cl; E1 es H; y Y1 es H, CN, NO2, F, Cl, Br, I, CF3, R17, OR17, SR17, SO2R17, o C(O)NH2; o Y1 y B1, junto con los átomos a los que están anclados, son benceno, heteroareno, o heterocicloalqueno; y A2, D1, y E1 son H seleccionados independientemente; R1 es R4 oR5; R4 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R5 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R7, OR7, NHR7, N(R7)2, CN, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R7 es R8, R9, R10, o R11; R8 es fenilo; R9 es heteroarilo; R10 es cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterocicloalquilo; cada uno de los cuales no está fusionado o está fusionado con R10A, R10A es heteroareno;
R11
es alquilo cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R12, OR12 o CF3 seleccionados independientemente; R12 es R14 o R16; R14 es heteroarilo; R16 es alquilo; R17 es R21; R21 es alquilo, o alquinilo, cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R22, F, Cl, Br
o I seleccionados independientemente; R22 es R25; R25 es heterocicloalquilo; en donde los radicales cícliclos representados por Y1 y B1 juntos, R4, R8, R10, R10A, y R25, están insustituidos independientemente, insustituidos adicionalmente, sustituidos o sustituidos adicionalmente con uno o dos o tres o cuatro o cinco de R57A, R57, OR57, SO2R57, C(O)R57, CO(O)R57,C(O)N(R57)2, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NHS(O)2R57, C(O)OH, OH, CN, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R57A es espiroalquilo, o espiroheteroalquilo; R57 es R58, R60 o R61; R58 es fenilo; R60 es cicloalquilo, o heterocicloalquilo; R61 es alquilo que está insustituido o sustituido con uno o dos o tres de R62, OR62, N(R62)2, C(O)OH, OH, CN, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R62 es R65, o R66; R65 es cicloalquilo., o heterocicloalquilo; R66 es alquilo que está insustituido o sustituido con OR67; R67 es alquilo; en donde los radicales cícliclos representados por R57A, R58, y R60 están insustituidos o sustituidos con uno o dos o tres o cuatro de R68, (O), F, Cl, Br o I seleccionados independientemente; R68 es R71 o R72, R71 es heterocicloalquilo; y R72 es alquilo, que está insustituido o sustituido con uno o dos F.
Composiciones farmacéuticas, terapias de combinadas, métodos de tratamiento, y Administración
Otra realización comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un excipiente.
Otra realización más se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen en células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de bazo, comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización más se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento del cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen en células T o células B,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de bazo en un paciente, de células B comprendiendo dichas composiciones un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
Los metabolitos de los compuestos que tienen la Fórmula (I), producidos por medio de procedimientos metabólicos in vitro o in vivo, pueden tener también utilidad para tratar enfermedades asociadas con proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.
Ciertos compuestos precursores que pueden ser metabolizados in vitro o in vivo para formar compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden tener también utilidad para tratar enfermedades asociadas con la expresión de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) pueden existir en forma de sales de adición de ácidos, sales de adición de bases o zwitteriones. Las sales de los compuestos se preparan durante el aislamiento o purificación subsiguiente de los compuestos. Las sales de adición de ácido de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos con un ácido. Por ejemplo, se contempla que las sales acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsufonato, digluconato, formiato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactobionato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, paratoluenosulfonato, y undecanoato de los compuestos están incluidas en esta invención. Las sales de adición alcalinas de los compuestos son aquellas derivados de la reacción de los compuestos con el hidróxido, carbonato o bicarbonato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio, y magnesio.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) se pueden administrar, por ejemplo, por vía bucal, oftálmica, oral, osmóticamente, por vía parenteral (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa, subcutánea), rectal, tópica, transdérmica o vaginal.
Las cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos que tienen la Fórmula (I) dependen del receptor del tratamiento, el trastorno que esté siendo tratado y la gravedad del mismo, la composición que contiene el compuesto, el tiempo de administración, la ruta de administración, la duración del tratamiento, la potencia del compuesto, su velocidad de eliminación y de si se administra conjuntamente otro medicamento. La cantidad de un compuesto de esta invención utilizado para elaborar una composición que se administra diariamente a un paciente en una sola dosis o en dosis divididas es de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis individuales contienen estas cantidades o una combinación de submúltiplos de las mismas.
Los compuestos que tienen la Fórmula (I) se pueden administrar con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales encapsulantes o aditivos, tales como aceleradores de la absorción, antioxidantes, aglutinantes, tampones, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes disgregantes, emulsionantes, expansores, cargas, agentes aromatizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservantes, propelentes, agentes de liberación, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes y mezclas de los mismos.
Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tienen la Fórmula (I) que se va a administrar por vía oral en forma de dosificación sólida incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, povidona entrecruzada, diglicéridos, etanol, etil celulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato de potasio, almidón de patata, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, carboximetil celulosa sódica, sales de fosfato de sodio, lauril sulfato de sodio, sorbitol sódico, aceite de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, tensioactivos, talco, goma de tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua, y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de las composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I) que se va a administrar por vía oftálmica o por vía oral en formas de dosificación líquidas incluyen, por ejemplo, 1,3butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, aceite de germen, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I) que se va a administrar osmóticamente incluyen, por ejemplo, hidrocarburos clorofluorados, etanol, agua y mezclas de los mismos. Los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tienen la Fórmula (I) que se va a administran por vía parenteral incluyen, por ejemplo, 1,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva , aceite de cacahuete, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, solución U.S.P. o isotónica de cloruro sódico, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tiene la Fórmula (I) que se va a administrar por vía rectal o vaginal incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, ceras y mezclas de los mismos.
Se espera que los compuestos que tienen la Fórmula (I) sean útiles cuando se utilicen con agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la aurora quinasa, otros inhibidores de promotores de la apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de la ruta del receptor de muerte, inhibidores de la cinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (Captador Bi-Específico de Células T), productos conjugados de fármacos de anticuerpos, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, DVD, inhibidores del receptor homólogo del oncogén viral de la leucemia (ErbB2), inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores de proteínas de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, productos inmunológicos, inhibidores de inhibidores de las proteínas de la apoptosis (IAP), antibióticos intercalantes, inhibidores de la quinasa, inhibidores de cinesina, inhibidores de JAK2, diana de mamíferos de inhibidores de rapamicina, microARN, inhibidores de quinasas activadas por mitógenos reguladas por señales extracelulares, proteínas de unión multivalentes, fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de poli ADP (adenosina difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), inhibidores de fosfoinosítico quinasa (PI3K), inhibidores de proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores del receptor tirosina quinasa, alcaloides vegetales retinoides/deltoides, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (ARNsi), inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de la ubicutina ligasa, y similares, y combinados con uno o más de estos agentes.
Los anticuerpos BiTE son anticuerpos biespecíficos que dirigen células T para atacar las células cancerosas uniendo simultáneamente las dos células. La célula T ataca a continuación a la célula cancerosa diana. Los ejemplos de los anticuerpos BiTE incluyen adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) y similares. Sin estar limitados por la teoría, uno de los mecanismos por los cuales las células T inducen la apoptosis de la célula cancerosa diana es mediante la exocitosis de componentes de gránulos citolíticos, que incluyen la perforina y la granzima B. En este sentido, se ha demostrado que Bcl-2 atenúa la inducción de apoptosis por tanto por perforina como por granzima B. Estos datos sugieren que la inhibición de Bcl-2 podría potenciar los efectos citotóxicos inducidos por las células T cuando se dirigen a las células cancerosas (V.R. Sutton, D.L. Vaux y J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).
Los ARNsi son moléculas que tienen bases de ARN endógenas o nucleótidos modificados químicamente. Las modificaciones no suprimen la actividad celular, sino más bien imparten mayor estabilidad y/o aumento de la potencia celular. Los ejemplos de las modificaciones químicas incluyen grupos fosforotioato, 2'-desoxinucleótidos, ribonucleótidos que contienen 2'-OCH3, 2'-F-ribonucleótidos, 2'-metoxietil ribonucleótidos, combinaciones de los mismos y similares. El ARNsi puede tener diferentes longitudes (por ejemplo, de 10 a 200 pb) y estructuras (p. ej., horquillas, hebras sencillas/dobles, protuberancias, muescas/huecos, emparejamientos erróneos) y son procesados en las células para proporcionar activa el silenciamiento de genes. Un ARNsi de doble hebra (dsRNA) puede tener el mismo número de nucleótidos en cada hebra (extremos romos) o extremos asimétricos (protuberancia). La protuberancia de 1-2 nucleótidos puede estar presente en la hebra efectora y/o antisentido, así como presente en los extremos 5' y/o 3' de una hebra dada. Por ejemplo, se ha demostrado que los ARNsi dirigidos a MCL-1 mejoran la actividad de ABT-263, (es decir, N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida) o ABT-737 (es decir, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida) en múltiples líneas de células tumorales (Tse et al., Cancer Research 2008, 68(9), 3421 y sus referencias).
Las proteínas de unión multivalentes son proteínas que comprenden dos o más sitios de unión a antígeno. Las proteínas de unión multivalentes están diseñadas para tener tres o más sitios de unión al antígeno y generalmente son anticuerpos de origen no natural. El término "proteína de unión multiespecífica" significa una proteína de unión capaz de unirse dos o más dianas relacionadas o no relacionadas. Proteínas de unión de doble dominio variable (DVD) son proteínas de unión tetravalentes o multivalentess que se unen a proteínas que comprenden dos o más sitios de unión al antígeno. Tales DVD pueden ser monoespecíficas (es decir, capaces de unirse a un antígeno) o multiespecíficas (es decir, capaces de unirse a dos o más antígenos). Las proteínas de unión DVD que comprenden dos polipéptidos DVD de cadena pesada y dos polipéptidos DVD de cadena ligera son referidas como Ig de DVD. Cada mitad de una Ig de DVD comprende un polipéptido DVD de cadena pesada de, un polipéptido de DVD cadena ligera, y dos sitios de unión al antígeno. Cada sitio de unión comprende un dominio variable de cadena pesada y un dominio variable de cadena ligera con un total de 6 CDR implicadas en la unión al antígeno por sitio de unión al antígeno.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
Los agentes alquilantes incluyen altretamina, AMD-473, AP-5280, apazicuona, bendamustina, brostalicina, busulfán, carbocuona, carmustina (BCNU), clorambucilo, CLORETAZINA® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostaza nitrogenada, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA ® (bendamustina), treosulfán, rofosfamida y similares.
Los inhibidores de la angiogénesis incluyen inhibidores de receptor tirosina quinasa específico de endotelio (Tie-2), inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), inhibidores del receptor del factor de crecimiento de insulina-2 (IGFR-2), inhibidores de la metaloproteinasa-2 de la matriz (MMP-2), inhibidores de la metaloproteinasa-9 de la matriz (MMP-9), inhibidores del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos de trombospondina, inhibidores del receptor tirosina quinasa del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) y similares.
Los antimetabolitos incluyen ALIMTA® (pemetrexed disódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, arabinósido de citosina, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-β-D-ribofuranosilimidazol-4carboxamida), enocitabina, etinilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracilo solo o combinado con leucovorina, gemcitabina® (gemcitabina), hidroxiurea, ALKERAN® (melfalán), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribósido, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT y similares.
Los antivirales incluyen ritonavir, hidroxicloroquina y similares.
Los inhibidores de la Aurora quinasa incluyen ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inhibidores específicos de Aurora A quinasa, inhibidores específicos de Aurora B quinasa e inhibidores de pan-Aurora quinasa y similares.
Los inhibidores de proteínas Bcl-2 incluyen AT-101 ((-)gosipol), GENASENSE® (G3139 u oblimersen (oligonucleótido antisentido dirigido a Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)3-(dimetilamino)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)bencenosulfonamida (ABT-263), GX-070 (obatoclax) y similares.
Los inhibidores de la cinasa Bcr-Abl incluyen DASATINIB® (BMS-354825), GLEEVEC® (imatinib) y similares.
Los inhibidores de CDK incluyen AZD-5438, IMC-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 y similares.
Los inhibidores de COX-2 incluyen ABT-963, ARCOXIA® (etoricoxib), BEXTRA® (valdecoxib), BMS347070, CELEBREX® (celecoxib), COX-189 (lumiracoxib), CT-3, DERAMAXX® (deracoxib), JTE-522, 4-metil-2-(3,4dimetilfenil)-1-(4-sulfamoilfenil-1H-pirrol), MK-663 (etoricoxib), NS-398, parecoxib, RS-57067, SC-58125, SD-8381 , SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (rofecoxib) y similares.
Los inhibidores de EGFR incluyen ABX-EGF, inmunoliposomas anti-EGFR, vacuna de EGF, EMD-7200, ERBITUX®(cetuximab), HR3, anticuerpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib u OSI-774), TP-38, proteína de fusión a EGFR, TYKERB® (lapatinib) y similares.
Los inhibidores del receptor ErbB2 incluyen CP-724-714, CI-1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacuna de HER2), APC-8024 (vacuna de HER-2), anticuerpo biespecífico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticuerpos biespecficos trifuncionales AS HER2, MAB AR-209, mAB 2B-1 y similares.
Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen depsipéptido, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido suberoilanilido hidroxámico (SAHA), TSA, ácido valproico y similares.
Los inhibidores de HSP-90 incluyen 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB® (anticuerpo recombinante humano contra HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA-9090 VER49009 y similares.
Los inhibidores de inhibidores de las proteínas de la apoptosis incluyen HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, BPN-242 y similares.
Los productos conjugados de fármacos de anticuerpos incluyen anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, antiCD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
Los activadores de ruta del receptor de muerte incluyen TRAIL, anticuerpos u otros agentes que se dirigen a los receptores TRAIL o de muerte (p. ej., DR4 y DR5) tales como Apomab, conatumumab, ETR2-ST01, GDC0145, (lexatumumab), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 y trastuzumab.
Los inhibidores de cinesina incluyen inhibidores de Eg5 tales como AZD4877, ARRY-520; Inhibidores de CENPE tales como GSK923295A y similares.
Los inhibidores de JAK-2 incluyen CEP-701 (lesaurtinib), XL019 y INCB018424 y similares.
Los inhibidores de MEK incluyen ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, DP-98059 y similares.
Los inhibidores de mTOR incluyen AP-23573, ICC-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inhibidores de TORC1/TORC2 ATP competitivos, incluyendo PI-103, PP242, PP30, Torin 1 y similares.
Los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos incluyen AMIGESIC® (salsalato), DOLOBID® (diflunisal), MOTRIN® (ibuprofeno), ORUDIS® (cetoprofeno), RELAFEN® (nabumetona), FELDENE® (piroxicam), ibuprofeno en crema, ALEVE® (naproxeno) y NAPROSYN® (naproxeno), VOLTAREN® (diclofenaco), INDOCIN® (indometacina), CLINORIL® (sulindaco), TOLECTIN® (tolmetina), LODINE® (etodolaco), TORADOL® (cetorolaco), DAYPRO® (oxaprozina) y similares.
Los inhibidores de PDGFR incluyen C-451, CP-673, CP-868,596 y similares.
Los agentes quimioterapéuticos de platino incluyen cisplatino, ELOXATIN® (oxaliplatino) eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, PARAPLATIN® (carboplatino), satraplatino, picoplatino y similares.
Los inhibidores de la quinasa de tipo Polo incluyen BI-2536 y similares.
Los inhibidores de fosfoinositido-3-quinasa (PI3K) incluyen wortmanina, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, ZAE127, POT-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 y similares.
Los análogos de tromboespondina incluyen ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 y similares.
Los inhibidores de VEGFR incluyen AVASTIN® (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (una ribozima que inhibe la angiogénesis (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) y Chiron, (Emeryville, CA)), axitinib (AG13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib , SU-11248), trampa de VEGF, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), y similares.
Los antibióticos incluyen antibióticos intercalantes aclarrubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX® o MYOCET® (doxorrubicina liposomal), elsamitrucina, epirrubicina, glarbuicin, ZAVEDOS® (idarrubicina), mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalámero, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina y similares.
Los inhibidores de la topoisomerasa incluyen aclarrubicina, 9-aminocamptotecina, amonafida, amsacrina, becatecarin, belotecán, BN-80915, CAMPTOSAR® (hidrocloruro de irinotecán), camptotecina, CARDIOXANE® (dexrazoxina), diflomotecán, edotecarina, ELLENCE® o PHARMORUBICIN® (epirrubicina), etopósido, exatecán, 10hidroxicamptotecina, gimatecán, lurtotecano, mitoxantrona, Oratecina, pirarrubicina, pixantrona, rubitecan, sobuzoxano, SN-38, taflupósido, topotecán y similares.
Los anticuerpos incluyen AVASTIN® (bevacizumab), anticuerpos específicos de CD40, chTNT-1/B, denosumab, ERBTTUX® (cetuximab), HUMAX-CD4® (zanolimumab), anticuerpos específicos de IGF1R, lintuzumab, PANOREX® (edrecolomab), RENCAREX® (WX G250), RITUXAN® (rituximab), ticilimumab, trastuzimab, anticuerpos CD20 tipos I y II, y similares.
Las terapias hormonales incluyen ARIMIDEX® (anastrozol), AROMASIN®® (exemestano), arzoxifeno, CASODEX® (bicalutamida), CETROTIDE® (cetrorelix), degarelix, deslorelina, DESOPAN® (trilostano), dexametasona, DROGENIL® (flutamida), EVISTA® (raloxifeno), AFEMA™ (fadrozol), FARESTON® (toremifeno), FASLODEX® (fulvestrant), FEMARA® (letrozol), formestano, glucocorticoides, HECTOROL® (doxercalciferol), RENAGEL® (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MEGACE® (megesterol), MIFEPREX® (mifepristona), NILANDRON™ (nilutamida), NOLVADEX® (citrato de tamoxifeno), Plenaxis™ (abarelix), prednisona, Propecia® (finasterida), rilostano, SUPREFACT® (buserelina), TRELSTAR® (hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH)), VANTAS® (implante de histrelina), VETORYL® (trilostano o modrastano), ZOLADEX® (fosrelina, goserelina) y similares.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
Los deltoides y retinoides incluyen seocalcitol (EB1089, CB1093), lexacalcitrol (KH1060), fenretinida, PANRETIN® (aliretinoína), ATRAGEN® (tretinoína liposomal), TARGRETIN® (bexaroteno), LGD-1550 y similares.
Los inhibidores de PARP incluyen ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP15, INO-1001, ONO-2231 y similares.
Los alcaloides vegetales incluyen, pero no se limitan a, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorrelbina y similares.
Los inhibidores del proteasoma incluyen VELCADE® (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 y similares.
Los ejemplos de productos inmunológicos incluyen interferones y otros agentes que aumentan la inmunidad. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a, ACTIMMUNE® (interferón gamma-1b) o interferón gamma-n1, combinaciones de los mismos y similares. Otros agentes incluyen ALFAFERONE®, (IFN-α), BAM-002 (glutatión oxidado), BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos), descarbazina, diftitox, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim), lentinano, interferón leucocitario alfa, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA4), vacuna contra el melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilan, teceleuquina, THERACYS® (Bacillus Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (agente inmunoterapéutico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (Sustancia Específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)), PROLEUKIN® (aldesleuquina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (90Y-ibritumomab tiuxetano) y similares.
Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de células de tejido para dirigirlos para que tengan actividad anti-tumoral e incluyen krestina, lentinano, sizofirano, picibanilo PF-3512676 (CpG 8954), ubenimex y similares.
Los análogos de pirimidina incluyen citarabina (ara C o Arabinósido C), arabinósido de citosina, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracilo), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratittexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) y similares.
Los análogos de la purina incluyen LANVIS® (tioguanina) y PURI-NETHOL® (mercaptopurina).
Los agentes antimitóticos incluyen batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4metoxibencenosulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) y similares.
Los inhibidores de ubiquitina ligasa incluyen inhibidores de MDM2, tales como nutlinas, inhibidores de NEDD8 tales como MLN4924 y similares.
Los compuestos de esta invención también se pueden usar como radiosensibilizadores que mejoran la eficacia de la radioterapia. Los ejemplos de radioterapia incluyen radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia y la radioterapia de fuente sellada, no sellada y similares.
Adicionalmente, los compuestos que tienen la Fórmula (I) se pueden combinar con otros agentes quimioterapéuticos tales como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inhibidor de farnesil transferasa), ADVEXIN® (vacuna Ad5CMV-p53), ALTOCOR® o MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, un ARN sintético), APTOSYN®(exisulind), AREDIA® (ácido pamidrónico), arglabina, L-asparaginasa, atamestano (1-metil-3,17-diona-androsta-1,4-dieno), Avage® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina) BEC2 (mitumomab), caquectina o caquexina (factor de necrosis tumoral), Canvaxina (vacuna), CEAVAC® (vacuna contra el cáncer), CELEUK® (celmoleuquina), CEPLENE® (dihidrocloruro de histamina), CERVARIX® (vacuna del virus del papiloma humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMICINA® (hIdroxidoxorrubicina); O: Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (dominios catalíticos y translocación de la toxina diftérica fusionada mediante un conector de His-Ala al factor de crecimiento epidérmico humano) o TransMID107R™ (toxinas de la difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6-dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracilo, EVIZON™ (lactato de escualamina), DIMERICINE® (loción de liposoma T4N5), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecán). enzastaurina, EP0906 (epotilón B), GARDASIL® (vacuna recombinante de virus del papiloma humano tetravalente (tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE® , GENASENSE®, GMK (vacuna conjugada de gangliósidos), GVAX® (vacuna contra el cáncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrónico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), exotoxina de pseudomonas IL-13, interferón-α, interferón-γ, JUNOVAN™ o MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilentetrahidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (trimetrexato glucuronato), NIPENT®
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
(pentostatina), ONCONASE® (una enzima ribonucleasa), ONCOPHAGE® (vacuna para el tratamiento del melanoma), ONCOVAX® (Vacuna DE IL-2), ORATHECIN™ (rubitecán), OSIDEM® (fármaco celular basado en anticuerpo), OVAREX® MAb (anticuerpo monoclonal murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas de aglicona de ginseng que comprenden 20(S)protopanaxadiol (APPD) y 20(S)protopanaxatriol (TPTa)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacuna contra el cáncer en fase de investigación), pegaspargasa, PEG interferón A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida) , RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreótida), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® STn-KLH), tymitaq (dihidrocloruro de 2-amino3,4-dihidro-6-metil-4-oxo-5-(4-piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovector: portador de ADN que contiene el gen de factor de necrosis tumoral α), TRACLEER® o ZAVESCA® (bosentan), tretinoína (Retin-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido de arsénico), VIRIZULIN®, ucraína (derivado de los alcaloides de la planta Celidonia major), vitaxina (anticuerpos anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (motexafin gadolinio), XINLAY™ (atrasentano), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, Zinecard® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zoledrónico), zorrubicina y similares.
Datos
La determinación de la utilidad de los compuestos que tienen la Fórmula (I) como aglutinantes e inhibidores de proteínas Bcl-2 anti-apoptóticas se realizó utilizando el Ensayo de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET). El anticuerpo Tb-anti-GST fue adquirido de Invitrogen (Núm. de catálogo PV4216).
Síntesis de la sonda
Todos los reactivos se utilizaron según se obtuvieron del proveedor a menos que se especifique lo contrario. Los reactivos para la síntesis de péptidos incluyendo diisopropiletilamina (DIEA), diclorometano (DCM), N-metilpirrolidona (NMP), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), Nhidroxibenzotriazol (HOBt) y piperidina se obtuvieron de Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA o American Bioanalytical, Natick, MA. Los cartuchos de aminoácidos 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) precargados (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, FmorGln(Trt)OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, FmocTyr(tBu)-OH) se obtuvieron de ABI o Anaspec, San Jose, CA. La resina de síntesis de péptidos (Fmoc-Resina Rink amida MBHA) y Fmoc-Lys (MTT)-OH se obtuvieron de Novabiochem, San Diego, CA. El éster de succinimidilo de 6carboxifluoresceína de un solo isómero (6-FAM-NHS) se obtuvo de Anaspec. El ácido trifluoroacético (TFA) se obtuvo de Oakwood Products, West Columbia, SC. El tioanisol, el fenol, el triisopropilsilano (TIS), el 3,6-dioxa-1,8octanoditiol (DODT) y el isopropanol se obtuvieron de Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Los espectros de masas de ionización por desorción mediante láser asistida por matriz (MALDI-MS) se registraron en un Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Los espectros de masa por electropulverización (ESI-MS) se registraron en Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) en el modo de iones positivos y negativos.
Procedimiento general para la síntesis de péptidos en fase sólida (SPPS)
Los péptidos se sintetizaron con, como máximo, 250 µmoles de resina Wang precargada/recipiente en un sintetizador de péptidos ABI 433A utilizando ciclos de acoplamiento FastMoc™ a escala de 250 µmoles. Los cartuchos precargados que contenían 1 mmol de patrón Fmoc-aminoácidos, a excepción de la posición de unión del fluoróforo, donde se colocó 1 mmol de Fmoc-Lys(Mtt)-OH en el cartucho, se utilizaron con seguimiento de la retroacción de la conductividad. La acetilación N-terminal se llevó a cabo mediante el uso de 1 mmol de ácido acético en un cartucho en condiciones de acoplamiento convencionales.
Eliminación de 4-metiltritilo (Mtt) de la lisina
La resina del sintetizador se lavó tres veces con diclorometano y se mantuvo húmeda. Se hicieron fluir 150 ml de diclorometano:triisopropilsilano:ácido trifluoroacético 95:4:1 a través del lecho de resina a lo largo de 30 minutos. La mezcla viró a color amarillo oscuro y a continuación se desvaneció a color amarillo pálido. Se hiceron fluir 100 ml de DMF a través del lecho durante 15 minutos. Después, la resina se lavó tres veces con DMF y se filtró. Las pruebas con ninhidrina mostraron una fuerte señal de amina primaria.
Marcaje de la resina con 6-carboxifluoresceína-NHS (6-FAM-NHS)
La resina se trató con 2 equivalentes de 6-FAM-NHS en DIEA/DMF al 1% y se agita o se sacude a temperatura ambiente durante la noche. Cuando se hubo completado, la resina se drenó, se lavó tres veces con DMF, tres veces con (1 × DCM y 1 × metanol) y se secó para proporcionar una resina de color naranja que fue negativa para la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
E10784398
24-08-2015
prueba de la ninhidrina. Procedimiento General para la escisión y desprotección del péptido unido a resina
Los péptidos se escindieron de la resina mediante agitación durante 3 horas a temperatura ambiente en un cóctel de escisión consistente en TFA al 80%, agua al 5%,tioanisol al 5%, fenol al 5%, TIS al 2,5% y EDT al 2,5% (1 mL/0,1 g de resina). La resina se separó mediante filtración y enjuagando dos veces con TFA. El TFA se evaporó de los productos filtrados, y el producto se precipitó con éter (10 mL/0,1 g de resina), se recuperó mediante centrifugación, se lavó dos veces con éter (10 mL/0,1 g de resina) y se secó para proporcionar el péptido crudo.
Procedimiento general para la purificación de péptidos
Los péptidos brutos se purificaron en un sistema de HPLC preparativa Gilson ejecutando el soporte lógico de análisis Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, WI) en una columna de compresión radial que contenía dos segmentos de25 × 100 mm cargada con partículas Delta-Pak C18™ 15 µm con un tamaño de poro de 100 Å y se eluyeron con uno de los métodos de gradiente enumerados a continuación. Se purificaron por inyección de uno o dos mililitros de solución de péptido en bruto (10 mg/ml en DMSO al 90%/agua). Los picos que contenían el producto o los productos de cada ronda se agruparon y se liofilizaron. Todas las rondas preparativas se realizaron a 20 mL/min con eluyentes como tampón A: TFA al 0,1% en agua y el tampón B: acetonitrilo.
Procedimiento general para HPLC analítica
La HPLC analítica se realizó en un sistema de la serie 1200 de Hewlett-Packard con un detector de red de diodos y un detector de fluorescencia Hewlett-Packard 1046A ejecutando el soporte lógico HPLC 3D ChemStation versión
A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) en una columna YMC 4,6 x 250 mm cargada con partículas de 5 µm ODS-AQ con un tamaño de poro 120 Å y se eluyó con uno de los métodos de gradiente enumerados a continuación después de preequilibrar a las condiciones de partida durante 7 minutos. Los eluyentes fueron tampón A: TFA al 0,1% en agua y el tampón B: acetonitrilo. La velocidad de flujo para todos los gradientes fue de 1 ml/min. F-Bak: Péptido sonda Acetil-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
Fmoc-resina Rink amida MBHA se prolongó utilizando el procedimiento general de síntesis de péptidos para proporcionar el péptido protegido unido a la resina (1,020 g). El grupo de Mtt se eliminó, se marcó con 6-FAM-NHS y se escindió y se desprotegió como se ha descrito anteriormente en este documento para proporcionar el producto bruto en forma de un sólido de color naranja (0,37 g). Este producto se purificó mediante RP-HPLC. Las fracciones en todo el pico principal se sometieron a ensayo mediante RP-HPLC analítica, y las fracciones puras se aislaron y se liofilizaron, proporcionando el pico principal el compuesto del título (0,0802 g) en forma de un sólido de color amarillo; MALDI-MS m/z = 2137,1 [(M + H)+].
Síntesis alternativa del péptido sonda F-Bak: Acetil-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
El péptido protegido se ensambló en 0,25 mmoles de Fmoc-resina Rink amida MBHA (Novabiochem) en un sintetizador automático de péptidos Applied Biosystems 433A ejecutando ciclos de acoplamiento FastMoc™ utilizando cartuchos de aminoácidos de 1 mmol pre-cargados, a excepción de lisina marcada con fluoresceína(6-FAM), donde se pesó en el cartucho 1 mmol de Fmoc-Lys(4-metiltritilo). El grupo acetilo N-terminal se incorporó poniendo 1 mmol ácido acético en un cartucho y efectuando el acoplamiento como se ha descrito anteriormente. La eliminación selectiva del grupo 4-metiltritilo se llevó a cabo haciendo fluir una solución de DCM:TIS:TFA 95:4:1 (v/v/v) a través de la resina durante 15 minutos, seguido de inactivación con un flujo de dimetilformamida. Se hizo reaccionar el isómero individual de 6-carboxifluoresceína-NHS con la cadena lateral de lisina en DIEA al 1% en DMF y se confirmó que se completaba por medio de la prueba de la ninhidrina. El péptido se escindió de la resina y las cadenas laterales se desprotegieron mediante tratamiento con TFA/agua/fenol/tioanisol/triisopropilsilano: 3,6-dioxa1,8-octanoditiol 80:5:5:5:2,5:2,5 (v/v/v/v/v/v), y el péptido bruto se recuperó mediante precipitación con éter dietílico. El péptido bruto se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa, y su pureza e identidad se confirmó mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa analítica y espectrometría de masas por desorción láser asistida por matriz (m/z = 2137,1 ((M + H)+)).
Ensayo de Transferencia de Energía por Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET)
Los compuestos representativos se diluyeron seriadamente en dimetilsulfóxido (DMSO) partiendo de 50 µM (2x concentración de partida; DMSO al 10%) y 10 µl se transfirieron a una placa de 384 pocillos. A continuación, se añadieron a cada pocillo 10 µl de una mezcla de proteína/sonda/anticuerpo a las concentraciones finales enumeradas en la Tabla 1, Las muestras se mezclan a continuación en un agitador durante 1 minuto y se incuban durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Para cada ensayo, la sonda/anticuerpo y la proteína/sonda/anticuerpo se incluyeron en cada placa de ensayo como controles negativos y positivos, respectivamente. Se midió la fluorescencia en el Envision (Perkin Elmer) utilizando un filtro de excitación a 340/35
E10784398
24-08-2015
nm y filtros de emisión a 520/525 (péptido F-Bak) y 495/510 nm (anticuerpo anti-Histidina marcado con Tb). Las constantes de inhibición (Ki) se muestran en la TABLA 2 a continuación y se determinaron utilizando la ecuación de Wang ( Wang Z.-X. An Exact Matematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995,360:111-4).
TABLA 1, Proteína, sonda y anticuerpo utilizados para los ensayos TR-FRET
Proteína
Sonda Proteína (nM) Sonda (nM) Anticuerpo Anticuerpo (nM)
GSTBcl-2
Péptido sonda F-Bak Acetil-(SEQ ID NO: 1 GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) SEQ ID NO: 2 amida INR) 1 100 Tb-anti-GST 1
6-FAM = 6-carboxifluoresceína; Tb = terbio; GST = glutationa S-transferasa

Las muestras se mezclaron a continuación en un agitador durante 1 minuto y se incubaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Para cada ensayo, la sonda/anticuerpo y la proteína/sonda/anticuerpo se
10 incluyeron en cada placa de análisis como controles negativos y positivos, respectivamente. Se midió la fluorescencia en el Envision (Perkin Elmer) utilizando un filtro de excitación a 340/35 nm y 520/525 (péptido F-Bak) y filtros de emisión a 495/510 nm (anticuerpo anti-Histidina marcado con Tb).
Las constantes de inhibición (Ki) para los compuestos de los ejemplos se muestran en la Tabla 2 a continuación.
15 Cuando el KI para un compuesto se representa como "<" (menor que) un cierto valor numérico, se pretende significar que el valor de la afinidad de unión es menor que los límites de detección del ensayo utilizado. Las constantes de inhibición se determinaron utilizando la ecuación de Wang (Wang Zx,. An Exact Matematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).
20 Tabla 2, Ki (µM) de unión de Bcl-2 mediante TR-FRET
Núm. de Ejemplo
Ki Núm. de Ejemplo Ki imagen7
1
0,000225 203 < 0,000010
2
< 0,000010 204 < 0,000010
3
0,000013 205 < 0,000010
4
< 0,000010 206 0,000036
5
< 0,000010 207 0,00003
6
0,000018 208 0,000104
7
0,00492 209 < 0,000010
8
0,000153 210 0,000011
9
< 0,000010 211 0,000058
10
< 0,000010 212 0,0001330
11
0,000016 213 < 0,000010
12
< 0,000010 214 < 0,000010
13
< 0,000010 215 < 0,000010
14
0,002798 216 < 0,000010
15
< 0,000010 217 < 0,000010
16
0,000219 218 0,000013
17
0,00009 219 0,001192
18
0,000017 220 0,000988
19
0,000226 221 0,000049
20
0,000181 222 0,000938
21
0,000912 223 0,000053
22
0,000291 224 < 0,000010

E10784398
24-08-2015 E10784398
Núm. de Ejemplo
Ki imagen8 Núm. de Ejemplo Ki imagen9
23
0,000083 225 0,000196
24
< 0,000010 226 0,000139
25
< 0,000010 227 < 0,000010
26
0,000011 228 0,026761
27
0,000134 229 0,002109
28
< 0,000010 230 0,000031
29
< 0,000010 231 0,000770
30
< 0,000010 232 0,001631
31
< 0,000010 233 0,001654
32
< 0,000010 234 0,000115
33
< 0,000010 235 0,000023
34
0,00001 236 0,000033
35
< 0,000010 237 0,000024
36
0,000017 238 < 0,000010
37
< 0,000010 239 0,000026
38
0,0003 240 < 0,000010
39
0,000012 241 < 0,000010
40
< 0,000010 242 0,000057
41
< 0,000010 243 0,000546
42
0,000439 244 0,000281
43
0,000012 245 0,000015
44
< 0,000010 246 0,000144
45
< 0,000010 247 0,000019
46
0,000935 248 0,000029
47
< 0,000010 250 0,000412
48
< 0,000010 251 0,000571
49
0,000074 252 < 0,000010
50
0,000021 253 0,000052
51
< 0,000010 254 < 0,000010
52
0,000114 255 < 0,000010
53
< 0,000010 256 < 0,000010
54
0,002071 257 0,000052
55
< 0,000010 258 < 0,000010
56
0,000037 259 < 0,000010
57
0,000063 260 0,000016
58
< 0,000010 261 0,000134
59
0,000203 262 < 0,000010
60
< 0,000010 263 0,000156
61
0,000091 264 0,000036

24-08-2015 E10784398
Núm. de Ejemplo
Ki imagen10 Núm. de Ejemplo Ki imagen11
62
< 0,000010 265 < 0,000010
63
< 0,000010 266 < 0,000010
64
< 0,000010 267 0,000035
65
< 0,000010 268 < 0,000010
66
< 0,000010 269 0,000016
67
< 0,000010 270 < 0,000010
68
0,000012 271 0,000039
69
0,001157 272 0,000031
70
0,003964 273 0,000035
71
0,00001 274 0,000040
72
< 0,000010 275 < 0,000010
73
< 0,000010 276 < 0,000010
74
0,000029 277 < 0,000010
75
< 0,000010 278 0,000252
76
0,000196 279 0,000035
77
0,000213 280 0,000071
78
< 0,000010 281 0,000145
79
< 0,000010 282 < 0,000010
80
< 0,000010 283 < 0,000010
81
< 0,000010 284 0,000024
82
0,000328 285 < 0,000010
83
0,000071 286 < 0,000010
84
0,000123 287 0,000081
85
0,000391 288 0,000251
86
0,000498 289 0,000090
87
0,000618 290 < 0,000010
88
0,000672 291 < 0,000010
89
0,000073 292 0,000190
90
0,000013 293 0,000093
91
0,000487 294 0,000046
92
0,000128 295 < 0,000010
93
0,003461 296 0,000512
94
0,000678 297 0,000174
95
0,000014 298 < 0,000010
96
0,000014 299 0,000039
97
0,000017 300 0,001627
98
< 0,000010 301 0,002065
99
0,000233 302 0,000332
100
< 0,000010 303 0,000044

24-08-2015 E10784398
Núm. de Ejemplo
Ki imagen12 Núm. de Ejemplo Ki imagen13
101
0,000021 304 Nd
102
0,000094 305 0,000033
103
< 0,000010 306 0,002067
104
0,000016 307 0,000130
105
< 0,000010 308 0,000141
106
0,000895 309 0,000023
107
0,000035 310 0,000165
108
< 0,000010 311 < 0,000010
109
0,000127 312 < 0,000010
110
0,000557 313 0,001102
111
< 0,000010 314 0,000042
112
< 0,000010 315 0,000052
113
< 0,000010 316 0,000601
114
< 0,000010 317 < 0,000010
115
< 0,000010 318 < 0,000010
116
< 0,000010 319 < 0,000010
117
< 0,000010 320 < 0,000010
118
< 0,000010 321 < 0,000010
119
< 0,000010 322 < 0,000010
120
< 0,000010 323 0,000104
121
< 0,000010 324 < 0,000010
122
< 0,000010 325 < 0,000010
123
< 0,000010 326 < 0,000010
124
< 0,000010 327 < 0,000010
125
< 0,000010 328 < 0,000010
126
< 0,000010 329 0,000030
127
< 0,000010 330 < 0,000010
128
< 0,000010 331 0,001086
129
0,000002 332 0,000621
130
< 0,000010 333 0,000511
131
< 0,000010 334 0,000572
132
< 0,000010 335 0,000150
133
< 0,000010 336 0,000198
134
< 0,000010 337 < 0,000010
135
< 0,000010 338 0,000013
136
< 0,000010 339 0,000036
137
< 0,000010 340 < 0,000010
138
< 0,000010 341 < 0,000010
139
< 0,000010 342 < 0,000010

24-08-2015 E10784398
Núm. de Ejemplo
Ki imagen14 Núm. de Ejemplo Ki imagen15
140
< 0,000010 343 < 0,000010
141
< 0,000010 344 < 0,000010
142
0,00013 345 < 0,000010
143
< 0,000010 346 0,000042
144
< 0,000010 347 0,000013
145
< 0,000010 348 0,000034
146
< 0,000010 349 0,000023
147
< 0,000010 350 < 0,000010
148
< 0,000010 351 < 0,000010
149
< 0,000010 352 0,000014
150
< 0,000010 353 < 0,000010
151
0,000017 354 0,000010
152
< 0,000010 355 0,000014
153
< 0,000010 356 0,000039
154
< 0,000010 357 < 0,000010
155
0,000059 358 < 0,000010
156
< 0,000010 359 < 0,000010
157
< 0,000010 360 < 0,000010
158
< 0,000010 361 < 0,000010
159
< 0,000010 362 0,000016
160
< 0,000010 363 0,000017
161
< 0,000010 364 < 0,000010
162
< 0,000010 365 < 0,000010
163
< 0,000010 366 0,000024
164
< 0,000010 367 Nd
165
< 0,000010 368 Nd
166
< 0,000010 369 < 0,000010
167
< 0,000010 370 0,000285
168
< 0,000010 371 < 0,0000010
169
0,000021 372 Nd
170
0,000022 373 < 0,0000010
171
< 0,000010 374 < 0,0000010
172
< 0,000010 375 0,00010999
173
< 0,000010 376 < 0,0000010
174
< 0,000010 377 < 0,0000010
175
0,000119 378 < 0,0000010
176
0,000023 379 < 0,000010
177
0,000111 380 < 0,000010
178
0,000076 381 < 0,000010

24-08-2015
Núm. de Ejemplo
Ki imagen16 Núm. de Ejemplo Ki imagen17
179
< 0,000010 382 < 0,000010
180
< 0,000010 383 < 0,000010
181
0,000017 384 0,000704
182
0,000068 385 < 0,000010
183
< 0,000010 386 < 0,000010
184
< 0,000010 387 < 0,000010
185
0,000022 388 0,000812
186
0,000047 389 0,000774
187
0,00008 390 < 0,000010
188
< 0,000010 391 < 0,000010
189
0,000018 392 0,000171
190
0,000026 393 0,000263
191
< 0,000010 394 0,000132
192
< 0,000010 395 0,000257
193
< 0,000010 396 0,000014
194
< 0,000010 397 0,000041
195
< 0,000010 398 0,000149
196
< 0,000010 399 < 0,000010
197
< 0,000010 400 0,000031
198
< 0,000010 401 < 0,000010
199
< 0,000010 402 < 0,000010
200
< 0,000010 403 < 0,000010
201
0,000014 404 < 0,000010
202
< 0,000010 imagen18 imagen19
nd = no determinado

La constante de inhibición (K i ) es la constante de disociación de un complejo enzima-inhibidor o de un complejo proteína/molécula pequeña, en donde la molécula pequeña está inhibiendo la unión de una proteína a otra proteína
o péptido. De manera que un gran valor de Ki indica una baja afinidad de unión y un pequeño valor de Ki indica una 5 alta afinidad de unión.
La Tabla 2 muestran las constantes de inhibición para la inhibición de una sonda de péptido Bak BH3 a Bcl-2 e indican que los compuestos de acuerdo con la invención tienen altas afinidades de unión para la proteína Bcl-2 antiapoptóticas. Por lo tanto, se espera que los compuestos tengan utilidad en el tratamiento de enfermedades durante
10 las cuales se expresa la proteína anti-apoptótica Bcl-2,
Análisis de viabilidad celular de RS4;11
Se utilizó la línea celular RS4;11 de leucemia linfoblástica aguda (LLA) como línea celular humana primaria para
15 evaluar la actividad celular de agentes selectivos para Bcl-2 in vitro y su eficacia in vivo. Estudios previos han demostrado mediante perfilado BH3, un análisis mitocondrial que clasifica bloques en la ruta apoptótica intrínseca, que las células RS4;11 eran altamente dependientes de BCL-2 para la supervivencia y sensibles al inhibidor ABT737 miembro de la familia Bcl-2 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). La prevalencia de Bcl-2 que forma complejo con la proteína BH3 proapoptótica Bim en RS4;11 sugiere que estas células están "cebadas" o son más susceptibles a la
20 muerte celular mediante el antagonismo de la proteína Bcl-2 antiapoptótica de la que dependen para su supervivencia.
Las células RS4;11 se cultivaron en RPMI-1640 con un suplemento de L-glutamina 2 mM, FBS al 10%, piruvato de
E10784398
24-08-2015
sodio 1 mM, HEPES 2 mM, penicilina/estreptomicina al 1% (invitrogen), 4,5 g/L de glucosa y se mantuvieron a 37°C conteniendo CO2 al 5%. Para someter a ensayo la actividad celular de los compuestos in vitro, las células se trataron a 50,000 células por pocillo en placas de microtitulación de 96 pocillos en presencia de suero humano al 10% durante 48 horas en una cámara humidificada con CO2 al 5%. Los valores de citotoxicidad celular CE50 se evaluaron utilizando CellTiter Glo (Promega) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. Los valores de CE50 se determinaron como un porcentaje de células viables después del tratamiento en comparación con las células de control no tratadas.
Tabla 3. Valores de CE50 (µM) de RS4;11
Núm. de Ejemplo
CE50 Núm. de Ejemplo CE50
1
0,712 203 0,02208
2
0,783 204 0,16475
3
0,0142 205 0,01059
4
0,01854 206 0,05291
5
0,01241 207 0,00376
6
0,03487 208 0,12121
7
0,192 209 0,0045
8
0,158 210 0,06022
9
0,01476 211 0,3073
10
0,05202 212 0,01283
11
0,01393 213 0,0060976
12
0,03471 214 0,0043751
13
0,0232 215 0,00056038
14
3,8947 216 0,68263
15
0,01276 217 0,0015528
16
1,2098 218 0,0072907
17
0,475 219 > 1
18
0,086 220 > 1
19
0,465 221 0,094771
20
0,191 222 > 1
21
0,062 223 0,18208
22
0,085 224 0,013887
23
0,045 225 0,56001
24
0,00983 226 0,1178
25
0,007 227 0,0073566
26
0,05888 228 > 1
27
0,33237 229 > 1
28
0,0419 230 0,052821
29
0,02047 231 0,52301
30
0,01529 232 > 1
31
0,01565 233 > 1
32
0,08147 234 0,13532
33
0,00711 235 0,03232
34
0,00748 236 0,04292

E10784398
24-08-2015 E10784398
Núm. de Ejemplo
CE50 Núm. de Ejemplo CE50
35
0,29147 237 0,05316
36
0,18137 238 0,10303
37
0,00118 239 0,023699
38
3,5092 240 0,017266
39
0,01974 241 0,11377
40
0,09974 242 0,22275
41
0,05801 243 0,80718
42
0,53412 244 0,79378
43
0,27208 245 0,083614
44
0,05309 246 0,40218
45
0,00992 247 0,092976
46
> 5 248 0,099588
47
0,03265 250 > 1
48
0,00333 251 0,91782
49
0,35161 252 0,003475
50
0,31264 253 0,049586
51
0,02308 254 0,019908
52
0,19964 255 0,009004
53
0,06674 256 0,017997
54
1,9158 257 0,026002
55
0,0132 258 0,00055345
56
0,08654 259 0,00038795
57
0,42611 260 0,0054323
58
> 5 261 0,18366
59
0,7215 262 0,016346
60
0,05948 263 > 1
61
0,18337 264 0,68866
62
0,02506 265 0,0071718
63
0,00751 266 0,0072924
64
0,00025 267 0,06944
65
0,00025 268 0,048792
66
0,01893 269 0,0072346
67
0,04954 270 0,0025216
68
0,10846 271 0,43657
69
1,7243 272 0,84006
70
> 5 273 0,20925
71
0,09165 274 0,21418
72
0,00751 275 0,14303
73
0,02369 276 0,0035006

24-08-2015 E10784398
Núm. de Ejemplo
CE50 Núm. de Ejemplo CE50
74
0,057 277 0,0081845
75
0,01509 278 0,79393
76
0,51131 279 0,22492
77
0,76196 280 0,45923
78
0,01252 281 0,65371
79
0,0649 282 0,032187
80
0,06863 283 0,013096
81
0,04814 284 0,16213
82
0,68383 285 0,057413
83
0,197 286 0,034464
84
0,158 287 0,59312
85
1,95 288 0,39042
86
1,02 289 0,6687
87
1,18 290 0,10663
88
0,447 291 0,016079
89
0,06446 292 0,88938
90
0,06299 293 0,28715
91
0,18296 294 0,12525
92
0,08089 295 0,014803
93
> 5 296 0,76869
94
1,6946 297 0,59157
95
0,02954 298 0,070305
96
0,04356 299 0,067981
97
0,05557 300 0,76334
98
0,0229 301 > 1
99
1,3923 302 0,38106
100
0,13666 303 0,04776
101
0,2991 304 0,29755
102
0,62178 305 0,032539
103
0,03917 306 0,55348
104
0,07125 307 0,12767
105
0,05357 308 0,257
106
0,82639 309 0,052421
107
0,06117 310 > 1
108
0,02407 311 0,035835
109
0,18339 312 0,016178
110
0,53638 313 > 1
111
0,01451 314 0,66006
112
0,02063 315 0,21027

24-08-2015 E10784398
Núm. de Ejemplo
CE50 Núm. de Ejemplo CE50
113
0,00136 316 > 1
114
0,01078 317 0,013313
115
0,01184 318 0,011566
116
0,02853 319 0,0044972
117
0,0182 320 0,050974
118
0,01294 321 0,0188
119
0,01138 322 0,012367
120
0,00147 323 0,71689
121
0,05972 324 0,0045254
122
0,00185 325 0,012319
123
0,00333 326 0,023133
124
0,21224 327 0,0027224
125
0,00838 328 0,0098808
126
0,05359 329 0,42369
127
0,00975 330 0,0097843
128
0,00589 331 0,92638
129
0,01484 332 0,45738
130
0,01059 333 0,46292
131
0,01266 334 > 1
132
0,02209 335 0,26951
133
0,03186 336 0,35134
134
0,00251 337 0,001759
135
0,00237 338 0,003399
136
0,00296 339 0,45016
137
0,01272 340 0,05646
138
0,00152 341 0,031652
139
0,01681 342 0,050891
140
0,01275 343 0,12664
141
0,02044 344 0,0066616
142
0,34531 345 0,0092536
143
0,01914 346 0,19003
144
0,0212 347 0,018849
145
0,004 348 0,050263
146
0,01916 349 0,023086
147
0,02618 350 0,0058378
148
0,00938 351 0,0020618
149
0,01347 352 0,0011961
150
0,05103 353 0,0050512
151
0,03372 354 0,053231

24-08-2015 E10784398
Núm. de Ejemplo
CE50 Núm. de Ejemplo CE50
152
0,02037 355 0,018771
153
0,01723 356 0,026623
154
0,02647 357 0,013235
155
0,59421 358 0,0038131
156
0,00805 359 0,0059243
157
0,01086 360 0,0098968
158
0,01793 361 0,00053755
159
0,01179 362 0,031726
160
0,08363 363 0,02643
161
0,03465 364 0,011244
162
0,01297 365 0,0030168
163
0,00432 366 0,016548
164
0,01476 367 nd
165
0,0051 368 nd
166
0,01185 369 0,0079974
167
0,00093 370 nd
168
0,08867 371 0,007165
169
0,07626 372 nd
170
0,12515 373 nd
171
0,05272 374 0,015475
172
0,02053 375 0,56013
173
0,00516 376 0,008765
174
0,12621 377 0,002377
175
> 1 378 0,006764
176
0,13353 379 0,019371
177
0,15936 380 0,13375
178
0,20234 381 0,0014055
179
0,04273 382 0,026976
180
0,0118 383 0,012436
181
0,10612 384 > 1
182
0,1234 385 0,13251
183
0,01753 386 0,0083796
184
0,02323 387 0,91091
185
0,02747 388 > 1
186
0,06443 389 0,73345
187
0,21494 390 0,0050612
188
0,01638 391 0,008412
189
0,14397 392 > 1
190
0,55068 393 > 1

24-08-2015
Núm. de Ejemplo
CE50 Núm. de Ejemplo CE50
191
0,00691 394 0,46138
192
0,00241 395 > 1
193
0,00076 396 0,084052
194
0,00819 397 0,11285
195
0,00207 398 0,54754
196
0,00172 399 0,12748
197
0,0125 400 0,064041
198
0,03619 401 0,026563
199
0,00506 402 0,010064
200
0,01099 403 0,034024
201
0,59132 404 > 1
202
0,0438 imagen20 imagen21
nd = no determinado

La Tabla 3 muestra la utilidad de los compuestos que tienen la Fórmula I para inhibir funcionalmente la proteína Bcl2 antiapoptótica en un contexto celular. Se ha demostrado mediante perfilado BH3, un análisis mitocondrial que clasifica bloques en la ruta apoptótica intrínseca, que la línea celular RS4;11 de leucemia linfoblástica aguda (LLA)
5 depende sumamente de Bcl-2 para su supervivencia y es sensible al inhibidor ABT-737 miembro de la familia Bcl-2 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). La capacidad de los compuestos para destruir células RS4;11 es una medida directa de la capacidad de los compuestos para inhibir la función de la proteína Bcl-2 anti-apoptótica. Los compuestos de Fórmula I son muy eficaces para destruir células RS4;11 como se demuestra por medio de los bajos valores de CE50,
10 Los compuestos ilustrados en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Núm. 12/631404, titulada "BCL-2-SELECTIVE APOPTOSIS-INDUCING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE DISEASES", presentada el 4 de Diciembre de 2009, tienen utilidad en el tratamiento de diversos cánceres y enfermedades autoinmunitarias debido a su actividad contra proteínas de la familia Bcl-2, y más específicamente Bcl-2, Estos
15 compuestos se unen a Bcl-2 con alta afinidad en un ensayo basado en FRET descrito en 12/631404. La administración de uno o más de estos compuestos a células que dependen de Bcl-2 o proteínas de la familia Bcl-2 para su supervivencia, tales como la línea celular tumoral humana de leucemia de células B RS4;11, da como resultado la apoptosis, también conocida como muerte celular programada. La cantidad de apoptosis causada por medio de la administración del compuesto está representada por la CE50 en el análisis de viabilidad celular, que es
20 una medida del número de células vivas después de la administración del compuesto.
La Tabla 4 identifica ciertos compuestos (descritos más abajo en los Ejemplos 19, 20, 23 y 92 y descritos más detalladamente en 12/631404, cuya descripción se incorpora a la presente como referencia) definiéndose los diferentes sustituyentes por R, X e Y como se ha mostrado. Como se puede observar a partir de la Tabla 4, estos
25 compuestos exhiben una tendencia al aumento de la afinidad de unión (Ki) para Bcl-2 con niveles crecientes de apoptosis, o muerte celular, en la línea celular tumoral RS4;11 dependiente de Bcl-2, Basándose en esto, los autores de la presente invención esperan que los compuestos incluso con mayor afinidad por Bcl-2 que los compuestos mostrados en la Tabla 4 exhiban una tendencia similar, logrando potencialmente niveles de apoptosis incluso mayores, cuando se administren a células dependientes de Bcl-2 para su supervivencia.
30
Tabla 4. Compuestos Seleccionados en la Solicitud de Patente Núm. 12/631404
imagen22
Ejemplo R X Y FRET Bcl-2 Ki (µM) CE50 RS4;11 (µM)
(23) C O 0,000083 0,045
(92) C C 0,000128 0,081
(20) C C 0,000181 0,191
(19)
imagen23 C C 0,000226 0,465

Para este propósito, la afinidad de unión y la actividad celular para los compuestos de la descripción se compararon con compuestos de indol estructuralmente similares. En particular, los compuestos de la descripción, en los que está
5 contenido un nitrógeno en una posición específica dentro del heteroareno fusionado al anillo de heteroarilo se compararon con los compuestos de indol correspondientes, cuyos últimos compuestos carecen de la sustitución de nitrógeno específica incluida en estos compuestos de la presente invención.
Según se puede observar en la TABLA 5, los compuestos de la descripción que tienen las sustituciones de nitrógeno
10 específicas mostradas (es decir, los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, y 17, en donde Z = N) alcanzan de hecho niveles de apoptosis relativamente mayores cuando se administran a células que dependen de Bcl-2 para su supervivencia y tienen un aumento de afinidad hacia Bcl-2 con respecto a los análogos estructurales correspondientes que carecen de la sustitución de nitrógeno específica (es decir, los compuestos de los ejemplos 87, 88, 89, 90, 91, 19, 20, 21, 92, 22, 23, 93, y 94, respectivamente, en donde Z = C, ilustrado en
15 9696USL2, cuya descripción se incorpora a la presente memoria como referencia).
Específicamente, la séptima columna de la TABLA 5 compara la afinidad de unión de los compuestos de la presente descripción (los compuestos identificados por los sustituyentes designados en la fila superior en cada par de filas separadas por filas en blanco) con los correspondientes compuestos que carecen de la sustitución de nitrógeno
20 descrita. En cada comparación, los compuestos de la presente descripción (fila superior de cada par de filas separadas por una fila en blanco) se unen a Bcl-2 con mayor afinidad hacia Bcl-2 que los análogos correspondientes (fila inferior de cada par de filas separadas por una fila en blanco).
Adicionalmente, la columna 8 de la TABLA 5 compara la cantidad de apoptosis en la línea celular RS4;11 25 dependiente de Bcl-2 alcanzada utilizando compuestos de la presente descripción (de nuevo los compuestos identificados por los sustituyentes designados en la fila superior en cada par de filas separadas por una fila en blanco) con la alcanzada utilizando los compuestos de los Ejemplos 87, 88, 89, 90, 91, 19, 20, 21, 92, 22, 23, 93, y 94, donde Z = C. En cada comparación, los compuestos de la presente descripción (fila superior de cada par de filas separadas por una fila en blanco) alcanzan un mayor grado de apoptosis en células RS4;11 dependientes de Bcl-2
5 que los análogos correspondientes (fila inferior de cada par de filas separadas por una fila en blanco).
El incremento en la afinidad de unión entre los compuestos de la presente descripción y los análogos correspondientes oscila de 2,7x a más de 100x, y el aumento de potencia en las células RS4;11 oscila de un aumento de 1,65x a un aumento de más de 10x.
10 Según se detalla más abajo, una sustitución específica de un átomo de nitrógeno por un átomo de carbono conduce a un aumento inesperado de la afinidad de unión a Bcl-2 antiapoptótica y aumento de potencia en los análisis de viabilidad celular que evalúan la apoptosis en líneas celulares dependientes de Bcl-2,
15 Esta descripción comprende por lo tanto una serie de compuestos que demuestran propiedades inesperadas con respecto a su unión y a la inhibición de la actividad de la proteína Bcl-2 antiapoptótica hasta un grado significativamente mayor que los compuestos análogos correspondientes.
TABLA 5. Comparación directa de los compuestos de la presente descripción con los análogos correspondientes.
imagen24
Ejemplo
R W X Anillo Z FRET Bcl-2 ki (µM) CE50 RS4;11 (µM)
(1)
imagen25 NH NO2 imagen26 N 0,000225 0,712
(87)
imagen27 NH NO2 imagen28 C 0,000618 1,180
imagen29
imagen30 imagen31 imagen32 imagen33 imagen34 imagen35 imagen36
(2)
imagen37 NH NO2 imagen38 N < 0,000010 0,783
(88)
imagen39 NH NO2 imagen40 C 0,672 0,447
(3) Ejemplo
imagen41R NH W NO2 X imagen42Anillo N Z 0,000013 FRET Bcl-2 ki (µM) 0,0142 CE50 RS4;11 (µM)
(89)
imagen43 NH NO2 imagen44 C 0,000074 0,064
(4)
imagen45 NH NO2 imagen46 N < 0,00001 0,019
(90)
imagen47 NH NO2 imagen48 C 0,000013 0,063
(5)
imagen49 NH NO2 imagen50 N < 0,00001 0,012
(18)
imagen51 NH NO2 imagen52 C 0,000017 0,086
(6)
imagen53 NH NO2 imagen54 N 0,000018 0,035
(91)
imagen55 NH NO2 imagen56 C 0,000487 0,183
(9)
imagen57 NH NO2 imagen58 N < 0,00001 0,015
(19)
imagen59 NH NO2 imagen60 C 0,000226 0,465
(10)
imagen61 NH NO2 imagen62 N < 0,00001 0,052
(20) Ejemplo
imagen63R NH W NO2 X imagen64Anillo C Z 0,000181 FRET Bcl-2 ki (µM) 0,191 CE50 RS4;11 (µM)
(11)
imagen65 NH NO2 imagen66 N 0,000016 0,014
(21)
imagen67 NH NO2 imagen68 c 0,000912 0,062
(12)
imagen69 O NO2 imagen70 N < 0,00001 0,035
(92)
imagen71 O NO2 C C 0,000128 0,081
(13)
imagen72 NH NO2 imagen73 N < 0,00001 0,023
(22)
imagen74 NH NO2 imagen75 C 0,000291 0,085
(15)
imagen76 NH NO2 imagen77 N < 0,00001 0,013
(23)
imagen78 NH NO2 imagen79 C 0,000083 0,045
(16)
imagen80 NH SO2CF3 imagen81 N 0,000219 1,210
(93)
imagen82 NH SO2CF3 imagen83 C 0,035 > 5,000
Ejemplo
R W X Anillo Z FRET Bcl-2 ki (µM) CE50 RS4;11 (µM)
imagen84
imagen85 imagen86 imagen87 imagen88 imagen89 imagen90 imagen91
(17)
imagen92 NH SO2CF3 imagen93 N. 0,000090 0,475
(94)
imagen94 NH SO2CF3 imagen95 C 0,000678 1,690

Más específicamente, los compuestos de la presente descripción contienen un patrón de sustitución mostrado en el diagrama de más abajo. imagen96
Otros compuestos que contienen sistemas anulares isoméricos de los mostrados anteriormente, tales como los sistemas anulares que contienen un nitrógeno adyacente al carbono oxigenado dentro del anillo, como se muestra más abajo, están comprometidos por su inestabilidad.
Específicamente, esto fue descubierto por los autores de la presente invención en la siguiente preparación de compuestos. La estructura intermedia F, que precede directamente al producto final del compuesto inestable, se preparó de acuerdo con la ruta de más abajo. Todos los intermedios A-F fueron estables y aislables utilizando
15 mecanismos conocidos por los expertos en la técnica. imagen97 imagen98
El intermedio F, mostrado en el esquema anterior, se hizo reaccionar con el intermedio G utilizando condiciones de acoplamiento convencionales que son conocidas por los expertos en la técnica. La mezcla de reacción se analizó a 5 través de HPLC/MS para verificar la formación de un pico correspondiente al compuesto H. Si bien este pico se formaba en el plazo de horas desde el inicio de la reacción de más abajo, el pico desaparecía progresivamente durante el estudio y la cromatografía, hasta que ya no estaba presente. La carencia de estabilidad del supuesto compuesto se originaba desde la posición del nitrógeno dentro del sistema anular fusionado descrito anteriormente. Esta posición, que es adyacente al carbono que porta el oxígeno en el sistema anular de 5-sustituido-1H-pirrolo[2,3
10 c]piridina mostrado más abajo y descrito anteriormente, vuelve al compuesto H inestable. imagen99
Se espera que un compuesto que contiene el sistema anular de 5-sustituido-1H-[3,2-b]piridina fusionado de más 15 abajo fuera inestable de un modo similar, puesto que la posición del nitrógeno es adyacente al carbono que porta el oxígeno dentro del anillo. imagen100
20 Por lo tanto, los compuestos con las 5-sustituido-1H-[2,3-b]piridinas sean preferidos sobre los compuestos isoméricos.
Se espera que, puesto que los compuestos anteriores se unen a Bcl-2, también tuvieran utilidad como aglutinantes de proteínas anti-apoptóticas que tienen una estrecha homología estructural con Bcl-2, tales como, por ejemplo, 25 proteínas Bcl-XL , Bcl-w, Mcl-1 y BfL-1/Al antiapoptóticas.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, neoplasias linfoides con origen en células T o células B, melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de bazo, y similares se describe en la comúnmente en el documento PCT US 2004/36770 del mismo propietario, publicado como documento WO 2005/049593 y el documento PCT US 2004/37911, publicado como documento WO 2005/024636.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias se describe en Current Allergy and Astma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; and New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en la artritis se describe en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos con el Núm. de Serie 60/988.479 del mismo propietario.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en el rechazo de trasplante de médula ósea se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos con el Núm. de Serie 11/941,196 del mismo propietario.
La expresión en exceso de proteínas Bcl-2 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia, el resultado clínico, la progresión de la enfermedad, el pronóstico global o una combinación de los mismos en diversos tipos de cáncer y trastornos del sistema inmunitario. Los cánceres incluyen, pero no se limitan a, tipos de tumores hematológicos y sólidos tales como neuroma acústico, leucemia aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda (monocítica, mieloblástica, adenocarcinoma, angiosarcoma, astrocitoma, mielomonocítica y promielocítica), leucemia de células T aguda, carcinoma de células basales, carcinoma del conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama (incluyendo el cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno), carcinoma broncogénico, linfoma de Burkitt, cáncer de cuello de útero, condrosarcoma, cordoma, coriocarcinoma, leucemia crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica (granulocítica), leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cistoadenocarcinoma, cambios disproliferativos (displasias y metaplasias), carcinoma embrionario, cáncer de endometrio, endoteliosarcoma, ependimoma, carcinoma epitelial, eritroleucemia, cáncer de esófago, cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno, trombocitemia esencial, tumor de Ewing, fibrosarcoma, carcinoma gástrico, cáncer testicular de células germinales, enfermedad trofoblástica gestacional, glioblastoma, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de cadenas pesadas, hemangioblastoma, hepatoma, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata insensible a hormonas, leiomiosarcoma, liposarcoma, cáncer de pulmón (incluyendo el cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas), linfangioendotelio-sarcoma, linfangiosarcoma, leucemia linfoblástica, linfoma (linfoma, incluyendo linfoma difuso de células B, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin), tumores malignos y trastornos hiperproliferativos de la vejiga, mama, colon, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, útero, piel y tumores malignos linfoides con origen en células T o células B, leucemia, carcinoma medular, meduloblastoma, melanoma, meningioma, mesotelioma, mieloma múltiple, leucemia mielógena, mieloma, mixosarcoma, neuroblastoma, oligodendroglioma, cáncer oral, sarcoma osteogénico, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, adenocarcinomas papilares, carcinoma papilar, linfoma periférico de células T, pinealoma, policitemia vera, cáncer de próstata (cáncer de próstata incluyendo insensible (refractario) a hormonas), cáncer de recto, carcinoma de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma, carcinoma de glándulas sebáceas, seminoma, cáncer de piel, carcinoma de pulmón de células pequeñas, tumores sólidos (carcinomas y sarcomas), cáncer de estómago, carcinoma de células escamosas, sinovioma, carcinoma de glándulas sudoríparas, cáncer testicular (incluyendo cáncer testicular de células germinales), cáncer de tiroides, macroglobulinemia de Waldenström, tumores testiculares, cáncer de útero, tumor de Wilm y similares.
También se espera que los compuestos que tienen la Fórmula (I) inhibieran el crecimiento de las células que expresan proteínas Bcl-2 derivadas de un cáncer pediátrico o neoplasia incluyendo rabdomiosarcoma embrionario, leucemia linfoblástica aguda pediátrica, leucemia mielógena aguda pediátrica, rabdomiosarcoma alveolar pediátrico, ependimoma anaplásico pediátrico, linfoma anaplásico pediátrico de células grandes, meduloblastoma anaplásico pediátrica, tumor teratoideo/rabdoide pediátrico atípico del sistema nervioso central, leucemia aguda bifenotípica pediátrica, linfoma de Burkitt pediátrica, cánceres pediátricos de la familia de tumores de Ewing tales como tumores neuroectodérmicos primitivos, tumor de Wilms anaplásico difuso pediátrica, tumor de Wilm de histología favorable pediátrico, glioblastoma pediátrico, meduloblastoma pediátrico, neuroblastoma pediátrico, mielocitomatosis derivada de neuroblastoma pediátrico, cánceres de células pre-B pediátricos (tales como la leucemia), psteosarcoma pediátrico, tumor de riñón rabdoide pediátrico, rabdomiosarcoma pediátrico, y cánceres de células T pediátricos tales como linfoma y cáncer de piel y similares.
Los trastornos autoinmunitarios incluyen el síndrome de enfermedad de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), síndrome linfoproliferativo autoinmunitario, anemia hemolítica, enfermedades inflamatorias, y trombocitopenia, enfermedad inmunitaria aguda o crónica asociada con trasplante de órganos, enfermedad de Addison, enfermedades alérgicas, alopecia, alopecia areata, enfermedad ateromatosa/arteriosclerosis, aterosclerosis, artritis (incluyendo osteoartritis, artritis crónica juvenil, artritis séptica, artritis de Lyme, artritis psoriásica y artritis reactiva), enfermedad ampollosa autoinmunitaria, abetalipoprotemia, enfermedades relacionadas con inmunodeficienciaadquiridas, enfermedad inmunitaria aguda asociada con trasplante de órganos, acrocianosis adquirida, procesos parasitarios o infecciosos agudos y crónicos, pancreatitis aguda, insuficiencia renal aguda, fiebre reumática aguda, mielitis transversa aguda, adenocarcinomas, latidos ectópicos aéreos, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (agudo), complejo de demencia del SIDA, cirrosis alcohólica, lesión hepática inducida por el alcohol, hepatitis inducida por el alcohol, conjuntivitis alérgica, dermatitis de contacto alérgica, rinitis alérgica, alergia y asma, rechazo de aloinjertos, deficiencia de alfa-1-antitripsina, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, anemia, angina de pecho, enfermedad pulmonar asociada a espondilitis anquilosante, degeneración de células del cuerno anterior, citotoxicidad mediada por anticuerpos, síndrome antifosfolípidos, reacciones de hipersensibilidad antireceptor, aneurismas aórticos y periféricos, disección aórtica, hipertensión arterial, arteriosclerosis, fístula arteriovenosa, artropatía, astenia, asma, ataxia, alergia atópica, fibrilación auricular (sostenida o paroxística), flutter auricular, bloqueo auriculoventricular, hipotiroidismo autoinmunitario atrófico, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria tipo-1 (hepatitis autoinmunitaria clásica o lupoide), hipoglucemia autoinmunitaria, neutropenia autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria de la tiroides, linfoma de células B, rechazo de injerto de hueso, rechazo de trasplante de médula ósea (BMT), bronquiolitis obliterante, bloqueo de rama, quemaduras, caquexia, arritmias cardíacas, síndrome de aturdimiento cardiaco, tumores cardíacos, cardiomiopatía, respuesta de inflamación a derivación cardiopulmonar, rechazo de trasplante de cartílago, degeneraciones corticales cerebelares, trastornos del cerebelo, taquicardia auricular caótica
o multifocal, trastornos asociados con quimioterapia, clamidia, coleosatatis, alcoholismo crónico, hepatitis activa crónica, síndrome de fatiga crónica, enfermedad inmunitaria crónica asociada con trasplante de órganos, neumonía eosinofílica crónica, patologías inflamatorias crónicas, candidiasis mucocutánea crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), intoxicación por salicilato crónica, inmunodeficiencia variada común (hipogammaglobulinemia variable común), conjuntivitis, enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfermedad del tejido conectivo, dermatitis de contacto, anemia hemolítica positiva de Coombs, corazón pulmonar, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, hepatitis autoinmunitaria criptogénica, alveolitis fibrosante criptogénica, sepsis con cultivo negativa, fibrosis quística, trastornos asociados a terapia con citoquinas, enfermedad de Crohn, demencia pugilística, enfermedades desmielinizantes, fiebre hemorrágica del dengue, dermatitis, esclerodermia, enfermedades dermatológicas, enfermedad pulmonar asociada con dermatomiositis/polimiositis, diabetes, enfermedad arteriosclerótica diabética, diabetes mellitus, enfermedad de cuerpos de Lewy difusa, miocardiopatía dilatada, miocardiopatía dilatada congestiva, lupus eritematoso discoide, trastornos de los ganglios basales, coagulación intravascular diseminada, síndrome de Down en la mediana edad, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, hepatitis inducida por fármacos, trastornos del movimiento inducidos por fármacos inducidos por fármacos que bloquean dopamina en CNS, receptores, sensibilidad a fármacos, eczema, encefalomielitis, endocarditis, endocrinopatía, sinovitis enteropática, epiglotitis, infección por el virus de Epstein-Barr, eritromelalgia, trastornos extrapiramidales y cerebelosos, linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, rechazo de implante de timo fetal, ataxia de Friedreich, trastornos arteriales periféricos funcionales, infertilidad en mujeres, fibrosis, enfermedad pulmonar fibrótica, sepsis por hongos, gangrena gaseosa, úlcera gástrica, arteritis de células gigantes, nefritis glomerular, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, hipotiroidismo autoinmunitario goitroso (enfermedad de Hashimoto), artritis gotosa, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, enfermedad injerto contra anfitrión, sepsis gram negativa, sepsis gram positiva, granulomas por microorganismos intracelulares, infección por estreptococos del grupo B (GBS), enfermedad de Grave, hemosiderosis asociada a enfermedad pulmonar, leucemia de células pilosas, leucemia de células pilosas, enfermedad Hallerrorden-Spatz, tiroiditis de Hashimoto, fiebre del heno, rechazo de trasplante de corazón, hemocromatosis, neoplasias hematopoyéticas (leucemia y linfoma), anemia hemolítica, síndrome hemolítico urémico/púrpura trombocitopénica trombolítica, hemorragia, púrpura de Henoch-Schoenlein, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, infección por VIH/neuropatía por VIH, enfermedad de Hodgkin, hipoparatiroidismo, corea de Huntington, trastornos del movimiento hipercinéticos, reacciones de hipersensibilidad, neumonitis por hipersensibilidad, hipertiroidismo, trastornos del movimiento hipocinéticos, evaluación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal, enfermedad idiopática de Addison, leucopenia idiopática, fibrosis pulmonar idiopática, trombocitopenia idiopática, enfermedad hepática idiosincrásica, atrofia muscular espinal infantil, enfermedades infecciosas, inflamación de la aorta, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus dependiente de insulina, neumonitis intersticial, iridociclitis/uveítis/neuritis óptica, lesión por isquemia-reperfusión, apoplejía isquémica, anemia perniciosa juvenil, artritis reumatoide juvenil, atrofia muscular espinal juvenil, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Kawasaki, rechazo de trasplante de riñón, legionella, leishmaniasis, lepra, lesiones del sistema corticoespinal, enfermedad por IgA lineal, lipidema, rechazo de trasplante de hígado, enfermedad de Lyme, linfederma, enfermedad pulmonar infiltrativa linfocítica, malaria, infertilidad masculina idiopática o NOS, histiocitosis maligna, melanoma maligno, meningitis, meningococcemia, vasculitis microscópica de los riñones, migraña, trastorno multisistémico mitocondrial, enfermedad mixta del tejido conectivo, enfermedad pulmonar asociada a enfermedad mixta del tejido conectivo, gammapatía monoclonal, mieloma múltiple, degeneraciones de sistemas múltiples (Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager y Machado-Joseph), encefalitis miálgica/enfermedad de Royal Free, miastenia gravis, vasculitis microscópica de los riñones, Mycobacterium avium intracellulare, tuberculosis por Mycobacterium, síndrome mielodisplásico, infarto de miocardio, trastornos isquémicos del miocardio, carcinoma nasofaríngeo, enfermedad pulmonar neonatal crónica, nefritis, nefrosis, síndrome nefrótico, enfermedades neurodegenerativas, atrofias musculares neurogénicas I, fiebre neutropénica, esteatohepatitis no alcohólica, oclusión de la aorta abdominal y sus ramas, trastornos arteriales oclusivos, rechazo del trasplante de órganos, orquitis/epididimitis, procedimientos de reversión de orquitis/vasectomía, organomegalia, osteoartrosis, osteoporosis, insuficiencia ovárica, rechazo de trasplante de páncreas, enfermedades parasitarias, rechazo del trasplante de paratiroides, enfermedad de Parkinson, enfermedad inflamatoria pélvica, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, penfigoide, rinitis perenne, enfermedad pericárdica, enfermedad aterosclerótica periférica, trastornos vasculares periféricos, peritonitis, anemia perniciosa, uveítis facogénica, neumonía por Pneumocystis carinii, neumonía, síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal, y síndrome de cambios en la piel), síndrome post perfusión, síndrome post bomba, síndrome de cardiotomía post-IM, enfermedad pulmonar intersticial postinfecciosa, insuficiencia ovárica prematura, cirrosis biliar primaria, hepatitis esclerosante primaria, mixedema primario, hipertensión pulmonar primaria, colangitis esclerosante primaria, vasculitis primaria, parálisis supranuclear progresiva, psoriasis, psoriasis de tipo 1, psoriasis de tipo 2, artropatía psoriásica, hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conectivo, manifestación pulmonar de poliarteritis nodosa, enfermedad pulmonar intersticial post-inflamatoria, fibrosis por radiación, terapia de radiación, fenómeno y enfermedad de Raynaud, enfermedad de Raynoud, enfermedad de Refsum, taquicardia rítmica de QRS estrecho, enfermedad de Reiter, enfermedad renal NOS, hipertensión renovascular, lesión por reperfusión, cardiomiopatía restrictiva, asociada enfermedad pulmonar intersticial asociada a artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, sarcoidosis, síndrome de Schmidt, esclerodermia, corea senil, Demencia Senil de tipo de cuerpo de Lewy, síndrome de sepsis, choque séptico, artropatías seronegativas, choque, anemia de células falciformes, enfermedad pulmonar asociada a enfermedad de Sjögren, síndrome de Sjorgren, rechazo de aloinjertos de piel, síndrome de cambios en la piel, rechazo de trasplante de intestino delgado, autoinmunidad del esperma, esclerosis múltiple (todos los subtipos), ataxia espinal, degeneraciones espinocerebelosas, espondiloartropatía, deficiencia poliglandular esporádica de tipo I, deficiencia poliglandular esporádica de tipo II, enfermedad de Still, miositis estreptocócica, accidente cerebrovascular, lesiones estructurales del cerebelo, panencefalitis esclerosante subaguda, oftalmía simpática, Síncope, sífilis del sistema cardiovascular, anafilaxis sistémica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, artritis reumatoide juvenil sistémica, lupus eritematoso sistémico, enfermedad pulmonar asociada a lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica, LLA de células T o FAB, enfermedad de Takayasu/arteritis, Telangiectasia, enfermedades mediadas por Tipo Th2 y Tipo Th1, tromboangitis obliterante, trombocitopenia, tiroiditis, toxicidad, síndrome de choque tóxico, trasplantes, trauma/hemorragia, hepatitis autoinmunitaria tipo 2 (hepatitis por anticuerpos anti-LKM), resistencia a la insulina de tipo B con acantosis nigricans, reacciones de hipersensibilidad de tipo III, hipersensibilidad de tipo IV, artropatía con colitis ulcerosa, colitis ulcerosa, angina inestable, uremia, urosepsis, urticaria, uveítis, enfermedades cardíacas valvulares, venas varicosas, vasculitis, enfermedad pulmonar por vasculitis difusa, enfermedades venosas, trombosis venosa, fibrilación ventricular, enfermedad hepática aguda vitiligo, infecciones víricas y fúngicas, encefalitis vírica/meningitis aséptica, síndrome hemafagocítico asociado a virus, granulomatosis de Wegener, síndrome de Wernicke-Korsakoff, enfermedad de Wilson, rechazo de xenoinjertos de cualquier órgano o tejido, y artropatía asociada a yersinia y salmonella y similares.
Esquemas y Experimentación
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados. ADDP significa 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina; mezcla AD-β significa una mezcla de (DHQD)2PHAL, K3Fe(CN)6 , K2CO3 y K2SO4; 9-BBN significa 9borabiciclo(3,3,1)nonano; Boc significa terc-butoxicarbonilo; (DHQD)2PHAL significa 1,4-ftalazinodiil dietil éter de hidroquinidina; DBU significa 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminio; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N,N-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N-dimetilformamida; dmpe significa 1,2-bis(dimetilfosfino)etano; DMSO significa dimetilsulfóxido; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)butano; dppe significa 1,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1bis(difenilfosfino)metano; EDAC · HCl significa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Fmoc significa fluorenilmetoxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronio; HMPA significa hexametilfosforamida; IPA significa alcohol isopropílico; MP-BH3 significa cianoborohidruro de trietilamonio y metilpoliestireno macroporoso; TEA significa trietilamina; TFA significa ácido trifluoroacético; THF significa tetrahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa Nmetilpirrolidina; PPh3 significa trifenilfosfina.
Los siguientes esquemas se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta descripción. Los compuestos de esta invención se pueden elaborar por medio de procedimientos químicos sintéticos, cuyos ejemplos se muestran en la presente memoria. Se desea que se entienda que el orden de las etapas en los procedimientos se puede variar, que los reactivos, disolventes y condiciones de reacción se pueden sustituir por las mencionadas específicamente, y que los radicales vulnerables pueden ser protegidos y desprotegidos, según sea necesario.
ESQUEMA 1 imagen101
Los compuestos de Fórmula (4) se pueden preparar como se muestra en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como
5 se describe en el Esquema 8 para preparar los compuestos de Fórmula (I), que son representativos de los compuestos descritos en la presente descripción. Los compuestos de Fórmula (1) en los que R es alquilo, se pueden convertir en los compuestos de Fórmula (2) utilizando Z3L1MgX1, en donde X1 es un haluro, en un disolvente tal como, pero no limitado a éter o tetrahidrofurano. Los compuestos de Fórmula (3) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (2) utilizando una base fuerte tal como NaH y R57X2 , en donde X2 es un haluro y R57 se ha
10 descrito en la presente memoria. Los compuestos de Fórmula (3), cuando se tratan con NaOH acuoso o LiOH, proporcionarán los compuestos de fórmula (4).
ESQUEMA 2 imagen102
15 Como se muestra en el Esquema 2, los compuestos de Fórmula (5) se pueden hacer reaccionar con compuestos de Fórmula (6) y un agente reductor para proporcionar compuestos de Fórmula (7). Los ejemplos de los agentes reductores incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro soportado sobre polímero, y similares. La reacción se realiza típicamente en un disolvente tal como
20 pero no limitado a metanol, tetrahidrofurano, y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de Fórmula
(8) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (7) como se describe en el Esquema 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula (I). imagen103
Los compuestos de Fórmula (9), cuando se hacen reaccionar con un compuesto de Fórmula (10) en donde X es un haluro o triflato, y una base proporcionarán un compuesto de Fórmula (11). Las bases útiles en la reacción incluyen trietilamina, diisopropiletilamina y similares. Los compuestos de Fórmula (13), en donde Y se ha descrito en la presenta memoria para los sustituyentes en Z3, se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (11) y
30 compuestos de Fórmula (12) utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la técnica y fácilmente disponibles en la bibliografía. Los compuestos de Fórmula (14) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (13) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula (I).
ESQUEMA 4 imagen104
Como se muestra en el Esquema 4, los compuestos de Fórmula (17) se pueden preparar a partir de compuestos de
5 Fórmula (15) y compuestos de Fórmula (16), en donde R es alquilo y R38 se ha descrito en la presente memoria, utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la técnica y fácilmente disponibles en la bibliografía. Los compuestos de Fórmula (17) se pueden reducir a compuestos de Fórmula (18) utilizando un agente reductor tal como LiAlH4 en un disolvente tal como, pero no limitado a éter dietílico o THF. Los compuestos de Fórmula (19) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (18) utilizando peryodinano Dess-Martin o
10 condiciones de oxidación de Swern conocidas por los expertos en la técnica y están fácilmente disponibles en la bibliografía. Los compuestos de Fórmula (19) se pueden hacer reaccionar con un compuesto de Fórmula (5) y un agente reductor para proporcionar compuestos de Fórmula (20). Los ejemplos de los agentes reductores incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro soportado sobre polímero, y similares. La reacción se realiza típicamente en un disolvente tal como pero no limitado a metanol,
15 tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano, y diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos de Fórmula (21) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (20) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula (I). imagen105
Como se muestra en el Esquema 5, los compuestos de Fórmula (22), en donde R es alquilo, se pueden convertir en compuestos de Fórmula (23) haciendo reaccionar los primeros, en donde X1 es Cl, Br, I, o CF3SO3-, y compuestos de Fórmula R41-OH y un catalizador, con o sin una primera base. Los ejemplos de catalizadores incluyen complejo
25 de tolueno-trifluorometanosulfonato de cobre (I), PdCl2 , Pd(OAc)2 , y Pd2(dba)3. Los ejemplos de las primera bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, y mezclas de los mismos.
Los compuestos de Fórmula (22) también se pueden convertir en compuestos de Fórmula (23) haciendo reaccionar los primeros, cuando X1 es Cl, F o NO2 , y compuestos de Fórmula R41-OH con una primera base. Los ejemplos de 30 las primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, y mezclas de los mismos.
ESQUEMA 6 imagen106
Los compuestos de Fórmula (18) se pueden hacer reaccionar con cloruro de mesilo y una base tal como, pero no
5 limitada a trietilamina, seguido de Nt-butoxicarbonilpiperazina, para proporcionar compuestos de Fórmula (24). Los compuestos de Fórmula (25) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de Fórmula (24) con trietilsilano y ácido trifluoroacético. Los compuestos de Fórmula (25) se pueden hacer reaccionar con compuestos de Fórmula
(26) y HK2PO4 para proporcionar compuestos de Fórmula (27) en un disolvente tal como, pero no limitado a dimetilsulfóxido. Los compuestos de Fórmula (28) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (27) como 10 se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos
de Fórmula (I). ESQUEMA 7 imagen107
15 Como se muestra en el ESQUEMA 7, los compuestos de Fórmula (1) se pueden hacer reaccionar con un bromuro de trifenilfosfonio apropiado de Fórmula (29) y una base tal como, pero no limitada a hidruro de sodio o n-butil-litio para proporcionar compuestos de Fórmula (30). La reacción se realiza típicamente en un disolvente tal como THF o DMSO. Los compuestos de Fórmula (31) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (30) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de
20 Fórmula (I).
ESQUEMA 8 imagen108
Como se muestra en el ESQUEMA 8, los compuestos de Fórmula (32), que se pueden preparar como se describe en la presente memoria, se pueden convertir en compuestos de Fórmula (33) haciendo reaccionar los primeros con 5 amoníaco. Los compuestos de Fórmula (33) se pueden convertir en compuestos de Fórmula (I) haciendo reaccionar los primeros y compuestos de fórmula (4), (8), (14), (21), (28), (31), o ( 38) y un agente de acoplamiento, con o sin una primera base. Los ejemplos de los agentes de acoplamiento incluyen hidrocloruro de 1-etil-3-[3(dimetilamino)propil]carbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol, y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinfosfonio. Los ejemplos de las primeras bases incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4
10 (dimetilamino)piridina, y mezclas de los mismos.
ESQUEMA 9 imagen109
15 Los compuestos de Fórmula (33), preparados como se describe en el ESQUEMA 8, también se pueden convertir en compuestos de Fórmula (I) haciendo reaccionar los primeros y compuestos de fórmula (34) y una primera base. Los ejemplos de las primera bases incluyen, pero se limitan a hidruro de sodio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, 4(dimetilamino)piridina, y mezclas de los mismos.
20 ESQUEMA 10 imagen110
Como se muestra en el ESQUEMA 10, los compuestos de Fórmula (35), en donde L es un enlace, alquilo, O, S, S(O), S(O)2 , NH, etc., se pueden hacer reaccionar con compuestos de Fórmula (36), para proporcionar compuestos
25 de Fórmula (37). La reacción se realiza típicamente a temperaturas elevadas en un disolvente tal como, pero no limitado a dimetilsulfóxido, y puede requerir el uso de una base tal como, pero no limitada a fosfato de potasio, carbonato de potasio, y similares. Los compuestos de Fórmula (38) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (37) como se describe en el ESQUEMA 1, y se pueden utilizar como se describe en el ESQUEMA 8 para preparar compuestos de Fórmula (I).
30 ESQUEMA 11 imagen111
Los compuestos de Fórmula (39), en donde Y se ha descrito en la presente memoria para los sustituyentes en Z3, se
5 puede preparar a partir de compuestos de Fórmula (39A) en donde X es un haluro o triflato, e Y-B(OH)2 utilizando condiciones de acoplamiento de Suzuki conocidas por los expertos en la técnica y están fácilmente disponibles en la bibliografía. Los compuestos de Fórmula (39) pueden hacerse reaccionar con piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio para proporcionar compuestos de Fórmula (40). La reacción se realiza típicamente en un disolvente tal como pero no limitado a cloruro de metileno. Los compuestos de
10 Fórmula (41) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (40) haciendo reaccionar los últimos con R57X, donde X es un haluro, y NaH en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, y a continuación la sustancia resultante se puede tratar con trietilsilano y ácido trifluoroacético en diclorometano. Los compuestos de Fórmula (41) se pueden utilizar como se describe en el Esquema 10 en donde L1-Z3 es como se muestra en la Fórmula (41).
15 ESQUEMA 12 imagen112
Como se muestra en el Esquema 12, las piperazin-2-onas sustituidas en donde R57 es alquilo, se pueden hacer reaccionar con compuestos de fórmula (6) y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio en
20 diclorometano, para proporcionar compuestos de fórmula (42). Los compuestos de Fórmula (42) se pueden reducir a compuestos de Fórmula (43) utilizando un agente reductor tal como, pero no limitada a hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como, pero no limitado a tetrahidrofurano. Los compuestos de fórmula (43) se puede utilizar como se describe en el Esquema 10 en donde L1-Z3 es como se muestra en la Fórmula (43).
25 Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta descripción. Los compuestos ilustrados fueron nombrados usando ACD/ChemSketch versión 5.06 (5 de Junio de 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Versión 12.01 (13 de Mayo de 2009). Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), o ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los intermedios fueron nombrados
30 usando ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Los Ejemplos, 379-405 son Ejemplos de la presente invención, los Ejemplos 1-378 son ejemplos de referencia.
Ejemplo 1
35 4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 1A
40 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se agitaron durante 24 horas 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído (4,1 g), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (4,23 g), y triacetoxiborohidruro de sodio (5,61 g) en CH2Cl2 (60 mL).
45 La reacción se sofocó con metanol y se vertió en éter. La solución se lavó con agua y salmuera, se concentró, y se
sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 2-25%.
Ejemplo 1B
1-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazina
El Ejemplo 1A (3,0 g) y trietilsilano (1 mL) se agitaron en CH2Cl2 (30 mL) y ácido trifluoroacético (30 mL) durante 2 horas, y la reacción se concentró, y a continuación se recogió en éter y se concentró de nuevo. La sustancia se recogió en diclorometano (200 mL) y una solución de NaHCO3 (100 mL), y se repartió. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y se condensó para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 1C
4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)-2-fluorobenzoato de terc-butilo
El 4-bromo-2-fluorobenzoato de terc-butilo (14,0 g), el Ejemplo 1B (16,05 g), Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenacetona)dipaladio(O)) (1,40 g), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (1,82 g), y K3PO4 (16,2 g) se agitaron en 1,2-dimetoxietano (300 mL) a 80°C durante 24 horas. La reacción se enfrió y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-20%/hexanos.
Ejemplo 1D
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de terc-butilo
El 1H-pirrolo[2,3-B]piridin-5-ol (167 mg), el Ejemplo 1C (500 mg), y Cs2CO3 (508 mg) se agitaron en dimetilsulfóxido (5 mL) a 130°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con agua, y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 25%/hexanos.
Ejemplo 1E
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El Ejemplo 1D (200 mg) y trietilsilano (1 mL) se agitaron en diclorometano (15 mL) y ácido trifluoroacético (15 mL) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en acetato de etilo, se lavó dos veces con NaH2PO4, y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
Ejemplo 1F
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
La 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,14 g), y trietilamina (1 g) se agitaron en tetrahidrofurano (30 mL) durante 24 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de NaH2PO4 y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se trituró en acetato de etilo.
Ejemplo 1G
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El Ejemplo 1E (115 mg), el Ejemplo 1F (67 mg), hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (82 mg), y 4-dimetilaminopiridina (26 mg) se agitaron en CH2Cl2 (3 mL) durante 24 horas. La reacción se enfrió y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 0-5%/acetato de etilo. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxidod6) δ 11,48 (br s, 1H), 8,34 (br s, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 6,76 (m, 4H), 6,28 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,80 (m, 4H), 2,40 (m, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 0,87 (m, 2H).
Ejemplo 2
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 2A 4-(3-morfolinopropilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo 3-(N-morfolinil)-propilamina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 2B
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 2A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (br s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,33 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,05 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
Ejemplo 3
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 3A
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mL) se le añadió 5,5-dimetil-2metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió anhídrido trifluoroacético (40 mL). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 3B
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El Ejemplo 3A (62,15g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(O) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se añadió éter (4x 200 mL) y la mezcla se filtró. La solución combinada con éter se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 3C
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13g), el Ejemplo 3B (53,8 g) y éter (400 mL), se le añadió metanol (25 mL) lentamente por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se sofocó con HCl 1 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3x 100 mL). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Ejemplo 3D
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de mesilo (7,5 mL) por medio de una jeringa al Ejemplo 3C (29,3 g) y trietilamina (30 mL) en CH2Cl2 (500 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se añadió N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1020%/hexanos.
Ejemplo 3E
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El Ejemplo 3D (1 g) se agitó en diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (10 mL), y trietilsilano (1 mL) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 mL) y una solución acuosa saturada de Na2CO3 (20 mL) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 3F
5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se le añadió hexametildisilazida de litio 1M en tetrahidrofurano (86 mL), y al cabo de 10 minutos, se añadió TIPS-Cl (triisopropilclorosilano ) (18,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Ejemplo 3G
1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
A una mezcla del Ejemplo 3F (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C se le añadió BuLi 2,5 M (30,3 mL). Al cabo de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 mL), y se dejó que la mezcla se templara a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se recogió en tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C, y se añadió NaOH 1 M (69 mL), seguido de H2O2 al 30% (8,43 mL), y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió Na2S2O3 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCl concentrado y NaH2PO4 sólido, La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
Ejemplo 3H
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 3G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g), y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 mL) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mL), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 250%/hexanos.
Ejemplo 3I
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 3H (1,55 g), el Ejemplo 3E (2,42 g), y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxido (20 mL) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mL), y se lavó con 3x NaOH 1 M, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1050%/hexanos.
Ejemplo 3J
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El Ejemplo 3I (200 mg) en dioxano (10 mL) y se añadió NaOH 1 M (6 mL) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 3K
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (45,00 g, 225 mmoles) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (24,74 g, 247 mmoles) se añadieron a una solución de diclorometano (1000 mL). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (61,90 g, 292 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se extrajo con hidróxido de sodio 1 M y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La solución se filtró y se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice con metanol al 10% (in diclorometano) aumentando a metanol al 20% (en diclorometano).
Ejemplo 3L
Dihidrocloruro de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
Una solución del Ejemplo 3K (52,57 g, 185 mmoles) en diclorometano (900 mL) se trató con HCl acuoso 4 M (462 mL), y la solución se mezcló vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó a vacío para proporcionar un producto bruto en forma de la sal dihidrocloruro, que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 3M
3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida
El Ejemplo 3L (22,12 g, 86 mmoles) se añadió a 1,4-dioxano (300 mL) y agua (43 mL). Se añadió trietilamina (43,6 mL, 31,6 g, 313 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que el Ejemplo 3L se hubo disuelto completamente. Se añadió 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida y la mezcla se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió, y los disolventes se eliminaron a vacío. Se añadió metanol al 10% (en diclorometano) y la solución se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una suspensión fina. El sólido se aisló por medio de filtración a vacío y se lavó con diclorometano para proporcionar un producto bruto.
Ejemplo 3N
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 3M por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (br s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,05 (m, 10H), 2,73 (m, 4H), 2,17 (m, 10H), 1,95 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 4
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 4A
4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo 4-amino-N-metilpiperidina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 4B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,09 (m, 8H), 2,77 (m, 2H), 2,05-2,30 (m, 10H), 1,95 (s, 3H), 1,39 (t, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 5
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 5A
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,18 g), 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina (1,14 g), y trietilamina (1 g) en tetrahidrofurano (30 mL) se agitó durante la noche, se neutralizó con HCl concentrado y se concentró. El residuo se suspendió en acetato de etilo y los precipitados se recogieron, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 5B
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfbniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mL) se le añadió 5,5-dimetil-2metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió anhídrido trifluoroacético (40 mL). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 5C
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El Ejemplo 5B (62,15g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se añadió éter (4x 200 mL) y la mezcla se filtró. La solución combinada con éter se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 5D
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13g), el Ejemplo 5C (53,8 g) y éter (400 mL), se le añadió metanol (25 mL) lentamente por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se sofocó con HCl 1 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3x 100 mL). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Ejemplo 5E
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió Cloruro de mesilo (7,5 mL) por medio de una jeringa al Ejemplo 5D (29,3 g) y trietilamina (30 mL) en CH2Cl2 (500 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se añadió N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1020%/hexanos.
Ejemplo 5F
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El Ejemplo 5E (200 mg) y trietilsilano (1 mL) se agitaron en diclorometano (15 mL) y ácido trifluoroacético (15 mL) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en acetato de etilo, se lavó dos veces con NaH2PO4, y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
Ejemplo 5G
5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se le añadió hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (86 mL), y al cabo de 10 minutos, se añadió TIPS-Cl (triisopropilclorosilano) (18,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Ejemplo 5H
1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
A una mezcla del Ejemplo 5G(24,3 g) en tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C se le añadió BuLi 2,5 M (30,3 mL). Al cabo de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 mL), y se dejó que la mezcla se templara a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se recogió en tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C, y se añadió NaOH 1 M (69 mL), seguido de H2O2 al 30% (8,43 mL), y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió Na2S2O3 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCl concentrado y NaH2PO4 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
Ejemplo 5I
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 5H (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g), y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 mL) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mL), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 250%/hexanos.
Ejemplo 5J
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 5I (1,55 g), el Ejemplo 5F (2,42 g), y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxido (20 mL) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mL), y se lavó con 3x NaOH 1 M, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1050%/hexanos.
Ejemplo 5K
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El Ejemplo 5J (200 mg) en dioxano (10 mL) y NaOH 1 M (6 mL) a 50°C se agitaron durante 24 horas. La reacción se enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 5L
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El Ejemplo 5K (3,39 g), el Ejemplo 5A (1,87 g), hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (2,39 g), y 4-dimetilaminopiridina (1,09 g) se agitaron en CH2Cl2 (40 mL) durante 24 horas. La reacción se enfrió y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 25-100%/hexanos, a continuación metanol al 10%/acetato de etilo con ácido acético al 1%, para proporcionar el producto (1,62 g, 32%) en forma de un sólido de color blanco. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,65 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,30 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,73(m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,61 (dd, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 6
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 6A
4-(4-metilpiperazin-1-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se cargó con 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (1 g, 4,23 mmoles), dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina (1 g, 5,32 mmoles), y N1,N1,NZ,N2-tetrametiletano-1,2-diamina (3 mL, 20,01 mmoles) en dioxano (10 mL). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 horas. Una vez transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la sal se separó mediante filtración a través de un embudo Buchner, y el disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto se le añadió a una columna de gel de sílice (Analogix, SF65-200g) y se purificó eluyendo con metanol en diclorometano al 0-5%.
Ejemplo 6B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Este Ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 6A por el Ejemplo 1F en el
Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (br s, 1H), 9,09 (br s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,89 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (br s, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,05 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 7
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida Ejemplo 7A 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-fluorobenzoato de etilo Este Ejemplo se preparó sustituyendo 2,4-difluorobenzoato de etilo por 2,4-difluorobenzoato de metilo y 4
hidroxicarbazol por el Ejemplo 3G en el Ejemplo 3H. Ejemplo 7B 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de etilo Este Ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 3H en el Ejemplo 3I. Ejemplo 7C Ácido 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico Este Ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 7B por el Ejemplo 3I en el Ejemplo 3J, excepto que aquí, después
de la finalización de la reacción, se añadieron agua y 2N HCl a una solución para ajustar el pH a 2, y la sal HCl del producto se extrajo utilizando CHCl3/CH3OH.
Ejemplo 7D 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G, excepto que aquí la purificación se realizó mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10µ, y eluyendo con un gradiente de CH3CN la 20-100% vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal bistrifluoroacetato. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,82 (br s, 1H), 11,40 (s, 1H), 9,70, 9,40 (ambos v br s, total 2H), 8,40 (d, 1H), 8,10 (br d, 1H), 7,90 (br d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,07 (m, 4H), 6,78 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,60, 3,30, 3,10, 2,80 (todos br m, total 11H), 2,20, 2,10, 2,00 (todos br m, total 8H), 1,78 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 8
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida Ejemplo 8A 3-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propilamino)bencenosulfonamida Este Ejemplo se preparó sustituyendo 3-(pirrolidin-1-il)propan-1-amina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el
Ejemplo IF. Ejemplo 8B
2-(9H-carbazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3pirrolidin-1-ilpropil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 8A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G, excepto que aquí la purificación se realizó mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10µ, y eluyendo con un gradiente de 20-100% CH3CN vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal bistrifluoroacetato. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,80 (br s, 1H), 11,42 (s, 1H), 9,50, 9,25 (ambos v br s, total 2H), 8,58 (br t, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 ( dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,70, 3,60, 3,20, 3,00 (todos br m, total 18H), 2,18 (br m, 2H), 2,00-180 (tipo sobre, 8H), 1,42 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 9
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 9A
Trans-4-morfolinociclohexilcarbamato de terc-butilo
Una solución de 4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (20,32 g, 95 mmoles), bis(2-bromoetil)éter (14,30 ml, 114 mmoles) y trietilamina (33,0 ml, 237 mmoles) en N,N-dimetilformamida (200 ml) se agitó durante 16 horas a 70°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución de carbonato de sodio (acuosa al 15%), se secó y se concentró. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 9B
dihidrocloruro de trans-4-morfolinociclohexanamina
A una solución de trans-4-morfolinociclohexilcarbamato de terc-butilo (19,2 g, 67,5 mmoles) en diclorometano (100 ml) se le añadió HCl (100 ml, 400 mmoles) (4M en dioxano) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter y la sal sólida se separó mediante filtración, y se secó en un horno.
Ejemplo 9C
Trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución de dihidrocloruro de trans-4-morfolinociclohexanamina (5 g, 19,44 mmoles), 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida (4,32 g, 19,63 mmoles) y trietilamina (20 ml, 143 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml) se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto sólido se separó mediante filtración, se lavó con tetrahidrofurano, éter, diclorometano (3 x) y se secó a vacío.
Ejemplo 9D
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 9C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (br s, 1H), 8,49 (br s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,99 (br s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,38 (m, 6H), 1,15 (m, 3H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 10
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 10A
4-(2-metoxietilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo 2-metoxietilamina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 10B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 10A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (br s, 1H), 8,58-8,49 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,613,51 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (br s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 11
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 11A
(S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida y (R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3il)metilamino)bencenosulfonamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo (tetrahidro-2H-piran-3-il)metanamina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 11B
(S)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida
La mezcla racémica del Ejemplo 11A se resolvió mediante SFC quiral en una columna AD (d.i. 21 mm x 250 mm de longitud) utilizando un gradiente de 10-30% de dietilamina al 0,1% en metanol en CO2 a lo largo de 15 minutos (temperatura del horno: 40°C; velocidad de flujo: 40 mL/minuto) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 11C
(R)-3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida
La mezcla racémica del Ejemplo 11A se resolvió mediante SFC quiral en una columna AD (d.i. 21mm x 250 mm de longitud) utilizando un gradiente de 10-30% de dietilamina al 0,1% en metanol en CO2 a lo largo de 15 minutos (temperatura del horno: 40°C; velocidad de flujo: 40 mL/minuto) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 11D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una mezcla del Ejemplo 3J (59,8 mg, 0,105 mmoles), el Ejemplo 11B (33mg, 0,105 mmoles) y N,N-dimetilpiridin-4amina (38,4 mg, 0,314 mmoles) en diclorometano (5 ml) se le añadió hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida (24,07 mg, 0,13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó por medio de HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo 40-60%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. La sal de ácido trilfuoracético se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,40 (s, br, 1 H), 8,53 -8,58 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,47 -7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02 -7,09 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,79 (dd, 1 H), 3,69 -3,73 (m, 1 H), 3,22 -3,37 (m, 3 H), 3,16 -3,21 (m, 1 H), 3,07 (s, 4 H), 2,74 (s, 2 H), 2,09 -2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,86 -1,93 (m, 1 H), 1,79 -1,85 (m, 1 H), 1,58 -1,64 (m, 1 H), 1,42 -1,51 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,25 -1,34 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 12
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 12A
4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El (1,4-dioxan-2-il)metanol (380 mg, 3,22 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con hidruro de sodio (60%) (245 mg, 6,13 mmoles) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (675 mg, 3,06 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió otra porción de hidruro de sodio (60%) (245 mg, 6,13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se sofocó con agua con hielo (3 ml). La mezcla turbia se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 12B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 12A en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 11,42 (br, s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,03 (d, 2 H), 7,48 -7,55 (m, 3 H), 7,41 (d, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,20 -4,28 (m, 2 H), 3,85 -3,91 (m, 1 H), 3,82 (dd, 1 H), 3,74 -3,78 (m, 1 H), 3,59 -3,69 (m, 2 H), 3,41 -3,51 (m, 2 H), 3,05 3,17 (m, 4 H), 2,83 (br, s, 2 H), 2,27 (br, s, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H).
Ejemplo 13
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-tetrahidro-2H-piran-3ilmetil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 11C en lugar del Ejemplo 11B. Los espectros de RMN de protón del Ejemplo 13 y el Ejemplo 11D son idénticos. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,40 (br, s, 1 H), 8,53 -8,58 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,47 -7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02 -7,09 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,79 (dd, 1 H), 3,69 -3,73 (m, 1 H), 3,22 -3,37 (m, 3 H), 3,16 -3,21 (m, 1 H), 3,07 (s, 4 H), 2,74 (s, 2 H), 2,09 -2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,86 -1,93 (m, 1 H), 1,79 -1,85 (m, 1 H), 1,58 -1,64 (m, 1 H), 1,42 -1,51 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,25 -1,34 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 14
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-(2-naftilsulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando naftaleno-2-sulfonamida (47 mg, 0,227 mmoles) en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,82 (s, 1 H), 11,69 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,08 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,97 (dd, 2 H), 7,82 (dd, 1 H), 7,66 -7,71 (m, 1 H), 7,63 (t, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,47 -7,52 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,18 (s, 1 H), 3,04 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,10 -2,20 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 15
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 15A
6,6-dimetil-4-oxotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo A una suspensión de NaH lavado con hexano (0,72 g, 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano (30 mL) se le añadió una solución de 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona (2,0 g) en tetrahidrofurano (20mL). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El carbonato de dimetilo (6,31 mL) se añadió gota a gota por medio de una jeringa. La mezcla se calentó a reflujo durante 4h. LC/MS mostró el producto esperado en forma del producto principal. La mezcla se aciduló con HCl al 5% y se extrajo con diclorometano (100 mL x 3) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4, Después de la evaporación, el producto bruto se cargó en una columna y se hizo eluir con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el producto.
Ejemplo 15B
6,6-dimetil-4-(trifluorometilsulfoniloxi)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo
A una suspensión con agitación refrigerada (0oC) de NaH (0,983 g, 60% en aceite mineral) en éter (50 mL) se le añadió el Ejemplo 15A (3,2 g). La mezcla se agitó at 0°C durante 30 minutos antes de la adición de Tf2O (4,2 mL). La mezcla se agitó a continuación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con éter (200 mL) y se lavó con HCl al 5%, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la evaporación del disolvente proporcionó el producto bruto que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 15C
4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de metilo
A una solución del Ejemplo 15B (2,88 g), ácido 4-clorofenilborónico (1,88 g) y Pd(Ph3P)4 (0,578 g) en tolueno (40 mL) y etanol (10 mL) se le añadió Na2CO3 2 N (10 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó éter (300 mL) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se cargó en una columna y se hizo eluir con acetato de etilo al 3% en hexano para proporcionar el producto.
Ejemplo 15D
(4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metanol
A una solución del Ejemplo 15C (1,6 g) en éter (20 mL) se le añadió LiAlH4 (1,2 g). La mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla se aciduló cuidadosamente con HCl al 5% y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la concentración, el producto bruto se cargó en una columna y se hizo eluir con acetato de etilo al 10% en hexano para proporcionar el producto.
Ejemplo 15E
4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-carbaldehído
A una solución de cloruro de oxalilo (1,1 g) en diclorometano (30 mL) a -78°C se le añadió dimetilsulfóxido (6,12 mL). La mezcla se agitó a esa temperatura durante 30 minutos, y a continuación se añadió una solución del Ejemplo 15D (1,2 g) en diclorometano (10 mL). La mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas antes de la adición de trietilamina (10 mL). La mezcla se agitó durante la noche y se dejó que la temperatura llegara a la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter (300 mL) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4, La concentración del disolvente y la purificación en columna (acetato de etilo alo 5% en hexano) proporcionó el producto.
Ejemplo 15F
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 3H (20,5 g) y piperazina (37,0 g) en dimetilsulfóxido (200 mL) se calentó a 110°C durante 24 horas, y la mezcla se dejó enfriando a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (1 L), se extrajo tres veces con diclorometano, y los extractos combinados se lavaron con 2x agua, y salmuera y se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 15G
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1il)benzoato de metilo
A una solución del Ejemplo 15E (100 mg) y el Ejemplo 15F (177 mg) en diclorometano (10 mL) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (154 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con NaOH al 2%, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se cargó en una columna y se hizo eluir con acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 15H
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1il)benzoico
A una solución del Ejemplo 15G (254 mg) en tetrahidrofurano (4 mL), metanol (2 mL) y agua (2 mL) se le añadió LiOH H2O (126 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se neutralizó a continuación con HCl al 5% y se diluyó con acetato de etilo (200 mL). Después de lavar con salmuera, se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el producto.
Ejemplo 15I
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1G, sustituyendo el Ejemplo 1E por el Ejemplo 15H. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (br s, 1H), 11,42 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05(d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,11(s, 2H), 3,85(m, 2H), 3,27(m, 6H), 3,07 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,14 (m, 5H), 1,92(m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,24(m, 2H), 1,10 (s, 6H).
Ejemplo 16
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 16A
4-(2-metoxietilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
Una solución de 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (1,536 g, 5 mmoles), 2-metoxietanamina (0,376 g, 5 mmoles), y trietilamina (1,939 g, 15 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (30 mL) se calentó a 55°C durante 3 horas. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó (Na2SO4), se filtró y el producto filtrado se concentró. La sustancia bruta se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 16B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 16A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (br s, 1H), 8,14 (m 1H), 8,03 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 17
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 17A
4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina por 2-metoxietanamina en el Ejemplo 16A.
Ejemplo 17B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 17A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1 G. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (br s, 1H), 8,15 (m 1H), 8,04 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,84 (m,1 H), 1,54 (m, 2H), 1,39(t, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 18
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 18A
2-(1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla de 5-hidroxiindol (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g), y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 mL) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mL), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 250%/hexanos.
Ejemplo 18B
2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 18A (1,7 g), el Ejemplo 3E (1,8 g), y HK2PO4 (1,21 g) en dimetilsulfóxido (20 mL) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mL), y se lavó con 3x NaOH 1 M, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1050%/hexanos.
Ejemplo 18C
Ácido 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El Ejemplo 18B (200 mg) en dioxano (10 mL) y NaOH 1 M (6 mL) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 18D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D remplazando el Ejemplo 3J por el Ejemplo 18C, y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 11B. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,18 (s, 2H), 8,59-8,64 (m, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,39-7,42 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,10 (d,1H), 7,03 (d, 2H), 6,8 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 )s, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,24-3,32 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,73 (s, 2H), 2,12-2,17 (m, 5H), 1,68-1,94 (m, 3H), 1,61 (d, 2H), 1,37 (t, 2H), 1,24-1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 19
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4-morfolin-4ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D remplazando el Ejemplo 11B por el Ejemplo 9B y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 18C. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 12,29 (s, 1H), 9,29 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,32 (dd, J=9,3, 2,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,52 -7,57 (m, 2H), 7,39 -7,47 (m, 3H), 7,10 (dd, J=8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,05 -7,08 (m, 2H), 6,90 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1H), 6,59 6,63 (m, 1H), 6,55 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,72 -3,78 (m, 4H), 3,33 -3,43 (m, 1H), 2,99 -3,09 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,46 2,54 (m, 4H), 2,16 -2,29 (m, 3H), 2,09 -2,14 (m, 4H), 2,05 (d, J=11,9 Hz, 2H), 1,97 (d, J=1,8 Hz, 2H), 1,87 (d, J=11,6 Hz, 2H), 1,19 -1,42 (m, 6H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 20
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D remplazando el Ejemplo 11B por el Ejemplo 10A y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 18C. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido -d6) δ 11,20 (br. s, 1H) 11,15 (s, 1H) 8,59 (m, 2H) 7,81 (dd, 1H) 7,50 (d, 1H) 7,36 (m, 4H) 7,08 (m, 4H) 6,85 (dd, 1H) 6,65 (dd, 1H) 6,38 (m, 1H) 6,14 (m, 1H) 3,58 (m, 4H) 3,30 (s, 3H) 3,03 (m, 4H) 2,73 (s, 2H) 2,15 (m, 6H) 1,96 (s, 2H) 1,38 (t, 2H) 0,92 (s, 6H)
Ejemplo 21
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil]amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D remplazando el Ejemplo 31 por el Ejemplo 18C. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,17 (s, 2 H), 8,53 -8,65 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,38 7,44 (m, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,02 -7,09 (m, 3 H), 6,82 -6,92 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 3,68 -3,82 (m, 2 H), 3,22 -3,32 (m, 2 H), 3,13 -3,22 (m, 1 H), 3,03 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,09 -2,23 (m, 6 H), 1,78 -1,98 (m, 4 H), 1,56 -1,66 (m, 1 H), 1,43 -1,51 (m, 1 H), 1,37 (t, 2 H), 1,22 -1,33 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 22
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil] amino}fenil)sulfonil]benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 11C en lugar del Ejemplo 11B, y el Ejemplo 18C en lugar del Ejemplo 3J. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,17 (s, 2 H), 8,53 -8,65 (m, 2 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,38 -7,44 (m, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,15 (s, 1 H), 7,02 -7,09 (m, 3 H), 6,82 -6,92 (m, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,14 (s, 1 H), 3,68 -3,82 (m, 2 H), 3,22 -3,32 (m, 2 H), 3,13 -3,22 (m, 1 H), 3,03 (s, 4 H), 2,72 (s, 2 H), 2,09 -2,23 (m, 6 H), 1,78 -1,98 (m, 4 H), 1,56 -1,66 (m, 1 H), 1,43 -1,51 (m, 1 H), 1,37 (t, 2 H), 1,22 -1,33 (m, 1 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 23
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Ejemplo 23A
2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 15F remplazando el Ejemplo 3H por el Ejemplo 18A.
Ejemplo 23B
2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 15G remplazando el Ejemplo 15F por el Ejemplo 23A.
Ejemplo 23C
Ácido 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 15H remplazando el Ejemplo 15G por el Ejemplo 23B.
Ejemplo 23D 4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D remplazando el Ejemplo 11B por el Ejemplo 1F, y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 23C. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (br s, 1H), 11,17(s, 1H), 8,63 (t, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 7,36 (m, 3 H), 7,13 (m, 2 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,39 (s, 1 H), 6,15 (d, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 3,85 (m, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 3,24 (m, 4 H), 3,02 (m, 4 H), 2,82 (m, 2 H), 2,16 (m, 2 H), 1,61 (m, 3 H), 1,25 (m, 4 H), 1,17 (s, 6 H).
Ejemplo 24
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 24A
3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (2,0 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se trató con NaH al 60% (1,377 g). La solución se agitó durante 20 minutos a la temperatura ambiente. A esta solución se le añadió 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida (2,84 g) en porciones. La reacción se agitó durante otras 2 horas. La mezcla se vertió en agua, se neutralizó con HCl al 10%, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-60% en hexanos.
Ejemplo 24B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 24A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 3H), 7,34-7,36 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,06 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,25 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,63-1,66 (m, 2H), 1,52-1,55 (m, 1 H), 1,33-1,40 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 25
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 25A
4-((1,4-dioxan-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1F utilizando (1,4-dioxan-2-il)metanamina en lugar de (tetrahidropiran-4-il)metanamina.
Ejemplo 25B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 25A en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,53 -8,59 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,46 -7,54 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,75 -3,86 (m, 3H), 3,58 -3,68 (m, 2H), 3,45 -3,52 (m, 2H), 3,35 -3,43 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H)
Ejemplo 26
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 26A 3-nitro-4-(2,2,2-trifluoroetilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,2,2-trifluoroetanamina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el
Ejemplo 1F. Ejemplo 26B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2,2,2
trifluoroetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 26A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,48 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,34 (d,
2H), 7,25 (d, 1H), 7,06 (m, 3H), 6,61 (dd, 1H), 6,26 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 27 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3
trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 27A 3-nitro-4-(3,3,3-trifluoropropilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 3,3,3-trifluoropropan-1-amina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en
el Ejemplo 1F. Ejemplo 27B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3,3,3
trifluoropropil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 27A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,47 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,35 (d,
2H), 7,22 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,27 (m, 2H), 3,59 (c, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (m, 6H). Ejemplo 28 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 28A (S)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida La mezcla racémica del Ejemplo 12A se resolvió sobre una solución SFC quiral para proporcionar el compuesto del
título. Ejemplo 28B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 28A en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,48 -7,57 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,19 -4,30 (m, 2H), 3,85 -3,92 (m,
1H), 3,73 -3,85 (m, 2H), 3,58 -3,70 (m, 2H), 3,40 -3,52 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,18 -2,39 (m, 3H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 29
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 29A
Cis-4-((4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
La 4-Fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,098 g) y el Ejemplo 34A (1 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se trataron con N,N-diisopropiletilamina (0,871 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluida con acetonitrilo al 40-55% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua a lo largo de 25 min para proporcionar el isómero cis Ejemplo 29A y el isómero trans Ejemplo 34B.
Ejemplo 29B
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 29A en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 8,53 -8,63 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,47 -7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,00 -7,12 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,81 (dd, 2H), 1,64 -1,74 (m, 1H), 1,48 (dd, 2H), 1,23 -1,42 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 30
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 30A
(R)-4-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
La mezcla racémica del Ejemplo 12A se resolvió sobre una columna AD quiral SFC para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 30B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 30A en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,48 -7,57 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,19 -4,30 (m, 2H), 3,85 -3,92 (m, 1H), 3,73 -3,85 (m, 2H), 3,58 -3,70 (m, 2H), 3,40 -3,52 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,18 -2,39 (m, 3H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 31
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,4-dioxan-2-ilmetil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 G remplazando el Ejemplo 1E y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 15H y el Ejemplo 25A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,46 (m, 1H), 8,54 (m, 2H), 8,45 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,51 (m, 6H), 3,05 (m, 4H), 2,17 (m, 3H), 1,17 (s, 6H).
Ejemplo 32
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 G remplazando el Ejemplo 1E y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 15H y el Ejemplo 12A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,24 (m, 6H), 1,20 (m, 6H).
Ejemplo 33
Trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 G remplazando el Ejemplo 1E y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 15H y el Ejemplo 9C, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,63 (m, 5H), 3,05 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,17 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,43 (m, 6H), 1,17 (m, 6H).
Ejemplo 34
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 34A
(4-metoxiciclohexil)metanamina
La (4-metoxifenil)metanamina (1 g, 1,29 mmoles) en etanol (10 ml) se trató con Rh-Al2O3 al 5% (99,8 mg, 0,048 mmoles) en atmósfera de H2 (34,03 atm) a 50°C durante 16 horas. Se añadió Rh-Al2O3 al 5% (0,4 g) adicional. La mezcla resultante se agitó en atmósfera de H2 (34,03 atm) a 60°C durante 2 horas. La materia insoluble se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró para proporcionar una mezcla de producto cis y trans en forma de un aceite, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 34B
Trans-4-((4-metoxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
La 4-Fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,098 g) y el Ejemplo 34A (1 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se trataron con N,N-diisopropiletilamina (0,871 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, y se eluyó con acetonitrilo al 40-55% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua a lo largo de 25 minutos.
Ejemplo 34C
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 34B en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,37 (s, 1 H), 8,52 -8,62 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,47 -7,55 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,02 -7,09 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,21 -3,27 (m, 5 H), 3,02 -3,12 (m, 5 H), 2,75 (s, 2 H), 2,20 (s, 4 H), 2,14 (s, 2 H), 1,93 -2,04 (m, 4 H), 1,79 (d, 2 H), 1,55 -1,65 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 0,97 -1,12 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 35
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 G remplazando el Ejemplo 1E y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 15H y el Ejemplo 36C, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,31 (d, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,11 (m, 5H), 2,16 (m, 6H), 1,65 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,19 (s, 6H).
Ejemplo 36

4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 36A
El cloruro de 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonilo (8,2 g) en metanol (20 mL) se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió NH3 7N en metanol (80 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó a baja temperatura, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20-100% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 36B
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 36A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 36C
Una mezcla del Ejemplo 36B (0,702 g), dicianozinc (0,129 g), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,231 g) en N,Ndimetilformamida (2 mL) se desgasificó vía ciclo de vacío/nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 3 horas. Después de enfriar, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-60% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 36D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil} -2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 36C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,347,35 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,86 (dd, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,31-2,35 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 1H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,63-1,66 (m, 2H), 1,33-1,40 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 37
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 37A
1,6-dioxaespiro[2,5]octano-2-carbonitrilo
Una mezcla de tetrahidropiran-4-ona (10 mL) y cloroacetonitrilo (6,4 mL) en terc-butanol (10 mL) se agitó durante 10 minutos. A esta solución se le añadió una solución de terc-butóxido de potasio (12,11 g) en 200 mL de terc-butanol a temperatura ambiente a lo largo de 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas, se diluyó con agua y se sofocó lentamente con HCl 1 N. El disolvente se eliminó parcialmente mediante evaporación rotativa. A continuación se extrajo con éter (5x 200 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y el producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo:hexanos 3:7 a 1:1 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 37B
2-(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo
El Ejemplo 37A (11,5 g) en diclorometano (40 mL) en botella de polipropileno se trató con fluoruro de hidrógenopiridina al 70% (10,4 mL) gota a gota a 0°C. Se dejó que la solución se templara a temperatura ambiente a lo largo de 3 horas, y se agitó durante 1,5 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se vertió en una solución acuosa saturada de NaHO3, Se utilizó NaHCO3 sólido adicional cuidadosamente hasta que cesó el burbujeo. La capa orgánica se aisló, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces (150 mL cada vez). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl al 5% (50 mL cada vez, dos veces), salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 37C
(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
El Ejemplo 37B (11,7 g, 74 mmoles) en 2-propanol (150 mL) y agua (37,5 mL) se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió NaBH4 (4,20 g, 111 mmoles). La solución se agitó y se dejó que se templara a temperatura ambiente a lo largo de 3 horas. Se sofocó con acetona, y se agitó durante otra hora. El líquido transparente se separó del sólido mediante decantación. Se utilizó acetato de etilo adicional (2x 100 mL) para lavar el sólido, y la mezcla se decantó. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con acetato de etilo:hexanos 1:1 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 37D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 37E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 37D en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (dimetilsulfóxido-d6). 11,64 (s, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,00-8,01 (m, 2H), 7,39-7,57 (m, 4H), 7,33 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,54 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 9, 1,98 Hz, 1H), 6,37-6,38 (m, 1H), 6,19 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 20,75 Hz, 2H), 3,74-3,78 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 2H), 3,07 (br, 4H), 2,80 (br, 2H), 2,25 (br, 4H), 2,13 (br, 2H), 1,81-1,94 (m, 6H), 1,38 (t, J = 6,26 Hz, 2H), 0,91 (s, 6H).
Ejemplo 38
N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 38A
3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-ciano-4-fluorobencenosulfonamida por 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 38B
5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)benzamida
A una solución del Ejemplo 38A (0,455 g) en etanol (3 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) se le añadió peróxido de hidrógeno (30% en agua, 2 mL) seguido de NaOH acuoso 1 N (1,024 ml) y se calentó a 35°C durante 3 horas. La reacción se vertió en diclorometano (50 mL) y HCl acuoso 1 N (25 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). El precipitado contenido en las capas orgánicas combinadas se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 38C
N-{[3-(aminocarbonil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)fenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 38B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,79 -11,70 (m, 1H), 11,66 -11,54 (m, 1H), 9,29 -9,08 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,97 -7,90 (m, 1H), 7,76 -7,72 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,74 -6,67 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,03 (d, 6H), 3,74 -3,52 (m, 4H), 3,33 (s, 4H), 3,11 -2,90 (m, 2H), 2,01 (s, 4H), 1,79 -1,58 (m, 2H), 1,24 (s, 5H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 39 Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 39A Cis-4-morfolinociclohexilcarbamato de terc-butilo A una solución de morfolina (4,08 g) y 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo (10 g) agitada durante 24 horas a
temperatura ambiente en isopropóxido de titanio (IV) (27,5 mL), se le añadió metanol (10 mL) seguido de adición cuidadosa de borohidruro de sodio (3,55 g). La mezcla de reacción se sofocó con una solución de agua/NaOH, se extrajo con éter, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El producto se separó del isómero trans y se purificó mediante cromatografía instantánea (silica gel, acetona al 50 -100% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 39B bis(2,2,2-trifluoroacetato) de cis-4-morfolinociclohexanamina A una solución del Ejemplo 39A (2,43 g) en diclorometano (15 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (5 ml) y la
mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se utilizó sin purificación. Ejemplo 39C
4-(cis-4-morfolinociclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida Una solución del Ejemplo 39B (0,40 g), 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,478 g) y trietilamina (2 mL) en tetrahidrofurano (10 mL) se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, metanol al 0-30%/diclorometano) proporcionando el producto.
Ejemplo 39D
Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 39C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500
MHz, piridin-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,48 -6,55 (m, 2H), 3,65 -3,73 (m, 5H), 3,02 -3,09 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,41 -2,48 (m, 4H), 2,25 (t, 2H), 2,09 -2,16 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,77 -1,86 (m, 2H), 1,55 -1,63 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 40
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 40A 5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo por cloruro de 5-bromo-6
cloropiridin-3-sulfonilo en el Ejemplo 36A. Ejemplo 40B 5-cloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 40C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 40B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (v br s, 4H), 2,90 (v br s, 2H), 2,35 (v br s, 4H), 2,17 (br m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,35 (ddd, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 41
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 15H por el Ejemplo 3J y el Ejemplo 40B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,25 (d, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,10 (v br s, 4H), 2,90 (v br s, 2H), 2,27 (v br s, 4H), 2,17 (br m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,64 (d, 2H), 1,35 (ddd, 2H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplo 42
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida
Ejemplo 42A
4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida (1,056 g), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0,5 g) y N,N-diisopropiletilamina (1,68 g) en una solución de dimetilsulfóxido anhidro (15 mL) se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 42B
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 G remplazando el Ejemplo 1E y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 15H y el Ejemplo 42A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,73 (s, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,82 (dd, 2H), 3,19 (m, 5H), 3,05 (m, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,20 (m, 7H), 1,85 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,18 (s, 6H).
Ejemplo 43
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-l-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-({4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 G remplazando el Ejemplo 1E y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 15H y el Ejemplo 17A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,48 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,84 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 2,23 (m, 5H), 1,84 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,25 (m, 3H), 1,18 (s, 6H).
Ejemplo 44
Trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4
ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 44A
Trans-4-(4-morfolinociclohexilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 16A remplazando 2-metoxietanamina por el Ejemplo 9B.
Ejemplo 44B
Trans-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4ilciclohexil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 G remplazando el Ejemplo 1E y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 15H y el Ejemplo 44A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,54 (m, 6H), 3,04 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,57 (m, 3H), 2,24 (m, 6H), 1,91 (m, 5H), 1,34 (m, 4H), 1,20 (s, 6H).
Ejemplo 45
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 45A
4-(1-metilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 16A remplazando 2-metoxietanamina por 1metil-4-aminopiperidina.
Ejemplo 45B
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 G remplazando el Ejemplo 1E y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 15H y el Ejemplo 45A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,39 (m, 3H), 7,14 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,65 (dd, 2H), 6,36 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 2,98 (m, 5H), 2,88 (m, 5H), 2,67 (s, 2H), 2,22 (m, 6H), 1,68 (m, 1H), 1,18 (s, 6H).
Ejemplo 46
5-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)nicotinamida
A la 5-sulfamoil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)nicotinamida del Ejemplo 36C (0,025 g) en etanol (1 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) se le añadió peróxido de hidrógeno (30% en agua, 0,5 mL) seguido de hidróxido de sodio acuoso 1 M (0,056 ml) a continuación otro mL de tetrahidrofurano. La reacción se calentó a 45°C durante 2 horas, se enfrió, se sofocó con HCl acuoso 1 N (5 mL), y el producto se extrajo en diclorometano (10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 46B
5-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)nicotinamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 46A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 10,31 -10,09 (m, 1H), 9,09 (s, 2H), 8,93 -8,81 (m, 1H), 8,28 -8,18 (m, 1H), 8,03 -7,87 (m, 1H), 7,77 -7,68 (m, 1H), 7,59 -7,51 (m, 1H), 7,48 -7,41 (m, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,59 -6,48 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,08 -3,98 (m, 2H), 3,45 (s, 4H), 3,13 -2,99 (m, 4H), 2,82 -2,68 (m, 2H), 2,19 (s, 4H), 1,86 (s, 5H), 1,61 -1,35 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 47
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 47A 5-bromo-6-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida A (1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,109 g) en tetrahidrofurano (2 mL) se le añadió hidruro de sodio (0,136 g). Al cabo
de 30 minutos, el Ejemplo 36A (0,230 g) se le añadió en forma de una solución en tetrahidrofurano (1 mL) y la reacción se calentó a 50°C. Al cabo de 4 horas, la reacción se enfrió, se vertió en agua (10 mL) y diclorometano (50 mL), y el pH se ajustó a pH~8, La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 47B
N-({5-bromo-6-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 47A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E
en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,51 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,44 -7,40 (m, 1H), 7,33 (dd, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,40 (s, 4H), 3,01 (s, 4H), 2,73 (d, J = 8,2, 5H), 2,20 (s, 6H), 1,93 (d, 4H), 1,54 (s, 1H), 1,39 (s, 2H), 1,24 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 48
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 48A 4-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo (1-metilpiperidin-4-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en
el Ejemplo 24A. Ejemplo 48B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 48A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,54 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 -7,77 (m,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 -7,00 (m, 7H), 6,70 -6,56 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,46 3,33 (m, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,72 (d, 5H), 2,21 (s, 6H), 1,96 (s, 5H), 1,70 -1,48 (m, 2H), 1,39 (s, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 49 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3
il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 49A 6-((1, 4-dioxan-2-il)metoxi)-5-bromopiridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo (1,4-dioxan-2-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el
Ejemplo 36A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 49B
6-((1,4-dioxan-2-il)metoxi)-5-cianopiridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 49A por el Ejemplo 36B en el Ejemplo 36C.
Ejemplo 49C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 49B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,29 (m, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 50
N-{[5-bromo-6-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 49A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,6 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,26 (m, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 51
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 51A
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 12A remplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol por (2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol.
Ejemplo 51B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 51A en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 2H), 8,35 (s, 2H), 8,03 (d, 4H), 7,47 -7,58 (m, 6H), 7,31 -7,42 (m, 6H), 7,04 (d, 4H), 6,68 (dd, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,20 (d, 2H), 3,96 -4,09 (m, 2H), 3,54 -3,68 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,09 -2,37 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,55 -1,69 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,19 (m, 8H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 52
N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 52A
3-ciano-4-fluorobencenosulfonamida
El cloruro de 3-ciano-4-fluorobenceno-1-sulfonilo (1,1 g) en 1,4-dioxano (10 mL) a 0°C se trató gota a gota con una solución de amoníaco 7 M en metanol (3,57 mL) y se agitó durante 30 minutos. Se eliminó una pequeña cantidad de sólido mediante filtración y se descartó. El producto filtrado se concentró, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se trituró con éter dietílico para proporcionar el producto.
Ejemplo 52B
3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 52A por 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida y (tetrahidro2H-piran-4-il)metanamina por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina en el Ejemplo 6A.
Ejemplo 52C
3-cloro-5-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
El Ejemplo 52B (0,148 g) en acetonitrilo (5 mL) se trató con N-clorosuccinimida (0,080 g), se calentó a 60°C durante 3 horas y se filtró para eliminar una pequeña cantidad de sólido. El producto filtrado se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 3-15% en diclorometano como eluyente. El sólido obtenido se suspendió en agua, se filtró, se enjuagó con agua adicional y se secó a vacío para proporcionar el producto.
Ejemplo 52D
N-({3-cloro-5-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 52C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (s, 1H), 11,41 (br s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,69 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,18 (dd, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,23 (m, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,15 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,19 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 53
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 53A
N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y 4-cloro-3nitrobencenosulfonamida por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G.
Ejemplo 53B
N-({4-[(1-acetilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Un matraz de fondo redondo de 5 mL se cargó con el Ejemplo 53A (120 mg), 1-acetilpiperidin-4-amina (28 mg), y trietilamina (0,064 mL) en dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadió a una columna de gel de sílice y se purificó eluyendo con metanol al 0-5% en diclorometano. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (br s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,97-3,75 (m, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,87-2,70 (m, 4H), 2,29-2,10 (m, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,00-1,89 (m, 4H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 54
N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 54A
2-cloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-cloro-4,5-difluorobencenosulfonamida por 4-cloro-3nitrobencenosulfonamida y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina en el Ejemplo 6A.
Ejemplo 54
N-({2-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 54A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500
MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,76 (s, 1H), 11,31 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,82 (dd, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,05 (m, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,14 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 55
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 2A por el Ejemplo 1F
en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (br s, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,54-7,48 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,08-7,02 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,61 (t, 4H), 3,43 (c, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,06 (br s, 4H), 2,73 (br s, 2H), 2,47 (br s, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (br s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 56
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 56A 5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 37C por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Ejemplo 36A
por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A. Ejemplo 56B El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 56A por el Ejemplo 36B en el Ejemplo 36C. Ejemplo 56C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4
il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 56B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35
7,37 (m, 3H), 7,06 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,56 (d, 2H), 3,76-3,80 (s, 2H), 3,56-3,62 (m, 2H), 3,01-3,10 (m, 4H), 2,14-2,18 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,80-1,87 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 57 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3-il]
sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 57A 5-bromo-6-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-morfolinoetanol por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Ejemplo
36A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 57B 5-ciano-6-(2-morfolinoetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 57A por el Ejemplo 36A en el Ejemplo 36B. Ejemplo 57C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(2-morfolin-4-iletoxi)piridin-3
il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 57B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,36
(d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 4,59 (t, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,08 (s, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,16-2,18 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,41 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 58 N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}
piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 58A 3-cloro-4-(2-(2-metoxietoxi)etiltio)bencenosulfonamida A un tubo de microondas de 25 mL se le añadió hidruro de sodio (0,6 g) en terahidrofurano (10 mL) para
proporcionar una suspensión. Se añadió lentamente 2-(2-metoxietoxi)etanotiol (1 g). Después de agitar durante 30 minutos, se le añadió lentamente 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (1,54 g) disuelta en 10 mL tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 110°C durante 30 minutos en un reactor de microondas Biotage Initiator. Se añadió agua, el producto se extrajo con éter (20 mL x3), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-25% en hexano.
Ejemplo 58B 3-cloro-4-(2-(2-metoxietoxi)etilsulfonil)bencenosulfonamida El Ejemplo 58A (0,15 g) se suspendió en ácido acético (3 mL). Se añadió lentamente ácido peracético (0,4 mL). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se vertió en una solución de Na2S2O3, y el producto precipitó. Después de la filtración y el lavado con agua, el producto se secó a vacío.
Ejemplo 58C N-[(3-cloro-4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 58B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,52 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,26 (d, 1H), 3,74 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,06 (m, 5H), 3,01 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 59
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 59A 4-(2-(2-metoxietoxi)etiltio)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida por 3-cloro-4
fluorobencenosulfonamida en el Ejemplo 58A.
Ejemplo 59B
4-(2-(2-metoxietoxi)etilsulfonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59A por el Ejemplo 58A en el Ejemplo 58B.
Ejemplo 59C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[2-(2-metoxietoxi)etil]sulfonil}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 59B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,51 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,28 (m, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,16 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,01 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 60
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 60A
Trans-4-(4-aminociclohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución de 4-hidroxiciclohexilcarbamato de terc-butilo (0,250 g) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió hidruro de sodio (0,186 g). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,256 g) en forma de una solución en tetrahidrofurano (1 mL). La reacción se calentó a 60°C durante 1,5 horas, se enfrió, y se vertió en una mezcla de diclorometano (100 mL) y agua (25 ml). La capa acuosa se ajustó a pH~4 con HCl acuoso 1 N y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se cargó en gel de sílice (GraceResolv 40 g) y se hizo eluir utilizando un gradiente de metanol de 0,5% a 7,5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos. Este sólido se trató con HCl (4,0 M en dioxano, 5 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 60B
4-(trans-4-morfolinociclohexiloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Al Ejemplo 60A (0,220 g) y 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0,177 g) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se le añadió trietilamina (0,338 ml) y la reacción se calentó a 70°C durante 5 horas. La reacción se enfrió y el precipitado resultante se eliminó mediante filtración. La reacción se concentró y se cargó en gel de sílice y se eluyó utilizando un gradiente de metanol de 0,5% a 7,5%/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 60C
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 60B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,96 -7,88 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,34 (d, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,72 -6,58 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,69 -4,47 (m, 1H), 3,66 (s, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,76 (s, 6H), 2,22 (s, 9H), 1,96 (s, 4H), 1,39 (s, 6H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 61
N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 61A
5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilamino)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 36A (1,0 g), el Ejemplo 3L (0,95 g) y trietilamina (3,08 mL) en dioxano anhidro (20 mL) se calentó a 110°C durante la noche. El disolvente orgánico se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 2%-8%/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 61B N-({5-bromo-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 61A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,49 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (d, 2H), 3,28 (m, 6H), 3,01 (s, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,93 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,17 (t, 2H), 0,90 (s, 6H).
Ejemplo 62
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 62A 4-(2-cianoetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-aminopropanonitrilo por el Ejemplo 39B en el Ejemplo 39C. Ejemplo 62B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(2-cianoetil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 62A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (501 MHz, piridin-d5) δ 13,04 (s, 1H), 9,24 (d, 1H), 9,04 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,64 -7,68 (m,
2H), 7,44 (ddd, 2H), 7,07 (ddd, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 3,83 (c, 2H), 3,07 (d, 4H), 2,98 (t, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,11 -2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 63 Cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4
ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 15H por el Ejemplo 3J y el Ejemplo 39C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (501 MHz, piridin-d5) δ 13,09 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (dt, 2H), 7,46 (ddd, 2H), 7,12 (ddd, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 6,49
(d, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,69 -3,73 (m, 4H), 3,68 (s, 1H), 2,95 -3,02 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,40 -2,46 (m, 4H), 2,21 (s, 2H), 2,08 -2,15 (m, 5H), 1,76 -1,84 (m, 2H), 1,55 -1,63 (m, 6H), 1,29 (s, 6H). Ejemplo 64 Trans-N-{[4-({4-[bis(ciclopropilmetil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 64A (trans)-4-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo ciclopropanocarbaldehído por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A. Ejemplo 64B dihidrocloruro de (trans)-N1,N1-bis(ciclopropilmetil)ciclohexano-1,4-diamina A una solución del Ejemplo 64A (1,4 g) en diclorometano (10 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (10 ml, 4M en
dioxano) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se separó mediante filtración un producto bruto.
Ejemplo 64C Trans-4-(4-(bis(ciclopropilmetil)amino)ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 64B por el Ejemplo 39B en el Ejemplo 39C. Ejemplo 64D Trans-N-{[4-({4-[bis(ciclopropilmetil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 64C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 3,36 -3,43 (m, 1H), 3,02 -3,09 (m, 4H),
2,87 -2,94 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,47 (d, 4H), 2,25 (t, 2H), 2,11 -2,16 (m, 4H), 2,08 (d, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,26 -1,35 (m, 4H), 0,90 -0,98 (m, 8H), 0,50 -0,56 (m, 4H), 0,18 -0,23 (m, 4H). Ejemplo 65 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3
nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 65A 4-((1-metilpiperidin-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-aminometil-1-metilpiperidina por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en
el Ejemplo 1F. Ejemplo 65B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-metilpiperidin-4-il)metil]amino}-3
nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 65A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, diclorometano-d2) δ 9,57 (br s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,09 (d, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,08 (m, 4H),
3,02 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,21-2,17 (m, 6H), 2,16-2,02 (m, 3H), 1,97 (br.s, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,41 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 66 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 66A 3-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por
(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F. Ejemplo 66B 3-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1
il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 66A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E
en el Ejemplo 1F, con la excepción de que el producto se purificó en una columna de gel de sílice eluida con metanol al 4% en diclorometano. Ejemplo 66C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-3-ilmetil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Una solución del Ejemplo 66B en una mezcla al 50% de ácido trifluoroacético y diclorometano se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolventes se evaporaron y el residuo se purificó en una HPLC de fase inversa utilizando un gradiente de acetonitrilo al 20-80% en agua que contenía acetato de amonio 10 mM. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s, 1H), 8,52 (br s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,55-3,46 (m, 2H), 3,40-3,35 (m, 4H), 3,04 (m, 4H),2,91 (t, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,20-2,12 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 67
4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 G remplazando el Ejemplo 1E y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 15H y el Ejemplo 6A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,85 (m, 5H), 2,29 (m, 4H), 2,18 (m, 6H), 1,20 (s, 6H).
Ejemplo 68
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-ynil)oxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 68A
4-morfolinobut-2-in-1-ol
A una solución de morfolina (4,36 g) en tolueno (15 mL) se le añadió 4-clorobut-2-in-1-ol (2,09 g) en tolueno (5 mL). La solución se agitó a 85 °C durante 3 horas. Después de enfriar, el sólido se separó mediante filtración. El producto filtrado se sometió a destilación a vacío para proporcionar el compuesto del título puro.
Ejemplo 68B
4-(4-morfolinobut-2-iniloxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 68A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 68C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilbut-2-inil)oxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 68B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,47-7,53 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,52-3,55 (m, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,84 (br s, 2H), 2,23-2,40 (m, 6H), 2,12-2,18 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 69
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 69A
6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-((triisopropilsilil)etinil)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 36B (0,176 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,176 g), yoduro de cobre (I) (0,010 g), N,Ndimetilacetamida (2,5 mL) y trietilamina (0,105 mL) se combinaron, se lavaron con un chorro de nitrógeno y se agitaron durante 2 minutos. Se añadió (triisopropilsilil)acetileno (0,135 mL) y la mezcla de reacción se lavó con un chorro de nitrógeno de nuevo, se calentó a 60 °C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-30% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 69B
5-etinil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 69A (0,205 g) en tetrahidrofurano (3 mL) a temperatura ambiente se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 0,906 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio adicional (1 M en tetrahidrofurano, 1,8 mL) y la mezcla se calentó a 40 °C durante 45 minutos. Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,253 g) sólido y se continuó calentando durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y a continuación se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando metanol al 0-2% en diclorometano como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 69
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-etinil-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 69B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,24 (d, 2H), 3,87 (dd, 2H), 3,38 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 2,29 (m, 5H), 2,04 (m, 3H), 1,64 (dd, 2H), 1,34 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 70
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 70A
4-amino-3-cianobencenosulfonamida
El cloruro de 3-ciano-4-fluorobenceno-1-sulfonilo (1,1 g) se disolvió en dioxano (4 mL). La solución se enfrió a 0°C y se añadieron 7 mL de una solución de amoníaco (7N en metanol). Una vez completada la adición, el baño de hielo se eliminó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la concentración de la mezcla de reacción, la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 30-100%/hexanos.
Ejemplo 70B
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-amino-3-cianofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 70A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1 G.
Ejemplo 70C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-amino-3-carbamoilfenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
A una solución del Ejemplo 70B (90 mg) en etanol (2 mL) se le añadió tetrahidrofurano (2 mL), peróxido de hidrógeno (30%, 1 mL) y una solución 1 M de hidróxido de sodio (0,48 mL), seguido de 2 mL adicionales de tetrahidrofurano. La reacción se calentó a 45°C durante 30 minutos, se enfrió, y a continuación se sofocó con una solución al 5% de HCl y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos se combinaron y se concentraron para obtener el producto.
Ejemplo 70D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)sulfonil]-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El Ejemplo 70C (80 mg) se combinó con ortoformiato de trimetilo (2,3 mL) y ácido trifluoroacético (0,03 mL) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo con un gradiente de metanol al 3-10%/diclorometano. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,61 (s, 1H), 11,71 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,24 (br s, 1H), 3,61 (m, 6H), 3,03 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 71
Trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 71A
8-cloroespiro[4,5]dec-7-eno-7-carbaldehído
A una solución de N,N-dimetilformamida (2,81 mL) en diclorometano (40 mL) se le añadió gota a gota POCl3 (2,78 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se añadió gota a gota espiro[4,5]decan-8-ona (3,95 g) en diclorometano (5 mL). La mezcla se agitó durante la noche. La reacción se sofocó con acetato de sodio acuoso frío y la mezcla resultante se extrajo con éter y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 71B
8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-eno-7-carbaldehído
A una suspensión del Ejemplo 71A (3 g) en agua (50 mL) se le añadió ácido 4-clorofenilborónico (2,83 g), tetrabutilamonio (4,87 g), carbonato de potasio (6,26 g) y acetato de paladio(II) (0,169 g). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 5 horas y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se concentró y el residuo se cargó en una columna de gel de sílice, y se hizo eluir con acetato de etilo al 5-20% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 71C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una solución del Ejemplo 71B (274 mg) en dicloroetano (3,5 mL) se le añadió el Ejemplo 15F (387 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (317 mg). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió cianoborohidruro de sodio (37,6 mg) y la mezcla resultante se agito durante la noche. La reacción se sofocó con agua y se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó con agua exhaustivamente y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 71D
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 3J utilizando el Ejemplo 71C en lugar del Ejemplo 3I.
Ejemplo 71E
Trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 71D y el Ejemplo 9C en lugar del Ejemplo 3J y el Ejemplo 11B, respectivamente. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,44 -7,53 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,50 -3,70 (m, 5H), 3,04 (s, 4H), 2,55 -2,76 (m, 5H), 2,34 -2,39 (m, 1H), 2,20 (d, 6H), 2,03 (s, 4H), 1,91 (s, 2H), 1,61 (c, 4H), 1,51 (t, 2H), 1,36 -1,46 (m, 8H).
Ejemplo 72
Cis-4-(4-{[4-(4-clorofenil)-6,6-dimetil-5,6-dihidro-2H-piran-3-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 15H y 29A en lugar del Ejemplo 3J y el Ejemplo 11B, respectivamente. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 -7,52 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,35 -6,42 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,07 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,81 (dd, 2H), 1,64 -1,73 (m, 1H), 1,48 (dd, 2H), 1,23 -1,41 (m, 4H), 1,18 (s, 6H).
Ejemplo 73
4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 71D y el Ejemplo
37D en lugar del Ejemplo 3J y el Ejemplo 11B, respectivamente. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,98 -8,11 (m, 2H), 4,38 (d, 2H), 3,74 -3,82 (m, 2H), 3,54 -3,64 (m, 2H), 3,44 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,58 -2,89 (m, 2H), 2,13 -2,35 (m, 4H), 2,04 (s, 2H), 1,78 -1,93 (m, 4H), 1,57 -1,65 (m, 4H), 1,52 (t, 2H), 1,36 -1,47 (m, 4H).
Ejemplo 74
Trans-4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 71D y el Ejemplo
34B en lugar del Ejemplo 3J y el Ejemplo 11B, respectivamente. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,47 -7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,06 (s, 5H), 2,71 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 1,94 -2,06 (m, 4H), 1,79 (d, 2H), 1,57 -1,65 (m, 5H), 1,51 (t, 2H), 1,39 (t, 4H), 0,95 -1,11 (m, 4H).
Ejemplo 75
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 75A 5,5-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4,4-dimetil-2-metoxicarbonilciclohexanona por 5,5-dimetil-2
metoxicarbonilciclohexanona en el Ejemplo 3A. Ejemplo 75B 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 75A por el Ejemplo 3A en el Ejemplo 3B. Ejemplo 75C (2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metanol El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 75B por el Ejemplo 3B en el Ejemplo 3C. Ejemplo 75D 2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído A una solución del Ejemplo 75C (2,8 g) en diclorometano (50 mL) se le añadió peryodinano Dess-Martin (5,68 g). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con éter y se lavó con NaOH al 5% y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 75E
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó remplazando 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído por el Ejemplo 75D y piperazin-1carboxilato de terc-butilo por el Ejemplo 15F en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 75F
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 15H remplazando el Ejemplo 15G por el Ejemplo 75E.
Ejemplo 75G
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 75F y el Ejemplo 1F en lugar del Ejemplo 3J y el Ejemplo 11B, respectivamente. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,47 -7,55 (m, 3H), 7,31 -7,36 (m, 2H), 7,05 7,13 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,22 -3,31 (m, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,67 -2,78 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,82 -1,98 (m, 3H), 1,56 -1,66 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,17 -1,33 (m, 3H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 76
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-ciano-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 75F y el Ejemplo 36C en lugar del Ejemplo 3J y el Ejemplo 11B, respectivamente. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 -7,51 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,29 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,12 (d, 4H), 2,21 (s, 2H), 2,00 -2,11 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,64 (dd, 2H), 1,27 -1,46 (m, 4H), 0,95 (s, 6 H)
Ejemplo 77
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 77A
3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 12A remplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol por 3-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo 77B
3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 77A en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,01 -8,11 (m, 2H), 7,47 -7,61 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,41 -4,52 (m, 2H), 4,15 -4,28 (m, 1H), 3,59 -3,95 (m, 3H), 3,51 (d, 1H), 3,34 -3,43 (m, 1H), 3,10 (s, 5H), 2,84 (s, 2H), 2,28 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,20 -1,45 (m, 12H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 78
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(morfolin-3-ilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El Ejemplo 77B (100 mg) en diclorometano (10 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (5 mL) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por medio de HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo al 35-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% agua para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato. La sal de ácido trilfuoracético se disolvió en diclorometano (10 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,42 -7,46 (m, 1H), 7,31 -7,37 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,01 -7,09 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,29 -6,37 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,17 -4,31 (m, 2H), 3,90 -4,05 (m, 1H), 3,77 -3,85 (m, 1H), 3,45 -3,59 (m, 4H), 2,94 -3,13 (m, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,18 (d, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 79
4-(4-{[8-(4-clorofenil)espiro[4,5]dec-7-en-7-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 71D y el Ejemplo 1F en lugar del Ejemplo 3J y el Ejemplo 11B, respectivamente. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,77 -7,84 (m, 1H), 7,45 -7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 7,13 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,22 -3,31 (m, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,03 (s, 2H), 1,81 -1,94 (m, 1H), 1,56 -1,68 (m, 6H), 1,51 (t, 2H), 1,34 -1,45 (m, 4H), 1,20 -1,33 (m, 2H).
Ejemplo 80
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina por 1-acetilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 53B. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (br s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,08 (br s, 4H), 2,95 (td, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,85-2,72 (m, 2H), 2,30-2,10 (m, 6H), 2,07-1,93 (m, 4H), 1,70 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 81
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 81A
1,1-Dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-amina
Se añadió N-bencil-1,1-dioxotetrahidro-2H-tiopiran-4-amina (2,00 g) a etanol (40 mL) en una botella de presión. Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (0,587 g,) y la solución se agitó a 2,01 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y el disolvente se eliminó a vacío.
Ejemplo 81B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 81A por 1-acetilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 53B. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,527,47 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,223,00 (m, 8H), 2,79 (br s, 2H), 2,31-2,11 (m, 10H), 1,96 (br s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 82
N-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y 4-cloro-3
nitrobencenosulfonamida por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (br s, 1H), 8,38 (br s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,39-7,35 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,28 (d, 1H), 3,31 (br s, 2H), 3,17 (br s, 8H), 2,18 (m, 2H), 1,98 (br s, 2H), 1,42 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 83
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 83A 3-Nitro-4-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-ilamino]-bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo hidrocloruro de 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-amina por
(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 6A. Ejemplo 83B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4
il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 82A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (br s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,52 (dd, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20
(d, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,22 (c, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,75 (br s, 2H), 2,29-2,12 (m, 8H), 1,97-1,86 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Ejemplo 84 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4
ilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 84A 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ol Se disolvieron piperidin-4-ol (7,8 g) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (5,0 g) en isopropóxido de titanio(IV) (30 mL) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió Metanol (40 mL) y la reacción se enfrió a 0°C. A continuación se añadió NaBH4 (3,8 g) en porciones a lo largo de una hora. Al cabo de 2 horas se añadió NaOH acuoso 1 N, seguido de la adición de acetato de etilo. Después de la filtración a través de celite las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna utilizando diclorometano que tenía NH3 al 5-10% 7N en metanol.
Ejemplo 84B 5-bromo-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-iloxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 84A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Ejemplo
36A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A. Ejemplo 84C 5-ciano-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-iloxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 84B por el Ejemplo 36B en el Ejemplo 36C.
Ejemplo 84D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(1-tetrahidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 84C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 5,30 (br s, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,95 (dd, 2H), 3,30 (m, 5H), 3,02 (br s, 4H), 2,95 (br s, 2H), 2,24 (br s, 4H), 2,17 (br m, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,90 (br m, 4H), 1,60 (br m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 85
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 85A
5-isopropil-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 36B (0,176 g), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (0,041 g), y acetato de paladio(II) (0,011 g) se combinaron en un matraz secado al horno de 10 mL. Se añadió tetrahidrofurano (1 mL) y la mezcla se lavó con un chorro de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió una solución de bromuro de 2propilcinc (0,5 M en tetrahidrofurano) (1,5 mL) y se continuó agitando en nitrógeno durante la noche. Se añadieron 22-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil (0,041 g) y acetato de paladio(II) (0,011 g) adicionales. La mezcla se lavó con un chorro de nitrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió una solución de bromuro de 2-propilcinc (0,5 M en tetrahidrofurano) (1,5 mL) y se continuó agitando en nitrógeno durante 2,5 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol de 0 a 3% en CH2Cl2 como eluyente. La sustancia obtenida se sometió a cromatografía sobre gel de sílice una segunda vez con acetato de etilo al 10-40% en CH2Cl2 como eluyente, se trituró con éter dietílico y se secó a vacío a 45 °C para proporcionar el producto.
Ejemplo 85B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-isopropil-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 85A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (s, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,05 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,21 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,34 (m, 4H), 1,12 (d, 6H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 86
N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 86A
3-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 3,4-difluorobencenosulfonamida por 4-cloro-3nitrobencenosulfonamida y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por dihidrocloruro 4-metilpiperazin-1-amina de en el Ejemplo 6A.
Ejemplo 86B
3-cloro-5-fluoro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 86A por el Ejemplo 52B en el Ejemplo 52C.
Ejemplo 86C
N-({3-cloro-5-fluoro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 86B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,72 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,09 (m, 1H), 3,81 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,53 (d, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 87
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil) benzamida
Ejemplo 87A
2-(1H-indol-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 5-hidroxiindol por el Ejemplo 3G en el Ejemplo 3H.
Ejemplo 87B
metilo 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 87A por el Ejemplo 3H en el Ejemplo 3I.
Ejemplo 87C
Ácido 2-(1H-indol-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 87B por el Ejemplo 3I en el Ejemplo 3J.
Ejemplo 87D
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 87C por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G, excepto que aquí el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18 de 250 × 50 mm y eluyendo con CH3CN al 20-100% vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal trifluoroacetato. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,40 (br s, 1H), 11,17 (s, 1H), 9,50 (v br s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,36 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,30 (br s, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,70 (br s, 1H), 3,30 (m, 6H), 3,20, 2,95, 2,80 (todos br s, total 6H), 1,86 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,25 (m, 2H).
Ejemplo 88
4-{4-[(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)metil]piperazin-1-il}-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 87C por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 2A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G, excepto que aquí el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18 de 250 × 50 mm y eluyendo con CH3CN al 20-100% vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal trifluoroacetato. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,40 (br s, 1H), 11,19 (s, 1H), 9,60 (v br s, 1H), 8,69 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,38 (m, 5H), 7,12 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,38 (br s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,80 (br s, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,30-2,80 (tipo sobre, 10H), 3,20 (m, 4H), 1,96 (m, 2H).
Ejemplo 89
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro2H-piran-4-ilpiperidin-4-il)amino]fenil}sulfonil)benzamida
Este Ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 87C por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 3M por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,15 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,39 -7,31 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,38 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,94 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,02 (m, 8H), 2,79 (m, 3H), 2,72 (s, 2H), 2,20-2,02 (m, 8H), 1,85 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 90
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(1-metilpiperidin-4il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 87C por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 4A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 -7,31 (m, 4H), 7,06 -7,00 (m, 4H), 6,79 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,35 (t, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,05 -2,95 (m, 6H), 2,71 (s, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,16 (m, 6H), 2,01 (m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 91
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 6A por el Ejemplo 11B y el Ejemplo 87C por el Ejemplo 3J en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,14 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,84 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,13 (d, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,71 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,15 (m, 6H), 1,94 (s, 2H), 1,37 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 92
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxan-2-ilmetoxi)-3nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-indol-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 87C y el Ejemplo 12A en lugar del Ejemplo 3J y el Ejemplo 11B, respectivamente. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,16 (s, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38 -7,43 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,20 -4,28 (m, 2H), 3,85 -3,91 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,74 -3,78 (m, 1H), 3,59 -3,69 (m, 2H), 3,40 -3,51 (m, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,23 (s, 4H), 2,14 (s, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 93
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(2-metoxietil)amino]3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 87C por el Ejemplo 3J y el Ejemplo 16A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,17 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,14 (d, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,03 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 94
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({4-[(tetrahidro-2H-piran4-ilmetil)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 87C por el Ejemplo 3J y el Ejemplo 17A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,20 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,33 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,86 (dd, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,25 (m, 6H), 3,00 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,18 (s, 2H), 2,01 (s, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,23 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 95
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 95A
1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-amina
El piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,212 g), 1,3-difluoropropan-2-ona (0,149 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,337 g) se agitaron en dicloroetano a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche la reacción se sofocó con agua (10 mL) y se extrajo en diclorometano (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se trató con cloruro de hidrógeno (4,0M en dioxano, 1,323 ml) durante 1 hora para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal HCl después de la concentración.
Ejemplo 95B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El Ejemplo 95A (0,057 g) y el Ejemplo 53A (0,162 g) se suspendieron en dioxano (3 mL) y se calentaron a 105°C durante la noche. La reacción se concentró, se cargó en gel de sílice (GraceResolv 12 g) y se hizo eluir con un gradiente de metanol de 0,5% a 4%/diclorometano. El producto que contenía las fracciones se concentró y se cargó en C18 (columna analogix SF25-75 g) y se hizo eluir utilizando un gradiente de acetonitrilo de 30% a 60%/agua. El producto se repartió entre diclorometano (20 mL) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 10,10 (s, 1H), 8,88 (d, 2H), 8,45 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,18 -8,09 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,23 -7,19 (m, 1H), 6,91 (d, 3H), 6,53 (d, 2H), 5,98 (d, 1H), 4,64 (dd, 4H), 3,68 -3,50 (m, 1H), 3,01 (d, 6H), 2,72 (d, 4H), 2,19 (s, 11H), 1,69 (s, 2H), 1,41 (s, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 96
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 96A
5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Ejemplo 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 96B
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 96A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,12 (v br s, 4H), 2,93 (v br s, 2H), 2,38 (v br s, 4H), 2,17 (br m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,86 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 97
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 97A
4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo por dihidrocloruro de 4metilpiperazin-1-amina en el Ejemplo 6A.
Ejemplo 97B
3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida
El 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo se disolvió en diclorometano (3 mL) y se trató con HCl 1 N en éter (4 mL). La reacción se agitó durante la noche y a continuación se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 97C
4-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El hidrocloruro de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilamino)bencenosulfonamida (0,100 g), 1,1-difluoro-2-yodoetano (0,063 mL) y diisopropilamina (0,156 mL) se agitaron en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se calentaron a 85°C. La reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se cargó en gel de sílice (GraceResolve 12g) y se hizo eluir utilizando un gradiente de metanol al 0,5% /diclorometano a metanol al 3%/diclorometano a lo largo de 30 minutos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 97D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 97B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,54 -11,27 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,50 (dd, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,15 (dt, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,07 (s, 4H), 2,79 (ddd, 6H), 2,41 (t, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,92 (d, 4H), 1,61 (d, 2H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 98
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 53B remplazando 1-acetilpiperidin-4-amina por 4-amino-1-ciclopropilpiperidina. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,23 (m, 7H), 1,93 (m, 5H), 1,77 (m, 1H), 1,55 (m, 3H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,43 (m, 4H).
Ejemplo 99
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-morfolin-4-ilciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 53B remplazando 1-acetilpiperidin-4-amina por 1-(4-morfolino)ciclohexanometilamina. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 3,56 (m, 6H), 3,44 (m, 2H), 3,07 (m, 5H), 2,57 (m, 5H), 2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 1,45 (m, 6H), 1,23 (m, 3H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 100
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4(diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 100A
Trans-4-(diciclopropilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo
A suspensión de trans-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (1 g), tamices moleculares 3A (1 g), ácido acético (2,67 ml), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (3,74 ml) y cianoborohidruro de sodio (0,880 g) en metanol seco (10 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Las sustancias insolubles se separaron mediante filtración, la solución resultante se alcalinizó con NaOH acuoso (6 M) a pH 14, y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 80 g, acetona al 30 -100%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 100B
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (trans)-N1,N1-diciclopropilciclohexano-1,4-diamina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 100A por el Ejemplo 39A en el Ejemplo 39B.
Ejemplo 100C
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4(diciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A suspensión del Ejemplo 53A (0,14 g), el Ejemplo 100B (0,112 g) y N,N-diisopropiletilamina (0,310 mL) en dioxano (10 mL) se agitó durante 3 días a 100 °C. El producto se concentró y se purificó mediante RP HPLC (C8, CH3CN al 30% -100%/agua/ácido trifluoroacético al 0,1%). RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,41 8,45 (m, 2H), 8,37 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 -6,51 (m, 1H), 3,43 (ddd, 1H), 3,03 -3,09 (m, 4H), 2,72 -2,79 (m, 3H), 2,22 -2,28 (m, 2H), 2,11 -2,16 (m, 4H), 2,10 (s, 2H), 2,00 -2,05 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,86 (s, 3H), 1,62 -1,71 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,19 1,29 (m, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,48 (d, 8H).
Ejemplo 101
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 101A
2-hidroxi-6,6-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etilo
A un matraz de fondo redondo secado a la llama de 500 mL se le añadió yoduro de cobre (I) (18 g) en éter (200 mL) para proporcionar una suspensión. Después de enfriar a -5°C, se añadió gota a gota metil litio (120 mL, 1,6M en éter). Después de agitar a -5°C durante 1 hora, 3-metilciclohex-2-enona (5,15 mL) en 15 ml éter, y la mezcla se agitó a -5°C durante 1 hora. Después de enfriar a -78°C, se añadió gota a gota hexametilfosforamida (60 mL). Se añadió carbonocianidato de etilo (23,74 mL). Después de agitar a -78 °C durante 20 minutos, la mezcla se templó a temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua fría, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (3x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NH4Cl (3x 20 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se secaron a vacío. El producto bruto se le añadió a una columna de gel de sílice y se purificó eluyendo con acetato de etilo al 0-10% en hexano.
Ejemplo 101B
6,6-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de Etilo
A un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió hidruro de sodio lavado con hexano (0,5 g) en diclorometano (100 mL) para proporcionar una suspensión. Después de enfriar a -5 °C, se añadió el Ejemplo 101A (2,0 g). Después de agitar a -5 °C durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (2,2 mL). La mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió lentamente agua a la mezcla, la capa acuosa se extrajo a continuación con diclorometano (2x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4Cl saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron.
Ejemplo 101C
2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etilo
A un tubo de microondas de 25 mL se le añadieron el Ejemplo 101B (2,9 g), ácido 4-clorofenilborónico (2,2 g), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,05 g) en 1,2-dimetoxietano/metanol (2:1, 10 mL) para proporcionar una solución. A continuación se añadió fluoruro de cesio (4 g). La mezcla de reacción se agitó a 150°C (100W) en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. Después de eliminar los disolventes, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4. Después de filtrar, el producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con acetonitrilo al 50-100%/agua con ácido trifluoroacético al 0,1%.
Ejemplo 101D
(2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-enil)metanol
En un matraz de fondo redondo de 100 mL se colocó hidruro de litio y aluminio (1 g) en éter (20 mL) para proporcionar una suspensión. El Ejemplo 101C (1 g) disuelto en éter (5 mL) se añadió lentamente por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de enfriar a 0°C, la reacción se sofocó con agua. Se utilizó éter (2x 10 mL) para extraer el producto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-15% en hexano.
Ejemplo 101E
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una solución a 0°C del Ejemplo 101D (0,43 g) en diclorometano (5 mL) se le añadió trietilamina (1 mL). A continuación se añadió lentamente cloruro de metanosulfonilo (0,134 mL). Al cabo de 5 minutos, se añadió el Ejemplo 15F (0,61 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo de 0 a 25% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 101F
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
A un tubo de microondas de 5 mL se le añadieron hidrato de hidróxido de litio (15 mg) y el Ejemplo 101E (45 mg) en dioxano/agua (2:1) (2 mL) para proporcionar una suspensión. La mezcla se calentó a 130°C en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 20 minutos. Después de enfriar y neutralizar con HCl, el producto bruto se añadió a una columna HPLC Prep y se eluyó con acetonitrilo al 20-80%/agua con ácido trifluoroacético al 0,1%.
Ejemplo 101G
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-6,6-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 101F por el Ejemplo 3J y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,47 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,97 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,14 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,26 (m, 3H), 1,16 (m, 6H)
Ejemplo 102
N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 102A
(4-etilmorfolin-3-il)metanol
El morfolin-3-ilmetanol (500 mg) y yodoetano (666 mg) en N,N-dimetilformamida se trataron con K2CO3 (1,1 g) durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 102B
5-bromo-6-((4-etilmorfolin-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 12A remplazando 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida y (1,4-dioxan-2-il)metanol por 5-bromo-6-fluoropiridin-3-sulfonamida y el Ejemplo 102A, respectivamente.
Ejemplo 102C
N-({5-bromo-6-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 102B en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 -7,50 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,39 -4,50 (m, 1H), 3,78 -3,90 (m, 1H), 3,67 -3,77 (m, 1H), 3,50 -3,65 (m, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,59 -3,00 (m, 4H), 2,20 -2,39 (m, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,99 -1,11 (m, 3H), 0,93 (s, 6H)
Ejemplo 103
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 103A
4-((4-etilmorfolin-3-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 12A remplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol por el Ejemplo 102A.
Ejemplo 103B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-etilmorfolin-3-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 103A en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,99 -8,06 (m, 2H), 7,47 -7,57 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 3,81 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,49 -3,63 (m, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,92 (s, 1H), 2,81 (s, 4H), 2,54 (s, 1H), 2,25 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,00 (t, 3H), 0,92 (s, 6H)
Ejemplo 104
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(4-tetrahidro-2H-piran-4ilmorfolin-3-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El Ejemplo 78 (20 mg) y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (10 mg) en dicloroetano (2 mL) se trató con NaCNBH3 (9,74 mg) durante la noche. Se añadieron dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (20 mg) e isopropóxido de titanio(IV) (0,05 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró. El residuo se purificó por medio de HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo al 35-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% agua para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato. La sal de ácido trilfuoracético se disolvió en diclorometano (6 mL) y se lavó con NaHO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,04 (s, 2H), 7,44 -7,58 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,71 (d, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,20 -3,29 (m, 2H), 3,08 (s, 5H), 2,54 -2,96 (m, 5H), 2,06 -2,42 (m, 5H), 1,96 (s, 2H), 1,77 (d, 1H), 1,53 -1,66 (m, 1H), 1,29 -1,51 (m, 4H), 0,92 (s, 6H)
Ejemplo 105
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 105A
(S)-terc-butilo 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de
El compuesto del título se preparó sustituyendo (S)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 105B (S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 105A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 105C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4
ilpiperidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 105B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 53B. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 8,68 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,09 (s,
2H), 3,05 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,65 (m, 5H), 1,50 (m, 3H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 106 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 106 A 5-Bromo-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por el Ejemplo 3L en el Ejemplo
61A. Ejemplo 106B 5-ciano-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 106A por el Ejemplo 36B en el Ejemplo 36C. Ejemplo 106C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 106B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,48
(d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,81 (dd, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,04 (s, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,53 (m, 2H), 1,37 (t, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,91 (s, 6H). Ejemplo 107 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]
3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 107A 3-nitro-4-(4-aminotiomorfolin-1,1-dioxido)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-aminotiomorfolin-1,1-dioxido por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en
el Ejemplo 1F. Ejemplo 107B Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)amino]
3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 107A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,50 (m, 3H),
7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,48 (m, 4H), 3,23 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 2,73 (d, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 108 N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 108A 4-((4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(aminometil)tetrahidro-2H-piran-4-amina por (tetrahidro-2H-piran
4-il)metanamina en el Ejemplo 1F. Ejemplo 108B N-[(4-{[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 108A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,55 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,44 (s, 1H),
7,34 (d, 2H), 7,09 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,59-3,71 (m, 6H), 3,01 (s, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,15-2,19 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,71-1,74 (m, 2H), 1,59-1,61 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 109 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4
ilciclohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 109A Trans-5-bromo-6-(4-morfolinociclohexiloxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 9B por el Ejemplo 3L en el Ejemplo 61A. Ejemplo 109B Trans-5-ciano-6-(4-morfolinociclohexilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 109A por el Ejemplo 36B en el Ejemplo 36C. Ejemplo 109C Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-morfolin-4
ilciclohexil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 109B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,34
(d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 2,73 (m, 4H), 2,16 (m, 6H), 1,90 (m, 6H), 1,40 (m, 6H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 110 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ciano-4-[(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 52B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,23 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,83 (dd,
2H), 3,23 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,92 (s, 6H). Ejemplo 111
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 111A
(1S,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentilcarbamato de bencilo El ácido (1S,3R)-3-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopentanecarboxílico (1,03 g), difenilfosforilazida (DPPA, 1,00 mL), trietilamina (0,929 mL), y alcohol bencílico (0,931 mL) se combinaron en tolueno (10 mL) y se agitaron a 100°C durante 24 horas. La solución se enfrió y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10%/ hexanos para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 111B
(1S,3R)-3-aminociclopentilcarbamato de bencilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 111A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 111C
(1S,3R)-3-morfolinociclopentilcarbamato de bencilo Una solución del Ejemplo 111B (400 mg), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0,246 mL), y trietilamina (0,595 mL) en N,N-dimetilformamida (6 mL) se agitó a 70°C durante 24 horas. La solución se enfrió y se vertió en acetato de etilo
(200 mL). La solución se extrajo con 3x agua, se lavó con salmuera, se concentró, y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando metanol al 10%/acetato de etilo para proporcionar el producto puro. Ejemplo 111D (1S,3R)-3-morfolinociclopentanamina El Ejemplo 111C (300 mg) y etanol (20 ml) se añadieron a una solución de Pd(OH)2-C al 20% (60,0 mg) húmedo en
una botella de presión de 50 mL y se agitó durante 8 horas a 2,04 at. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y se condensó para proporcionar el producto.
Ejemplo 111E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 111D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1 G. RMN H1 (dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,92 (dd, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,60 (br s, 4H), 3,06 (br s, 4H), 2,73 (br s, 3H), 2,48 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,07 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 112
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 112A (1R,3S)-3-aminociclopentilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 111A por el Ejemplo 111C en el Ejemplo 111D. Ejemplo 112B (1R,3S)-3-morfolinociclopentilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 112A por el Ejemplo 111B en el Ejemplo 111C.
Ejemplo 112C (1R,3S)-3-morfolinociclopentanamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 112B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 112D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-morfolin-4-ilciclopentil]amino}
3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 112C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (dimetilsulfóxido -d6) δ 11,35 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,02 (dd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H),
4,11 (m, 1H), 3,61 (br s, 4H), 3,06 (br s, 4H), 2,73 (br s, 3H), 2,50 (m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,06 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Ejemplo 113 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 113A 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por
(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F. Ejemplo 113B 2-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1
il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 113A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E
en el Ejemplo 1G, con la excepción de que el producto se purificó en una columna de gel de sílice eluida con metanol al 4% en diclorometano. Ejemplo 113C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(morfolin-2-ilmetil)amino]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 113B por el Ejemplo 66B en el Ejemplo 66C. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,55 (br, s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,04(d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,91
(m, 1H), 3,70 (t, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,16 (d, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,98 (td, 1H), 2,86 (t, 1H), 2,73 (s, 2H), 2,20-2,12 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Ejemplo 114 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 114A 3-nitro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-aminometil-tetrahidrofurano por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en
el Ejemplo 1F.
Ejemplo 114B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidrofuran-3ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 114A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,42 (br s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,82-3,79 (m, 1H),3,71 (t, 1H), 3,62 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,25-2,00 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 115
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 115A
Cis-1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó en forma de racemato del diastereómero cis sustituyendo piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo por piperidin-4-ol y 3-fluorodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (preparada mediante el método descrito en el documento US2005/0101628A1) por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona) en el Ejemplo 84A.
Ejemplo 115B
Cis-1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina
El Ejemplo 115A (0,29 g) se disolvió en CH2Cl2 (9 mL), a continuación se añadió HCl 4 N en dioxano (4 mL) y la reacción se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con CH2Cl2 (30 mL), a continuación se le añadió NaOH acuoso 4 N (5 mL). Después de agitar y separar las capas la capa acuosa se saturó con NaCl sólido y se extrajo con más CH2Cl2 (10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y la concentración la amina se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 115C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[cis-3-fluorotetrahidro-2H-piran-4il]piperidin-4-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 115B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 53B. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,43 (br d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,70 (v br m, 1H), 3,50, 3,40, 3,30 (todos m, total 5H), 3,05, 3,00 (ambos v br m, total 5H), 2,74 (s, 2H), 2,55 (v br m, 1H), 2,18 (br m, 6H), 1,95 (m, 4H), 1,88 (ddd, 1H), 1,63 (v br m, 3H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 116
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 116A
1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina
El azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,46 g), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0,29 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,85 g) se agitaron en diclorometano (5 mL) durante la noche. La reacción se vertió en diclorometano (50 mL) y una solución acuosa saturada de NaHO3 (25 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,75% a 7,5% /diclorometano a lo largo de 20 minutos proporcionó el intermedio protegido con Boc. El tratamiento con HCl (4,0M en dioxano, 2 mL) y metanol (1 mL) durante 1 hora proporcionó el compuesto del título después de la concentración en forma de la sal di-HCl.
Ejemplo 116B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidro-2H-piran-4-ilazetidin3-il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A suspensión de 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-cloro-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazinl-il)benzamida (0,180 g), 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)azetidin-3-amina (0,078 g), y trietilamina (0,159 mL) en dioxano (2 mL) se desgasificó con nitrógeno durante 30 segundos a continuación se selló. La reacción se calentó a 110°C. Después de agitar durante 16 horas, se añadieron trietilamina (10 equivalentes en total) y dimetilsulfóxido (1 mL) y la reacción se agito durante 18 horas más a 110°C. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 150 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,75% a 7,5%/diclorometano (Flujo = 36 mL/minutos) proporcionó el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (dd, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,90 -6,78 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,47 -4,23 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,18 (s, 8H), 1,95 (s, 2H), 1,68 (s, 2H), 1,38 (s, 2H), 1,24 (s, 4H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 117
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilazetidin-3il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 117A
1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-amina
El azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,550 g), dihidrofuran-3(2H)-ona (0,412 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,015 g) se agitaron en diclorometano (5 mL). Después de agitar durante la noche, la reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHO3 (25 mL) y se extrajo con diclorometano (50 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 7,5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos proporcionó 1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo. La sustancia resultante se trató con HCl/dioxano durante 1 hora, y a continuación se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 117B
3-nitro-4-(1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-ilamino)bencenosulfonamida
La 4-Fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,084 g), 1-(tetrahidrofuran-3-il)azetidin-3-amina (0,090 g) y trietilamina (0,266 ml) en tetrahidrofurano (3 mL) se calentaron a 60°C. Después de agitar durante 4 horas, la reacción se enfrió, el tetrahidrofurano se eliminó y el residuo se repartió entre diclorometano (200 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 117C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilazetidin-3il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 117B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, CDCl3) δ 10,39 -9,79 (m, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,15 (dd, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,48 -7,42 (m, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,54 (dd, 2H), 5,99 (d, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,01 -3,73 (m, 4H), 3,66 (d, 2H), 3,08 (s, 6H), 2,76 (s, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,03 -1,83 (m, 3H), 1,64 (s, 2H), 1,42 (d, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 118
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 118A
(R)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1carboxilato de terc-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 118B
(R)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metanamina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 118A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 118C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 118B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 53B. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,57 (s, 1H), 8,59 (br s, 1H), 8,45 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 6,90 (br s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,02 (m, 5H), 2,73 (m, 3H), 2,59 (m, 2H), 2,19 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 119
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 75F y el Ejemplo 37D en lugar del Ejemplo 3J y el Ejemplo 11B, respectivamente. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 -7,59 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,37 -6,43 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,73 -3,82 (m, 2H), 3,54 -3,63 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,16 -2,39 (m, 5H), 1,94 (s, 2H), 1,79 -1,93 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 120
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
Ejemplo 120A
Trans-4-(aminometil)ciclohexanol
El ((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1 g) en diclorometano (10 mL) se trató con ácido trifluoroacético (5 mL) a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético.
Ejemplo 120B
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((trans-4hidroxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 53A (211 mg), el Ejemplo 120A (104 mg) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,3 mL) en dimetilsulfóxido (2 mL) se calentó a 150°C en un sintetizador de microondas Biotage Initiator durante 1,5 horas y se concentró. El residuo se purificó por medio de HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo al 40-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% agua para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato. La sal de ácido trilfuoracético se disolvió en diclorometano (30 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 50%, La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,61 (t, 1H), 8,53 -8,58 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,76 -7,83 (m, 1H), 7,47 -7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 -7,11 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,82 -4,99 (m, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,26 -3,31 (m, 2H), 3,23 (t, 1H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,10 -2,28 (m, 6H), 2,05 (dd, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,84 (t, 2H), 1,52 -1,76 (m, 2H), 1,41 -1,51 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,95 -1,25 (m, 4H), 0,92 (s, 6H)
Ejemplo 121
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
Ejemplo 121A
(4-metoxiciclohexil)metanol El ácido 4-metoxiciclohexanocarboxílico (7 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se trató con complejo de boranotetrahidrofurano 1 M (en tetrahidrofurano) (100 mL) durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en metanol (100 mL) y HCl concentrado (10 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se concentró. El
residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 121B 4-((4-metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 12A remplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol por
el Ejemplo 121A. Ejemplo 121C 4-((cis-4-metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida La separación de la mezcla cis y trans del Ejemplo 121B en una HPLC de fase inversa (gradiente: acetonitrilo al 40
55% en TFA al 0,1% en agua a lo largo de 25 minutos) proporcionó el compuesto del título. Ejemplo 121D 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((cis-4
metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 121C en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 -8,07 (m, 2H), 7,48 -7,56 (m, 3H), 7,31 -7,42 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,39 (s,
1H), 3,20 (s, 3H), 3,09 (s, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,09 -2,34 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,78 -1,86 (m, 3H), 1,54 (dd, 2H), 1,28 -1,46 (m, 6H), 0,92 (s, 6H) Ejemplo 122 Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4
(ciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 122A Cis-4-(ciclopropilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo por 4'-clorobifenil-2
carboxaldehído y ciclopropilamina por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A. Ejemplo 122B Bis(2,2,2-trifluoroacetato) de cis-N1-ciclopropilciclohexano-1,4-diamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 122A por el Ejemplo 39A en el Ejemplo 39B. Ejemplo 122C Cis-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4
(ciclopropilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 122B por el Ejemplo 100B en el Ejemplo 100C. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (t, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 3,56 -3,63 (m, 1H), 3,02 -3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 2,10 -2,16 (m, 4H), 2,06 (ddd, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,74 -1,82 (m, 2H), 1,61 -1,71 (m, 5H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,39 -0,44 (m, 4H).
Ejemplo 123
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 123A
Trans-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo trans -4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1carboxilato de terc-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 123B Bis(2,2,2-trifluoroacetato de) trans-N1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclohexano-1,4-diamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 123A por el Ejemplo 39A en el Ejemplo 39B. Ejemplo 123C Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4
ilamino)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 123B por el Ejemplo 100B en el Ejemplo 100C. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,67 -7,69 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,78 (dd, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,01 (d, 2H), 3,44 -3,49
(m, 1H), 3,37 -3,43 (m, 2H), 3,01 -3,09 (m, 5H), 2,85 (t, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,13 -2,18 (m, 4H), 2,05 (t, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,52 -1,60 (m, 2H), 1,44 -1,50 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,25 -1,34 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 124 Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 124A Trans-4-morfolinociclohexanol El trans-4-aminociclohexanol (0,5 g), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,07 g) y trietilamina (2,42 mL) se disolvieron
en acetonitrilo anhidro (20 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. El disolvente orgánico se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 7%-10% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 124B Trans-5-bromo-6-(4-morfolinociclohexiloxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 124A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Ejemplo
36A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A. Ejemplo 124C Trans-N-({5-bromo-6-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)oxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 124B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,96 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 125
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 125A
4-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Separación de la mezcla cis y trans del Ejemplo 121B en una HPLC de fase inversa proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 125B
Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 125A en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 -8,09 (m, 2H), 7,51 (dd, 3H), 7,32 -7,39 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,00 -3,15 (m, 5H), 2,83 (s, 2H), 2,09 -2,36 (m, 6H), 2,03 (d, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,77 -1,86 (m, 2H), 1,73 (s, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,02 1,17 (m, 4H), 0,92 (s, 6H)
Ejemplo 126
4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 126A
4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El 4-etil-4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (1,0 g) en tetrahidrofurano (5 mL) se trató con LiAlH4 1,0 N en THF (2,54 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (0,6 mL) a la mezcla de reacción gota a gota, seguido de NaOH acuoso 2 N (0,2 mL). La reacción se agitó durante otra 1 hora. El sólido se eliminó mediante filtración a través de un cartucho de Celite y se lavó con acetato de etilo. El producto filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 126B
4-fluoro-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 126A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 126C
terc-butil 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]amino}sulfonil)-2-nitrofenoxi]metil}-4-fluoropiperidin-1-carboxilatoil)oxi]benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 126B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 8,02-8,06 (m, 2H), 7,49-7,53 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,83-3,85 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,33 (s, 2H), 2,27-2,32 (m, 4H), 2,13-2,16 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,83-1,92 (m, 2H), 1,67-1,75 (m, 2H), 1,38-1,41 (m, 11H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 127
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 126C por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,26 (d, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,10-3,13 (m,
2H), 2,91-3,00 (m, 6H), 2,73 (s, 2H), 1,96-2,02 (m, 4H), 1,77-1,89 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 128 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4
ilpiperazin-1-il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 128A 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo piperazin-1-carboxilato de terc-butilo por morfolina y dihidro-2H
piran-4(3H)-ona por 4-oxociclohexilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 39A. Ejemplo 128B Dihidrocloruro de 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazina A una solución del Ejemplo 128A (3,92 g) en éter se le añadió HCl (25 ml, 2M en éter) y la mezcla de reacción se
agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El producto sólido se separó mediante filtración, se secó y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Ejemplo 128C Trans-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)ciclohexilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 128B por morfolina en el Ejemplo 39A. Ejemplo 128D tris(2,2,2-trifluoroacetato) de trans-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)ciclohexanamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 128C por el Ejemplo 39A en el Ejemplo 39B.
Ejemplo 128E Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(4-tetrahidro-2H-piran-4ilpiperazin-1-il)ciclohexil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 128D por el Ejemplo 100B en el Ejemplo 100C. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,28 -9,32 (m, 1H), 8,44 (t, 1H), 8,34 -8,39 (m, 2H), 8,10 -8,14 (m, 1H), 7,66 7,69 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,92 (t, 1H), 6,73 -6,77 (m, 1H), 6,52 -6,55 (m, 1H), 6,49 -6,52 (m, 1H), 3,99 -4,06 (m, 2H), 3,29 -3,36 (m, 2H), 3,03 -3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,62 (s, 8H), 2,24 -2,29 (m, 3H), 2,10 2,16 (m, 5H), 2,05 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,92 (s, 2H), 1,70 (d, 2H), 1,57 (td, 2H), 1,34 -1,43 (m, 4H), 1,20 -1,30 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 129
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 129A (1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol Una suspensión de piperidin-4-ilmetanol (0,250 g), triacetoxiborohidruro de sodio (0,690 g) y 1,3-difluoropropan-2
ona (0,245 g) se agitó en diclorometano. Después de agitar durante la noche la reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL) y se agitó durante 15 minutos. La reacción se extrajo con diclorometano (3 x 25 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,75% a 3%/diclorometano proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 129B
4-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución de (1-(1,3-difluoropropan-2-il)piperidin-4-il)metanol (0,068 g) en tetrahidrofurano (1 mL) se le añadió hidruro de sodio (0,056 g) y la reacción se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida (0,077 g) en una porción y se continuó agitando durante 1 hora. La reacción se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH 8 y se extrajo con diclorometano (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 129C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin-4il}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 129B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,47 -10,98 (m, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,50 (dd, 3H), 7,36 (t, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,62 (dd, 4H), 4,06 (d, 2H), 3,18 -2,71 (m, 11H), 2,20 (d, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,73 (d, 3H), 1,35 (d, 4H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 130
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 130A
(R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 130B
(R)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
Una solución del Ejemplo 130A (550 mg) en diclorometano (25 ml) se enfrió en un baño de hielo en nitrógeno. Se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (8,333 ml) y la reacción se agitó durante 2 horas. El producto se obtuvo mediante concentración y secando al alto vacío.
Ejemplo 130C
(R)-3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 130B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 130D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-tetrahidro-2H-piran-4ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del Ejemplo 3J (90 mg), el Ejemplo 130C (64,2 mg), trietilamina (0,077 ml), N,N-dimetilpiridin-4-amina (38,5 mg) en una mezcla de diclorometano (5 ml) y N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se le añadió N1((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina, ácido clorhídrico (60,4 mg) y la mezcla se agitó durante 18horas. Ésta se concentró a alto vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa con tampón acetato de amonio / acetonitrilo. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,65 -7,67 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,73 -2,80 (m, 4H), 2,68 -2,72 (m, 1H), 2,36 (c, 1H), 2,11 -2,30 (m, 9H), 1,97 (m, 2H), 1,62 -1,71 (m, 3H), 1,48 -1,58 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 131
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 131A
(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2carboxaldehído y (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 131B
(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 131A por el Ejemplo 130A en el Ejemplo 130B.
Ejemplo 131C
4-((3R)-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 131B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo
1F. Ejemplo 131D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4
il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 131C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,03 (d, 1H), 9,28 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 -7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,78 (m,
1H), 3,61 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,71 -2,82 (m, 5H), 2,37 -2,44 (m, 2H), 2,19 -2,29 (m, 3H), 2,14 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,32 -1,49 (m, 4H), 1,28 (d, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 132 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4
ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 132A (S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y
(S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A. Ejemplo 132B (S)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 132A por el Ejemplo 130A en el Ejemplo 130B. Ejemplo 132C (S)-3-nitro-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 132B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo
1F.
Ejemplo 132D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4
ilpirrolidin-3-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 132C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,04 (m, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 -7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,98 (d, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,68 -2,80 (m, 5H), 2,36 (m, 1H), 2,09 -2,29 (m, 9H), 1,97 (s, 2H), 1,62 -1,72 (m, 3H), 1,48 -1,60 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 133
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 133A (3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2,2-dimetildihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2
carboxaldehído y (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A. Ejemplo 133B (3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 133A por el Ejemplo 130A en el Ejemplo 130B. Ejemplo 133C
4-(3S)-(1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitro bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 133B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 133D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4il)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 133C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1
(500 MHz, piridin-d5) δ 13,03 (d, 1H), 9,28 (m, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,71 -2,82 (m, 5H), 2,37 -2,44 (m, 2H), 2,19 -2,29 (m, 3H), 2,14 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,33 -1,48 (m, 4H), 1,28 (d, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 134
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 134A 4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida Una solución del Ejemplo 113A (0,8 g) en diclorometano (10 mL) y ácido trifluoroacético (10 mL) se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se disolvió en una solución acuosa al 5% de carbonato de sodio (20 mL). La solución se concentró hasta sequedad y el sólido resultante se trituró con una solución de metanol al 10% en diclorometano varias veces. La evaporación de los disolventes orgánicos proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 134B
4-((4-metilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Ejemplo 134A (158 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 mL) se le añadió carbonato de sodio (64 mg) y yoduro de metilo (78 mg). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se absorbió a continuación sobre gel de sílice (6 g) y se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 134C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metilmorfolin-2-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 134B por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,92 (m, 1H),3,86 (d, 1H), 3,67 (dt, 1H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 3,71 (m, 1H), 2,49 (d, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,14 (m, 4H), 2,03 (dt, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,90 (t, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 135
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metoxietil)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 135A
4-((4-(2-metoxietil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo bromuro de 2-metoxietilo por yoduro de metilo en el Ejemplo 134B.
Ejemplo 135B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-metoxietil)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 135A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,93 (m, 1H),3,87 (d, 1H), 3,70 (dt, 1H), 3,51 (t, 2H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,95 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,27-2,07 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 136
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 136A
4-((4-acetilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo anhídrido acético por yoduro de metilo en el Ejemplo 134B.
Ejemplo 136B
N-[(4-{[(4-acetilmorfolin-2-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 136A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,73 (dd, 1H), 3,93-3,65 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 4H), 3,12 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,27-2,07 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 137
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3ilpirrolidin-3-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 137A
4-fluorobut-2-enoato de etilo
El 2-fluoroacetato de etilo (21,0 g) en CH2Cl2 (200 mL) a -78 °C se trató gota a gota a lo largo 45 min con una solución 1,0 M de hidruro de diisobutilaluminio en CH2Cl2 (200 mL) manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C. Se continuó agitando a -78 °C durante 30 minutos y a continuación se añadió en una porción (carbetoximetilen)trifenilfosforano (70,0 g). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. A continuación se sofocó con metanol, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en forma de una mezcla de isómeros (E/Z = 3:1).
Ejemplo 137B
Trans-4-(fluorometil)pirrolidin-3-carboxilato de etil-1-bencilo
Una mezcla de N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (4,5 g) y el Ejemplo 137A (2,5 g) en diclorometano (50 mL) se enfrió a 0°C, se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (0,15 mL), se agito durante 4 horas a 0°C y se neutralizó con una solución acuosa saturada de Na2CO3. La mezcla se vertió en un embudo separador y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-20% en hexanos como eluyentepara proporcionar los isómeros cis y trans del producto. Únicamente los diastereómeros trans se llevaron a las siguientes etapas.
Ejemplo 137C
Trans-4-(fluorometil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo
El Ejemplo 137B (0,83 g) en etanol (9 mL) se trató con Pd/C al 10% (0,208 g) y formiato de amonio (1,97 g), se sometió a reflujo durante 1,5 horas, se concentró, se disolvió en diclorometano, se filtró a través de un lecho de celite enjuagando con diclorometano, y se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 137D
Trans-4-(fluorometil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1-bencil-3-etilo
El Ejemplo 137C (0,44 g) en dioxano (4 mL) y agua (4 mL) a 0 °C se trató sucesivamente con Na2CO3 (0,89 g) y cloroformiato de bencilo (0,48 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas y a continuación se dejó que se templara lentamente a temperatura ambiente a lo largo de 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-25% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 137E
Ácido trans-1-(benciloxicarbonil)-4-(fluorometil)pirrolidin-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 137D por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H.
Ejemplo 137F
Trans-3-(fluorometil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
El Ejemplo 137E (0,563 g) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0 °C se trató gota a gota con una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano (4 mL), se agito durante 3 horas y a continuación se sofocó lentamente con una solución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 137G
Trans-3-(fluorometil)-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 137F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A. Ejemplo 137H Trans-4-((4-(fluorometil)pirrolidin-3-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El Ejemplo 137G (0,232g) en ácido acético (2,5 ml) se trató con ácido bromhídrico (33% en peso en ácido acético)
(0,875 mL) a temperatura ambiente, se agito durante 1 hora y se concentró. Se liberaron las bases del producto utilizando una columna MEGA BE-SCX con CH2Cl2/metanol 1:1 como eluyente para el ácido bromhídrico y ácido acético. El producto se liberó de la columna con (amoníaco 7 M en metanol) al 10% en CH2Cl2 como eluyente.
Ejemplo 137I Trans-4-((4-(fluorometil)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 137H por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 3
oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A. Ejemplo 137J 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(fluorometil)-1-oxetan-3
ilpirrolidin-3-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 137I por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,04 (m, 2H), 6,67
(dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,45 (m, 6H), 4,21 (d, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,72 (m, 5H), 2,31 (m, 9H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 138 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4
il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 138A Metanosulfonato de (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilo Una mezcla del Ejemplo 37C (1,4 g), cloruro de metanosulfonilo (1,054 mL), trietilamina (2,99 mL), y 4
dimetilaminopiridina (0,051 g) en CH2Cl2 (20 mL) se agitó a 0°C durante 2 horas, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos para proporcionar el producto. Ejemplo 138B
2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil)isoindolino-1,3-diona Una mezcla del Ejemplo 138A (1,8 g) y ftalimiduro de potasio (2,356 g) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se calentó a 150 °C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos para proporcionar el producto.
Ejemplo 138C (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina Una mezcla del Ejemplo 138B (1,4 g) e hidrazina (1,548 mL) en etanol (40 mL) se calentó a 70 °C durante la noche,
se enfrió a temperatura ambiente, suspendió con CH2Cl2 (200 mL) y el sólido se eliminó mediante filtración. El producto filtrado se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/metanol/NH4OH 100:5:1 para proporcionar el producto.
Ejemplo 138D
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,44 g), el Ejemplo 138C (0,266 g), y trietilamina (1,11 mL) en tetrahidrofurano (10 mL) se calentó a 70°C durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexanos para proporcionar el producto.
Ejemplo 138E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 138D por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,48-7,54 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,70-3,77 (m, 4H), 3,50-3,55 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,14-2,20 (m, 6H), 1,76-1,84 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 139
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 139A
4-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 53B remplazando 1-acetilpiperidin-4-amina por éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperidin-1-carboxílico.
Ejemplo 139B
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4(piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
A una solución refrigerada (0°C) del Ejemplo 139A (960 mg) en diclorometano (10 mL) se le añadió gota a gota ácido trifluoroacético (5 mL). La mezcla se agitó a te temperatura durante 3 horas. A continuación, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (200 mL) y se lavó con NaHO3 acuoso y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró, y evaporación del disolvente del producto filtrado proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 139C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del Ejemplo 139B (120 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) y ácido acético (1 mL) se le añadió oxetan-3ona (50,8 mg) y MP-cianoborohidruro (2,15 mmoles/g, 150 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró. El producto filtrado se concentró y el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se hizo eluir con NH3 7 N al 5-10% en metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,62 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,54 (t, 2H), 4,43 (t, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,44 (m, 3H), 3,04 (m, 5H), 2,73 (s, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,12 (m, 11H), 1,61 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (m, 6H).
Ejemplo 140
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 139C remplazando oxetan-3-ona por ciclobutanona. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,02 (m, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,74 (m, 1H),
2,97 (m, 6H), 2,73 (s, 3H), 2,15 (m, 15H), 1,67 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 141
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[1-(2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4il)piperidin-4-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 139C remplazando oxetan-3-ona por 2,2dimetiltetrahidropiran-4-ona. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,05 (m, 3H), 6,65 (m, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,56 (d, 3H), 3,89 (m, 3H), 3,67 (m, 6H), 3,45 (m, 2H), 3,04 (m, 3H), 2,75 (m, 3H), 2,14 (m, 3H), 1,71 (m, 5H), 1,16 (s, 9H).
Ejemplo 142
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 142A
(S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (415 mg), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (1,8 mL) y tamices moleculares (500 mg) se combinaron en metanol (4,5 mL). Se añadió ácido acético (1,3 mL), seguido de cianoborohidruro de sodio (420 mg). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas. La materia insoluble se separó mediante filtración y reacción se alcalinizó a pH 14 con adición de una solución acuosa 6 M de NaOH. La solución se extrajo tres veces con éter dietílico, y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para obtener un aceite, que se purificó mediante cromatografía instantánea, eluyendo en primer lugar con diclorometano al 100%, seguido de metanol al 5%/diclorometano y metanol al 10%/diclorometano.
Ejemplo 142B
(S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 142A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 142C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 142B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 53B. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,30 (m, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,97 (br s, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,36 (m, 1H), 6,21 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,00 (m, 5H), 2,74 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,78 (br s, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,92 (s, 6H), 0,39 (m, 4H).
Ejemplo 143
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4il)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 139C remplazando oxetan-3-ona por 3oxotetrahidrofurano. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,05 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,29 (m, 3H), 3,73 (m, 6H), 3,09 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 2,05 (m, 8H), 1,68 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 144
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 144A (R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por (S)-pirrolidin-3ilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 142A. Ejemplo 144B (R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 144A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 144C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-ciclopropilpirrolidin-3-il]amino}-3
nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 144B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 53B. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,53 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,00 (m, 5H), 2,74 (m, 3H),
2,64 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,15 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,74 (br s, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 1,23 (m, 1H), 0,92 (s, 6H), 0,39 (m, 4H). Ejemplo 145 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-tetrahidro-2H-piran-4
ilpirrolidin-3-il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 145A (S)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1
carboxilato de terc-butilo y dihidro-2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A. Ejemplo 145B (S)-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metanamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 145A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 145C (S)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4
((1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)pirrolidin-3-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 145B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 53B. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,5 (s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,37 (br s, 2H),7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,22 (d, 1H),
3,89 (m, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,02 (m, 5H), 2,73 (s, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 146 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 120B utilizando 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol en lugar del Ejemplo 120A. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 8,96 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,46 -7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,29 (d, 1H), 3,24 (d, 1H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (d, 12H).
Ejemplo 147
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperidin-3il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 147A
(1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo

El piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-Butilo (500 mg) se disolvió en diclorometano (anhidro 10 mL), y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,181 mL) seguido de la adición de trietilamina (1,3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente orgánico se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 0-70% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 147B
(1-(metilsulfonil)piperidin-3-il)metanamina
El Ejemplo 147A (400 mg) se suspendió en HCl 4N en dioxano (10 mL) seguido de la adición de metanol anhidro (1 mL). La solución transparente se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente orgánico se eliminó a vacío. El residuo sólido se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 147C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)piperidin-3il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El Ejemplo 53A (50 mg), el Ejemplo 147B (26 mg) y trietilamina (0,088 mL) se disolvieron en dioxano anhidro (1mL) y N,N-dimetilformamida (0,2 mL). El vial de reacción se calentó en un reactor de microondas Biotage Initiator a 130°C durante 25 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por medio de HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo al 20-80%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato. La sal de ácido trilfuoracético se disolvió en diclorometano (6 mL) y se lavó con NaHO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,75 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 1,76 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 148
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 148A
(1-acetilpiperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de acetilo por cloruro de metanosulfonilo en el Ejemplo 147A.
Ejemplo 148B
1-(3-(aminometil)piperidin-1-il)etanona
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 148A por el Ejemplo 147A en el Ejemplo 147B.
Ejemplo 148C
N-[(4-{[(1-acetilpiperidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 148B por el Ejemplo 147B en el Ejemplo 147C. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,96 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 149 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 149A (R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperidin-3
ilmetilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 147A. Ejemplo 149B (R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 149A por el Ejemplo 147A en el Ejemplo 147B. Ejemplo 149C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3
il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 149B por el Ejemplo 147B en el Ejemplo 147C. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H),
7,33 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,39 (m, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,27 (m, 8H), 1,93 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Ejemplo 150 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 150A 2-hidroxi-3,3-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etilo A un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió diisopropilamina (3,5 mL) en éter (200 mL). Después de
enfriar a -30°C, se añadió lentamente butil litio (16 mL) (1,6 M en hexano). Después de agitar durante 30 minutos, la temperatura se enfrió a -5°C. Se añadió lentamente 2,2-dimetilciclohexanona (3 g). La mezcla se templó a 0°C y se agitó durante 1 hora. Después de enfriar a -5°C, se añadieron hexametilfosforamida (8 mL) y cabonocianidato de etilo (2,5 mL). Después de agitar a -5 °C durante 20 minutos, y templar a temperatura ambiente, la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua fría, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter (3x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NH4Cl (3x 20 mL). Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo al 0-10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 150B 3,3-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 150A por el Ejemplo 101A en el Ejemplo 101B. Ejemplo 150C 2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 150B por el Ejemplo 101B en el Ejemplo 101C.
Ejemplo 150D (2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A un matraz de fondo redondo de 200 mL se le añadieron el Ejemplo 150C (0,97 g) y borohidruro de litio (0,47 g) en éter (20 mL) para proporcionar una suspensión. Se le añadió lentamente metanol (2,2 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. A continuación la reacción se enfrió, y se añadió metanol para sofocar la reacción. A continuación se añadió HCl acuoso 1 N hasta que el pH<7, y éter (3x 30 mL) se utilizó para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo al 0-25% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 150E
2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído
A un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió el Ejemplo 150D (0,3 g) y peryodinano Dess-Martin (0,6 g) en diclorometano (10 mL) para proporcionar una suspensión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHO3 (2x 20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo al 0-25% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 150F
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 150E por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el Ejemplo 15F por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 150G
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 150F por el Ejemplo 101E en el Ejemplo 101F.
Ejemplo 150H
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-3,3-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 150G por el Ejemplo 3J y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 2,42 (s, 2H), 2,14 (m, 6H), 1,60 (m, 6H), 1,25 (m, 3H), 0,86 (s, 6H)
Ejemplo 151
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 151A
1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-amina
A una solución de azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,256 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0,154 g) en diclorometano (2 mL) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,473 g) y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente. Al cabo de 16 horas, la reacción se sofocó con una solución saturada de NaHO3 (10 mL) y se extrajo en diclorometano (25 mL). La capa orgánica se secó y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (GraceResolv 12 g) eluyendo con un gradiente de 0,5% a 3,5% metanol/diclorometano seguido de tratamiento con HCl (4,0M en dioxano, 3 mL) y metanol (0,5 mL) durante 2 horas proporcionó el compuesto del título después de la concentración.
Ejemplo 151B
4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida A una suspensión de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (0,225 g) y 1-(1,3-difluoropropan-2-il)azetidin-3-amina (0,193 g) en dioxano (5 mL) se le añadió diisopropilamina (0,832 mL). La reacción se sometió a sonicación y a continuación se calentó a 100°C. Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró y se cargó en gel de sílice (GraceResolv 12 g) y se hizo eluir con un gradiente de metanol de 0,5% a 3,5%/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 151C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 151B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E
en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,54 -11,28 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,48 (d, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,64 -4,23 (m, 6H), 3,81 (s, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,15 (s, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 152
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 152A (1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo por piperidin-3
ilmetilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 147A. Ejemplo 152B (1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il)metanamina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 152A por el Ejemplo 147A en el Ejemplo 147B. Ejemplo 152C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 152B por el Ejemplo 147B en el Ejemplo 147C. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ11,6 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42
(m, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,65 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,41 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,17 (m, 6H), 2,00 (m, 4H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Ejemplo 153 N-[(4-{[(1-acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 153A (1-acetilpirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo por piperidin-3ilmetilcarbamato de terc-butilo y cloruro de acetilo por cloruro de metanosulfonilo en el Ejemplo 147A.
Ejemplo 153B
1-(3-(aminometil)pirrolidin-1-il)etanona El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 153A por el Ejemplo 147A en el Ejemplo 147B. Ejemplo 153C N-[(4-{[(1-acetilpirrolidin-3-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 153B por el Ejemplo 147B en el Ejemplo 147C. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,50 (m, 3H),
7,35 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,23 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,93 (m, 5H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 154 N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 154A (R)-1-acetilpirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperidin-3
ilmetilcarbamato de terc-butilo y cloruro de acetilo por cloruro de metanosulfonilo en el Ejemplo 147A. Ejemplo 154B (R)-1-(3-aminopirrolidin-1-il)etanona El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 154A por el Ejemplo 147A en el Ejemplo 147B. Ejemplo 154C N-[(4-{[(3R)-1-acetilpirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}
piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 154B por el Ejemplo 147B en el Ejemplo 147. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34
(d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,19 (m, 9H), 1,96 (m, 5H), 1,38 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 155 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoxi-2,2-dimetilpropil)amino]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 120B utilizando 3-metoxi-2,2-dimetilpropan-1amina en lugar del Ejemplo 120A. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,32 (s, 1H), 8,92 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,46 -7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H),
6,36 -6,42 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,25 -3,30 (m, 5H), 3,19 (s, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,96 (s, 6H), 0,92 (s, 6H). Ejemplo 156 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(1R,3R)-3
hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 156A 4-(((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4il)metilamina en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 156B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3R)-3hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 156A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,19 (dd, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,26 (t, 2H), 2,20-2,07 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,34 (m, 1H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 157
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3S)-3hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida EXAMLE 157A 4-(((1S,3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo (1S, 3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4
il)metilamina en el Ejemplo 1F. Ejemplo 157B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3S)-3
hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 157A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 3,19 (dd, 2H), 3,06 (m,
4H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,26 (t, 2H), 2,20-2,07 (m, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 1,34 (m, 1H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 158 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3R)-3
hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 158A 4-(((1S,3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo (1S, 3R)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4
il)metilamina en el Ejemplo 1F. Ejemplo 158B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1S,3R)-3
hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 158A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 12,94 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,27 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,45 (d, 2H),
7,08 (d, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,78 (s, 2H), 2,27 (m, 3H), 2,19-2,10 (m, 5H), 1,98 (m, 3H), 1,85-1,66 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 159 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3S)-3
hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 159A
4-(((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (1R, 3S)-3-hidroxiciclopentil)metilamina por (tetrahidropiran-4il)metilamina en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 159B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(1R,3S)-3hidroxiciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 158A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,02 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,82 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,27 (m, 3H), 2,19-2,10 (m, 5H), 1,97 (m, 3H), 1,85-1,66 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 160
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-2-oxopiperidin-3il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (S)-3-aminopiperidin-2-ona por 1-acetilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 53B. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (br s, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,09 (br s, 4H), 2,78 (br s, 2H), 2,35-2,09 (m, 8H), 1,96 (br s, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 161
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 161A
3-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
El Ejemplo 82 (305 mg), 3-(aminometil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (86 mg) y diisopropilamina (0,202 mL) en dioxano (3 mL) se calentaron a 110°C. Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris, 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 3%/diclorometano (Flujo = 36 ml/minuto) proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 161B
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(azetidin-3-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
A una solución del Ejemplo 161A (0,257 g) en diclorometano (5 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (0,211 mL). Después de 30 minutos se añadieron 0,2 ml adicionales de ácido trifluoroacético. Al cabo de 3 horas, la reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 161C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]azetidin-3il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Una solución del Ejemplo 161B (0,118 g), triacetoxiborohidruro de sodio (0,035 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0,012 g) se agitó en diclorometano (1 mL) durante la noche. La reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL) y se extrajo en diclorometano (30 mL). La capa orgánica se secó y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 3,5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (Flujo = 36 ml/min) proporcionó el compuesto del título. RMN H1(300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,47 -11,21 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,54 -7,45 (m, 3H), 7,33 (s, 2H), 7,04 (d, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,43 (dt, 4H), 3,56 (t, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,12 (m, 6H), 2,74 (m, 3H), 2,17 (m, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (d, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 162
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilazetidin-3il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo oxetan-3-ona por 1,3-difluoropropan-2-ona en el Ejemplo 161C. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,51 -11,03 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,50 (dd, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,43 4,35 (m, 2H), 3,82 (s, 1H), 3,59 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (d, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 163
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 163A
4-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por 1acetilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 53B.
Ejemplo 163B
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4(piperidin-4-ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 163A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 163C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 163B por el Ejemplo 161B y oxetan-3-ona por 1,3difluoropropan-2-ona en el Ejemplo 161C. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 3,52 (br s, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,17 (d, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,95 (m, 3H), 1,72 (m, 3H), 1,38 (t, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 164
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)metil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 163B por (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 142A. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,96 (br s, 1H), 11,62 (br s, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,28 (m, 3H), 3,04 (m, 5H), 2,72 (s, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,16 (m, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,68 (m, 3H), 1,38 (t, 2H), 1,18 (m, 3H), 0,94 (s, 6H), 0,35 (m, 3H).
Ejemplo 165
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 165A
4-((4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo bromuro de 2-fluoro-etilo por yoduro de metilo en el Ejemplo 134B.
Ejemplo 165B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2-fluoroetil)morfolin-2-il]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 165A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1
(500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 3,93 (m, 1H), 4,63, 4,51(dt, 2H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,68 (dt, 1H), 3,43-3,37 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,92 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,17-2,08 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 166
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 166A 4-((4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo bromuro de 2,2-difluoro-etilo por yoduro de metilo en Ejemplo 134B. Ejemplo 166B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(2,2-difluoroetil)morfolin-2
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 166A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,31, 6,20, 6,09 (tt, 1H), 3,90 (m,
1H), 3,85 (d, 1H), 3,67 (dt, 1H), 3,49-3,30 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (d, 1H), 2,82-2,75 (m, 4H), 2,69 (d, 1H), 2,33 (dt, 1H), 2,27-2,20 (m, 3H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 167 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4
il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 167A 4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 173A por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 3
oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A. Ejemplo 167B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-oxetan-3-ilpiperidin-4
il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 167A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,35 (d, 2H),
7,05 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,57 (t, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,38 (d, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,17 (m, 6H), 1,88 (m, 6H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 168 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin
2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 168A
(S)-4,4-difluoropirrolidin-2-carboxilato de metilo
El (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metilo (0,472 g) en CH2Cl2 (1 mL) se trató con ácido trifluoroacético (1,4 mL), se agito a temperatura ambiente durante 4 horas, y se concentró. Se eliminaron las bases del producto utilizando una columna MEGA BE-SCX con CH2Cl2/metanol 1:1 como eluyente para el ácido trifluoroacético. El producto se eliminó de la columna con (amoníaco 7 M en metanol) al 5% en CH2Cl2 como eluyente.
Ejemplo 168B
4,4-difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 168A por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 3oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 168C
(S)-(4,4-difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)metanol
El Ejemplo 168B (0,180 g) en tetrahidrofurano (3 mL) se trató sucesivamente con una solución de cloruro de calcio (0,245 g) en etanol (3 mL) y NaBH4 (0,167 g) y a continuación se agito a temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se sometieron a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50% en hexanos como eluyente para proporcionar el producto.
Ejemplo 168D
(S)-4-((4,4-difluoro-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 168C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 168E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(2S)-4,4-difluoro-1-oxetan-3-ilpirrolidin2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 168D por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,49 (m, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,54 (m, 3H), 4,43 (t, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,12 (m, 7H), 2,58 (m, 1H), 2,29 (m, 7H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 169
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 169A
3-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 53B remplazando 1-acetilpiperidin-4-amina por 3-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo.
Ejemplo 169B
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-3ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 139B remplazando el Ejemplo 139A por el Ejemplo 169A. Ejemplo 169C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidro-2H-piran-4ilmorfolin-3-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 139C remplazando el Ejemplo 139B y oxetan3-ona por el Ejemplo 169B y tetrahidropiran-4-ona, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,34 (m, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,11 (m, 6H), 2,74 (m, 4H), 2,20 (m, 6H), 1,95 (m, 3H), 1,51 (m, 7H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 170
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclobutilmorfolin-3-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 139C remplazando el Ejemplo 139B y oxetan3-ona por el Ejemplo 169B y ciclobutanona. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,03 (m, 4H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 3,47 (m, 3H), 3,10 (m, 6H), 2,72 (m, 6H), 2,25 (m, 8H), 1,95 (m, 4H), 1,56 (m, 3H), 1,38 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 171
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(4-tetrahidrofuran-3-ilmorfolin-3il)metil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 139C remplazando el Ejemplo 139B y oxetan3-ona por el Ejemplo 169B y 3-oxotetrahidrofurano, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,68 (m, 8H), 3,05 (m, 6H), 2,85 (m, 3H), 2,73 (s, 2H), 2,25 (m, 6H), 1,91 (m, 3H), 1,37 (m, 3H), 0,95 (m, 6H).
Ejemplo 172
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]piperidin4-il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 163B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 1,3difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,40 (br s, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (m 1H), 6,19 (d, 1H), 4,63 (d, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,38 (t, 2H), 1,23 (m, 3H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 173
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 173A
4-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 126B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 173B
4-((1-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Al Ejemplo 173A (0,24 g) en metanol (3 mL) se le añadieron tamices moleculares 3Å (0,1 g), seguido sucesivamente de ácido acético (0,31 mL), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (0,64 mL), y cianoborohidruro de sodio (0,148 g). La reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice. Después de secar, la columna se eluyó con acetato de etilo/metanol/NH4OH 100:2:0,2 para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 173C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(-ciclopropil-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 173B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,48-7,49 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,32 (d, 2H), 3,70-3,77 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,92 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,25 (s, 4H), 2,13-2,16 (m 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,40-0,49 (m, 4H).
Ejemplo 174
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxibencil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A suspensión del Ejemplo 53A (120 mg), (4-metoxifenil)metanamina (31 mg) y Base de Hunig (0,159 mL) en dimetilsulfóxido (2 mL) se calentó durante 2 horas a 150 °C en un reactor de microondas Biotage Initiator. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (2 mL) y se purificó mediante HPLC de fase inversa (C8, CH3CN al 30% -100%/ agua/ácido trifluoroacético al 0,1%). RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 9,17 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,64 -7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,97 -7,02 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,03 -3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10 -2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 175
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[3(trifluorometoxi)bencil]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (3-trifluorometoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el Ejemplo 174. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,38 (t, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,65 (ddd, 2H), 7,41 -7,46 (m, 3H), 7,36 -7,40 (m, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,73 (d, 2H), 3,02 -3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,22 -2,28 (m, 2H), 2,09 -2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 176
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-metoxibencil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (3-metoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el Ejemplo 174. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,27 -9,32 (m, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,64 -7,67 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04 -7,09 (m, 3H), 6,88 -6,94 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,48 -6,50 (m, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,03 -3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10 2,18 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 177
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(difluorometoxi)bencil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (4-difluorometoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el Ejemplo 174. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 9,28 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,03 -3,10 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,11 -2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 178
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilamino)-3nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-8-ilamina por 1-acetilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 53B. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,89 (s, 4H), 3,78 (m, 1H), 3,07 (br s, 4H), 2,78 (br s, 2H), 2,28-2,11 (m, 6H), 2,00-1,88 (m, 4H), 1,75-1,57 (m, 4H), 1,54-1,35 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 179
Trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 179A trans-4-acetamidociclohexilcarbamato de terc-butilo El (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo (1,500 g) y trietilamina (2,93 mL, 2,125 g) se añadieron a una
solución de diclorometano y se agitó hasta que el (trans)-4-aminociclohexilcarbamato de terc-butilo se hubo disuelto completamente. Se añadió lentamente cloruro de acetilo (0,577 g), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con tampón de pH 4, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío.
Ejemplo 179B N-(trans-4-aminociclohexil)acetamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 179A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 179C Trans-N-[(4-{[4-(acetilamino)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 179B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 53B. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82-7,76 (m, 2H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,57 (m, 2H),
3,07 (br s, 4H), 2,75 (br s, 2H), 2,28-2,10 (m, 6H), 2,03-1,94 (m, 4H), 1,83 (d, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,55-1,24 (m, 6H), 0,92 (s, 6H). Ejemplo 180 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3
il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 180A (R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo A una solución de (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (500 mg) y 1,1-difluoro-2-yodoetano (618 mg) en N,N
dimetilformamida (6 mL) se le añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,403 ml) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se purificó sobre gel de sílice con metanol/diclorometano.
Ejemplo 180B (R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-amina A una solución del Ejemplo 180A (525 mg) en una mezcla de diclorometano (3 mL) y metanol (4,0 mL) se le añadió
cloruro de hidrógeno, 4M en dioxano (5,24 mL) y la reacción se agitó durante 1,5 horas. La reacción se concentró y la sustancia bruta se recogió en diclorometano y el disolvente se evaporó, a continuación se recogió en éter y el disolvente se evaporó, y a continuación se secó a alto vacío.
Ejemplo 180C (R)-4-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 180B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo
1F. Ejemplo 180D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3
il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 180C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,02 (m, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,64 -7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,04 -6,29 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,83 -2,95 (m, 4H), 2,74 -2,82 (m, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,09 -2,30 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 181
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 181A (S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-yodoetano por 1,1-difluoro-2-yodoetano y (S)-pirrolidin-3
ilcarbamato de terc-butilo por (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 180A. Ejemplo 181B (S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 181A por el Ejemplo 180A en el Ejemplo 180B. Ejemplo 181C (S)-4-(1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 181B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo
1F. Ejemplo 181D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}
3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 181 C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,00 (m, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,63 -7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,51 (t, 1H),
4,05 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (m, 1H), 2,66 -2,79 (m, 6H), 2,39 (c, 1H), 2,20 -2,29 (m, 3H), 2,15 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 182 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3
il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 182A (S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por (R)-pirrolidin-3
ilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 180A.
Ejemplo 182B
(S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 182A por el Ejemplo 180A en el Ejemplo 180B. Ejemplo 182C (S)-4-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 182B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo
1F. Ejemplo 182D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3
il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 182C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,02 (m, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 -7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 6,04 -6,29 (m, 1H), 4,06
(m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,83 -2,95 (m, 4H), 2,74 -2,82 (m, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,09 -2,30 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 183 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}
3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 183A (R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 1-fluoro-2-yodoetano por 1,1-difluoro-2-yodoetano en el Ejemplo
180A. Ejemplo 183B (R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 183A por el Ejemplo 180A en el Ejemplo 180B. Ejemplo 183C (R)-4-(1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 183B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo
1F. Ejemplo 183D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-fluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}
3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 183C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,00 (m, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,63 -7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,50 (t, 1H),
4,04 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,84 (m, 1H), 2,66 -2,79 (m, 6H), 2,39 (c, 1H), 2,19 -2,28 (m, 3H), 2,14 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 184 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3
il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 184A
(S)-3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de (S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió hidruro de sodio (0,238 g). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida (0,295 g) y reacción se agito a temperatura ambiente. Al cabo de 1 hora, la reacción se repartió entre agua (25 mL) y diclorometano (50 mL) y la reacción se sofocó con HCl acuoso 1 N (5,96 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 12 g) eluyendo con un gradiente de metanol al 0,2% a 2% /diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 36 m/minuto) proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 184B
(S)-3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metoxi)bencenosulfonamida
A (S)-3-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,433 g) se le añadió cloruro de hidrógeno (4,0M en dioxano, 1,0 mL). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se concentró y se repartió entre diclorometano (50 mL) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 mL). La capa acuosa se separó y se concentró. El residuo se trituró con metanol (100 mL), se filtró y se concentró y se trató con cianoborohidruro de sodio (0,068 g) y ciclobutanona (0,078 g) y se agitó durante la noche. La reacción se repartió entre diclorometano (50 mL) y agua (25 mL) y una solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 184C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 184B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 11,45 -11,01 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,98 (dd, 2H), 7,60 -7,43 (m, 3H), 7,33 (t, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,74 -6,59 (m, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,49 (td, 2H), 4,33 (s, 1H), 4,13 (dd, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,44 (dd, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,74 (d, 6H), 2,19 (d, 6H), 1,98 (d, 2H), 1,74 1,52 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 185
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxibencil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (4-hidroxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el Ejemplo 174. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,06 (s, 1H), 11,67 (br s, 1H), 9,32 (d, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,65 -7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,37 -7,41 (m, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,02 -3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,22 -2,29 (m, 2H), 2,10 -2,17 (m, 4H), 1,97 (d, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 186
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(3-hidroxibencil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (3-hidroxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el Ejemplo 174. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,06 (s, 1H), 11,67 (br s, 1H), 9,27 -9,32 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (t, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,02 -3,09 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,22 -2,28 (m, 2H), 2,09 -2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 187
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(difluorometoxi)bencil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (3-difluorometoxifenil)metanamina por (4-metoxifenil)metanamina en el Ejemplo 174. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,34 (t, 1H), 9,30 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (ddd, 2H), 7,40 -7,45 (m, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,27 -7,30 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,69 (d, 2H), 3,02 -3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,09 -2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 188
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 188A Cis-3-morfolinociclopentanocarboxilato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-oxociclopentanocarboxilato de metilo por 4'-clorobifenil-2
carboxaldehído y morfolina por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A. Ejemplo 188B Cis-3-morfolinociclopentil)metanol El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 188A por el Ejemplo 101C en el Ejemplo 101D. Ejemplo 188C 4-((Cis-3-morfolinociclopentil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 188B por (1,4-dioxan-2-il)metanol en el Ejemplo 12A. Ejemplo 188D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-3-morfolin-4
ilciclopentil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 188C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,57 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,03
(m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,19 (m, 6H), 2,03 (m, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H) Ejemplo 189 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4
[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 189A Éster terc-butílico de ácido trans-(4-metanosulfonilamino-ciclohexil)-carbámico El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por cloruro de acetilo en el Ejemplo 179A. Ejemplo 189B Trans-N-(4-Aminociclohexil)-metanosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 189C Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4
[(metilsulfonil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 189B por 1-acetilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 53B. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (br s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,56
(m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,07 (br s, 4H), 2,93 (s, 3H), 2,75 (br s, 2H), 2,28-2,10 (m, 6H), 2,05-1,90 (m, 6H), 1,55-1,32 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 190
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 190A
4-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 17A remplazando (tetrahidropiran-4il)metilamina por 4-amino-1-ciclopropilpiperidina.
Ejemplo 190B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 G remplazando el Ejemplo 1E y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 3J y el Ejemplo 190A, respectivamente. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,13 (m, 5H), 2,73 (m, 5H), 2,22 (m, 6H), 1,92 (m, 5H), 1,70 (m, 1H), 1,41 (m, 5H), 0,94 (s, 6H), 0,41 (m, 4H).
Ejemplo 191
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 191A
3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)bencenosulfonamida
A una solución de 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,300 g) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió hidruro de sodio (0,223 g). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida (0,276 g) y la reacción se agito a temperatura ambiente. Al cabo de 1 hora la reacción se repartió entre agua (25 mL) y diclorometano (50 mL) y la reacción se sofocó con HCl acuoso 1 N (5,57 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El tratamiento con HCl (4,0M en dioxano, 2 mL) y metanol (2 mL) durante 1 hora, seguido de concentración. trituración con diclorometano y filtración proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 191B
3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
A una suspensión de 3-nitro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)bencenosulfonamida (0,100 g) y ciclobutanona (0,030 g) en metanol (1 mL) se le añadió cianoborohidruro de sodio (0,027 g). Después de agitar durante la noche, la reacción se sofocó con NaHO3 saturado (5 mL) y se extrajo en diclorometano (2 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 191C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(1-oxetan-3-ilpiperidin-4il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 191B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 11,46 -10,46 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,61 -7,41 (m, 3H), 7,35 (d, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,37 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,67 -4,40 (m, 4H), 4,08 (d, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,78 (s, 4H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 4H), 1,79 (m, 4H), 1,39 (s, 4H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 192 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 192A
4-((4-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 173A (0,4 g), dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0,179 g), cianoborohidruro de sodio (0,112 g), y ácido acético (0,5 mL) en tetrahidrofurano (3 mL) se agitó durante la noche. Los disolventes se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/metanol/NH4OH 100:5:0,5 para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 192B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidro-2H-piran-4ilpiperidin-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 192A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,347,37 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,93 (dd, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,76 (s, 4H), 2,09-2,22 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,52-1,27 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 193
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 193A
4-((4-fluoro-1-(tetrahidrofuran-3-il)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo dihidrofuran-3(2H)-ona por dihidro-2H-piran-4(3H)-ona en el Ejemplo 192A.
Ejemplo 193B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-tetrahidrofuran-3-ilpiperidin-4il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 193A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99-8,00 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,46-7,48 (m, 2H), 7,347,35 (m, 3H), 7,05 (d2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,34 (d, 2H), 3,76-3,83 (m, 3H), 3,62-3,65 (m, 2H), 3,03 (s, 4H), 2,79 (s, 4H), 2,24 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,84-1,99 (m, 8H), 1,52-1,27 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 194
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 194A
4-((4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 173A (0,4 g), cloruro de metanosulfonilo (0,113 g), y trietilamina (0,64 mL) en diclorometano (5 mL) se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se cargó en una columna de gel de sílice y se hizo eluir con acetato de etilo:metanol 100:1 para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 194B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-fluoro-1-(metilsulfonil)piperidin-4il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 194A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,49-7,53 (m, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38-6,39 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,40 (d, 2H), 3,51-3,54 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,96-3,01 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,25-2,34 (m, 4H), 2,13-2,16 (m, 6H), 2,01-2,07 (m, 2H0, 1,99 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 195
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3R)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 195A (R)-3-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1
il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por 1acetilpiperidin-4-amina en el Ejemplo 53B. Ejemplo 195B (S)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4
(pirrolidin-3-ilmetilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 195A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 195C (R)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4
((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 195B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y oxetan3-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) 11,67 (s, 1H), 8,81 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,04 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,39
(m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,74 (m, 3H), 2,56 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,18 (m, 5H), 1,95 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,36 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 196 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 196A Trans-4-(4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 12A remplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol por
trans-(4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol (elaborado de acuerdo con los procedimientos del documento WO 2008/124878).
Ejemplo 196B Trans-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(((1r,4r)-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)-4(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1 G utilizando el Ejemplo 196A en lugar del Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J en lugar del Ejemplo 1E.
Ejemplo 196C Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El Ejemplo 196B (150 mg) en diclorometano (5 mL) y metanol (2 mL) se trató con HCl acuoso al 10% (3 mL) durante 1 hora y se concentró. El residuo se purificó por medio de HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo al 40-60% en ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato. La sal de ácido trilfuoracético se disolvió en diclorometano (30 mL) y se lavó con NaHO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,95 -8,08 (m, 2H), 7,47 -7,55 (m, 3H), 7,32 -7,40 (m, 3H), 7,01 -7,07 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 3,96 -4,06 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,05 -2,39 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,46 -1,93 (m, 5H), 1,39 (t, 2H), 0,98 -1,29 (m, 4H), 0,92 (s, 6H)
Ejemplo 197
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3(dimetilamino)propoxi]bencil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 197A
3-(4-(aminometil)fenoxi)-N,N-dimetilpropan-1-amina
El 4-(3-(dimetilamino)propoxi)benzonitrilo (300 mg) en metanol (20 mL) se trató con níquel Raney (humedo, 1,5 g) en H2 (2,04 atm) durante 4 horas. La materia insoluble se separó mediante filtración y el producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 197B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[3(dimetilamino)propoxi]bencil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 120B utilizando el Ejemplo 197A en lugar del Ejemplo 120A. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1H), 8,80 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,52 7,61 (m, 2H), 7,41 -7,47 (m, 1H), 7,26 -7,36 (m, 5H), 7,03 -7,08 (m, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,99 (t, 2H), 2,90 -3,05 (m, 7H), 2,72 (s, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,09 -2,24 (m, 6H), 1,89 -2,04 (m, 5H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H)
Ejemplo 198
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoxi)bencil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 198A
(4-(2-morfolinoetoxi)fenil)metanamina
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 197A utilizando 4-(2-morfolinoetoxi)benzonitrilo en lugar de 4-(3-(dimetilamino)propoxi)benzonitrilo.
Ejemplo 198B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(2-morfolin-4-iletoxi)bencil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 120B utilizando el Ejemplo 198A en lugar del Ejemplo 120A. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 9,00 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,46 -7,54 (m, 3H), 7,27 -7,36 (m, 4H), 7,01 -7,07 (m, 2H), 6,89 -6,95 (m, 3H), 6,66 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,56 (d, 2H), 4,07 (t, 2H), 3,54 -3,61 (m, 4H), 3,06 (s, 4H), 2,71 -2,78 (m, 4H), 2,07 -2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 199
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 199A
4-[((E)-4-Hidroxi-adamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitro-bencenosulfonamida La 4-Fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,5 g) y 5-(aminometil)adamantan-2-ol (0,6 g) en tetrahidrofurano (10 mL) se trataron con trietilamina (1 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 40-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar dos isómeros, que fueron asignados temporalmente como Ejemplo 199A y Ejemplo 199B, respectivamente.
Ejemplo 199B
4-[((Z)-4-Hidroxi-adamantan-1-ilmetil)-amino]-3-nitro-bencenosulfonamida
La 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,5 g) y 5-(aminometil)adamantan-2-ol (0,6 g) en tetrahidrofurano (10 mL) se trataron con trietilamina (1 mL) durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 40-60% en ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar dos isómeros, que fueron asignados temporalmente como Ejemplo 199A y Ejemplo 199B, respectivamente.
Ejemplo 199C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(E)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 199A en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,46 -7,54 (m, 3H), 7,31 -7,38 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,01 -7,06 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,02 -3,16 (m, 6H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 2,04 (d, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,76 -1,88 (m, 3H), 1,49 -1,61 (m, 6H), 1,38 (t, 2H), 1,29 (d, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 200
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(Z)-4-hidroxi-1-adamantil]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 199B en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,46 -7,55 (m, 3H), 7,31 -7,37 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,01 -7,06 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,08 (d, 6H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,79 -1,99 (m, 7H), 1,55 1,69 (m, 4H), 1,49 (s, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,22 (d, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 201
N-({4-[(1S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 201A
4-((1S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 12A remplazando (1,4-dioxan-2-il)metanol por (1S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetanol.
Ejemplo 201B
N-({4-[(1S,4S)-biciclo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 201A en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,95 -8,10 (m, 2H), 7,47 -7,58 (m, 3H), 7,30 -7,45 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 5,92 -6,23 (m, 3H), 3,65 -4,39 (m, 3H), 3,00 3,22 (m, 4H), 2,76 -2,98 (m, 4H), 2,28 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,71 -1,91 (m, 1H), 1,33 -1,47 (m, 3H), 1,20 -1,32 (m, 2H), 0,92 (s, 6H), 0,50 -0,66 (m, 1H).
Ejemplo 202
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(-metil-5-oxopirrolidin-3-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El Ejemplo 82 (140 mg) se disolvió en dioxano (3,0 mL), y se añadieron hidrocloruro de 4-amino-1-metilpirrolidin-2ona (30 mg) y trietilamina (0,100 mL). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 40 horas. La reacción se concentró y la sustancia bruta se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18, 250 x 50 mm, 10µ, y eluyendo con un gradiente de CH3CN al 20-100% vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal trifluoroacetato. La sal se disolvió en diclorometano (6 mL) y se lavó con NaHO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,37 (br d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,81 (dd, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,08 (br m, 4H), 2,82 (dd, 1H), 2,75 (s, 5H), 2,43 (dd, 1H), 2,21 (br m, 4H), 2,16 (br t, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 203
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6dihidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 203A
4-(((1R,4R,5R,6S)-5,6-dihidroxibiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Ejemplo 201A (340 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (1 mL) se le añadió N-oxido de Nmetilmorfolina (184 mg) y OsO4 (2,5% en 2-metil-2-propanol) (1,05 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar dos isómeros, que fueron asignados temporalmente como Ejemplo 203A y Ejemplo 203B, respectivamente.
Ejemplo 203B
4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-dihidroxibiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Ejemplo 201A (340 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) y agua (1 mL) se le añadió N-oxido de Nmetilmorfolina (184 mg) y OsO4 (2,5% en 2-metil-2-propanol) (1,05 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se purificó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar dos isómeros, que fueron asignados temporalmente como Ejemplo 203A y Ejemplo 203B, respectivamente.
Ejemplo 203C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6dihidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 203A en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,97 -8,07 (m, 2H), 7,48 -7,55 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,32 -7,37 (m, 2H), 7,02 -7,07 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,58 (dd, 2H), 4,07 -4,19 (m, 2H), 3,82 (t, 1H), 3,51 (t, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,09 -2,34 (m, 8H), 2,04 -2,09 (m, 2H), 1,93 -2,01 (m, 3H), 1,62 -1,77 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,11 (d, 1H), 0,92 (s, 6H), 0,67 -0,76 (m, 1H).
Ejemplo 204
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6dihidroxibiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 203B en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,98 -8,07 (m, 2H), 7,49 -7,54 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,32 -7,36 (m, 2H), 7,02 -7,07 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,58 (dd, 2H), 4,13 (dd, 2H), 3,82 (t, 1H), 3,51 (t, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,09 -2,35 (m, 8H), 2,07 (s, 2H), 1,93 -2,02 (m, 3H), 1,61 -1,80 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,11 (d, 1H), 0,92 (s, 6H), 0,66 -0,78 (m, 1H).
Ejemplo 205
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3oxociclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 205A
1,4-dioxaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de metilo
A una solución de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,034 mL) en diclorometano seco (5 mL) se le añadió 1,2bis(trimetilsiloxi)etano (4,55 mL) seguido de 3-oxociclohexanocarboxilato de metilo (2,9 g). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a -78 °C. La mezcla de reacción se sofocó con piridina seca (0,5 mL), se vertió en una solución acuosa saturada de NaHO3, y se extrajo con éter. La capa de éter se secó sobre Na2CO3/Na2SO4. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo de 5 a 30% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 205B
1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7-ilmetanol
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 205A por el Ejemplo 101C en el Ejemplo 101D.
Ejemplo 205C
3-nitro-4-((3-oxociclohexil)metoxi)bencenosulfonamida
A un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió hidruro de sodio (0,5 g) en tetrahidrofurano (10 mL) y a continuación se añadió 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7-ilmetanol (0,5 g). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos, se añadió 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,65 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió lentamente agua (20 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, y la concentración del producto filtrado, el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 30-60% en agua con ácido trifluoroacético al 0,1%.
Ejemplo 205D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3oxociclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 205C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,07 (d, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,20 (m, 8H), 1,96 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 206
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dien-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 206A
2-cloro-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienocarbaldehído
A un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió N,N-dimetilformamida (3,5 mL) en diclorometano (30 mL), y la mezcla se enfrió a -10 °C. Se añadió gota a gota tricloruro de fosforilo (4 mL), y la solución se templó a temperatura ambiente. A continuación se añadió lentamente 4,4-dimetilciclohex-2-enona (5,5 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se sofocó con una solución a 0°C de acetato de sodio (25 g en 50 mL de agua). La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (200 mL x3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto.
Ejemplo 206B
2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienocarbaldehído A un matraz de fondo redondo de 1 L se le añadió el Ejemplo 206A (6,8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6,5 g), y acetato de paladio (II) (0,2 g) en agua (100 mL) para proporcionar una suspensión. Se añadieron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Después de desgasificar, la mezcla se agitó a 45°C durante 4 horas. Después de enfriar y filtrar a través de gel de sílice en un embudo, se utilizó éter dietílico (4x 200mL) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y se filtraron. El producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo al 0-10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 206C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 206B por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el Ejemplo 15F por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 206D
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dienil)metil)piperazin-1il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 206C por el Ejemplo 101E en el Ejemplo 101F.
Ejemplo 206E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetilciclohexa-1,3-dien-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 206D por el Ejemplo 3J y el Ejemplo 1F por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s, 1H), 8,49 (m, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,24 (m, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,26 (m, 3H), 1,00 (s, 6H).
Ejemplo 207
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 207A
(R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-amina
El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 151A.
Ejemplo 207B
(R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 207A por el Ejemplo 151A en el Ejemplo 151B.
Ejemplo 207C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 207B por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,52 -11,24 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,57 -7,45 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (t, 3H), 6,67 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,70 (d, 2H), 4,54 (d, 2H), 4,23 (s, 1H), 3,11 -2,87 (m, 7H), 2,74 (dd, 4H), 2,35 -2,13 (m, 7H), 1,95 (s, 2H), 1,70 (s, 1H), 1,39 (d, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 208
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 208A
2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-yodo-3-(trifluorometil)piridina
Una mezcla del Ejemplo 37C (0,537 g), 5-yodo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (1,156 g), y trifenilfosfina (1,574 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se enfrió a 0 °C. A esta solución se le añadió (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (0,921 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo 4:1 para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 208B
6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 207A (1,3 g) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a -42°C con un baño refrigerante de CH3CN/hielo seco. A esta solución se le añadió cloruro de isopropilmagnesio 2,0 M (1,6 mL) gota a gota a lo largo 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -42°C, a continuación se dejó que se templara a 0° C a lo largo de 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a -42°C, y se hizo burbujear a través de ella SO2 durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos. A esta solución se le añadió dicloruro de sulfurilo (0,433 g). Al templar a temperatura ambiente, se añadió se NH4OH concentrado (10 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo 3:1 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 208C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 208B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,56 (d, 2H), 3,75-3,79 (m, 2H), 3,56-3,61 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,32-2,37 (m, 2H), 2,16(s, 2H), 1,97-1,99 (m, 2H), 1,79-1,86 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 209
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 209A
(S)-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1carboxilato de terc-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 209B
(S)-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metanamina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 209A por (S)-1-2-metilo 4,4-difluoropirrolidin-1,2dicarboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 168A.
Ejemplo 209C
(S)-3-nitro-4-((1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)metilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida por 4-cloro-3
nitrobencenosulfonamida y el Ejemplo 209B por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina en el Ejemplo 6A. Ejemplo 209D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3
il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 209C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,30 (d, 1H), 9,02 (t, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (dd, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 4,82 (t, 1H), 4,75 (t, 1H), 4,67 (t, 2H), 3,57
(m, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,75 (m, 3H), 2,57 (dd, 1H), 2,45 (s, 1H), 2,36 (t, 1H), 2,26 (s, 2H), 2,18 (m, 5H), 1,93 (m, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 210 Trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 210A (4-metoxiciclohexil)metanol El compuesto del título se preparó sustituyendo ácido 4-metoxiciclohexanocarboxílico por 4-fluoropiperidin-1,4
dicarboxilato de 1-terc-butil-4-etilo en el Ejemplo 126A. Ejemplo 210B Trans-5-cloro-6-((4-metoxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 210A por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Ejemplo
40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A. Ejemplo 210C Trans-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 210C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,49-7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H),
7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, J 1H), 6,39 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,20 (d, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,06-3,09 (m, 4H), 2,15-2,37 (m, 4H), 1,96-2,03 (m, 4H), 1,74-1,84 (m, 2H), 1,40 (t, 2H), 1,04-1,13 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 211 Cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 211A Cis-5-cloro-6-((4-metoxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se aisló en forma de un subproducto en la síntesis del Ejemplo 210B. Ejemplo 211 B Cis-N-({5-cloro-6-[(4-metoxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 211A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,49-7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H),
7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,06 (s, 4H), 2,15-2,37 (m, 4H), 1,96 (s, 2H), 1,80-1,84 (m, 2H), 1,50-1,54 (m, 2H), 1,34-1,44 (m, 6H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 212
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 212A
(S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 212B (S)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 212A por (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1
terc-butil-2-metilo en el Ejemplo 168A. Ejemplo 212C (S)-3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida por 4-cloro-3
nitrobencenosulfonamida y el Ejemplo 212B por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina en el Ejemplo 6A. Ejemplo 212D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-[(3S)-1-oxetan-3-ilpirrolidin-3
il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 212C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,67 (m, 4H), 4,09 (m,
1H), 3,59 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,62 (dd, 1H), 2,28 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 213 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-(2-metoxietoxi)etil]morfolin-2
il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 213A 4-((4-(2-(2-metoxietoxi)etil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo bromuro de 2-(2'-metoxietoxi)etilo por yoduro de metilo en Ejemplo
134B. Ejemplo 213B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[({4-[2-(2-metoxietoxi)etil]morfolin-2
il}metil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 213A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,96-3,86 (m, 2H),3,72 (dd, 1H),
3,67-3,61 (m, 4H), 3,51 (t, 2H), 3,48-3,38 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,95 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,30-2,05 (m, 8H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 214 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)
3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 214A
4-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-bromoacetonitrilo por yoduro de metilo en el Ejemplo 134B. Ejemplo 214B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(cianometil)morfolin-2-il]metil}amino)
3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 214A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,93 (m, 1H),3,87 (d, 1H), 3,77 (s,
2H), 3,65 (dt, 1H), 3,51-3,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,87 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,60 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,38 (t, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 215 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 215A 4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo hidrocloruro de cloruro de 2-dimetilaminoacetilo por yoduro de metilo
en el Ejemplo 134B. Ejemplo 215B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 215A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H),
3,95-3,76 (m, 2H),3,60-3,40 (m, 3H),3,32 (dd, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,23 (s, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 216 Ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil] sulfamoil} -2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético Ejemplo 216A 2-(2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolino)acetato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-bromoacetato de terc-butilo por yoduro de metilo en el Ejemplo
134B. Ejemplo 216B 2-(2-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1
il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)metil)morfolino)acetato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 216A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. Ejemplo 216C Ácido (2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil} -2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-il)acético El compuesto del título se preparó tratando el Ejemplo 216B con ácido trifluoroacético al 50% en diclorometano. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 12,97 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,47 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H),3,91 (d, 1H), 3,79 (dt, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,13 (d, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,88 (d, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,57 (dt, 1H), 2,43 (t, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 217
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 217A
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 134A por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 3oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 217B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 217A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,64 (m, 4H), 3,93 (m, 1H),3,89 (d, 1H), 3,68 (dt, 1H), 3,53-3,35 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,72 (d, 1H), 2,44 (d, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,85 (t, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 218
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 218A
4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 134A por el Ejemplo 173A en el Ejemplo 173B.
Ejemplo 218B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 218A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H),3,59 (dt, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,34 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,45-0,39 (m, 4H).
Ejemplo 219
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 219A
5-(metiltio)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 36B (0,1 g) y metanotiolato de sodio (0,04 g) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se calentó a 80°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 219B 5-(metilsulfonil)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 219A (0,15 g) y ácido meta-cloroperoxibenzoico al 75% (0,217 g) en cloroformo (4 mL) se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se repartió a continuación entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo en al 10-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 219C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-(metilsulfonil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 219B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,49-7,50 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,95 (s, 2H), 2,36-2,38 (m, 2H), 2,03-2,16 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,38-1,402 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 220
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 220A
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
A una solución del Ejemplo 37C (0,500 g) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió hidruro de sodio (0,596 g). Se añadió tetrahidrofurano adicional (25 mL) y la mezcla se agito durante 30 minutos, a continuación se añadió 4-fluoro3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (1,145 g) en forma de una solución en tetrahidrofurano (5 mL). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se repartió entre HCl acuoso 1 N (50 mL) y diclorometano (200 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El sólido resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 7,5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 mL/min) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 220B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 220A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 -8,22 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,49 (d, 4H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,42 (d, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,15 (s, 6H), 2,02 -1,74 (m, 6H), 1,40 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 221
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 221A
4-((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 221B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 221A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1
(500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,04-8,06 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 3H), 7,41 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,63-3,67 (m, 2H), 3,53-3,58 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 2,82 (s, 2H), 2,27 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,30-1,34 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 222
4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazin-1-carboxilato de etilo Ejemplo 222A 4-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)piperazin-1-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo piperazin-1-carboxilato de etilo por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina
en el Ejemplo 1F. Ejemplo 222B 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)piperazin-1-carboxilato de etilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 222A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,52 (br. s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,59 (m, 2H),
7,43 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,29 (m, 2H), 4,07 (c, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,17 (d, 2H), 3,00 (m, 8H), 2,73 (s, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,20 (t, 3H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 223 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 223A El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(piperidin-4-il)morfolina por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el
Ejemplo 1F. Ejemplo 223B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 223A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,53 (br. s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,29 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 3,57 (m,
4H), 3,20 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,47 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (m, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 224 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3
il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 224A (R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo y 3-oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 224B (R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-amina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 224A por (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1
terc-butil-2-metilo en el Ejemplo 168A. Ejemplo 224C (R)-3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida por 4-cloro-3
nitrobencenosulfonamida y el Ejemplo 224B por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina en el Ejemplo 6A. Ejemplo 224D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[(3R)-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3
il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 224C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,67 (m, 4H),
3,58 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,28 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 225 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin
3-il]amino}-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 225A (R)-4-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida Al Ejemplo 207A (0,217 g) y 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (0,281 g) en tetrahidrofurano (5 mL)
se le añadió diisopropiletilamina (0,559 mL) y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se calentó a 50°C durante 1 hora. La reacción se concentró, el residuo se cargó en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se hizo eluir con un gradiente de metanol al 0,75%/diclorometano a metanol al 7,5%/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 225B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin3-il]amino}-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 225A por el Ejemplo 1F
en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,52 -11,23 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,53 -7,50 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,10 -6,97 (m, 4H), 6,67 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,60 (dd, 4H), 4,20 (s, 1H), 3,11 -2,63 (m, 12H), 2,19 (d, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,58 (s, 1H), 1,40 (d, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 226
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 226A 4-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1
il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A una solución del Ejemplo 82 (800 mg) y 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (203 mg) en dioxano (10 mL)
se le añadió Base de Hunig (1 mL). La mezcla se agitó a 120°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y la evaporación del disolvente, el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se hizo eluir con metanol al 3%en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 226B
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4(piperidin-4-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
A una solución del Ejemplo 226A (902 mg) en diclorometano (10 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a vacío y se co-concentró con diclorometano dos veces para proporcionar el producto bruto que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 226C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(1-isopropilpiperidin-4-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del Ejemplo 226B (79 mg) en tetrahidrofurano (3 mL) y ácido acético (1 mL) se le añadió acetona (54 mg) y MP-cianoborohidruro (150 mg, 2,25 mmoles/g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró. El producto filtrado se concentró y el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se hizo eluir con NH3 7 N de 5 a 10% en metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,09 (s, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 7,93 (m, 2 H), 7,66 (m, 4 H), 7,35 (d, 2 H), 7,06 (d, 2 H), 6,89 (m, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,59 (dd, 1 H), 6,50 (d, 1 H), 3,11 (m, 6 H), 2,73 (m, 4 H), 2,26 (m, 9 H), 1,97 (s, 3 H), 1,40 (t, 2 H), 1,23 (s, 8 H), 0,94 (s, 6 H).
Ejemplo 227
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 227A
1-terc-butilpiperidin-4-amina
A una solución de 1-terc-butilpiperidin-4-ona (5,0 g) en metanol (100 mL) y agua (10 mL) se le añadió formiato de amonio (20,3 g) y 0,5 g de Pd/C (10%). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y el producto filtrado se concentró a vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4 y filtrar, el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 227B
4-(1-terc-butilpiperidin-4-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (2,2 g) y el Ejemplo 227A (1,56 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se le añadió Base de Hunig (6 mL). La mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y agua (100 mL) y se agitó hasta que el sólido desapareció en la solución. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se filtró. Las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 227C
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 227B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,51 (s, 1 H), 8,43 (d, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,93 (dd, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,28 (m, 1 H), 3,04 (m, 6 H), 2,73 (s, 3 H), 2,25 (m, 9 H), 1,95 (s, 2 H), 1,68 (m, 2 H), 1,32 (m, 9 H), 0,93 (s, 6 H). Ejemplo 228
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(2-metoxietil)piperidin-3il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 228A
3-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 228B 3-nitro-4-(piperidin-3-ilmetilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 228A por el Ejemplo 113A en el Ejemplo 134A. Ejemplo 228C 4-((1-(2-metoxietil)piperidin-3-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 228B por el Ejemplo 134A y bromuro de 2-metoxietilo por
yoduro de metilo en el Ejemplo 134B. Ejemplo 228D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(2-metoxietil)piperidin-3
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 228C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5, 90 °C) δ 12,40 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,20 (m, 2H),7,95 (br s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,65-3,50 (m, 5H),3,20 (s,
3H), 3,04 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,24 (m, 7H), 2,06 (s, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,42 (t, 2H), 1,15 (m, 1H), 0,95 (s, 6H). Ejemplo 229 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)
3-nitrofenil]sulfonil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 229A 4-((1-(cianometil)piperidin-3-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 228B por el Ejemplo 134A y 2-bromoacetonitrilo por
yoduro de metilo en el Ejemplo 134B. Ejemplo 229B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[1-(cianometil)piperidin-3-il]metil}amino)
3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 229A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,99 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,43 (d, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,76 (s,
2H), 2,71-2,65 (m, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,07-0,99 (m, 1H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 230 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3
[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 230A
4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
A una solución de (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,315 g) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió hidruro de sodio (0,342 g). Después de agitar durante 15 minutos, se añadió 4-fluoro-3(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (0,658 g) en forma de una solución en tetrahidrofurano (2 mL) seguido de tetrahidrofurano adicional (5 mL). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se vertió en diclorometano (50 mL) y agua (25 mL) y el pH de la capa acuosa se ajustó a 8, La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El aceite resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de NH3 7 N de 1,0% a 10% en metanol/diclorometano a lo largo de 20 minutos, manteniéndolo a continuación en NH3 7 N al 10% en metanol/diclorometano durante 5 minutos (flujo = 30 mL/min) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 230B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 230A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 -11,57 (m, 1H), 8,40 -8,36 (m, 1H), 8,28 -8,17 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50 -7,32 (m, 5H), 7,05 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,68 -6,61 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,55 -4,40 (m, 2H), 3,06 (s, 8H), 2,79 (s, 4H), 2,06 (d, 13H), 1,39 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 231
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 231A
(R)-5-cloro-6-(1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-ilamino)piridin-3-sulfonamida
Al Ejemplo 207A (0,051 g) y al Ejemplo 40A (0,049 g) en dioxano (5 mL) se les añadió diisopropiletilamina (0,131 mL) y la reacción se calentó a 75°C durante 1 hora, a continuación 85°C durante 2 días. La reacción se concentró, se cargó en gel de sílice (Reveleris 12 g) y se hizo eluir con un gradiente de metanol al 0,75%/diclorometano a metanol al 7,5%/diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 231B
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 231A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,44 -11,11 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,52 (dd, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,77 -4,39 (m, 5H), 3,19 -2,63 (m, 11H), 2,19 (s, 7H), 1,91 (d, 3H), 1,38 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 232
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 232A
4-nitrosopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
En un matraz de fondo redondo de 500 mL, se enfrió a -10°C HCl acuoso 6 N (30 mL), y se añadió piperazin-1carboxilato de terc-butilo (10 g). Se añadió lentamente nitrito de sodio (4,5 g) disuelto en 35 ml de agua. Se utilizó NaOH (10 g en 20 mL agua) para neutralizar la solución. Se utilizó diclorometano (3x 50 mL) para extraer el producto. Después de secar sobre Na2SO4 y filtrar, la solución se concentró. El producto bruto se le añadió a una columna de gel de sílice (Analogix, SF65-400 g), y se purificó eluyendo con acetato de etilo al 0-30% en hexano.
Ejemplo 232B
4-aminopiperazin-1-carboxilato de terc-butilo A un matraz de fondo redondo de 100 mL se le añadió el Ejemplo 232A (0,15 g) y cinc (1 g) en agua/metanol (1:1, 10 mL) para proporcionar una suspensión. La mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió HCl acuoso 12N (2 ml) lentamente, y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se utilizó una solución acuosa de NaOH 2 N para ajustar la mezcla a pH alcalino. La mezcla se filtró, y se extrajo con éter (3x 30 mL). Después de secar sobre Na2SO4, filtrar, y concentrar, el producto bruto se le añadió a una columna de gel de sílice (Analogix, SF15-12g,) y se purificó eluyendo con acetato de etilo al 0-25% en hexano.
Ejemplo 232C
4-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 232B por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 232D
4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 232C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,47 (br. s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,36 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,61 (dd, 1H), 6,27 (m, 2H), 2,99 (m, 5H), 2,76 (m, 6H), 2,19 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,41 (m, 11H), 1,24 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 233
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluoro-lambda~6~sulfanil)-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 233A
Pentafluoruro de 2-(5-bromo-2-nitrofenil)azufre
A una solución de pentafluoruro de 3-bromofenilazufre (2,18 g) en H2SO4 concentrado (5 mL) se le añadió KNO3 (780 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con éter dietílico (100 mL) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4 y filtrar, el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 233B
Pentafluoruro de 2-(5-bromo-2-aminofenil)azufre
El Ejemplo 233A (6,4g) y tetrahidrofurano (300 mL) se añadieron a una solución de Ra-Ni, (12,80 g) en una botella de presión de 50 mL y la mezcla se agito durante 2 horas a 2,04 atm y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y el producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 233C
4-bromo-2-pentafluorosulfanil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina
A una solución del Ejemplo 233B (4,4 g) en metanol (50 mL) se le añadió tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (1,68 g) y decaborano (1,1 g). La mezcla se agitó y se controló mediante cromatografía en capa fina. Se añadió más tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (500 mg) a la mezcla en agitación para conducir la reacción a su finalización. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se añadieron acetato de etilo (500 mL) y salmuera (200 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente y cromatografía instantánea (acetato de etilo al 20% en hexano) proporcionaron el compuesto del título.
Ejemplo 233D
4-tioacetoxi-2-pentafluorosulfanil-N-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)anilina
A una solución del Ejemplo 233C (456 mg) y etanotioato de potasio (197 mg) en dioxano (4 mL) se le añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (27 mg) y xantfos (33 mg) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,5 mL). La mezcla se purgó con argón, se selló y se agitó bajo irradiación de microondas durante 60 minutos a 120°C. La mezcla se disolvió en acetato de etilo (300 mL) y agua (100 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente seguido de cromatografía instantánea (acetato de etilo al 20% en hexano) proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 233E
3-pentafluorosulfanil-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenilsulfonamida
Se añadió N-clorosuccinimida (527 mg) a una mezcla de HCl acuoso 2 N (1,5 mL) y acetonitrilo (12 mL) y a continuación se enfrió a 0°C. Se añadió una solución del Ejemplo 233D (386 mg) en acetonitrilo (3 mL) a la mezcla que se agitó a continuación a 0°C durante 2 horas, y a continuación se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en alcohol isopropílico (20 mL) y se enfrió a 0°C agitando. A continuación, se añadió a la mezcla hidróxido de amonio (conc. 10 mL). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se añadió a acetato de etilo (400 mL) y agua (150 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante una columna instantánea (acetato de etilo al 20% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 233F
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-(pentafluoro-lambda-6-sulfanil)-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 233E por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1 H), 11,33 (m, 1 H), 8,12 (m, 2 H), 7,72 (d, 1 H), 7,54 (m, 3H), 7,33 (m, 2 H), 7,02 (m, 3 H), 6,67 (m, 2 H), 6,42 (m, 1 H), 6,16 (d, 1 H), 3,82 (m, 2 H), 3,21 (m, 4 H), 3,05 (m, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,21 (m, 8 H), 1,97 (m, 3 H), 1,29 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 234
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 234A
4-viniltetrahidro-2H-piran-4-ol
La dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (8,01 g) en éter etílico anhidro (50 mL) se trató con bromuro de vinilmagnesio 1,0 M (104 mL) a lo largo de 20 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con NH4Cl saturado, y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con éter etílico adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 234B
4-metoxi-4-viniltetrahidro-2H-piran
A una solución del Ejemplo 234A (9,4 g) en tetrahidrofurano (150 mL) se le añadió hidruro de sodio al 60% (5,28 g) a 0°C en porciones. Una vez completada la adición, la solución se calentó a reflujo durante tres horas. Después de enfriar, a esta suspensión se le añadió sulfato de dimetilo (8,41 mL) lentamente. La solución se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente, y se hidrolizó con una solución acuosa saturada fría de NH4Cl. Después de la extracción con éter dietílico varias, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 1-10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 234C
4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído
El Ejemplo 234B (4,3 g) en tetrahidrofurano (200 mL) y agua (67 mL) se trató con tetróxido de osmio al 4% en agua (9,24 mL). A esta solución se le añadió peryodato de potasio (13,91 g) en porciones a lo largo de 2 horas. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla seguido de extracciones repetidas con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5-20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 234D
(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
El Ejemplo 234C (1,8 g) en 2-propanol (28 mL) y agua (7 mL) se enfrió a 0 °C. A esta solución se le añadió borohidruro de sodio (0,709 g). La solución se agitó y se dejó que se templara a temperatura ambiente a lo largo de 3 horas. La reacción se sofocó con acetona, y se agitó durante otra hora. El líquido transparente se separó del sólido mediante decantación. Se utilizó acetato de etilo adicional para lavar el sólido, y la mezcla se decantó. Las soluciones orgánicas combinadas se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo acetato de etilo: hexano 1:1para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 234E
4-((4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 234D por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 234F
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 234E por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,04-8,07 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,65-3,67 (m, 2H), 3,53-3,56 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,10 (s, 4H), 2,86 (s, 2H), 2,30 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,61-1,74 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 235
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin3-il]oxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 235A
(R)-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (tetrahidro-2Hpiran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 235B
(R)-3-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenoxi)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 235A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G.
Ejemplo 235C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin3-il]oxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del Ejemplo 235B (0,230 g) en diclorometano (3 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (0,377 mL). Después de agitar durante 4 horas, la reacción se concentró a continuación se disolvió en diclorometano (3 mL) y se trató con 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (0,078 g). Después de agitar durante 4 horas, la reacción se sofocó mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3 y diclorometano (5 mL). La reacción se diluyó con diclorometano (250 mL) y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La trituración con acetonitrilo proporcionó el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,52 (d, 3H), 7,35 (d, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,75 6,60 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,17 -5,06 (m, 1H), 4,60 (d, 4H), 2,98 (d, 12H), 2,37 -2,02 (m, 6H), 1,96 (s, 3H), 1,39 (s, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 236
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 236A
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4(piperazin-1-ilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 232D por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 236B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(oxetan-3-il)piperazin-1il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 236A por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y oxetan3-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (br. s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,44 (t, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,09 (m, 11H), 1,38 (t, 2H), 0,91 (s, 6H).
Ejemplo 237
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[4-(tetrahidro-2H-piran-4il)piperazin-1-il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 236A por terc-butilo piperazin-1-carboxilato de y dihidro2H-piran-4(3H)-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,05 (br. s, 1H), 9,27 (d, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,44 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,91 (m, 5H), 2,76 (s, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,39 (m, 7H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 238
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 238A
(R)-3-nitro-4-(tetrahidrofuran-3-ilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-tetrahidrofuran-3-amina por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1amina en el Ejemplo 6A.
Ejemplo 238B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(3R)-tetrahidrofuran-3ilamino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 238A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,18 (m, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 239
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 239A
(4,4-difluorociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
El (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (5 g) y trifluoruro de dietilaminoazufre (7,45 g) se agitaron en diclorometano (100 mL) durante 24 horas. La mezcla se sofocó con tampón de pH 7 (100 mL), y se vertió en éter (400 mL). La solución resultante se separó, y la capa orgánica se lavó dos veces con agua, y una vez con salmuera, y a continuación se concentró para proporcionar el producto bruto y fluoroolefina subproducto a una razón 3:2. La sustancia bruta se recogió en tetrahidrofurano (70 mL) y agua (30 mL), y se añadieron N-oxido de N-metilmorfolina (1,75 g), y OsO4 (2,5% en peso solución en t-butanol), y la mezcla se agitó durante 24 horas. A continuación se añadió Na2S2O3 (10 g), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó a continuación con éter (300 mL), y la solución resultante se separó, y se enjuagó dos veces con agua, y una vez con salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 239B
(4,4-difluorociclohexil)metanamina
Una solución del Ejemplo 239A (3 g) en diclorometano (35 mL), ácido trifluoroacético (15 mL), y trietilsilano (1 mL) se agitó durante 2 horas. La solución se concentró, a continuación se concentró en tolueno, y se dejó a alto vacío durante 24 horas. El semisólido se recogió en éter/hexano y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de su sal de ácido trifluoroacético.
Ejemplo 239C
4-((4,4-difluorociclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 239B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 239D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 239C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,40 (s, 1H), 11,61 (br s, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 1,81 (m, 4H), 1,38 (m, 2H), 1,20 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 240
N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 240A
4-(1-terc-butilpiperidin-4-ilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida
A una mezcla de 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida (307 mg) y el Ejemplo 227A (156 mg) en tetrahidrofurano (4 mL) se le añadió Base de Hunig (1 mL). La mezcla se agitó durante 3 días. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y agua (100 mL) y se agitó hasta que el sólido desapareció en la solución. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración. las capas acuosas combinadas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 240B N-({4-[(1-terc-butilpiperidin-4-il)amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 240A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,53 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,55 (d, 2 H), 7,44 (d, 1 H), 7,33 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,92 (m, 1 H), 6,62 (dd, 1 H), 6,43 (m, 1 H), 6,29 (d, 2 H), 3,79 (m, 1 H), 3,05 (m, 6 H), 2,73 (s, 3 H), 2,19 (m, 8 H), 1,96 (s, 3 H), 1,27 (m, 12 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 241
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 241A 2-((4-sulfamoil-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por
(tetrahidropiran-4-il)metilamina y 4-fluoro-3-(trifluorometilsulfonil)bencenosulfonamida por 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 241B 2-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-(trifluorometilsulfonil)fenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 241A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G.
Ejemplo 241C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-(morfolin-2ilmetilamino)-3-(trifluorometilsulfonil)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 241B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 241D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)
3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 241C por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y oxetan3-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,04 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,54 (t, 2H), 4,43 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,52 (m, 1H),
3,48 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (br s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,56 (d, 1H), 2,21 (br s, 4H), 2,15 (t, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,76 (t, 1H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Ejemplo 242 N-[(5-cloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 242A 5-cloro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el
Ejemplo 138D.
Ejemplo 242B
N-[(5-cloro-6-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 242A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,51-7,53 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,03-7,05 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,69-3,71 (m, 3H), 3,48-3,53 (m, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,14-2,20 (m, 6H),1,96 (s, 2H), 1,65-1,76 (m, 4H), 1,38 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 243
N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 243A 5-cloro-6-(1-ciclopropilpiperidin-4-ilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 40A por 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida, 1
ciclopropilpiperidin-4-amina por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina y base de Hunig por N1,N1,N2,N2tetrametiletano-1,2-diamina en el Ejemplo 6A.
Ejemplo 243B N-({5-cloro-6-[(1-ciclopropilpiperidin-4-il)amino]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 243A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,97 (br d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,03 (br m, 6H), 2,73 (s, 2H), 2,42 (br m, 2H), 2,18 (br m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,62 (m , 2H), 1,38 (t, 2H), 0,91 (s, 6H), 0,47 (m, 2H), 0,40 (br m, 2H).
Ejemplo 244
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 244A (S)-2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (S)-2-(hidroximetil)-morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por
tetrahidro-2H-piran-4-il-metanol y el Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en Ejemplo 24A. Ejemplo 244B (S)-5-cloro-6-(morfolin-2-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 244A por el Ejemplo 113A en el Ejemplo 134A. Ejemplo 244C (S)-5-cloro-6-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 244B por el Ejemplo 134A y 2-bromoacetonitrilo por
yoduro de metilo en el Ejemplo 134B. Ejemplo 244D N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 244C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 12,99 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,63 (dt, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,91 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,58 (d, 1H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 245
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 245A (S)-5-cloro-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 244B por el Ejemplo 134A y 2-(dimetilamino)cloruro de
acetilo hidrocloruro de por yoduro de metilo en el Ejemplo 134B. Ejemplo 245B N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 245A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,85-4,46 (m, 3H),4,45-3,87 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H),
3,21 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,86 (t, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,27 (m, 8H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 246 N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 246A (R)-terc-butilo 2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)morfolin-4-carboxilato de El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-2-(hidroximetil)-morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por
tetrahidro-2H-piran-4-il-metanol y el Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A. Ejemplo 246B (R)-5-cloro-6-(morfolin-2-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 246A por el Ejemplo 113A en el Ejemplo 134A. Ejemplo 246C (R)-5-cloro-6-((4-(cianometil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 246B por el Ejemplo 134A y 2-bromoacetonitrilo por
yoduro de metilo en el Ejemplo 134B. Ejemplo 246D N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(cianometil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 246C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 12,99 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,43 (dd, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,63 (dt, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,91 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,58 (d, 1H), 2,51-2,44 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 247
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 247A
(R)-5-cloro-6-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 246B por el Ejemplo 134A e hidrocloruro de cloruro de 2(dimetilamino)acetilo por yoduro de metilo en el Ejemplo 134B.
Ejemplo 247B
N-[(5-cloro-6-{[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 247A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,85-4,46 (m, 3H),4,45-3,87 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,86 (t, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,27 (m, 8H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 248
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 248A
5-bromo-3-fluoro-2-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridina
El compuesto del título se preparó sustituyendo 5-bromo-2,3-difluoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Ejemplo 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 248B
5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
El Ejemplo 248A (0,308 g), carbamato de terc-butilo (0,141 g), acetato de paladio(II) (0,011 g), Xantphos (0,043 g) y carbonato de cesio (0,489 g) se combinaron con dioxano (5,0 mL) en un vial de 20 mL equipado con una barra de agitación magnética. El vial se lavó con un chorro de nitrógeno, se tapó y se agitó a 100°C durante la noche. Se añadieron acetato de paladio(II) (0,011 g), Xantphos (0,043 g) y carbamato de terc-butilo (0,141 g) adicionales y se continuó calentando a 100°C durante 8 horas. La mezcla de reacción refrigerada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 7-25% en hexanos como eluyente.
Ejemplo 248C
Cloruro de 5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonilo
Enfriando con hielo, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,563 mL) a lo largo de 20 minutos a agua (9 mL). La mezcla se agitó durante 12 horas para proporcionar una solución que contiene SO2. Por separado, se añadió el Ejemplo 248B (0,295 g) a una mezcla de 1,4-dioxano (3,2 mL) y HCl concentrado (8 mL) a 0°C. Después de agitar durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (0,065 g) en agua (2 mL) y se continuó agitando a 0°C durante 3 horas. Se añadieron sucesivamente cloruro de cobre(I) (0,042 g) y a continuación la solución recién preparada de la sustancia diazotada a la solución que contiene SO2 preparada previamente. La solución resultante se agitó durante 30 minutos y a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 x 125 mL). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5% en hexanos como eluyente.
Ejemplo 248D
5-fluoro-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El Ejemplo 248C (0,08 g) en isopropanol (2 mL) a 0°C se trató con hidróxido de amonio (1,697 mL), se agito durante la noche y a continuación se concentró hasta sequedad. El sólido obtenido se suspendió en agua, se filtró, se enjuagó con agua y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 248E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 248D por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1
(500 MHz, piridin-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,03 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,55 (d, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 250
N-({5-cloro-6-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 250A 5-cloro-6-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo (3-metiloxetan-3-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el
Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A. Ejemplo 250B N-({5-cloro-6-[3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 250A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,22 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (t, 2H), 7,43 -7,46
(m, 2H), 7,04 -7,09 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,45 -6,54 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,81 -3,84 (m, 2H), 3,74 (d, 2H), 3,03 3,11 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10 -2,17 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 251 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4
il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 251A 5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4
il)metanol y 5-bromo-6-cloropiridin-3-sulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A. Ejemplo 251B 6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida A una suspensión de 5-bromo-6-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida (200 mg) y
ciclohexeno (0,549 mL) en acetato de etilo (10 mL) se le añadió paladio sobre carbono al 10% (57,6 mg). La suspensión se agitó durante 60 minutos at 120°C. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea de fase inversa (C18, 150g, acetonitrilo al 10%-100%/H2O/ácido trifluoroacético al 0,1 %).
Ejemplo 251C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 251B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,06 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,66 -7,70 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,81 -3,89 (m, 2H), 3,70 -3,81 (m, 2H), 3,02 -3,12 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,10 -2,18 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,77 1,94 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 252
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 252A
(4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y morfolin-2-ilmetilcarbamato de terc-butilo por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A. Ejemplo 252B (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metanamina Una solución del Ejemplo 252A (538 mg) en dioxano (4 mL) se trató con HCl 4,0 M en una solución de dioxano (1,8
mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 252C
4-((4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 252B por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 252D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 252C por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo
1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,69 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,91 (d, 1H), 2,74 (m, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 1,95 (br s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 253
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 253A 4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por tetrahidro
2H-piran-4-il)metanol y el Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A. Ejemplo 253B 5-cloro-6-(piperidin-4-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida ácido ditrifluoroacético El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 253A por el Ejemplo 39A en el Ejemplo 39B.
Ejemplo 253C
5-cloro-6-((1-(cianometil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El Ejemplo 253B (0,061 g), 2-cloroacetonitrilo (0,017 g), carbonato de sodio (0,025 g) y N,N-dimetilformamida (1 mL) se combinaron en un vial de 4 mL y se calentaron a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción refrigerada se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol al 2-10% en CH2Cl2 como eluyente. Ejemplo 253D N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 253C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,04 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (t,
2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 4,18 (d, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,77 (m, 4H), 2,24 (m, 4H), 2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,69 (m, 3H), 1,41 (m, 4H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 254 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]pirrolidin-3
il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 254A (R)-3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por 1
(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F. Ejemplo 254B (R)-3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilamino)bencenosufonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 254A por el Ejemplo 113A en el Ejemplo 134A. Ejemplo 254C (R)-4-(1-(2-(2-metoxietoxi)etil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosufonamida A una solución de (R)-3-nitro-4-(pirrolidin-3-ilamino)bencenosulfonamida (440 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mL)
se le añadió carbonato de sodio (132 mg) y 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (0,155 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 18 horas y después de un tratamiento con agua, el producto bruto se purificó sobre gel de sílice con un gradiente de metanol al 2,5 -10% en cloruro de metileno de para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 254D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]pirrolidin-3il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il-oxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 254C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1
(500 MHz, piridin-d5) δ 12,96 (m, 1H), 9,25 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (t, 1H) 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 5,26 (br s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,89 -2,81 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,75 -2,66 (m, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,24 -2,18 (m, 1H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 255
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 255A
(R)-4-(1-(2-(dimetilamino)acetil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosufonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico por 1-bromo-2(2-metoxietoxi)etano en el Ejemplo 254C excepto que la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.
Ejemplo 255B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-dimetilglicil)pirrolidin-3il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 255A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500 MHz, piridina -d5) δ 13,01 (d, 1H), 9,26 (m, 1H), 8,46 -8,33 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,01 -6,89 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,32 (br s, 1H), 4,27 -4,14 (m, 1H), 4,053,95 (m, 1H), 3,82 -3,62 (m, 3H), 3,27 -3,15 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,34 (2, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,30 2,20 (m, 3H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,87 -1,81 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 256
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 256A 3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 3-aminoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo por dihidrocloruro de 4
metilpiperazin-1-amina en el Ejemplo 6A. Ejemplo 256B 4-(azetidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 256A por (S)-4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de 1
terc-butil-2-metilo en el Ejemplo 168A. Ejemplo 256C 3-nitro-4-(1-(oxetan-3-il)azetidin-3-ilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 256B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 3
oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A. Ejemplo 256D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-nitro-4-{[1-(oxetan-3-il)azetidin-3
il]amino}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 256C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,04 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,66 (t, 2H),
4,58 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,71 (m, 3H), 3,12 (dd, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (t, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 257 N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex
1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 257A 4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 126A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 257B 5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida ácido ditrifluoroacético El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 257A por el Ejemplo 39A en el Ejemplo 39B. Ejemplo 257C 5-cloro-6-((1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El Ejemplo 257B (0,166 g) en acetonitrilo (3 mL) se trató con 2-cloroacetonitrilo (0,027 g) y carbonato de sodio
(0,064 g), se calentó a 60°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol de 0 a 3% en CH2Cl2 como eluyente. El sólido obtenido se suspendió en agua, se filtró, se enjuagó con agua y éter dietílico, y se secó en un horno de vacío a 80°C.
Ejemplo 257D
N-[(5-cloro-6-{[1-(cianometil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 257C por el Ejemplo
1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 4,49 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,26 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 258
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 258A (S)-2-(tosiloximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo A una solución de (S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (1 g) en diclorometano (50 mL) se le
añadió trietilamina (1,604 mL) y cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (1,097 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 72 horas. La reacción se diluyó con cloruro de metileno de (50 mL) y salmuera (100 mL). La capa de salmuera se extrajo con cloruro de metileno (75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio , se filtraron y se concentraron. La sustancia bruta se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 15-65% para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 258B (S)-2-(azidometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo Una solución del Ejemplo 258A (1,66 g) y azida de sodio (0,581 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 mL) se agitó
a 90°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió y se concentró hasta sequedad. El residuo se recogió en una solución acuosa de carbonato de sodio al 5% y se extrajo con cloruro de metileno. La solución orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar un sólido.
Ejemplo 258C (R)-2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo Este compuesto se obtuvo mediante hidrogenación del Ejemplo 258B a 4,08 atm de hidrógeno sobre paladio sobre
carbono al 10% en metanol durante 24 horas, seguido de filtración y evaporación del disolvente. Ejemplo 258D (R)-2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 258C por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo
1F.
Ejemplo 258E (S)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 258D por el Ejemplo 113A en el Ejemplo 134A. Ejemplo 258F (R)-4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 258E por el Ejemplo 134A e hidrocloruro de cloruro de 2
(dimetilamino) acetilo por yoduro de metilo en el Ejemplo 134B. Ejemplo 258G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 258F por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H),
3,95-3,76 (m, 2H),3,60-3,40 (m, 3H),3,32 (dd, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,23 (s, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 259 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 259A (R)-2-(tosiloximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo (R)-2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por (S)-2
(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 258A.
Ejemplo 259B
(R)-2-(azidometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 259A por el Ejemplo 258A en el Ejemplo 258B.
Ejemplo 259C
(S)-terc-butilo 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 259B por el Ejemplo 258B en el Ejemplo 258C. Ejemplo 259D (S)-2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 259C por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo
1F. Ejemplo 259E (R)-4-(morfolin-2-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 259D por el Ejemplo 113A en el Ejemplo 134A. Ejemplo 259F (S)-4-((4-(2-(dimetilamino)acetil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 259E por el Ejemplo 134A e hidrocloruro de cloruro de 2(dimetilamino)acetilo por yoduro de metilo en el Ejemplo 134B.
Ejemplo 259G 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-dimetilglicil)morfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 259F por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,87 (br s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,55 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 3,95-3,76 (m, 2H),3,60-3,40 (m, 3H),3,32 (dd, 1H), 3,25-3,12 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,23 (s, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 260
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 260A 5-cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El Ejemplo 253B (0,061 g), cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0,061 g), y carbonato de sodio
(0,032 g) se combinaron en un vial de 4-mL con N,N-dimetilformamida (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadieron cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0,037 g), carbonato de sodio (0,032 g) y N,N-dimetilformamida (1 mL) adicionales y se continuó agitando durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol de 0 a 20% en CH2Cl2 como eluyente.
Ejemplo 260B
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 260A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1
(400 MHz, piridin-d5) δ 12,91 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,15 (m, 3H), 3,24 (m, 2H), 3,04 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,29 (m, 6H), 2,26 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 261
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 261A 3-(3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y (R)-3
hidroxipirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A. Ejemplo 261B (R)-5-Cloro-6-(pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 261A por (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2
il)metilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 252B. Ejemplo 261C (R)-5-cloro-6-(1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 261B (353 mg), 1,1-difluoro-2-yodoetano (268 mg), carbonato de sodio (283 mg) en N,Ndimetilformamida (10mL) se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice y se hizo eluir utilizando un gradiente de metanol de 0,5 a 3% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 261D
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 261 C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,55 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (m, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 6,25-5,97 (m, 1 H), 5,39 (m, 1 H), 2,98 (m, 6 H), 2,86 (m, 6 H), 2,55 (m, 2 H), 2,24 (m, 7 H), 1,96 (s, 2 H), 1,83 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H)
Ejemplo 262
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 262A
(R)-4-(1-(cianometil)pirrolidin-3-ilamino)-3-nitrobencenosufonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-bromoacetonitrilo por 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano en el Ejemplo 254C.
Ejemplo 262B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(cianometil)pirrolidin-3-il]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 262A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (400 MHz, piridina -d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 7,64 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,15 (br s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 -2,86 (m, 2H), 2,80 -2,77 (m, 3H), 2,61 -2,53 (m, 1H), 2,31 -2,21 (m, 3H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,75 -1,68 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (m, 6H).
Ejemplo 263
4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 263A
1-oxa-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo
Se añadió hidruro de sodio (6,63 g, 60% en aceite mineral) a yoduro de trimetilsulfoxonio (36,5 g) en dimetilsulfóxido (150 mL) y tetrahidrofurano (150 mL), y se agitó durante 30 minutos. Se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de tercbutilo (25,4 g) y la reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se vertió en agua (800 mL) y se extrajo tres veces con éter. Los extractos orgánicos se lavaron tres veces con agua, y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para producir el producto bruto que se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 263B
4-(2-(benciloxi)bencil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió bromuro de (2-(benciloxi)fenil)magnesio (33,8 mL, 1M) a una solución del Ejemplo 263A (6,0 g) y CuI (1,07 g) en tetrahidrofurano (220 mL) a 0°C a lo largo de 10 minutos. La reacción se sofocó con tampón de pH 7 (20 mL), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 2-20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 263C 4-hidroxi-4-(2-hidroxibencil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo El Ejemplo 263B (11,5 g) y metanol (120 mL) se añadieron a una solución de Níquel Raney (1,150 g) en una botella
de presión SS de 250 mL y se agitó durante 1 hora a 2,04 atm en hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y la solución se concentró para producir el compuesto del título. Ejemplo 263D
4-hidroxi-4-(2-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo Una mezcla del Ejemplo 263C (4,6 g), N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (5,88 g), y base de Hunig (2,88 mL) en diclorometano (100 mL) se agitó durante 24 horas. La mezcla se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 263E 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo Una mezcla del Ejemplo 263D (4,3 g), ácido 4-clorofenilborónico (1,84 g), K3PO4 (2,91 g), y [1,1'
bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,36 g) en 2-metiltetrahidrofurano (50 mL) se agitó a 70°C durante 24 horas. La reacción se enfrió y se sofocó con agua (50 mL), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5-30% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 263F 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo Se añadió hidruro de sodio (0,36 g, 60% en aceite mineral) al Ejemplo 263E (4,3 g), en tetrahidrofurano (40 mL) y la
reacción se agitó durante 10 minutos. Se añadieron hexametilfosforamida (5 mL) y CH3I (2,34 mL) y la reacción se agitó a 50°C durante 18 horas. La reacción se enfrió y se sofocó con agua (50 mL), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5-25% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 263G 4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 263F por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 263H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoato de metilo Una solución del Ejemplo 263G (1,4 g), el Ejemplo 3H (1,06 g) y base de Hunig (0,75 mL) en dimetilsulfóxido (20 mL)
se agitó a 120°C durante 18 horas. La reacción se enfrió y se sofocó con agua (200 mL), se extrajo tres veces con éter, y los extractos combinados se lavaron tres veces con agua, y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 550% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 263I ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-metoxipiperidin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 263H por el Ejemplo 31 en el Ejemplo 3J. Ejemplo 263J 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 263I por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 96A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,58 (br s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,11 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,09 (m, 2H).
Ejemplo 264
4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-metoxipiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 263I por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,40 (br s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,28 (m, 5H), 7,13 (dd, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,31 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,81 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,09 (m, 2H).
Ejemplo 265
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 265A
4-(piperidin-1-ilmetileno)piperidin-1-carboxilato de bencilo
A una solución de bencilo 4-formilpiperidin-1-carboxilato de (12,5g) en tolueno (120 mL) se le añadió piperidina (6,46 g). La mezcla se agitó a reflujo en una trampa Dean-Stark durante la noche. La mezcla se concentró a continuación a vacío y el residuo se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 265B
9-oxo-3-azaspiro[5,5]undec-7-eno-3-carboxilato de bencilo
A una solución del Ejemplo 265A (15,88g) en etanol (300 mL) se le añadió but-3-enona (3,89 g). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. A continuación se añadió ácido acético (30 mL) a la mezcla que se agitó a reflujo de nuevo durante la noche. La mezcla se concentró a continuación a vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y evaporación del disolvente, la purificación en columna proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 265C
9-hidroxi-3-azaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato de bencilo
El Ejemplo 265B (21 g) y tetrahidrofurano (160 mL) se añadieron a una solución de Pt-C húmedo al 5% (3,15 g) en una botella de presión de 250 mL y se agitó durante 1 hora a 2,04 atm y a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y el producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 265D
9-oxo-3-azaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato de bencilo
A una solución del Ejemplo 265C (8,0 g) en diclorometano (200 mL) se le añadió peryodinano Dess-Martin (11,2 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua, y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4 y filtrar, la concentración del disolvente proporcionó el producto bruto que se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 265E
9-cloro-8-formil-3-azaspiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de bencilo Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (2,33 mL) a una solución refrigerada (0°C) del Ejemplo 265D (7,5 g) en N,N-dimetilformamida (10 mL) y diclorometano (30 mL). La mezcla se agitó a continuación durante la noche después de diluir con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con acetato de sodio acuoso, agua (3x), y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y concentración. el producto bruto se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 265F
9-(4-clorofenil)-8-formil-3-azaspiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de bencilo
A una mezcla de ácido 4-clorofenilborónico (5,94 g), el Ejemplo 265E (11,01 g), acetato de paladio(II) (142 mg), K2CO3 (13,2 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10,2 g) se le añadió agua (120 mL). La mezcla se agitó a 50°C durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y se lavó con agua (3x) y salmuera y se secó sobre Na2SO4, Después de la filtración y concentración. el residuo se cargó en una columna y se hizo eluir con acetato de etilo de 5 a 20% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 265G
8-((4-(3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(metoxicarbonil)fenil)piperazin-1-il)metil)-9-(4-clorofenil)-3azaspiro[5,5]undec-8-eno-3-carboxilato de bencilo
A una solución del Ejemplo 15F (1,37 g) y el Ejemplo 265F (1,65 g) en diclorometano (20 mL) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,24 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 265H
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El Ejemplo 265G (2 g) y tetrahidrofurano (10 mL) se añadieron a una solución de Pd(OH)2-C al 20%, húmedo (0,400 g) en una botella de presión de 50 mL y se agitó durante 16 horas a 2,04 atm y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 265I
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
A una solución del Ejemplo 265H (320 mg) en diclorometano (5 mL) se le añadió 1,3-difluoroacetona (139 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (157 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 265J
ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8il)metil)piperazin-1-il)benzoico
A una solución del Ejemplo 265I (320 mg) en tetrahidrofurano (4 mL) y metanol (2 mL) se le añadió LiOH H2O (120 mg) y la solución se agitó durante la noche. La reacción se enfrió, cuidadosamente se neutralizó con HCl acuoso 1 N y se extrajo con diclorometano (3x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 265K
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 265J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,61 (s, 1 H), 8,49 (d, 2 H), 7,72 (m, 1 H), 7,49 (m, 2 H), 7,32 (d, 2 H), 7,07 (m, 3 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 6,20 (m, 1 H), 4,66 (m, 2 H), 4,50 (m, 2 H), 3,84 (m, 2 H), 3,04 (m, 5 H), 2,70 (m, 6 H), 2,23 (m, 6 H), 2,00 (m, 4 H), 1,35 (m, 12 H).
Ejemplo 266
4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2Hpiran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 266A 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin-1
il)benzoato de metilo A una solución del Ejemplo 265H (320 mg) en diclorometano (5 mL) se le añadió acetona (143 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (157 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de
etilo (200 mL) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 266B Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8
il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 266A por el Ejemplo 265I en el Ejemplo 265J. Ejemplo 266C 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H
piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 266B por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,54 (s, 1 H), 8,38 (m, 2 H), 7,93 (d, 1 H), 7,60 (m, 3 H), 7,39 (m, 4 H), 7,09 (d, 2 H),
6,85 (d, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,27 (dd, 2 H), 3,84 (m, 3 H), 3,08 (m, 8 H), 2,71 (s, 3 H), 2,15 (m, 8 H), 1,71 (m, 9 H), 1,24 (m, 11 H) Ejemplo 267 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(1,3-difluoropropan-2-il)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6
(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 265J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 40B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,56 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,06 (m, 1 H), 7,57 (d, 1
H), 7,38 (m, 5 H), 7,07 (m, 3 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 6,23 (m, 1 H), 4,68 (d, 2 H), 4,52 (d, 2 H), 4,21 (d, 2 H), 3,86 (dd, 2 H), 3,08 (m, 8 H), 2,71 (m, 6 H), 2,10 (m, 12 H), 1,42 (m, 7 H). Ejemplo 268 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(tetrahidro-2H-piran
4-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 266B por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 40B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,49 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 7,94 (dd, 2 H), 7,60 (d, 1
H), 7,35 (m, 4 H), 7,08 (m, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd, 2 H), 4,18 (d, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 3,05 (m, 7 H), 2,71 (s, 3 H), 2,25 (m, 6 H), 2,02 (m, 2 H), 1,63 (m, 8 H), 1,30 (m, 9 H). Ejemplo 269 N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en
1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 269A 5-cloro-6-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El Ejemplo 257B (0,131 g) en N,N-dimetilformamida (3,0 mL) se trató con yodometano (0,043 g) y carbonato de
sodio (0,079 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La N,N-dimetilformamida se eliminó a alto vacío y
el producto concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice funcionalizada con alúmina con metanol de 0 a 2% en CH2Cl2 como eluyente.
Ejemplo 269B
N-({5-cloro-6-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 269A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,26 (m, 5H), 2,14 (t, 4H), 1,97 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 270
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 270A
5-cloro-6-((1-(2-(dimetilamino)acetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 257B (0,131 g), cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0,139 g), y carbonato de sodio (0,048 g) se combinaron en un vial de 5 mL con N,N-dimetilformamida (3,0 mL) y se agitaron durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió carbonato de sodio adicional (0,048 g) seguido de cloruro de 2(dimetilamino)acetilo, ácido clorhídrico (0,139 g) y se continuó agitando a lo largo de una segunda noche. La mezcla de reacción se concentró a alto vacío, se suspendió en CH2Cl2, se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice funcionalizada con amina con metanol de 0 a 4% en CH2Cl2 como eluyente.
Ejemplo 270B
N-[(5-cloro-6-{[1-(N,N-dimetilglicil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 270A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,04 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,52 (dd, 2H), 4,07 (d, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,35 (s, 6H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 271
4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 271A
4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 263E (2,0 g) y trifluoruro de dietilaminoazufre (1,39 mL) en diclorometano (40 mL) se agitó durante 24 horas. La reacción se sofocó con agua (30 mL), se extrajo dos veces con éter, y los extractos combinados se lavaron con agua, y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 271B
4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidina
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 271A por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 271C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 271B por el Ejemplo 263G en el Ejemplo 263H. Ejemplo 271D Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((4'-clorobifenil-2-il)metil)-4-fluoropiperidin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 271C por el Ejemplo 3I en el Ejemplo 3J. Ejemplo 271E 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 271D por el Ejemplo 1E Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,46 (br s, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,52 (m,
3H), 7,44 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,14 (m, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,84 (dd, 2H), 3,31 (m, 9H), 2,95 (d, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,29 (m, 2H). Ejemplo 272 4-{4-[(4'-clorobifenil-2-il)metil]-4-fluoropiperidin-1-il}-N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3
il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 271D por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 96A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,64 (br s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,43 (m, 3H), 7,28 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H),
6,19 (d, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,80 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,85 (m, 2H). Ejemplo 273 4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-isopropil-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)
N-({4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]-3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 266B por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 42A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,57 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,55 (m, 2
H), 7,45 (m, 1 H), 7,36 (m, 3 H), 7,08 (d, 2 H), 6,62 (dd, 2 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 3,82 (m, 3 H), 3,06 (m, 9 H), 2,72 (m, 3 H), 2,25 (m, 8 H), 2,09 (m, 2 H), 1,56 (m, 9 H), 1,20 (m, 10 H). Ejemplo 274 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 274A (R)-5-cloro-6-(1-(3-fluoro-2-(fluorometil)propil)pirrolidin-3-iloxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el
Ejemplo 261B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A. Ejemplo 274B N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]oxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 274A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,52 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,33 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,31 (dd, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 5,38 (m, 1 H), 4,65 (t, 2 H), 4,53 (t, 2 H), 3,02
(s, 4 H), 2,94 (m, 5 H), 2,75 (s, 2 H), 2,66 (m, 1 H), 2,23 (m, 7 H), 1,96 (s, 2 H), 1,82 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H). Ejemplo 275
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3iloxi)etoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 275A
3-(2-(benciloxi)etoxi)tetrahidrofurano
El tetrahidrofuran-3-ol (0,881 g) en tetrahidrofurano (15 mL) se trató con hidruro de sodio al 60% (0,8 g). Al cabo de 10 minutos, se añadió ((2-bromoetoxi)metil)benceno (3,23 g). La solución se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se separó, y se extrajo con acetato de etilo adicional dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 275B
2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)etanol
El Ejemplo 275A (0,85 g) y paladio sobre carbono al 5% (0,1 g) en etanol (10 mL) se trató con un balón de hidrógeno. La reacción se agitó durante la noche. El sólido se separó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 275C
3-nitro-4-(2-(tetrahidrofuran-3-iloxi)etoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 275B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 275D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[2-(tetrahidrofuran-3iloxi)etoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 275C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 2H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,33-4,35 (m, 2H), 4,18-4,21 (m, 1H), 3,62-3,67 (m, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,26 (s, 2H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,85-1,94 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 276
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 276A
trans-4-(aminometil)ciclohexanocarbonitrilo
A una solución de (trans-4-(cianometil)ciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (500 mg) en diclorometano (10 mL) se le añadió lentamente ácido trifluoroacético (2 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente, se agito durante 1 hora y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 276B
4-((trans-4-cianociclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (347 mg) y el Ejemplo 276A (300 mg) en tetrahidrofurano (20 mL) se trató con trietilamina (1,4 mL) durante la noche y se concentró. El residuo se trituró con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 276C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 276B en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,36 (s, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,47 -7,54 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,01 -7,09 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,25 (t, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,57 -2,68 (m, 1 H), 2,17 (d, 6 H), 1,92 -2,06 (m, 4 H), 1,78 (d, 2 H), 1,66 (s, 1 H), 1,35 -1,53 (m, 4 H), 0,96 -1,10 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 277
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 277A
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mL) se le añadió 5,5-dimetil-2metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió anhídrido trifluoroacético (40 mL). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 277B
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El Ejemplo 277A (62,15 g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2 g) en dimetoxietano /metanol 2:1 (600 mL) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se añadió éter (4x 200 mL) y la mezcla se filtró. La solución combinada con éter se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 277C
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13 g), el Ejemplo 277B (53,8 g) y éter (400 mL), se le añadió metanol (25 mL) lentamente por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se sofocó con HCl 1 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3x 100 mL). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Ejemplo 277D
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de mesilo (7,5 mL) por medio de una jeringa al Ejemplo 277C (29,3 g) y trietilamina (30 mL) en CH2Cl2 (500 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se añadió N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1020%/hexanos.
Ejemplo 277E
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El Ejemplo 277D (1 g) se agitó en diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (10 mL), y trietilsilano (1 mL) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 mL) y una solución acuosa saturada de Na2CO3 (20 mL) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 277F
5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se le añadió hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (86 mL), y al cabo de 10 minutos, se añadió TIPS-Cl (triisopropilclorosilano) (18,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Ejemplo 277G
1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
A una mezcla del Ejemplo 277F (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C se le añadió BuLi 2,5 M (30,3 mL). Al cabo de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 mL), y se dejó que la mezcla se templara a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se recogió en tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C, y se añadió NaOH 1 M (69 mL), seguido de H2O2 al 30% (8,43 mL), y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió Na2S2O3 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCl concentrado y NaH2PO4 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
Ejemplo 277H
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 277G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g), y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 mL) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mL), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-50%/hexanos.
Ejemplo 277I
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 277H (1,55 g), el Ejemplo 277E (2,42 g), y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxido (20 mL) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mL), y se lavó tres veces con NaOH 1 M, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-50%/hexanos.
Ejemplo 277J
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El Ejemplo 277I (200 mg) en dioxano (10 mL) y NaOH 1 M (6 mL) a 50°C se agitaron durante 24 horas. La reacción se enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 277K
5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida
A una solución de cloruro de 5,6-dicloropiridin-3-sulfonilo (32,16 g) en alcohol isopropílico (300 mL) a 0 °C se le añadió una solución acuosa al 30% de NH4OH (50,8 mL). Después de agitar durante la noche, el disolvente se redujo a 1/3 del volumen original. A continuación se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice. La sustancia se suspendió a continuación en acetato de etilo/hexanos 1:9, se filtró y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 277L
4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil-4-etilo (1,0 g) en tetrahidrofurano (5 mL) se trató con LiAlH4 1,0 N en tetrahidrofurano (2,54 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (0,6 mL) a la mezcla de reacción gota a gota, seguido de NaOH acuoso 2 N (0,2 mL). La reacción se agitó durante otra hora. El sólido se eliminó mediante filtración a través de un cartucho de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo. El producto filtrado se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 277M
4-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución del Ejemplo 277L (1 g) en tetrahidrofurano (15 mL) se le añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 685 mg), y la solución se agitó durante 10 minutos. Se añadió el Ejemplo 227K (1 g) y la reacción se agito durante 24 horas. La mezcla se vertió en agua, se neutralizó con HCl al 10%, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos.
Ejemplo 277N
5-cloro-6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida ácido ditrifluoroacético
El Ejemplo 277M (13 mL) se trató con ácido trifluoroacético (2,363 mL), se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 277O
5-cloro-6-((4-fluoro-l-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 277N (0,088 g) y oxetan-3-ona (0,014 g) se combinaron en diclorometano (2,0 mL) y dimetilformamida (1,0 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g) en porciones. Se continuó agitando durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió oxetan-3-ona (0,014 g) adicional y se continuó agitando durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de añadir más triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g). La mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente, se concentró, se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol de 0 a 5% en diclorometano como eluyente, y se secó en un horno de vacío a 80°C para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 277P
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El Ejemplo 277J (0,063 g), el Ejemplo 2770 (0,042 g), hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (0,032 g), y 4-dimetilaminopiridina (0,027 g) se combinaron en vial de 4 mL con diclorometano (1,0 mL) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía directamente sin tratamiento acuoso sobre gel de sílice con metanol al 0-4% en diclorometano como eluyente. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron, se suspendieron en acetonitrilo, se concentraron y se secaron durante la noche en un horno de vacío a 80 °C para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (500 MHz, piridind5) δ 13,05 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,63 (m, 4H), 4,53 (d, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,06 (t, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 278
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 278A
5-bromo-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 36B.
Ejemplo 278B
5-ciano-6-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 278A por el Ejemplo 36B en el Ejemplo 36C. Ejemplo 278C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-4
il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 278B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45-7,47 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,47 (d, 2H), 3,80-3,84 (m, 2H),
3,24-3,28 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,16 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,61-1,71 (m, 4H), 1,40 (t, 2H), 1,21-1,25 (m, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 279 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(3-furilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H
pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 279A 4-(furan-3-ilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo furan-3-ilmetanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo
24A. Ejemplo 279B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-(3-furilmetoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H
pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 279A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,03-8,06 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,51-7,53 (m,
4H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,04-7,06 (m, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,15-2,32 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Ejemplo 280 N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 280A (R)-3-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y (R)-3
(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A. Ejemplo 280B (R)-5-cloro-6-(pirrolidin-3-ilmetoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 280A por (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2
il)metilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 252B. Ejemplo 280C (R)-5-cloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el Ejemplo 280B por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A. Ejemplo 280D
N-[(5-cloro-6-[(3R)-1-(1,3-difluoropropan-2-il)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 280C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,57 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,35 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,64 (dd, 1 H), 6,33 (dd, 1 H), 6,23 (d, 1 H), 4,65 (d, 2 H), 4,53 (dd, 2 H), 2,92 (m, 8 H), 2,75 (m, 4 H), 2,58 (m, 2 H), 2,20 (m, 6 H), 1,96 (m, 4 H), 1,53 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,89 (s, 6 H).
Ejemplo 281
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 281A
(R)-5-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 280B por el Ejemplo 261B en el Ejemplo 261C.
Ejemplo 281B
N-[(5-cloro-6-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 281A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,59 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,23 (m, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 3,06 (s, 4 H), 2,84 (m, 6 H), 2,63 (m, 4 H), 2,20 (m, 6 H), 1,94 (m, 3 H), 1,53 (m, 1 H), 1,39 (t, 2 H), 0,91 (s, 6 H).
Ejemplo 282
N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 282A
5-cloro-6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 257B (0,088 g) y 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g) se combinaron en diclorometano (2 mL) y N,Ndimetilformamida (0,500 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g) en porciones y a continuación la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g) adicional, seguido 30 minutos después de la adición de más triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. De nuevo se añadió 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g) adicional, seguido 30 minutos después de la adición de más triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió de nuevo 1,3-difluoropropan-2-ona (0,028 g) adicional, seguido 30 minutos después de la adición de más triacetoxiborohidruro de sodio (0,064 g). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a alto vacío para eliminar la N,Ndimetilformamida y a continuación se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol de 0 a 4% en CH2Cl2 como eluyente.
Ejemplo 282B
N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 282A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,12 (t, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 4,77 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1H), 4,52 (dd, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,93 (t, 1H), 2,80 (m, 5H), 2,52 (m, 1H), 2,26 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,28 (m, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 283 N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 283A
3-cloro-4-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
A una solución de (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol (0,265 g) en tetrahidrofurano (2 mL) se le añadió hidruro de sodio (0,288 g). Al cabo de 15 minutos, se añadió 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (0,377 g) en forma de una solución en tetrahidrofurano (1 mL). La reacción se agitó durante 2 horas, se sofocó con agua (5 mL), se ajustó a pH 7 con HCl acuoso 1 N, y se extrajo con diclorometano (2 x 25 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,1% a 10% que contenía NH3 2N/diclorometano a lo largo de 30 minutos proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 283B
N-({3-cloro-4-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 283A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 10,68 -9,84 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,50 -7,38 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 3H), 6,64 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,03 (s, 6H), 2,71 (m, 4H), 2,07 (m, 12H), 1,38 (s, 3H), 1,24 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 284
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 284A
3-ciano-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
A una solución de (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol (0,258 g) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió hidruro de sodio (0,355 g) y la reacción se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió el Ejemplo 52A (0,400 g) y la reacción se agito durante 1 hora adicional. La reacción se vertió en acetato de etilo (50 mL) y HCl acuoso 1 N (35 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (35 mL) se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 10% a 100%/hexanos a lo largo de 30 minutos proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 284B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-ciano-4-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 284A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,60 -11,16 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 8,01 (m, 2H), 7,58 -7,46 (m, 3H), 7,35 (d, J= 8,4, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,89 (d, 2H), 3,37 (d, 4H), 3,09 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,21 (d, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,67 (d, 2H), 1,39 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 285
N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 285A
5-cloro-6-((1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 257B (0,263 g), 1,1-difluoro-2-yodoetano (0,23 g), y carbonato de sodio (0,254 g) se combinaron en un vial de 20 mL con N,N-dimetilformamida (6 ml) y se agitaron a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a alto vacío y a continuación se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con metanol de 0 a 5% en CH2Cl2 como eluyente.
Ejemplo 285B
N-[(5-cloro-6-{[1-(2,2-difluoroetil)-4-fluoropiperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 285A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,05 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 6,18 (tt, 2H), 4,51 (d, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,80 (m, 6H), 2,60 (td, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,03 (t, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 286
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 286A
3-cloro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 37C por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol en el Ejemplo 283A.
Ejemplo 286B
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 286A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,56 -11,16 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,64 -7,45 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,78 (d, 2H), 3,61 (dd, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,17 (d, 6H), 1,87 (dd, 6H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 287
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 287A
(4,4-difluorociclohexil)metanol
Se añadió gota a gota 4,4-difluorociclohexanocarboxilato de etilo (1,0 g, 5,20 mmoles) en éter dietílico (2 mL) a hidruro de litio y aluminio (0,24 g) en éter dietílico (15 mL), y se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a continuación a 0°C, y se añadió agua (0,24 mL), seguido de NaOH acuoso 5 N (0,24 mL) y agua (0,72 mL). A continuación se añadieron Na2SO4 y más éter dietílico (40 mL), y la mezcla se agitó durante 30 minutos, a continuación se filtró a través de celite. Después de la concentración, el residuo se diluyó con CH2Cl2 y se añadió Na2SO4, y la mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 287B
5-cloro-6-((4,4-difluorociclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Ejemplo 287A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 287C
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluorociclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 287B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,25 (d, 2H), 3,07 (br m, 4H), 2,82 (br s, 2H), 2,30 (br m, 4H), 2,16 (br m, 2H), 2,00, 1,95, 1,85 (todos m, total 9H), 1,40 (t, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 288
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4fluoropiperidin-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 288A
5-Nitro-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
Se añadió 3-(trifluorometil)piridin-2-ol (2,3 g) a ácido sulfúrico concentrado (15 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos. A esta solución se le añadió ácido nítrico humeante (6 mL) gota a gota a lo largo 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuación se calentó a 50°C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo (200 g), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 288B
2-Cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina
Una mezcla del Ejemplo 288A (1,69 g), pentacloruro de fósforo (2,03 g), y tricloruro de fosforilo (0,97 mL) se calentó a 90°C durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en hielo, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 288C
6-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-amina
Una mezcla de hierro (1,5 g) y cloruro de amonio (2,38 g) en agua (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A esta suspensión se le añadió el Ejemplo 288B en metanol (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió más hierro (1,8 g) a la mezcla de reacción, y se agitó durante otras 3 horas. El sólido de la mezcla de reacción se separó mediante filtración, y el producto filtrado se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 288D
Cloruro de 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonilo
Enfriando con hielo, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (4 mL) a lo largo de 20 minutos a agua (27 mL). La mezcla se agitó durante la noche durante 12 horas para proporcionar una solución que contenía SO2. Por separado, el Ejemplo 288C (1,14 g) en dioxano (5 mL) se añadió a HCl concentrado (20 mL) a 0°C. La solución se agitó durante 5 minutos. A esta suspensión/solución se le añadió nitrito de sodio (0,44 g) en agua (6 mL) gota a gota a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 3 horas. Durante este tiempo, cualquier sólido formado se trituró con una varilla de vidrio para asegurarse de que el Ejemplo 288C había reaccionado completamente. A la solución que contenía SO2 se le añadió cloruro de cobre (I) (0,115 g). A continuación, a esta solución se le añadió el Ejemplo 288C diazotado a 0°C. La solución se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexanos para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 288E
6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida El Ejemplo 288D (2,03 g) en una solución de dioxano (20 mL) se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota una solución de hidróxido de amonio. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas seguido de temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó parcialmente, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-3% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 288F 4-fluoro-4-((5-sulfamoil-3-(trifluorometil)piridin-2-iloxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 288E por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el
Ejemplo 322A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A. Ejemplo 288G 6-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 288F por (4-(1,3-difluoropropan-2-il)morfolin-2
il)metilcarbamato de terc-butilo en el Ejemplo 252B. Ejemplo 288H 6-((1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 1,3-difluoropropan-2-ona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el
Ejemplo 288G por piperazin-1-carboxilato terc-butilo de en el Ejemplo 1A. Ejemplo 288I 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[6-{[1-(1,3-difluoropropan-2-il)-4
fluoropiperidin-4-il]metoxi}-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 288H por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H),
7,35 (d, 2 H), 7,28 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,29 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,67 (d, 2 H), 4,55 (d, 2 H), 4,50 (s, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 3,06 (m, 5 H), 2,73 (m, 6 H), 2,19 (d, 6 H), 1,90 (m, 7 H), 1,39 (t, 2 H), 0,93 (s, 6 H). Ejemplo 289 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cloro-6-[2-(tetrahidrofuran-2
il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 289A 5-cloro-6-(2-(tetrahidrofuran-2-il)etoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
y el Ejemplo 40A por el Ejemplo 36A en el Ejemplo 36B. Ejemplo 289B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-cloro-6-[2-(tetrahidrofuran-2
il)etoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 289A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,50-7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,39-4,51 (m, 4H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,73-3,78 (m, 1H), 3,573,62 (m, 1H), 3,11 (s, 4H), 2,89 (s, 2H), 2,33 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,77-2,01 (m, 7H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 290
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-3-metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 290A
2-cloro-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió N,N-dimetilformamida (3,5 mL) en diclorometano (30 mL). La mezcla se enfrió a -10°C, y se añadió gota a gota fosforilo tricloruro de (4 mL). La solución se templó a temperatura ambiente y se añadió lentamente 3,3-dimetilciclohexanona (5,5 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se sofocó con una solución a 0°C de acetato de sodio (25 g en 50 mL agua). La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 200 mL). La capa orgánicas se combinó, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se secó a vacío.
Ejemplo 290B
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarbaldehído
A un matraz de fondo redondo de 1 L se le añadieron el Ejemplo 290A (6,8 g), ácido 4-clorofenilborónico (6,5 g) y acetato de paladio(II) (0,2 g) en agua (100 mL) para proporcionar una suspensión. Se añadieron carbonato de potasio (15 g) y bromuro de tetrabutilamonio (10 g). Después de desgasificar después de someter a vacío y nitrógeno, la mezcla se agitó a 45°C durante 4 horas. Después de filtrar a través de gel de sílice, se utilizó éter dietílico (4x 200 mL) para extraer el producto. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El producto filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice con acetato de etilo al 0-10% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 290C
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 3-metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,256 g) y el Ejemplo 290B (0,350 g) en diclorometano (2 mL) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,406 g) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con una solución de NaHCO3 (50 mL) y se extrajo con diclorometano (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 2,5%/diclorometano proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 290D
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-2-metilpiperazina
Una solución del Ejemplo 290C (0,298 g) y HCl (4,0M en dioxano, 2 mL) se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró y se repartió entre diclorometano (100 mL) y NaHCO3 (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 290E
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-3-metilpiperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 290D por el Ejemplo 3E en el Ejemplo 3I.
Ejemplo 290F
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)-3-metilpiperazin-1il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 290E por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H.
Ejemplo 290G
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-3-metilpiperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 290F por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 11,54 -11,30 (m, 1H), 8,62 -8,53 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,48 (d, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (t, 3H), 6,68 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,23 (s, 4H), 2,75 (s, 4H), 1,64 (s, 8H), 1,62 (d, 2H), 1,42 -1,17 (m, 6H), 0,92 (s, 6H), 0,87 (s, 3H).
Ejemplo 291
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 291A
2-cianoetil(ciclopropil)carbamato de terc-butilo
A una solución de 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo (5,0g) en tetrahidrofurano (30 mL) se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (9,91g) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y se lavó con HCl acuoso al 5%, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 291B
3-aminopropil(ciclopropil)carbamato de terc-butilo
El Ejemplo 291A (9,75 g) y NH3 7 M-metanol (25 mL) se añadieron a una suspensión en agua de Ra-Ni 2800 (19,50 g, 332 mmoles) en una botella de presión de 250 mL y se agitaron durante 2 horas a 2,04 atm y temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 291C
ciclopropil(3-(2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)propil)carbamato de terc-butilo
A una solución de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida (2,5 g), y el Ejemplo 291B (2,26 g) en dioxano (20 mL) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (5 mL). La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 mL) y se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró, y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 291D
3-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenilamino)propil(ciclopropil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 291C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G.
Ejemplo 291E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[3-(ciclopropilamino)propil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del Ejemplo 291D (2,56 g) en diclorometano (10 mL) se le añadió ácido trifluoroacético(10 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (300 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el producto bruto. El compuesto del título se obtuvo disolviendo 200 mg de la sustancia bruta en dimetilsulfóxido/metanol (1:1, 10 mL) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250x121,2 mm (10micras), eluyendo con acetonitrilo al 30% a acetonitrilo al 65% a lo largo de 40 minutos. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,54 (s, 1 H), 8,43 (m, 2 H), 7,94 (d, 1 H), 7,71 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (d, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,29 (d, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 2,96 (m, 6 H), 2,73 (m, 2 H), 2,22 (m, 7 H), 1,87 (m, 4 H), 1,38 (m, 3 H), 0,94 (m, 6 H), 0,62 (m, 4 H).
Ejemplo 292
N-{[5-cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 292A 5-cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y 2
metoxietanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A. Ejemplo 292B N-{[5-cloro-6-(2-metoxietoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 292A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,35
(d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (br m, 4H), 2,88 (br s, 2H), 2,34 (br m, 4H), 2,16 (br m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,40 (t, 2H), 0,92 (s, 6H). Ejemplo 293 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 293A El compuesto del título se preparó sustituyendo 5-bromo-2,3-difluoropiridina por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida
en el Ejemplo 24A. Ejemplo 293B 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 293A por el Ejemplo 248A en el Ejemplo 248B. Ejemplo 293C cloruro de 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 293B por el Ejemplo 248B en el Ejemplo 248C. Ejemplo 293D 5-fluoro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 293C por el Ejemplo 248C en el Ejemplo 248D. Ejemplo 293E 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-fluoro-6-(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 293D por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,05 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,96 (dd, 2H), 3,31 (td, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (m, 3H), 1,58 (dd, 2H), 1,38 (m, 4H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 294
N-[(3-cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 294A
4-((2-cloro-4-sulfamoilfenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo por (4-fluoro-1metilpiperidin-4-il)metanol en el Ejemplo 283A.
Ejemplo 294B
4-((4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-clorofenoxi)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 294A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G.
Ejemplo 294C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(3-cloro-4-(piperidin-4-ilmetoxi)fenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
Al Ejemplo 294B (0,286 g) en diclorometano (3 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1 mL) y la reacción se agito a temperatura ambiente. Al cabo de 3 horas la reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 294D
N-[(3-cloro-4-{[1-(metoxiacetil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Al Ejemplo 294C (0,75 g) en forma de una solución en diclorometano (1 mL) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,055 mL) seguido de cloruro de 2-metoxiacetilo (6 µl). Después de agitar durante 10 minutos la reacción se cargó en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se hizo eluir utilizando un gradiente de metanol de 0,5% a 3,5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 mL/minutos) para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,55 -11,24 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,42 -4,32 (m, 1H), 4,03 (dd, 4H), 3,86 -3,74 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,07 (s, 5H), 2,77 (s, 3H), 2,30 -1,92 (m, 9H), 1,77 (s, 2H), 1,31 (d, 4H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 295
N-[(3-cloro-4-{[1-(N,N-dimetilglicil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de 2-(dimetilamino)acetilo por cloruro de 2-metoxiacetilo en el Ejemplo 294D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 10,35 -9,94 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,41 -7,29 (m, 3H), 7,05 (d, 3H), 6,63 (d, 1H), 6,37 -6,32 (m, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,39 (d, 1H), 3,94 (s, 6H), 3,01 (s, 6H), 2,73 (m, 4H), 2,55 (m, 5H), 2,19 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,38 (s, 4H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 296
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil]metil}piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 296A
4-((4,4-dimetil-2-oxociclohexil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió 3,3-dimetilciclohexanona (5,60 mL) a bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (45,3 mL, 1 M en tetrahidrofuran), y la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (11,1 g) en dimetilsulfóxido (30 mL), y la reacción se agitó a 50°C durante 24 horas. La reacción se enfrió, se vertió en agua (300 mL), se extrajo tres veces con éter, y los extractos combinados se lavaron tres veces con agua, y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5-20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 296B 4-((2-(4-clorofenil)-2-hidroxi-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo El bromuro de (4-clorofenil)magnesio (14,1 mL, 1 M en éter) se añadió al Ejemplo 296A (3,25 g) en tetrahidrofurano
(40 mL) a -78°C, y la reacción se agitó durante 20 minutos, y a continuación se dejó que se templara a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con tampón de pH 7 (20 mL), se extrajo con 2x éter, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 1-20% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 296C trans-4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidina El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 296B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 296D Trans-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidin-1-il)benzoato de
metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 296C por el Ejemplo 263G en el Ejemplo 263H. Ejemplo 296E Ácido trans-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil)metil)piperidin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 296D por el Ejemplo 3I en el Ejemplo 3J. Ejemplo 296F Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohexil]metil}piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 296E por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,36 (br s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,63 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,52
(m, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,61 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 1,25 (m, 6H), 1,12 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 0,94 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). Ejemplo 297 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[6
(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il]sulfonil}benzamida Ejemplo 297A 6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 288E por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el
Ejemplo 24A. Ejemplo 297B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[6
(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3 -il] sulfonil} benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 297A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1
(400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,49 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,26 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,24 (d, 2 H), 3,86 (dd, 2 H), 3,30 (m, 4 H), 3,00 (s, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,16 (m, 6 H), 1,97 (m, 2 H), 1,61 (dd, 2 H), 1,33 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
Ejemplo 298
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 298A
6-((trans-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metoxi)-5-cloropiridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (trans-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol por (tetrahidro-2Hpiran-4-il)metanol y el Ejemplo 40A por el Ejemplo 36A en el Ejemplo 36B.
Ejemplo 298B
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 298A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. Una vez finalizada la reacción, el disolvente se eliminó, y el residuo se trató con ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 durante dos horas. Los disolventes se eliminaron, y el residuo se purificó mediante un sistema de HPLC Gilson Prepde fase inversa con una columna prep Phenomenex (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21,20 mm, 5 Å) eluyendo con acetonitrlo al 20-80% en agua con ácido trifluoroacético al 0,1% para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48-7,49 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,08 (s, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,29 (s, 4H), 2,15 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,79-1,83 (m, 5H), 1,39 (t, 2H), 1,08-1,13 (m, 5H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 299
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ciano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 299A
3-ciano-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 284A.
Ejemplo 299B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-ciano-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 299A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,72 (s, 1H), 10,24 -9,27 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,63 -7,46 (m, 3H), 7,45 -7,31 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,91 -3,73 (m, 2H), 3,68 -3,51 (m, 2H), 3,22 -2,96 (m, 10H), 2,31 -2,12 (m, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,43 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 300
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 300A
6-((trans-4-metoxiciclohexil)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 288E por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Ejemplo 121A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 300B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 300A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1
(400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,50 (s, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 7,05 (d, , 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,20 (d, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,03 (m, 5 H), 2,73 (s, 2 H), 2,18 (m, 6 H), 1,98 (m, 5 H), 1,80 (m, 3 H), 1,39 (t, 2 H), 1,09 (m, 4 H), 0,93 (s, 6 H).
Ejemplo 301
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 301A 6-((cis-4-metoxiciclohexil)metoxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 288E por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el
Ejemplo 121A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A. Ejemplo 301B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(cis-4-metoxiciclohexil)metoxi]-5
(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 301A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,49 (m, 1 H), 8,54 (m, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,34 (m, 2 H), 7,27 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,61 (dd, 1 H), 6,29 (dd, 1 H), 6,24 (d, 1 H), 4,20 (d, 2 H), 3,37 (m, 2 H),
3,19 (s, 3 H), 3,00 (s, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,18 (m, 6 H), 1,96 (s, 2 H), 1,80 (m, 3 H), 1,50 (dd, 2 H), 1,37 (m, 6 H), 0,93 (s, 6 H). Ejemplo 302 N-({5-cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1
en-1-il]metil}piperidin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 302A 4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperidina El Ejemplo 296B (1,0 g) se agitó en diclorometano (15 mL) y ácido trifluoroacético (15 mL) a 35°C durante 48 horas.
La mezcla se concentró, se recogió en diclorometano (100 mL), y se agitó, y se añadió lentamente una solución saturada de Na2CO3 (20 mL). La solución se separó y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 302B
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperidin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 302A por el Ejemplo 263G en el Ejemplo 263H. Ejemplo 302C Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperidin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 302B por el Ejemplo 3I en el Ejemplo 3J.
Ejemplo 302D
1,1-difluoro-4-metilenciclohexano
Se añadió butil litio (12,32 mL, solución 2,5 M en hexanos) a una solución de cloruro de metiltrifenilfosfonio (9,63 g) en tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C, y la reacción se agitó durante 5 minutos. A continuación se añadió 4,4difluorociclohexanona (3,76 g) en dioxano (150 mL), y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió lentamente agua (3 mL), y a continuación hexano (150 mL), la reacción se filtró, y la solución prosiguió.
Ejemplo 302E
4,4-difluoro-1-(hidroximetil)ciclohexanol
A la solución del Ejemplo 302D se le añadió agua (75 mL), a continuación se añadieron N-oxido de N-metilmorfolina (6,4 mL, solución al 50% en agua) y OsO4 (14,2 g, solución al 2,5% en peso en terc-butanol), y la reacción se agitó durante 96 horas a 50°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se trató con una solución acuosa saturada de Na2S2O3 (100 mL) durante 30 minutos, y a continuación se aciduló con HCl acuoso concentrado. La solución se extrajo a continuación tres veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con HCl 1 M, y salmuera, y se concentraron. La mezcla bruta se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10-100% en hexanos, y a continuación metanol al 5% en acetato de etilo para proporcionar el producto.
Ejemplo 302F
5-cloro-6-((4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 302E por tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Ejemplo 40A por 4fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 302G
N-({5-cloro-6-[(4,4-difluoro-1-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperidin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 302C por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 302F por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (br s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,69 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 1,52 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,91 (m, 2H).
Ejemplo 303
N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 303A
trans-4-morfolinociclohexil)metanol
A trans-4-(hidroximetil)ciclohexilcarbamato de terc-butilo (0,500 g) se le añadió cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano, 2,2 mL) y la reacción se agitó durante 1 hora y se concentró. El sólido resultante se disolvió en acetonitrilo (4 mL) y se trató con N,N-diisopropiletilamina (1,523 mL) seguido de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (0,556 g) y se calentó a 60°C. Después de agitar durante la noche la reacción se concentró, se cargó en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se hizo eluir utilizando un gradiente de metanol de 1% a 10%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 mL/min) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 303B
3-cloro-4-(((1r,4r)-4-morfolinociclohexil)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 303A por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metanol en el Ejemplo 283A.
Ejemplo 303C
N-[(3-cloro-4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 303B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 10,96 -10,59 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (dd, 3H), 7,38 -7,30 (m, 2H), 7,15 -6,99 (m, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 3,91 (d, 2H), 3,64 (s, 4H), 3,04 (s, 4H), 2,73 (s, 7H), 2,18 (s, 6H), 1,93 (m, 6H), 1,80 -1,65 (m, 1H), 1,32 (m, 6H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 304
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(1,3-tiazol-5ilmetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del Ejemplo 291E (95 mg) en diclorometano (2 mL) y ácido acético (0,5 mL) se le añadió tiazol-5carbaldehído (13 mg) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mL) y se lavó con NaHC3 acuoso, agua, y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron un producto bruto que se disolvió en dimetilsulfóxido/metanol (6 mL, 1:1) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250x121,2 mm (10 micras), con acetonitrilo al 30% a acetonitrilo al 65% a lo largo de 40 minutos. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,57 (m, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,78 (m, 2 H), 7,49 (m, 3 H), 7,35 (m, 2 H), 7,02 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,05 (d, 4 H), 2,73 (m, 2 H), 2,60 (m, 2 H), 2,18 (m, 7 H), 1,95 (s, 2 H), 1,79 (m, 3 H), 1,37 (m, 3 H), 0,92 (s, 6 H), 0,45 (m, 4 H).
Ejemplo 305
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 305A
3-cloro-4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi)bencenosulfonamida
El (trans-4-(terc-butildimetilsililoxi)ciclohexil)metanol (275 mg, preparado de acuerdo con los procedimientos del documento WO 2008/124878) y 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (259 mg) en tetrahidrofurano (15 mL) se trataron con hidruro de sodio (180 mg, 60%) durante la noche. La reacción se sofocó con agua (1 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (4 mL). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se concentró. El residuo se trituró con agua y metanol para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 305B
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 305A en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (500 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1 H), 11,38 (s, 1 H), 8,06 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 7,51 -7,55 (m, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,18 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,18 (d, 1 H), 4,54 (d, 1 H), 3,91 (d, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,78 -1,90 (m, 4 H), 1,63 -1,75 (m, 1 H), 1,38 (t, 2 H), 1,00 -1,25 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 306
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 306A
3-cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-clorobencenosulfonamida por 4-cloro-3nitrobencenosulfonamida, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por dihidrocloruro de 4-metilpiperazin-1-amina y base de Hunig por N1,N1,N2,N2-tetrametiletano-1,2-diamina en el Ejemplo 6A.
Ejemplo 306B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-cloro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 306A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,80 (s, 1H), 11,17 (br s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,40 (t, 1H), 6,16 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,06 (br m, 4H), 2,72 (s, 2H), 2,17 (br m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,59 (br m, 2H), 1,38 (t, 2H), 1,20 (ddd, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 307
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 307A
4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida por 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida y el Ejemplo 37C por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 307B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]3-(trifluorometil)fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 307A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,07 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,21 (d, 2H), 3,87 (m, 2H), 3,78 (td, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,95 (m, 6H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 308
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(2,2,2trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 308A
4-(3-(ciclopropilamino)propilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Ejemplo 291C (4,14 g) en diclorometano (10 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (10 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (300 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, y salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título.
Ejemplo 308B
4-(3-(ciclopropil(2,2,2-trifluoroetil)amino)propilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Ejemplo 308A (314 mg) en diclorometano (6 mL) se le añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2trifluoroetilo (255 mg) y N,N-diisopropiletilamina (258 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título.
Ejemplo 308C
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(2,2,2trifluoroetil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 308B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 11,38 (m, 1 H), 8,55 (d, 2 H), 8,03 (d, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,05 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,82 (m, 4 H), 2,18 (m, 7 H), 1,38 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,44 (m, 4 H).
Ejemplo 309
N-[(3-cloro-4-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del Ejemplo 294B (0,150 g) en diclorometano (2 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1 mL). Después de agitar durante 1 hora la reacción se concentró y se secó a alto vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (2 mL) y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0,050 g) y oxetan-3-ona (0,017 g) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (20 mL) y se extrajo en diclorometano (50 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 mL/min) proporcionó el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,87 (d1H), 7,75 (dd, 1H), 7,61 -7,42 (m, 3H), 7,42 -7,26 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,14 -6,97 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,51 (dt, 4H), 3,99 (d, 2H), 3,56 -3,32 (m, 1H), 3,06 (s, 4H), 2,89 -2,68 (m, 4H), 2,16 (d, 6H), 2,01 1,69 (m, 7H), 1,50 -1,07 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 310
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 310A
3,5-difluoro-4-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El Ejemplo 37C (0,423 g) en tetrahidrofurano (30 mL) se trató con NaH (dispersión en aceite al 60%) (0,480 g), se agito 20 minutos a temperatura ambiente, se trató con 3,4,5-trifluorobencenosulfonamida (0,633 g) y se agitó durante 30 minutos. Se añadió N,N-dimetilacetamida (15 mL) para aumentar la solubilidad de los reaccionantes y se continuó agitando durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron NaH adicional (dispersión en aceite al 60%) (0,480 g) y N,N-dimetilacetamida (15 mL) y la mezcla se calentó durante la noche a 50°C. La reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y a continuación se repartió entre una solución acuosa saturada de NH4Cl y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice funcionalizada con amina con metanol de 0 a 2% en CH2Cl2 como eluyente. El residuo se purificó adicionalmente por medio de HPLC de fase inversa en una columna C18 utilizando un gradiente de acetonitrilo al10-70%/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 310B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,5-difluoro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 310A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,06 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,85 (dd, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,87 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 311
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 311A
4-(3-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)propilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Ejemplo 308A (314 mg) en diclorometano (5 mL) se le añadió oxetan-3-ona (72 mg) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, la evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título bruto.
Ejemplo 311B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3-[ciclopropil(oxetan-3il)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 311A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 11,37 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,03 (m, 3 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,48 (t, 2 H), 3,98 (m, 1 H), 3,37 (m, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,73 (d, 2 H), 2,59 (m, 2 H), 2,23 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,74 (m, 3 H), 1,38 (t, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,41 (m, 4 H).
Ejemplo 312
N-[(3-cloro-4-{[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Al Ejemplo 294B (0,065 g) se le añadió cloruro de hidrógeno (4,0M en dioxano, 0,339 mL) y unas pocas gotas de metanol. Al cabo de 30 minutos, la reacción se concentró, y se añadieron ácido (S)-1-metilpirrolidin-2-carboxílico (0,013 g), hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,026 g), suspendido en diclorometano (0,5 mL) seguido de diisopropiletilamina (0,036 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se cargó en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se hizo eluir utilizando un gradiente de metanol de 1% a 10% (que contenía NH3 1N)/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 mL/minutos) para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,51 (s, 1H), 10,00 -9,22 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,44 -7,38 (m, 1H), 7,38 -7,31 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,12 -7,01 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,17 -2,89 (m, 8H), 2,73 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,18 (m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,39 (s, 2H), 1,22 (m, 2H), 0,96 (m, 6H).
Ejemplo 313
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 313A
3,4-difluoro-5-((4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se obtuvo en forma de un producto secundario en el Ejemplo 310A.
Ejemplo 313B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3,4-difluoro-5-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 313A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,05 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,77 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 4,12 (d, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,15 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 314
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 314A
(S)-5-cloro-6-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Una solución del Ejemplo 244B (250 mg), metanol anhidro (6 mL), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (0,474 mL), y ácido acético (0,509 mL) se calentó a 70 °C durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió cianoborohidruro de sodio (112 mg) y la mezcla se agitó durante 18 horas. Se añadió cianoborohidruro de sodio adicional (75 mg) y se continuó agitando durante 18 horas. La reacción se concentró y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y una solución saturada de bicarbonato de sodio. El producto bruto se aisló de la capa de cloruro de metileno seca y se purificó sobre gel de sílice y se eluyó con un gradiente escalonado metanol al 1, 2,5, 5, 10% en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 314B
N-[(5-cloro-6-{[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 314A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 -7,64 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 5,72 (br s, 1H), 4,62 -4,57 (m, 1H), 4,51 -4,47 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,08 -3,01 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,39 -2,24 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (m, 6H), 0,48 -0,3 (m, 4H).
Ejemplo 315
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 302C por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,70 (s, 1H), 11,35 (br s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,45-7,57 (m, 3H), 7,33 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,23 (m, 4H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 316
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 316A
3-cloro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol por (4-fluoro-1-metilpiperidin-4il)metanol en el Ejemplo 283A.
Ejemplo 316B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperidin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 302C por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 316A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,77 (s, 1H), 11,35 (br s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 3,99 (d, 2H), 3,88 (dd, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 0,92 (s, 6H), 0,75 (m, 2H).
Ejemplo 317
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-carboxilato de metilo
Ejemplo 317A
2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo cloroformiato de metilo por yoduro de metilo en el Ejemplo 134B.
Ejemplo 317B
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}morfolin-4-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 317A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,84 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (br s, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,29-4,03 (m, 1H), 3,89-3,70 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,.55-3,38 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,96 (dt, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 318
2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida Ejemplo 318A N-etil-N-metil-2-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de N-metil-N-etilcarbamilo por yoduro de metilo en el Ejemplo
134B. Ejemplo 318B 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 318A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,33 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H),
3,75 (d, 1H), 3,62 (dt, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,45-3,39 (m, 2H), 3,21 (c, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,99 (dt, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,06 (t, 3H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 319 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 319A 4-((4-(metilsulfonil)morfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo cloruro de metanosulfonilo por yoduro de metilo en el Ejemplo 134B. Ejemplo 319B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metilsulfonil)morfolin-2
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 319A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,25 (d, 1H), 8,84 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,92
3,88 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 320 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3
[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 320A 4-(3-(ciclobutil(ciclopropil)amino)propilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Ejemplo 308A (314 mg) en diclorometano (5 mL) se le añadió ciclobutanona (70 mg) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración la evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 320B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({3[ciclobutil(ciclopropil)amino]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 320A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 8,70 (m, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,03 (m, 3 H), 6,66 (dd, 1 H), 6,38 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,37 (c, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,73 (s, 2 H), 2,63 (m, 2 H), 2,21 (m, 8 H), 1,82 (m, 3 H), 1,53 (m, 2 H), 1,38 (t, 2 H), 0,94 (m, 6 H), 0,41 (m, 4 H).
Ejemplo 321
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 321A
5,5-difluoro-2-oxociclohexanocarboxilato de etilo
A una solución de 4,4-difluoroheptanedioato de dietilo (4,3 g) en tolueno (50 mL) se le añadió 2-metilpropan-2-olato de potasio (2,87 g) y la reacción se agito durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se sofocó con HCl acuoso 1 N (100 mL) y se extrajo con éter dietílico (150 mL). La capa de éter se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 1% a 5%/hexanos proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 321B
5,5-difluoro-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de etilo
A una solución del Ejemplo 321A (2,37 g) en diclorometano (40 mL) a 0°C se le añadió N,N-diisopropiletilamina (5,02 mL) seguido de anhídrido trifluorometanosulfónico (2,33 mL) y se dejó que la reacción se templara lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche la reacción se sofocó con 10 ml de agua, a continuación HCl acuoso 1 N (100 mL). La reacción se extrajo con diclorometano (3 x 75 mL), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL) y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 1% a 25%/hexanos proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 321C
2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enocarboxilato de etilo
Una solución del Ejemplo 321B (3,47 g), ácido 4-clorofenilborónico (1,925 g) y fluoruro de cesio (3,43 g) en 30 ml de 1,2-dimetoxietano y 15 ml de etanol se desgasificó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,237 g) y la reacción se calentó a 70°C. La reacción se diluyó con éter (200 mL) y se lavó con HCl acuoso 1 N (100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 1% a 8%/hexanos a lo largo de 40 minutos proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 321D
(2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enil)metanol
A una solución del Ejemplo 321C (1,84 g) en éter dietílico (25 mL) a 0°C se le añadió hidruro de litio y aluminio (1,0M, 4,28 mL). La reacción se sofocó con la adición gota a gota de agua, a continuación se añadió HCl acuoso 1 N (50 mL) y la reacción se diluyó con éter dietílico (100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL) se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 321E 2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enocarbaldehído A una solución del Ejemplo 321D (1,38 g) en diclorometano (25 mL) se le añadió peryodinano Dess-Martin (2,489 g) y la reacción se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se sofocó con NaOH acuoso 1 N solución (75 mL) y el producto se extrajo en diclorometano (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (75 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. La cromatografía sobre gel
de sílice (Reveris 80 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 1%/hexanos al 10% a lo largo de 40 minutos proporcionó el compuesto del título. Ejemplo 321F 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de
metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 321E por el Ejemplo 15E en el Ejemplo 15G. Ejemplo 321G Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 321F por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. Ejemplo 321H 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 321G por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,74 -11,63 (m, 1H), 11,53 -11,29 (m, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,85 -7,77 (m, 1H), 7,49 (d, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,16 -7,06 (m, 3H), 6,73 -6,64 (m, 1H), 6,43 -6,36
(m, 1H), 6,21 -6,14 (m, 1H), 3,93 -3,77 (m, 2H), 3,29 (d, 4H), 3,07 (s, 4H), 2,79 -2,57 (m, 4H), 2,45 (dd, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,99 -1,80 (m, 1H), 1,70 -1,54 (m, 2H), 1,38 -1,13 (m, 2H). Ejemplo 322 N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en
1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 322A 4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo El 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil-4-etilo (2 g) se recogió en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió en
un baño de hielo. Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1,0 M en dioxano, 5,09 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se sofocó con agua y con solución acuosa 1 M de NaOH y a continuación se agito durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y los extractos se combinaron y se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 322B 4-((2-cloro-4-sulfamoilfenoxi)metil)-4-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 322A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y 3-cloro-4
fluorobencenosulfonamida por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A. Ejemplo 322C 3-cloro-4-((4-fluoropiperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 322B por el Ejemplo 1A en el Ejemplo 1B. Ejemplo 322D 3-cloro-4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
A una solución del Ejemplo 322C (830 mg) en tetrahidrofurano (15 mL) y ácido acético (5 mL) se le añadió oxetan-3ona (163 mg) y MP-cianoborohidruro (2,38 mmoles/g, 1,9 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró continuación y el producto filtrado se concentró a vacío. El residuo se suspendió en éter y el producto sólido se recogió mediante filtración.
Ejemplo 322E
N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 322D por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,44(t, 2H), 4,24 (d, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,07 (br s, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,14 (m, 7H), 1,95 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 323
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidrofuran-3ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 323A
3-cloro-4-((tetrahidrofuran-3-il)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-fluoro-3-clorobencenosulfonamida por 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida y (tetrahidrofuran-3-il)metanol por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A, excepto aquí, se utilizó dimetilformamida en lugar de tetrahidrofurano y la reacción se calentó a 70° C durante dos días.
Ejemplo 323B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-4-(tetrahidrofuran-3ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 323A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,73 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,68 (m, 1H) 3,56 (m, 1H), 3,10 (br m, 4H), 2,85 (br s, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,32 (br m, 4H), 2,17 (br m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 324
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 324A
4-((trans-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 120A por el Ejemplo 39B en el Ejemplo 39C.
Ejemplo 324B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-difluorociclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 321G por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 324A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 8,65 -8,50 (m, 2H), 8,05 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,60 -7,44 (m, 3H), 7,41 -7,34 (m, 2H), 7,14 -7,02 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 3,23 (t, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,70 (d4H), 2,44 (s, 2H), 2,33 -1,94 (m, 6H), 1,78 (dd, 4H), 1,51 (d, 2H), 1,23 (s, 2H), 1,16 -0,92 (m, 2H).
Ejemplo 325
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 325A 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il)metil)piperazin
1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo oxetan-3-ona por 1,3-difluoropropan-2-ona en el Ejemplo 265G. Ejemplo 325B Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3-azaspiro[5,5]undec-8-en-8
il)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 325A por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. Ejemplo 325C N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[9-(4-clorofenil)-3-(oxetan-3-il)-3
azaspiro[5,5]undec-8-en-8-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 325B por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 286A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 -7,70 (m, 1H), 7,59 -7,46 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,11 -7,03 (m, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,41 (dd,
1H), 6,18 (d, 1H), 4,50 (dd, 4H), 4,26 (d, 2H), 3,85 -3,69 (m, 2H), 3,61 (d, 3H), 3,05 (s, 4H), 2,69 (s, 2H), 2,37 (s, 4H), 2,17 (s, 6H), 2,04 (s, 2H), 1,87 (d, 4H), 1,49 (d, 6H). Ejemplo 326 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 326A (R)-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 258E por el Ejemplo 173A en el Ejemplo 173B. Ejemplo 326B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 326A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H),
3,59 (dt, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,34 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,45-0,39 (m, 4H). Ejemplo 327 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2
il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 327A (S)-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 259E por el Ejemplo 173A en el Ejemplo 173B.
Ejemplo 327B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 327A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,84-3,81 (m, 1H), 3,59 (dt, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,34 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,21 (t, 1H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,45-0,39 (m, 4H).
Ejemplo 328
4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 328A
Espiro[2,5]octan-5-ona
A una solución de 3-etoxiciclohex-2-enona (48,1 mL) en éter (1000 mL) se le añadió isopropóxido de titanio(IV) (110 mL) seguido de adición de bromuro de etilmagnesio (357 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y a continuación se sofocó con agua (500 mL). La capa orgánica se separó (decantó) y la capa acuosa se extrajo con éter (3 x 300 mL). Los extractos orgánicos se concentraron parcualmente a aproximadamente 300 mL. Se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (3,0 g) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó a continuación con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto concentrado se purificó mediante distilación fraccionada (1a fracción p.e. 27°C a 0,03 atm (sin producto), 2a fracción (product) p.e. 75°C a 0,01 atm).
Ejemplo 328B
5-cloroespiro[2,5]oct-5-eno-6-carbaldehído
La N,N-dimetilformamida (2,1 mL) en diclorometano (3,2 ml) a -5 °C se trató lentamente con POCl3 (2,33 ml) manteniendo la temperatura del baño por debajo de 0°C. El baño refrigerante se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se devolvió al baño refrigerante y el Ejemplo 328A (2,484 g) en diclorometano (4 mL) se le añadió lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se vertió en una mezcla de hielo y una solución acuosa saturada de acetato de sodio. Después de que se fundiera el hiel, la mezcla se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se sometió a cromatografía con CH2Cl2 de 0 a 10% en hexanos, a continuación CH2Cl2 al 25% en hexanos y a continuación CH2Cl2 al 100% como eluyentes.
Ejemplo 328C
5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-eno-6-carbaldehído
El Ejemplo 328B (2,9 g), ácido 4-clorofenilborónico (2,87 g), acetato de paladio(II) (0,103 g), K2CO3 (5,28 g) y bromuro de tetrabutilamonio (4,93 g) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 100 mL con agua (17,0 mL). El matraz se lavó con un chorro de nitrógeno y se agitó a 45°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se repartió entre salmuera y éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró a través de u tapón de celite, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo de 0 a 2% en hexanos como eluyente.
Ejemplo 328D
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 15F por carboxilato de terc-butil-piperazina y el Ejemplo 328C por 4-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 328E Hidrocloruro de ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il)metil)piperazin-1il)benzoico
El Ejemplo 328D (0,85 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (4,8 mL), metanol (2,4 mL) y agua (2,4 mL) se trató con LiOH·H2O (0,184 g) y se calentó durante la noche a 50°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró para eliminar el tetrahidrofurano y el metanol y se aciduló con HCl acuoso 1 N causando la precipitación del producto. El sólido se recogió mediante filtración, se enjuagó con agua y se secó durante la noche en un horno de vacío a 80°C para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 328F
4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 328E por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,32 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 3,97 (dd, 2H), 3,30 (td, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,16 (m, 4H), 2,11 (s, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,58 (dd, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,32 (qd, 2H), 0,38 (s, 4H).
Ejemplo 329
N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclohexil}metoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 329A
4-(ciclopropilamino)ciclohexanocarboxilato de etilo
A una solución de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (3,4 g) en diclorometano (30 mL) se le añadió ciclopropanamina (1,14 g) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (4,24 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mL) y se lavó con NaOH 2 N, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título.
Ejemplo 329B
4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexanocarboxilato de etilo
A una solución del Ejemplo 329A (1,05g) en diclorometano (10 mL) se le añadió oxetan-3-ona (0,358 g) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (1,05 g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mL) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título.
Ejemplo 329C
(4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexil)metanol
A una solución del Ejemplo 329B (1,2 g) en tetrahidrofurano (20 mL) se le añadió hidruro de litio y aluminio (0,681 g). La mezcla se agitó durante la noche. Se añadió una solución de NaOH acuoso 2 N gota a gota a la mezcla de reacción. La mezcla se diluyó a continuación con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título.
Ejemplo 329D
5-cloro-6-((4-(ciclopropil(oxetan-3-il)amino)ciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución del Ejemplo 329C (706 mg) en N,N-dimetilformamida (6 mL) se le añadió NaH (60% en aceite mineral, 300 mg) . La mezcla se agitó durante 30 minutos, y a continuación se añadió 5,6-dicloropiridin-3sulfonamida (706 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vertió sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y evaporación del disolvente el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se hizo eluir con NH3 7 N de 5 a 10% en metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 329E N-{[5-cloro-6-({4-[ciclopropil(oxetan-3-il)amino]ciclohexil}metoxi)piridin-3-il]sulfonil}-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 329D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1 H), 8,50 (m, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (m, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,70 (m, 2 H), 4,43 (t, 3 H), 4,19 (m, 2 H), 3,12 (m, 4 H), 2,84 (m, 2 H), 2,19 (m, 6 H), 1,96 (s, 3 H), 1,77 (m, 3 H), 1,38 (m, 7 H), 0,93 (s, 6 H), 0,44 (m, 4 H).
Ejemplo 330
4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 328E por el Ejemplo 3J y el Ejemplo 218A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,01 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,49 (dd, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,58 (td, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,93 (d, 1H), 2,81 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,35 (m, 3H), 2,19 (m, 5H), 2,11 (s, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,45 (t, 2H), 0,42 (m, 8H).
Ejemplo 331
N-({3-cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 331A
2-((2-cloro-4-sulfamoilfenoxi)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 2-(hidroximetil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (0,478 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 mL) se le añadió hidruro de sodio (0,280 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de adición de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (0,419 g). La mezcla se agitó a 40°C durante la noche. La reacción se sofocó con agua (10 mL), y la mezcla se ajustó a ~pH 7 y se extrajo con acetato de etilo. El producto bruto se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 331B
3-cloro-4-(morfolin-2-ilmetoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 331A por el Ejemplo 113A en el Ejemplo 134A.
Ejemplo 331C
3-cloro-4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 331B por el Ejemplo 173A en el Ejemplo 173B.
Ejemplo 331D
N-({3-cloro-4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 331C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,04 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 4,20 (dd, 1H), 4,10 (dd, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,58 (dt, 1H), 3,06 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,69 (d, 1H), 2,40-2,20 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,41 (m, 4H).
Ejemplo 332
N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 332A 2-((2-cloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo Una solución de 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (1,0 g), 2-(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo
(1,135 g) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,246 mL) en dimetilsulfóxido (15 mL) se agitó a 115°C durante 72 horas. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 60% para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 332B 3-cloro-4-(morfolin-2-ilmetilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 332A por el Ejemplo 113A en el Ejemplo 134A. Ejemplo 332C El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 332B por el Ejemplo 173A en el Ejemplo 173B. Ejemplo 332D N-[(3-cloro-4-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 332C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,05 (s, 1H), 8,45 (m, 2H), 8,21 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,54 (dt,
1H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,94 (d, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,68 (d, 1H), 2,32 (dt, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,41 (m, 4H). Ejemplo 333 2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida Ejemplo 333A 2-((2-cloro-4-sulfamoilfenilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 332B por el Ejemplo 134A y cloruro de N-metil-N
etilcarbamilo por yoduro de metilo en el Ejemplo 134B. Ejemplo 333B 2-{[(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 333A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,05 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 3,83 (d, 2H),3,73 (d,
1H), 3,59 (dt, 1H), 3,41-3,35 (m, 3H), 3,20 (c, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,95 (t, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,04 (t, 3H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 334 (2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin
5-iloxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)oxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
Ejemplo 334A (S)-2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-iloxi)metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 244B por el Ejemplo 134A y cloruro de N-metil-N
etilcarbamilo por yoduro de metilo en el Ejemplo 134B.
Ejemplo 334B
(2S)-2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)oxi]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 334A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1
(500MHz, piridin-d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,08 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,47 (dd, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,63 (dt, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,22 (c, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,07 (t, 3H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 335
N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 335A 2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y 2
(aminometil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por (tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F. Ejemplo 335B 5-cloro-6-(morfolin-2-ilmetilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 335A por el Ejemplo 113A en el Ejemplo 134A. Ejemplo 335C 5-cloro-6-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 335B por el Ejemplo 173A en el Ejemplo 173B. Ejemplo 335D N-[(5-cloro-6-{[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metil]amino}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1
en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 335C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,02 (s, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,70 (m,
1H), 3,54 (dt, 1H), 3,05 (m, 4H), 2,99 (d, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,68 (d, 1H), 2,32 (dt, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,12 (m, 5H), 1,97 (s, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,40 (m, 4H). Ejemplo 336 2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida Ejemplo 336A 2-((3-cloro-5-sulfamoilpiridin-2-ilamino)metil)-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 335B por el Ejemplo 134A y cloruro de N-metil-N
etilcarbamilo por yoduro de metilo en el Ejemplo 134B.
Ejemplo 336B
2-{[(3-cloro-5-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}piridin-2-il)amino]metil}-N-etil-N-metilmorfolin-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 336A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,03 (s, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,90-3,70 (m, 4H), 3,59 (dt, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,17 (c, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,95 (dt, 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,03 (t, 3H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 337
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 337A
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mL) se le añadió 5,5-dimetil-2metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió anhídrido trifluoroacético (40 mL). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 337B
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El Ejemplo 337A (62,15g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2g) en dimetoxietano/metanol 2:1 (600 mL) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se añadió éter (4x 200 mL) y la mezcla se filtró. La solución combinada con éter se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 337C
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13g), el Ejemplo 337B (53,8 g) y éter (400 mL), se le añadió metanol (25 mL) lentamente por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se sofocó con HCl 1 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3x 100 mL). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Ejemplo 337D
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de mesilo (7,5 mL) por medio de una jeringa al Ejemplo 337C (29,3 g) y trietilamina (30 mL) en CH2Cl2 (500 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se añadió N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1020%/hexanos.
Ejemplo 337E
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El Ejemplo 337D (1 g) se agitó en diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (10 mL), y trietilsilano (1 mL) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 mL) y una solución acuosa saturada de Na2CO3 (20 mL) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, y se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 337F 5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se le añadió hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (86 mL), y al cabo de 10 minutos, se añadió TIPS-Cl (triisopropilclorosilano ) (18,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Ejemplo 337G
1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
A una mezcla del Ejemplo 337F (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C se le añadió BuLi 2,5 M (30,3 mL). Al cabo de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 mL), y se dejó que la mezcla se templara a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se recogió en tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C, y se añadió NaOH acuoso 1 M (69 mL), seguido de H2O2 acuoso al 30% (8,43 mL), y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió Na2S2O3 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCl concentrado y NaH2PO4 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
Ejemplo 337H
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 337G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g), y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 mL) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mL), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-50%/hexanos.
Ejemplo 337I
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 337H (1,55 g), el Ejemplo 337E (2,42 g), y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxido (20 mL) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mL), y se lavó tres veces con NaOH acuoso 1 M, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-50%/hexanos.
Ejemplo 337J
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El Ejemplo 337I (200 mg) en dioxano (10 mL) y NaOH acuoso 1 M (6 mL) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 337K
(4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
A una solución agitada vigorosamente de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1,7 g) en tetrahidrofurano (40 mL) a -78°C se le añadió gota a gota metil litio 1,6 M (14,02 mL) en éter. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 1,2 horas y se vertió en una solución acuosa fría de NH4Cl. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (100 ml, tres veces) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se cargó sobre un sistema de purificación Analogix, y se eluyó con acetato de etilo al 0 -50%en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 337L
4-(aminometil)-1-metilciclohexanol
El Ejemplo 337K (1,3 g) en diclorometano (5 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (2,1 mL) y unas pocas gotas de agua durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Ejemplo 337M
4-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El Ejemplo 337L (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,1 g) en tetrahidrofurano (15 mL) se trató con trietilamina durante la noche. La mezcla de reacción, se concentró y el residuo se purificó mediante una cromatografía de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo 30% -50% en una solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1% para aislar el compuesto del título.
Ejemplo 337N
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 337J (3,0 g), el Ejemplo 337M (1,98 g), N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,93 g) e hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (1,31 g) en diclorometano (50 ml) se agitó durante la noche y se concentró. El residuo se purificó cromatografía de fase inversa, eluida con acetonitrilo al 40%-70% en agua con TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se concentraron para eliminar el acetonitrilo, se neutralizaron con NaHCO3 y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 8,52 -8,58 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,47 -7,52 (m, 2 H), 7,30 -7,37 (m, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 7,01 -7,06 (m, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,25 -3,32 (m, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,09 -2,24 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,50 -1,73 (m, 5 H), 1,28 -1,43 (m, 4 H), 1,06 -1,18 (m, 5 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 338
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 338A
4,4-dimetil-2-(trifluorometilsulfoniloxi)ciclohex-1-enocarboxilato de metilo
A una suspensión de NaH lavado con hexano (17 g) en diclorometano (700 mL) se le añadió 5,5-dimetil-2metoxicarbonilciclohexanona (38,5 g) gota a gota a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se enfrió a -78°C y se añadió anhídrido trifluoroacético (40 mL). La mezcla de reacción se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 338B
2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enocarboxilato de metilo
El Ejemplo 338A (62,15g), ácido 4-clorofenilborónico (32,24 g), CsF (64 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2g) en dimetoxietano /metanol 2:1 (600 mL) se calentaron a 70°C durante 24 horas. La mezcla se concentró. Se añadió éter (4x 200 mL) y la mezcla se filtró. La solución combinada con éter se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 338C
(2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metanol
A una mezcla de LiBH4 (13g), el Ejemplo 338B (53,8 g) y éter (400 mL), se le añadió metanol (25 mL) lentamente por medio de una jeringa. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se sofocó con HCl acuoso 1 N enfriando con hielo. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con éter (3x 100 mL). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-30%/hexanos.
Ejemplo 338D
4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió cloruro de mesilo (7,5 mL) por medio de una jeringa al Ejemplo 338C (29,3 g) y trietilamina (30 mL) en CH2Cl2 (500 mL) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se añadió N-t-butoxicarbonilpiperazina (25 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La suspensión se lavó con salmuera, se secó, (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1020%/hexanos.
Ejemplo 338E
1-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazina
El Ejemplo 338D (1 g) se agitó en diclorometano (10 mL), ácido trifluoroacético (10 mL), y trietilsilano (1 mL) durante 1 hora. La mezcla se concentró, se recogió en una mezcla de diclorometano (100 mL) y una solución acuosa saturada de Na2CO3 (20 mL) y se agitó durante 10 minutos. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el producto.
Ejemplo 338F
5-bromo-1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (15,4 g) en tetrahidrofurano (250 mL) se le añadió hexametildisilazida de litio 1 M en tetrahidrofurano (86 mL), y al cabo de 10 minutos, se añadió TIPS-Cl (triisopropilclorosilano) (18,2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con éter, y la solución resultante se lavó dos veces con agua. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos.
Ejemplo 338G
1-(triisopropilsilil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ol
A una mezcla del Ejemplo 338F (24,3 g) en tetrahidrofurano (500 mL) a -78°C se le añadió BuLi 2,5 M (30,3 mL). Al cabo de 2 minutos, se añadió borato de trimetilo (11,5 mL), y se dejó que la mezcla se templara a temperatura ambiente a lo largo de 1 hora. La reacción se vertió en agua, se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto bruto se recogió en tetrahidrofurano (200 mL) a 0°C, y se añadió NaOH acuoso 1 M (69 mL), seguido de H2O2 acuoso al 30% (8,43 mL), y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió Na2S2O3 (10 g), y el pH se ajustó a 4-5 con HCl concentrado y NaH2PO4 sólido. La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5-25%/hexanos.
Ejemplo 338H
metilo 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-fluorobenzoato de
Una mezcla del Ejemplo 338G (8,5 g), 2,4-difluorobenzoato de metilo (7,05 g), y K3PO4 (9,32 g) en diglima (40 mL) a 115°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (600 mL), y se lavó dos veces con agua, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-50%/hexanos.
Ejemplo 338I
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 338H (1,55 g), el Ejemplo 338E (2,42 g), y HK2PO4 (1,42 g) en dimetilsulfóxido (20 mL) a 135°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con éter (400 mL), y se lavó tres veces con NaOH acuoso 1 M, y salmuera, y se concentró. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-50%/hexanos. Ejemplo 338J Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El Ejemplo 338I (200 mg) en dioxano (10 mL) y NaOH 1 M (6 mL) a 50°C se agitó durante 24 horas. La reacción se enfrió, se añadió a una solución de NaH2PO4, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, y se concentraron para proporcionar el producto puro.
Ejemplo 338K
(4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
A una solución agitada vigorosamente de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1,7 g) en tetrahidrofurano (40 mL) a -78°C se le añadió gota a gota metil litio 1,6 M (14,02 mL) en éter. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 1,2 horas y se vertió en una solución acuosa fría de NH4Cl. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (100 ml, tres veces) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se cargó en un sistema de purificación Analogix, y se eluyó con acetato de etilo al 0 -50% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 338L
4-(aminometil)-1-metilciclohexanol
El Ejemplo 338K (1,3 g) en diclorometano (5 mL) a 0°C se trató con ácido trifluoroacético (2,1 mL) y unas pocas gotas de agua durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se utilizó directamente para la siguiente etapa.
Ejemplo 338M
4-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El Ejemplo 338L (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,1 g) en tetrahidrofurano (15 mL) se trató con trietilamina durante la noche. La mezcla de reacción, se concentró y el residuo se purificó mediante una cromatografía de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 30% -50% en una solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1% para aislar el compuesto del título.
Ejemplo 338N
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Una mezcla del Ejemplo 338J (144 mg), el Ejemplo 338M (95 mg), N,N-dimetilpiridin-4-amina (123 mg) e hidrocloruro de N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (62,7 mg) en diclorometano (7 ml) se agitó durante la noche y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa, eluida con acetonitrilo al 40%-70% en agua con TFA al 0,1%. Las fracciones deseadas se concentraron, se neutralizaron con NaHCO3 y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se secó para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,38 (s, 1 H), 8,59 (t, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,46 -7,52 (m, 2 H), 7,30 -7,38 (m, 2 H), 7,00 -7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 3,25 (t, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,10 -2,26 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,29 -1,62 (m, 8 H), 1,16 -1,30 (m, 2 H), 1,08 (s, 3 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 339
N-[(5-cloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 339A
(1R,4S)-espiro[biciclo[2,2,1]heptan-2,2'-[1,3]dioxolan]-5-carboxilato de metilo
Una mezcla de reacción de 1,4-dioxaespiro[4,4]non-6-eno (5 g), acrilato de metilo (10,24 g), e hidroquinona (0,13 g) se calentó a 100°C en acetonitrilo (12 mL) durante tres días. Después de enfriar, el disolvente se eliminó, y residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 4:1 para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla de dos isómeros. Ejemplo 339B (1R,4S)-espiro[biciclo[2,2,1]heptano-2,2'-[1,3]dioxolan]-5-ilmetanol
El Ejemplo 339A (1,0 g) en tetrahidrofurano se enfrió a 0°C. A esta solución se le añadió hidruro de litio y aluminio 1,0 N (2,8 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (0,4 mL) seguido de NaOH acuoso 2 N (0,2 mL). El sólido se separó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró. Se añadió tolueno, y a continuación se destiló para eliminar cualquier cantidad vestigial de agua. El compuesto del título se utilizó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 339C
5-cloro-6-(((1S,2R,4R)-5-oxobiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 339B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Ejemplo 40A por el Ejemplo 36A en el Ejemplo 36B. Los dos estereoisómeros en la 5 posición se aislaron por medio de un sistema de HPLC Gilson Prep de fase inversa con una columna prep Phenomenex (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21,20mm, 5 Å) eluyendo con acetonitrlo al 20-80% en agua con ácido trifluoroacético al 0,1%. Las fracciones deseadas se recogieron, y los disolventes se eliminaron a vacío reducido a 60°C. Durante este procedimiento, se formó bastante sólido. A continuación se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 339D
5-cloro-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 339C (0,44 g) en tetrahidrofurano (15 mL) se trató con bromuro de metilmagnesio 3,0 M (5,3 mL) a 0 °C. La solución se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió a continuación entre acetato de etilo y HCl acuoso 0,05 N (20 mL). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 339E
N-[(5-cloro-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 339D por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d,1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,40-4,48 (m, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,15-2,33 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,87 (d, 1H), 1,65-1,69 (m, 1H), 1,54-1,56 (m, 2H), 1,36-1,47 (m, 6H), 1,26-1,30 (m, 1H), 1,19 (s, 3H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 340
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 340A
4-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,4 g) en tetrahidrofurano (30 mL) se le añadió 1,4dioxaespiro[4,5]decan-8-amina (1,0 g) y diisopropiletilamina (5 mL). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título.
Ejemplo 340B
N-(4-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
A una solución del Ejemplo 3J (617 mg) y el Ejemplo 340A (386 mg) en diclorometano (10 mL) se le añadió hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (288 mg) y 4-(dimetilamino)piridina (183 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título.
Ejemplo 340C

2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-(4oxociclohexilamino)fenilsulfonil)benzamida
A una solución del Ejemplo 340B (386 mg) en acetona (10 mL) y agua (5 mL) se le añadió monohidrato de ácido para-toluenosulfónico (50 mg). La mezcla se agitó a 120°C en un reactor de microondas Biotage Initiator durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título.
Ejemplo 340D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2cianoetil)(ciclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del Ejemplo 340C (240 mg) y 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo (62 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se le añadieron ácido acético (2 mL) y MP-cianoborohidruro (300 mg, 2,15 mmoles/g). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró a vacío y el residuo se disolvió en dimetilsulfóxido/metanol (1:1, 10 mL) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250x121,2 mm (10 micras), con acetonitrilo al 30% a acetonitrilo al 65% a lo largo de 40 minutos. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1 H), 8,55 (dd, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 4,01 (m, 1 H), 3,56 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,88 (t, 2 H), 2,65 (m, 6 H), 2,19 (m, 6 H), 2,00 (m, 7 H), 1,51 (m, 6 H), 0,92 (s, 6 H), 0,42 (m, 4 H).
Ejemplo 341
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 341A
1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo
A una solución de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (31,8 g) en tolueno (100 mL) se le añadió etilenglicol (36,5 mL) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,426 g). La mezcla bifásica se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 72 horas. La reacción se diluyó con agua (900 mL) y se extrajo con éter (900 mL). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el compuesto del título se obtuvo mediante concentración a alto vacío.
Ejemplo 341B
1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilmetanol
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (8,19 g) en tetrahidrofurano (400 mL) se le añadió gota a gota una solución del Ejemplo 341A (37,8 g) en tetrahidrofurano (75 mL). La mezcla se calentó a continuación a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se sofocó muy lentamente con agua (8 mL). A continuación se añadieron sucesivamente hidróxido de sodio 4N (8 mL), éter (200 mL), agua (24 mL), éter (500 mL) y sulfato de sodio anhidro (250 g). La mezcla resultante se agitó rápidamente durante 2 horas y se filtró. El compuesto del título se aisló mediante concentración del producto filtrado.
Ejemplo 341C
8-(benciloximetil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 8,86 g) en tetrahidrofurano (170 mL) se le añadió una solución del Ejemplo 341B (30,52 g) en tetrahidrofurano (100 mL). Esta mezcla se agitó durante 30 minutos y se añadió bromuro de bencilo (24 mL). Después de agitar durante 72 horas, la reacción se sofocó con una solución saturada de cloruro de amonio (400 mL) y se diluyó con éter (500 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 X 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 0, 10, 15, 75 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 341D
4-(benciloximetil)ciclohexanona
A una solución del Ejemplo 341C (43,02 g) en dioxano (500 mL) se le añadió agua (125 mL) y ácido clorhídrico 2 M (90 mL). La mezcla se calentó a 85°C durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (1500 ml), una solución saturada de bicarbonato de sodio (300 mL) y éter (1000 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 5-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 341E
trans-4-(benciloximetil)-1-metilciclohexanol
A 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (83,4 g) en tolueno (1100 mL) se le añadió trimetilaluminio 2,0 M (en hexanos) (95 mL) bastante cuidadosamente para controlar el desprendimiento de metano y una pequeña exotermia. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 75 minutos y a continuación se enfrió a -77° C. Se añadió gota a gota una solución del Ejemplo 341D (14 g) en tolueno (15 mL), manteniendo la temperatura por debajo de -74 °C. A continuación se añadió gota a gota metil litio (1,6 M en éter dietílico, 120 mL), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. La mezcla resultante se agitó a -77°C en N2 durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió a continuación en HCl acuoso 1 N (1600 mL), enjuagando el matraz con tolueno. La capa orgánica se lavó con salmuera y las capas acuosas combinadas se extrajeron con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se sometió a cromatografía sobre 650 g de gel de sílice esférica utilizando 2,5 L de hexanos/acetato de etilo 80/20, a continuación 3,0 L de hexanos/acetato de etilo 75/25, y finalmente 4,0 L de hexanos/acetato de etilo 70/30 como eluyentes para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 341F
Trans-4-(hidroximetil)-1-metilciclohexanol
El Ejemplo 341E (12,6 g) y etanol (120 ml) se añadieron a una solución de Pd(OH)2/C20%, húmedo (1,260 g) en una botella de presión SS de 500 mL. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente a 2,04 atm de gas hidrógeno. La captación de hidrógeno cesó a los 5 minutos. La mezcla se filtró a través de una membrana de nailon enjuagando con etanol. El producto filtrado se concentró y a continuación se formó el azeotropo con tolueno (100 mL) para eliminar cualquier etanol restante. El producto concentrado se secó a alto vacío durante 40 minutos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 341G
5-cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Ejemplo 341F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 341H
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en-6il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 328E por el Ejemplo 3J y el Ejemplo 341G por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,09 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,29 (d, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,37 (t, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,11 (s, 2H), 1,89 (m, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,45 (t, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (m, 2H), 0,37 (m, 4H).
Ejemplo 342
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]piridin-6-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 342A 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo En una botella de presión de 50 ml se colocaron imidazo[1,2-a]piridin-6-carboxilato de metilo (0,26 g), ácido acético
(10 ml), y paladio sobre carbono húmedo al 5% (0,052 g). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 2,04 atm y 50°C. El sólido se separó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo. A continuación se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10-100% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 342B (5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metanol El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 342A por el Ejemplo 339A en el Ejemplo 339B. Ejemplo 342C 5-cloro-6-((5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-6-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 342B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Ejemplo
40A por el Ejemplo 36A en el Ejemplo 36B. Ejemplo 342D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[5-cloro-6-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2
a]piridin-6-ilmetoxi)piridin-3-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 342C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,54 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,2-7,36 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,63 (dd, 1H), 6,32 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,42-4,51 (m, 1H), 4,37-4,40 (m, 1H), 4,29
(dd, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,03 (s, 4H), 2,90-2,95 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,51-2,52 (m, 1H), 2,07-2,23 (m, 7H), 1,96 (s, 2H), 1,76-1,82 (m, 1H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,54-1,56 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 343 N-[(5-cloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)
4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 343A 5-cloro-6-(((1S,2S,4R)-5-oxobiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se aisló en forma de otro isómero en el Ejemplo 339C. Ejemplo 343B 5-cloro-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2,2,1]heptan-2-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 343A por el Ejemplo 339B en el Ejemplo 339C. Ejemplo 343C N-[(5-cloro-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-hidroxi-5-metilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)
4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 343B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,35 (d, 2H),
7,05 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,11-4,19 (m, 2H), 3,11 (s, 4H), 2,87 (s, 2H), 1,96-2,23 (m, 10H), 1,88 (d, 1H), 1,50 (dd, 1H), 1,33-1,44 (m, 2H), 1,13-1,19 (m, 4H), 0,88-0,93 (m, 8H).
Ejemplo 344
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 344A
4-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El Ejemplo 347A (732 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (1,2 g) en tetrahidrofurano (40 mL) se trataron con hidruro de sodio al 60% (1,6 g) durante 3 días. La reacción se sofocó con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCl acuoso diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía de fase inversa, eluyendo con 30-50% CH3CN en agua con ácido trifluoroacético al 0,1% para proporcionar el compuesto del título en forma de un solo isómero.
Ejemplo 344B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 344A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,02 (d, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,10 (br s, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,29 (m, 3H), 2,15 (t, 2H), 1,96 (br s, 2H), 1,68 (m, 1H), 1,55(m, 4H),1,42 (m, 4H), 1,27 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 345
N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[5-(4-clorofenil)espiro[2,5]oct-5-en6-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 328E por el Ejemplo 3J y el Ejemplo 2770 por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,64 (d, 4H), 4,53 (d, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,12 (m, 10H), 1,90 (m, 2H), 1,45 (t, 2H), 0,38 (s, 4H).
Ejemplo 346
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[4-(3,3-difluoropirrolidin-1il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina por 3(ciclopropilamino)propanonitrilo en el Ejemplo 340D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1 H), 11,38 (m, 1 H), 8,55 (m, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,13 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,83 (m, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 6,38 (d, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 3,83 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,96 (m, 2 H), 2,73 (m, 4 H), 2,26 (m, 8 H), 1,97 (m, 4 H), 1,68 (m, 4 H), 1,37 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 347
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 347A
4-(hidroximetil)-1-metilciclohexanol
La 4-(hidroximetil)ciclohexanona (800 mg) en tetrahidrofurano (15 mL) se trató con cloruro de metilmagnesio 3 M en tetrahidrofurano (6,24 mL) a 0°C. La reacción se templó a temperatura ambiente a lo largo de 2 horas y se sofocó con metanol y agua. La mezcla resultante se concentró y el residuo se suspendió en acetato de etilo. Los precipitados se separaron mediante filtración y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 347B
5-cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 347A (970 mg) y el Ejemplo 40A (1,6 g) en N,N-dimetilformamida (8 mL) se trataron con hidruro de sodio (1,8 g, 60%) a temperatura ambiente durante 2 días. La reacción se sofocó con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCl acuoso diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 30-45% en agua con ácido trifluoroacético al 0,1% para aislar el compuesto del título.
Ejemplo 347C
5-cloro-6-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó y aisló como se describe en el Ejemplo 347B.
Ejemplo 347D
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 347B en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,48 -7,56 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,17 -4,34 (m, 3 H), 3,11 (s, 4 H), 2,89 (s, 2 H), 2,24 -2,42 (m, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,66 -1,82 (m, 3 H), 1,55 (d, 2 H), 1,31 -1,44 (m, 4 H), 1,12 -1,27 (m, 2 H), 1,10 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
Ejemplo 348
N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 347C en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,47 -7,58 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,21 (d, 2 H), 3,95 (s, 1 H), 3,11 (s, 4 H), 2,89 (s, 2 H), 2,33 (d, 4 H), 2,15 (s, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,63 -1,77 (m, 1 H), 1,48 -1,60 (m, 4 H), 1,35 1,48 (m, 4 H), 1,20 -1,33 (m, 2 H), 1,09 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
Ejemplo 349
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2,2difluorociclopropil)amino]ciclohexil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo hidrocloruro de 2,2-difluorociclopropanamina por 3(ciclopropilamino)propanonitrilo en el Ejemplo 340D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1 H), 8,47 (m, 2 H), 8,12 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,47 (m, 3 H), 7,34 (m, 3 H), 7,05 (m, 3 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,35 (m, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 3,54 (m, 2 H), 3,08 (m, 4 H), 2,74 (m, 4 H), 2,25 (m, 4 H), 2,01 (m, 4 H), 1,38 (m, 4 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 350
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 350A
Espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-carboxilato de etilo
A una solución de 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (22,75 g) y pirocatecol (14,75 g) en tolueno (200 mL) se le añadió una cantidad catalítica de monohidrato de ácido para-toluenosulfónico y la mezcla se agitó a reflujo y una trampa Dean-Stark durante la noche. La mezcla se diluyó con éter dietílico (600 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 350B
4'-fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-carboxilato de etilo
Una solución del Ejemplo 350A (5,25g) en tetrahidrofurano (40 mL) se añadió gota a gota a una solución de diisopropilamiduro de litio (12 mL, 2,0 M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno) a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 30 minutos, y a continuación se transfirió mediante una cánula a una solución en agitación pre-enfriada (0°C) de N-fluorobencenosulfonimida (7,89 g) en tetrahidrofurano seco (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y a continuación a 20°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con éter dietílico (3x200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el producto bruto.
Ejemplo 350C
(4'-fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-il)metanol
A una solución del Ejemplo 350B (23 g) en tetrahidrofurano (150 mL) se le añadió hidruro de litio y aluminio (3,11 g). La mezcla se agitó durante la noche. Se añadió gota a gota una solución acuosa de NaOH 2 N a la mezcla de reacción. La mezcla se diluyó a continuación con acetato de etilo (600 mL) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el producto bruto que se cargó sobre una columna Analogics de 600 g y se hizo eluir con acetato de etilo de 10% a 20% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 350D
5-cloro-6-((4'-fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución del Ejemplo 350C (89 mg) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se le añadió NaH (65% en aceite mineral, 36 mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y a continuación se añadió 5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida (85 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vertió sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4, Después de la filtración y la evaporación del disolvente, el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se hizo eluir con acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 350E
5-cloro-6-((1-fluoro-4-oxociclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución del Ejemplo 350D (1,6g) y p-toluenosulfonato de piridinio (1,2 g) en acetona (10 mL) se le añadió agua (2 mL) y la mezcla se agitó bajo irradiación de microondas a 100°C durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano (300 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título.
Ejemplo 350F
5-cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución del Ejemplo 350E (336 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se le añadió NaBH4 (75 mg). La mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua, y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó para proporcionar el producto bruto.
Ejemplo 350G
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 350F por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,62 (d, 1 H), 4,47 (s, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,88 (m, 1 H), 2,25 (m, 6 H), 1,99 (m, 4 H), 1,58 (m, 8 H), 0,93 (s, 6 H). Ejemplo 351 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-(2-oxaespiro[3,5]non-7ilmetoxi)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 351A
1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8,8-dicarboxilato de dietilo
Un matraz de fondo redondo de 500 mL se cargó con diisopropilamina (16 mL) y tetrahidrofurano (311 mL). La solución se enfrió a -78 °C en N2 y se añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 44,8 mL)). La reacción se agitó durante 30 minutos a -78°C y se añadió 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo (20 g) en forma de una solución en tetrahidrofurano (aprox. 10 mL). La solución se agitó a -78°C durante 1 hora y se añadió cloroformiato de etilo (9 mL) puro. Después de agitar a -78°C durante 10 minutos, la reacción se templó a temperatura ambiente a lo largo de 2 horas. La reacción se sofocó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se diluyó con éter dietílico. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con éter dietílico y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, hexanos al 0-65% / acetato de etilo).
Ejemplo 351B
1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8,8-diildimetanol
A un matraz de fondo redondo de 1 L se le añadieron el Ejemplo 351A (26,6 g) y tetrahidrofurano (310 mL) para proporcionar una solución incolora. La solución se enfrió a 0°C y se añadió por medio de una jeringa hidruro de litio y aluminio (2 M en tetrahidrofurano, 62 mL). Se dejó que la reacción se templara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se volvió a enfriar por debajo de 0 °C y se sofocó lentamente con 4,7 mL de agua, 4,7 mL de NaOH acuoso al 10% y 14 mL de agua. La mezcla se dejó agitando hasta que se formaron sales y a continuación se filtró a través de un embudo de 90 mm Buchner con gel de sílice Supelco. El producto filtrado se concentró mediante evaporación rotativa y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, 0-80% hexanos / acetato de etilo).
Ejemplo 351C
2,8,11-trioxa-diespiro[3,2,4]tridecano
A un matraz de fondo redondo de 1 L se le añadió el Ejemplo 351B (13 g) en tetrahidrofurano (321 mL). La solución se enfrió a -78 °C en N2 y se añadió gota a gota por medio de una jeringa n-BuLi (25,7 mL). Una vez completada la adición, la mezcla se agito durante 30 minutos y se añadió a través de una embudo de adición una solución en tetrahidrofurano de cloruro de 4-toluenosulfonilo (12,25 g). La reacción se dejó agitando durante la noche, y se templó gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió n-BuLi (25,7 mL). La mezcla se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se sofocó con NH4Cl acuoso saturado y se diluyó con éter dietílico. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con éter dietílico y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, acetona al 0-20% / hexanos).
Ejemplo 351D
2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ona
A un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió el Ejemplo 351C (11 g) en ácido acético acuoso al 80 % (200 mL). La reacción se calentó a 65°C y se agitó durante aproximadamente 4 horas. La mayoría del ácido acético y agua se eliminaron mediante evaporación rotativa y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, hexanos al 0-65%/acetato de etilo).
Ejemplo 351E
7-metilen-2-oxaespiro[3,5]nonano
A un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió yoduro de metiltrifenilfosfonio (4,33 g) en tetrahidrofurano (35,7 mL) para proporcionar una suspensión. La suspensión se enfrió a -15 °C. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 4,28 mL) y la mezcla se agitó a -15 °C durante 40 minutos y el Ejemplo 351D (1 g) se añadió en forma de una solución en tetrahidrofurano (aprox. 5 mL). La mezcla se agitó a -15 °C durante aproximadamente 15 minutos y se templó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la reacción se completó y se sofocó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y se diluyó con éter dietílico. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo (2x) con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal (Analogix, columna de gel de sílice Grace de 80 g, hexanos al 0-50%/acetato de etilo).
Ejemplo 351F
2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetanol
A un matraz de fondo redondo de 25 mL se le añadió el Ejemplo 351E (568 mg) y el Ejemplo 351F en tetrahidrofurano (4,11 mL) para proporcionar una solución incolora. Se añadió 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (0,5 M en tetrahidrofurano, 24,7 mL) y la reacción se dejó agitando durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió etanol (11 mL) seguido de NaOH acuoso (5 M, 4,11 mL) y a continuación se añadió peróxido de hidrógeno (2,1 mL). La reacción se calentó a 50°C durante 2 horas. La mezcla se concentró mediante evaporación rotativa, y se diluyó con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, Grace de 80 g, hexanos al 0-70% / acetato de etilo).
Ejemplo 351G
4-(2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El Ejemplo 351G se preparó sustituyendo el Ejemplo 351F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 351H
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetoxi)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 351G por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 8,03 (d, 2 H) 7,45 -7,57 (m, 3 H) 7,30 -7,40 (m, 3 H) 7,04 (d, 2 H) 6,67 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,17 -6,23 (m, 1 H) 4,29 (s, 2 H) 4,20 (s, 2 H) 4,00 (d, 2 H) 3,08 (s, 4 H) 2,73 -2,90 (m, 2 H) 2,72 (s, 1 H) 2,01 -2,32 (m, 6 H) 1,96 (s, 2 H) 1,64 -1,78 (m, 4 H) 1,33 -1,50 (m, 6 H) 0,96 -1,15 (m, 2 H) 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 352
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 352A
4-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 341F por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 352B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 352A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,31 (br s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 3,07 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,24 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,71 (m, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 1,22 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,91 (s, 6H).
Ejemplo 353
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 353A
Bis(4-metilbencenosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8,8-diilbis(metileno))
A un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadieron el Ejemplo 351B (10 g) y diclorometano (165 mL) para proporcionar una solución incolora. Se añadieron trietilamina (24,1 mL) y cloruro de tolueno-2-sulfonilo (19,8 g) seguido de 4-dimetilaminopiridina (0,604 g). La reacción se sometió a reflujo durante la noche. Se añadió NH4Cl acuoso saturado seguido de dilución con agua y diclorometano adicional. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, hexanos al 0-55% / acetato de etilo).
Ejemplo 353B
8,8-bis(fluorometil)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano
A un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió el Ejemplo 353A (20 g). Se añadió fluoruro de tetra-nbutilamonio (1 M en tetrahidrofurano, 200 mL) y la solución resultante se sometió a reflujo durante 6 días. La reacción se enfrió, se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua (3x). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, hexanos al 0-30%/acetato de etilo).
Ejemplo 353C
4,4-bis(fluorometil)ciclohexanona
A un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió el Ejemplo 353B (1,1 g) y ácido acético acuoso al 80% (50 mL). La reacción se calentó a 65 °C durante 3 horas, se enfrió y se concentró mediante evaporación rotativa para eliminar la mayoría del ácido acético y el agua. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, hexanos al 0-50% / acetato de etilo).
Ejemplo 353D
2-cloro-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enocarbaldehído
A un matraz en forma de pera de 100 mL se le añadieron N,N-dimetilformamida (498 µl) y diclorometano (8,9 mL) para proporcionar una solución incolora. La solución se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota POCl3 (550 µl) y a continuación la mezcla se templó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Mientras tanto, a un matraz en forma de pera de 100 mL se le añadió el Ejemplo 353C (870 mg, 5,36 mmoles) en diclorometano (8941 µl) para proporcionar una solución incolora. A continuación se recogió el reactivo de Vilsmeier en una jeringa y se añadió gota a gota a la solución de 4,4-bis(fluorometil)ciclohexanona (870 mg) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante la noche. La reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y hielo, se templó a temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix (hexanos al 0-60% / acetato de etilo).
Ejemplo 353E
2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enocarbaldehído
A un vial de 20 mL se le añadió el Ejemplo 353D (460 mg), ácido 4-clorofenilborónico (414 mg), carbonato de potasio (762 mg), bromuro de tetrabutilamonio (711 mg), acetato de paladio (II) (14,85 mg) y agua (2450 µl) para proporcionar una suspensión que se desgasificó con N2 durante 2 minutos. La reacción se agitó a 45 °C durante la noche, se enfrió, y se vertió en un embudo Buchner con gel de sílice Supelco, lavando con acetato de etilo varias veces. El producto filtrado se concentró mediante evaporación rotativa y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, hexanos al 0-60% / acetato de etilo).
Ejemplo 353F
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato
de metilo A un vial de 20 mL se le añadió el Ejemplo 353E (240 mg), el Ejemplo 15F (297 mg) y diclorometano (4,2 mL). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (268 mg) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, hexanos al 0-80% / acetato de etilo).
Ejemplo 353G
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 353F por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15 H. Ejemplo 353H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-bis(fluorometil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3
nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El Ejemplo 353H se preparó remplazando el Ejemplo 3J por el Ejemplo 353G y el Ejemplo 11B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H) 11,44 (s, 1 H) 8,48 -8,70 (m, 1 H) 8,05 (d, 2 H) 7,81 (dd, 1 H) 7,46 -7,59 (m, 3 H) 7,35 (d, 2 H) 7,12 (d, 2 H) 6,68 (dd, 1 H) 6,40 (dd, 1 H) 6,16 (d, 1 H) 4,39 -4,49 (m, 2 H) 4,23 -4,35 (m, 2 H) 3,85 (dd, J=11,87, 2,71 Hz, 2 H) 3,20 -3,30 (m, 4 H) 2,98 -3,10 (m, 4 H) 2,66 -2,77 (m,
2 H) 2,11 -2,30 (m, 6 H) 2,02 -2,12 (m, 3 H) 1,99 (s, 1 H) 1,82 -1,97 (m, 1 H) 1,54 -1,67 (m, 4 H) 1,20 -1,34 (m, 2 H). Ejemplo 354 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 354A 2-((2-nitro-4-sulfamoilfenoxi)metil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 2-(hidroximetil)-morfolin-4-carboxilato de terc-butilo por tetrahidro
2H-piran-4-il-metanol Ejemplo 24A. Ejemplo 354B 4-(morfolin-2-ilmetoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 354A por el Ejemplo 113A en el Ejemplo 134A. Ejemplo 354C 4-((4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 354B por el Ejemplo 173A en el Ejemplo 173B. Ejemplo 354D 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-ciclopropilmorfolin-2-il)metoxi]-3
nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 354C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 12,98 (s, 1H), 9,06 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H), 4,22 (dd, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,56 (dt, 1H), 3,07 (m, 5H), 2,77 (s, 2H), 2,68 (d, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,40 (m, 4H).
Ejemplo 355
N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 355A
5-cloro-6-((trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución refrigerada (0°C) del Ejemplo 350E (1,2 g) en tetrahidrofurano (30 mL) se le añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio (5 mL, 3,0 M en éter). Después de la adición, la mezcla de reacción se solidificó. Se le añadió a la mezcla más tetrahidrofurano (10 mL) y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido/metanol (20 mL, 1:1) y se cargó en Gilson, C18(100A) 250x121,2 mm (10 micras), con acetonitrilo al 30% acetonitrilo al 65% a lo largo de 40 minutos para separar los dos isómeros y aislar el compuesto del título.
Ejemplo 355B
N-(5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 355A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,48 (m, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 6,22 (d, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,06 (m, 4 H), 2,84 (m, 1 H), 2,25 (m, 6 H), 1,96 (s, 3 H), 1,83 (m, 4 H), 1,44 (m, 6 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
Ejemplo 356
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 356A
5-cloro-6-((cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en Ejemplo 355A.
Ejemplo 356B
N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 356A por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,35 (d, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,21 (d, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,08 (m, 4 H), 2,89 (d, 2 H), 2,27 (m, 5 H), 1,93 (m, 4 H), 1,66 (m, 4 H), 1,43 (m, 4 H), 1,11 (s, 3 H), 0,93 (s, 6 H).
Ejemplo 357
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 357A
4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo
A 4-etilo 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (1,000 g) se le añadió HCl (4,0 M en dioxano, 4,54 mL). Al cabo de 1 hora la reacción se concentró y se secó a alto vacío. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (5 mL) y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1,155 g) y oxetan-3-ona (0,262 g) y se agitó durante la noche. La reacción se sofocó con una solución saturada de NaHCO3 (20 mL) y se extrajo en diclorometano (2 x 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 3,75%/diclorometano a lo largo de 40 minutos (flujo = 30 mL/min) proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 357B
(4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metanol
A una solución del Ejemplo 357A (0,59 g) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió hidruro de litio y aluminio (1,80 mL) a 0°C. La reacción se eliminó del el baño de hielo y se dejó que se templara a temperatura ambiente. La reacción se sofocó mediante la adición gota a gota de 0,6 ml de agua seguido de 0,2 ml de NaOH acuoso 2 N. La reacción se filtró a través celite y se enjuagó con acetato de etilo (50 mL). La mezcla y el residuo se cargaron en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se hicieron eluir utilizando un gradiente de metanol de 0,75% a 7,5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 mL/minutos) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 357C
3-ciano-4-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 357B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 284A.
Ejemplo 357D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(3-ciano-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 357C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1H), 11,49 -11,14 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,51 (dd, 3H), 7,43 -7,26 (m, 3H), 7,12 -6,96 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 4,34 (d, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,09 (s, 8H), 2,39 -1,66 (m, 14H), 1,39 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 358
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 358A
(4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilcarbamato de bencilo
A una solución agitada vigorosamente de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de bencilo (1 g) en tetrahidrofurano (20 mL) a -78°C se le añadió lentamente bromuro de etilmagnesio 1 M (11,48 ml, 11,48 mmoles) en éter. Una vez finalizada la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 2 horas y se templó a 0°C, y se agitó en un baño de hielo durante 30 minutos. La reacción se sofocó con una solución acuosa fría de NH4Cl. Los precipitados se separaron mediante filtración y se lavó con acetato de etilo. El producto filtrado se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se cargó en un sistema de purificación Analogix, y se eluyó con acetato de etilo al 0 -50% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 358B
4-(aminometil)-1-etilciclohexanol
Una mezcla del Ejemplo 358A (500 mg) y Pd/C al 10% (100 mg) en tetrahidrofurano (15 mL) se agitó en H2 durante 3 horas. La materia insoluble se eliminó mediante filtración, y el producto filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 358C
4-((trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El Ejemplo 358B (270 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (417 mg) en tetrahidrofurano se trataron con trietilamina (0,8 mL) durante la noche. La reacción se sofocó con agua. La mezcla resultante se neutralizó con HCl acuoso diluido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante una cromatografía de fase inversa, eluyendo con acetonitrilo al 40-55% en ácido trifluoroacético al 0,1% agua para aislar el compuesto del título.
Ejemplo 358D
4-((cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó y aisló como se describe en el Ejemplo 358C.
Ejemplo 358E
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-etil-4hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 358C en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,35 (s, 1 H), 8,56 (d, 2 H), 8,05 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,45 -7,57 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,00 -7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,98 (s, 1 H), 3,24 -3,31 (m, 4 H), 3,07 (s, 4 H), 2,75 (s, 2 H), 2,17 (d, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,54 -1,73 (m, 5 H), 1,35 1,47 (m, 4 H), 1,20 -1,32 (m, 2 H), 1,03 -1,18 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,81 (t, 3 H).
Ejemplo 359
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 358D en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1 H), 11,34 (s, 1 H), 8,60 (t, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,80 (dd, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,47 -7,52 (m, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 7,01 -7,10 (m, 3 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (dd, 1 H), 6,19 (d, 1 H), 3,77 (s, 1 H), 3,26 (t, 2 H), 3,07 (s, 4 H), 2,76 (s, 2 H), 2,10 -2,26 (m, 6 H), 1,95 (s, 2 H), 1,46 1,61 (m, 5 H), 1,28 -1,46 (m, 6 H), 1,12 -1,24 (m, 2 H), 0,92 (s, 6 H), 0,82 (t, 3 H).
Ejemplo 360
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 360A
8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo
A un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió diisopropilamina (7,98 mL) en tetrahidrofurano (233 mL) para proporcionar una solución incolora. La mezcla se enfrió a -78 °C en N2 y se añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 22,40 mL). La reacción se agitó durante 30 minutos y se añadió 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo (10 g). La reacción se dejó agitando durante 1,5 horas, tiempo después del cual se añadió CH3I (4,38 mL). Se dejó que la reacción se templara a temperatura ambiente durante la noche agitando. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase normal (Analogix, hexanos al 0-50% / acetato de etilo).
Ejemplo 360B
(8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)metanol
A un matraz de fondo redondo de 500 mL se le añadió hidruro de litio y aluminio (1,772 g) en tetrahidrofurano (234 mL) para proporcionar una suspensión. Esta suspensión se enfrió a 0 °C y se añadió 8-metil-1,4dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo (10,66 g) a través de un embudo de adición. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se volvió a enfriar a 0 °C. El hidruro de litio y aluminio en exceso se sofocó lentamente con 1,8 mL de agua, 1,8 mL de NaOH acuoso (5N) y 5,6 mL agua. La suspensión se agitó hasta que las sales viraron a color blanco y a continuación se filtró a través de un tapón de gel de sílice. El producto filtrado se concentró mediante evaporación rotativa y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, hexanos al 0-75% / acetato de etilo).
Ejemplo 360C
8-(metoximetil)-8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano A un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadieron NaH (0,902 g) y tetrahidrofurano (37,6 mL) para proporcionar una suspensión. El Ejemplo 360B se añadió en forma de una solución en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante 30 minutos y a continuación se añadió CH3I (0,611 mL). La reacción se agitó en N2 durante la noche, se sofocó cuidadosamente con salmuera y se diluyó con agua y éter. La capa acuosa se extrajo con éter (2x) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (Analogix, hexanos al 0-60% / acetato de etilo).
Ejemplo 360D 4-(metoximetil)-4-metilciclohexanona El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 360C por el Ejemplo 353B en el Ejemplo 353C. Ejemplo 360E 2-cloro-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enocarbaldehído El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 360D por el Ejemplo 353C en el Ejemplo 353D. Ejemplo 360F 2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enocarbaldehído El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 360E por el Ejemplo 353D en el Ejemplo 353E. Ejemplo 360G 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1
il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 360F por el Ejemplo 353E en el Ejemplo 353F. Ejemplo 360H Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1
il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 360G por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. Ejemplo 360I 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-(metoximetil)-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N
(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó remplazando el Ejemplo 3J por el Ejemplo 360H y el Ejemplo 11B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1 H) 11,43 (s, 1 H) 8,45 -8,72 (m, 2 H) 8,04 (d, 1 H) 7,80 (dd, 1 H) 7,44 -7,61 (m, 3 H) 7,34 (d, 2 H) 6,99 -7,20 (m, 3 H) 6,68 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,18
(d, 1 H) 3,85 (dd, 2 H) 3,25 -3,30 (m, 4 H) 3,24 (s, 3 H) 3,02 -3,17 (m, 6 H) 2,72 (dd, 2 H) 2,18 (s, 5 H) 2,03 -2,13 (m, 2 H) 1,81 -1,93 (m, 2 H) 1,57 -1,67 (m, 2 H) 1,47 -1,56 (m, 1 H) 1,17 -1,41 (m, 3 H) 0,91 (s, 3 H). Ejemplo 361 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2
il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 361A (S)-3-nitro-4-((4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il)metilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 259E por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo y 3
oxetanona por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído en el Ejemplo 1A.
Ejemplo 361B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-nitro-4-({[(2S)-4-(oxetan-3-il)morfolin-2il]metil}amino)fenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 361A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,00 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,96 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,64 (m, 4H), 3,93 (m, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,68 (dt, 1H), 3,53-3,35 (m, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,72 (d, 1H), 2,44 (d, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,85 (t, 1H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 362
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 362A
3-cloro-4-(((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi)bencenosulfonamida
A una solución del Ejemplo 341F (300 mg) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se le añadió hidruro de sodio (416 mg) en porciones. La suspensión resultante se agitó durante 15 minutos. Se añadió 3-cloro-4-fluorobencenosulfonamida (425 mg) y se continuó agitando durante 72 horas. La reacción se sofocó con agua y el pH se ajustó a aprox. 7, La mezcla se diluyó con salmuera (75 mL) y se extrajo con cloruro de metileno. El producto bruto se aisló a partir de la capa de cloruro de metileno seca mediante concentración y se purificó sobre gel de sílice eluida con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 10, 25, 50% en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 362B
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil} piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 362A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,07 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,69 -7,67 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,34 (br s, 2H), 3,82 (d, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,97 -1,85 (m, 7H), 1,82 -1,73 (m, 2H), 1,44 -1,32 (m, 7H), 0,94 (m, 6H).
Ejemplo 363
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1fluorociclohexil}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 363A
4-((4'-fluoroespiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclohexano]-4'-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Ejemplo 350C (495 mg) en N,N-dimetilformamida (6 mL) se le añadió NaH (65% en aceite mineral, 320 mg). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y a continuación se añadió 4-fluoro-3nitrobencenosulfonamida (457 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se vertió sobre NH4Cl acuoso y se extrajo con acetato de etilo (300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4, Después de la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se cargó en un cartucho de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 30% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 363B
4-((1-fluoro-4-oxociclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Ejemplo 363A (860 mg) en etanol (30 mL) se le añadió HCl concentrado (10 mL) y la mezcla se agitó a 100°C durante 3 horas. La mezcla se neutralizó con Na2CO3 sólido y se extrajo con diclorometano (300 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título.
Ejemplo 363C
4-((4-((2-cianoetil)(ciclopropil)amino)-1-fluorociclohexil)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución del Ejemplo 363B (200 mg) en diclorometano (6 mL) se le añadió 3-(ciclopropilamino)propanonitrilo (64 mg) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (184 mg). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (400 mL) y se lavó con NaOH acuoso 2 N, agua, y salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la mezcla se filtró y evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 363D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({4-[(2-cianoetil)(ciclopropil)amino]-1fluorociclohexil}metoxi)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 363C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,02 (d, 2 H), 7,51 (m, 3 H), 7,40 (m, 1 H), 7,35 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,67 (dd, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 4,27 (d, 2 H), 3,13 (m, 4 H), 2,88 (m, 3 H), 2,67 (m, 4 H), 2,09 (m, 10 H), 1,49 (m, 9 H), 0,93 (s, 6 H), 0,45 (m, 4 H).
Ejemplo 364
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 364A
Ácido 6-amino-5-nitropiridin-3-sulfónico
El ácido 6-aminopiridin-3-sulfónico (20 g) en H2SO4 concentrado (80 mL) se calentó a 50°C hasta que se disolvió completamente. A esta solución se le añadió HNO3 humeante lentamente a lo largo de 20 minutos, de manera que la temperatura interna no sobrepasara 55°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se vertió en 150 g de hielo. La mezcla se agitó durante otra hora. El matraz se enfrió a 0°C, y se mantuvo a 0°C durante otras 2 horas. El sólido se recogió mediante filtración, y se lavó con agua/etanol frío 1:1 (20 mL), seguido de éter dietílico (10 mL). El sólido se secó en un horno de vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 364B
Ácido 6-hidroxi-5-nitropiridin-3-sulfónico
El Ejemplo 364A (4,0 g) en HCl acuoso (37%, 12 mL) y agua (50 mL) se trató con nitrito de sodio (1,19 g) en agua (8 mL) gota a gota a 0°C. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El agua se separó mediante destilación para proporcionar un residuo seco. Después de enfriar el residuo a temperatura ambiente, se añadió una solución de etano/agua 1:1 (20 mL). La suspensión resultante se enfrió a 0°C, y se mantuvo a 0°C durante 1 hora. El sólido se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 364C
Cloruro de 6-cloro-5-nitropiridin-3-sulfonilo
Una mezcla del Ejemplo 364B (2,6 g), PCl5 (5,91 g), y POCl3 (10 mL) se calentó a 120 °C durante4 horas. La suspensión inicial se volvió una solución clara. El exceso de POCl3 se separó mediante destilación. Después de enfriar a temperatura ambiente, el residuo se vertió en 50 g de hielo triturado. El sólido se extrajo en acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar un producto bruto que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 364D
6-cloro-5-nitropiridin-3-sulfonamida
El Ejemplo 364C en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió a -10°C. A esta solución se le añadió hidróxido de amonio concentrado (0,82 mL) gota a gota. La solución se agitó a -10°C durante10 minutos. El disolvente se eliminó a presión a temperatura ambiente. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5-50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 364E
5-nitro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 364D por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina por (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina en el Ejemplo 138D.
Ejemplo 364F
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 364E por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,477,48 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,213,27 (m, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 1,90-2,27 (m, 12H), 1,58 (dd, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,18-1,28 (m, 2H), 0,88-0,93 (m, 8H).
Ejemplo 365
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaespiro[3,5]non-7ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 365A
7-(azidometil)-2-oxaespiro[3,5]nonano
A un matraz de fondo redondo de 250 mL se le añadió el Ejemplo 351F (350 mg) en tetrahidrofurano (75,0 mL) para proporcionar una solución incolora. La solución se enfrió a 0°C, se añadieron trifenilfosfina (2,94 g), azodicarboxilato de diisopropilo (2,18 mL) y fosforazidato de difenilo (2,32 mL) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, 0-20% hexanos / acetato de etilo).
Ejemplo 365B
2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetanamina
A un matraz de fondo redondo de 50 mL se le añadió paladio sobre carbono al 10% (58,7 mg). El matraz se lavó con un chorro de N2 y se añadió el Ejemplo 365A (400 mg) en forma de una solución en metanol (10,5 mL). El matraz se lavó a continuación varias veces con un chorro de H2 (vía balón) y se calentó a 45°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y el producto filtrado se concentró mediante evaporación rotativa. El residuo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 365C
4-(2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 365B por 1-(tetrahidropiran-4-il)metilamina en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 365D
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-(2-oxaespiro[3,5]nonan-7-ilmetilamino)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 365C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H) 11,25 -11,49 (m, 1 H) 8,48 -8,66 (m, 2 H) 8,03 (d, 1 H) 7,79 (dd, 1 H) 7,41 -7,61 (m, 3 H) 7,27 -7,40 (m, 2 H) 7,05 (t, 3 H) 6,67 (dd, 1 H) 6,39 (dd, 1 H) 6,18 (d, 1 H) 4,29 (s, 2 H) 4,19 (s, 2 H) 3,17 -3,27 (m, 2 H) 2,99 -3,14 (m, 4 H) 2,69 -2,79 (m, 2 H) 2,09 -2,28 (m, 6 H)
2,04 (d, 2 H) 1,95 (s, 2 H) 1,66 (d, 2 H) 1,49 -1,61 (m, 1 H) 1,29 -1,45 (m, 4 H) 0,93 -1,05 (m, 2 H) 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 366
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciano-4-metilciclohexil)metil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 366A
(4-ciano-4-metilciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
A una solución refrigerada (-78°C) de (4-cianociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (500 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se le añadió diisopropilamiduro de litio (2,0 mL, 2M en heptano). La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos antes de la adición de CH3I (1 mL). La mezcla se agitó a continuación y se dejó que la temperatura se templara a temperatura ambiente. La reacción se sofocó con NH4Cl acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y evaporación del disolvente y la cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40% en hexano) de la sustancia bruta proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 366B
4-(aminometil)-1-metilciclohexanocarbonitrilo
A una solución del Ejemplo 366A (480 mg) en diclorometano (10 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (10 mL). La mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró a continuación a vacío y se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional.
Ejemplo 366C
4-((4-ciano-4-metilciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
A una solución de 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (362 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se le añadieron el Ejemplo 366B (250 mg) y N,N-diisopropiletilamina (2 mL). La mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2SO4. La filtración y la evaporación del disolvente proporcionaron el compuesto del título.
Ejemplo 366D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciano-4-metilciclohexil)metil]amino}3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 366C por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,67 (s, 1 H), 11,37 (m, 1 H), 8,59 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,34 (d, 2 H), 7,10 (d, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,39 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 3,07 (m, 4 H), 2,75 (m, 2 H), 2,17 (m, 7 H), 1,76 (m, 9 H), 1,32 (m, 9 H), 0,92 (s, 6 H).
Ejemplo 367
Pivalato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metilo
Este ejemplo se preparó sustituyendo pivalato de clorometilo por butirato de clorometilo en el Ejemplo 368. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,08 (br m, 4H), 2,73 (br s, 2H), 2,18 (br m, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,39 (m, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 368
Butirato de {[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)amino}metilo
El Ejemplo 37E (500 mg) se disolvió en acetonitrilo (3,7 mL) y se añadieron butirato de clorometilo (77 mg) y base de Hunig (73 mg). La reacción se calentó a reflujo durante un día. Después de enfriar y diluir con dimetilsulfóxido (4 mL) la reacción se purificó mediante HPLC preparativa utilizando una columna C18 de 250 × 50 mm y eluyendo con CH3CN al 20-100% vs. ácido trifluoroacético al 0,1% en agua, proporcionando el producto en forma de una sal trifluoroacetato. La sal de ácido trilfuoracético se disolvió en diclorometano (6 ml) y se lavó con NaHO3 acuoso al 50%. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,17 (d, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,08 (br m, 4H), 2,73 (br s, 2H), 2,18 (m, 8H), 1,96 (s, 2H), 1,84 (m, 4H), 1,39 (m, 4H), 0,92 (s, 6H), 0,75 (t, 3H).
Ejemplo 369
4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 369A
4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-2H8)piperazin-1-il]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoato de metilo
A un vial de 40 mL se le añadieron el Ejemplo 3H (1,55 g) y piperazina-d8 (2,040 g) en dimetilsulfóxido (13 mL). La solución se calentó a 85°C durante 2,5 horas, y a continuación se dejó que se enfriara a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se transfirió a un matraz de 120 mL y se enfrió a 5-10 °C. Se añadió diclorometano (30 mL), a continuación se añadió agua (10 mL) por medio de una jeringa a lo largo de 5 minutos manteniendo la temperatura a no más de 15°C. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (4x 10-15 mL) hasta que el pH de la capa acuosa fue de 8-9, La capa orgánica se filtró a través de Na2SO4 y se enjuagó con diclorometano (5 mL), y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 369B
4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2Hg)piperazin-1-il]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzoato de metilo
En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se añadieron el Ejemplo 369A (3,4 g), el Ejemplo 290B (1,321 g) y diclorometano (3 mL) a un matraz de fondo redondo de 100 mL a temperatura ambiente. A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 50 mL separado, se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (1,330 g) y diclorometano (12 mL) para proporcionar una suspensión. Después de enfriar el matraz de fondo redondo de 50 mL a 18-20 °C, se añadió la solución de aducto de piperazina/aldehído por medio de una jeringa a lo largo de 5 minutos. El triacetoxiborohidruro se disolvió gradualmente para proporcionar una solución clara después de ~5 minutos. Al cabo de 10 minutos adicionales, la solución se enturbió. Al cabo de 16 horas, la reacción se enfrió a 5-10 °C. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado (12 mL) a lo largo de 5 minutos manteniendo la temperatura a no más de 10°C. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, y NaCl al 10% (12 mL), y a continuación se filtró a través de Na2SO4 y se enjuagó con diclorometano (4 mL). La solución se concentró en un rotavapor, y el agente de captura se concentró con metanol (40 mL). La solución resultante se enfrió a 5-10°C, y el producto precipitó. La solución se mezcló a temperatura ambiente durante 30 minutos, a continuación se filtró y se enjuagó con metanol (5 mL), y el producto se secó al aire.
Ejemplo 369C
Ácido 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 369B por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H.
Ejemplo 369D
4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una mezcla del Ejemplo 369C (2,0 g), el Ejemplo 1F (1,1g) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,7 g) en diclorometano (20 mL) se le añadió hidrocloruro de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida (0,8 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con N,N-dimetiletano-1,2-diamina (0,6 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se extrajo con ácido acético acuoso al 20% y se lavó con NaCl acuoso al 5%. Se añadieron metanol (2 mL) y acetato de etilo (18 mL) y el precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,71 (s, 1H), 11,37 (br, s, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,47 -7,54 (m, 3H), 7,31 -7,34 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,01 -7,03 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,83 (dd, 2H), 3,21 -3,30 (m, 4H), 3,00 -3,10 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,05 -2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,80 -1,93 (m, 1H), 1,55 -1,64 (m, 2H), 1,37 (t, 2H), 1,18 -1,31 (m, 2H), 0,90 (s, 6H).
Ejemplo 370
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[3(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-il]sulfonil}benzamida
Ejemplo 370A
5-amino-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 364E (0,16 g) y paladio sobre carbono al 5% (0,025 g) en etanol (5 mL) se trató con un balón de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El sólido se separó mediante filtración. El producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 370B
3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-sulfonamida
El Ejemplo 370A (0,085 g) en agua (10 mL) se trató con H2SO4 concentrado (0,5 mL). La solución se enfrió a 0 °C. A esta solución se le añadió NaNO2 (0,023 g) en agua (1 mL) gota a gota. La solución se agitó durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHCO3, y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 370C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-((tetrahidro2H-piran-4-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-ilsulfonil)benzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 370B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,60 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,45-7,46 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,63 (d, 2H), 3,80 (dd, 2H), 3,21-3,30 (m, 2H), 3,16 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,19-2,29 (m, 6H), 1,97 (s, 2H), 1,33-1,41 (m, 6H), 0,93 (s, 2H).
Ejemplo 371
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 371A
6-((trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-5-nitropiridin-3-sulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 364D por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Ejemplo 376B por el Ejemplo 138C en el Ejemplo 138D. El compuesto del título se aisló mediante un sistema de HPLC Gilson Prepde fase inversa con una columna prep. Phenomenex (Luna, 5 µ, C18(2), 250X21,20 mm, 5 Å) eluyendo con acetonitrilo al 20-80% en agua con TFA al 0,1%.
Ejemplo 371B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 371A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,63 (s, 1H), 11,53 -10,99 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,71 (dd, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,61 7,44 (m, 3H), 7,44 -7,28 (m, 2H), 7,12 -6,97 (m, 2H), 6,76 -6,61 (m, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,24 (dd, 6H), 1,96 (s, 2H), 1,37 (ddd, 11H), 1,07 (s, 3H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 372
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 372A 4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-carboxilato de etilo A 4-fluoropiperidin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil-4-etilo (1,00 g) se le añadió HCl (4,0 M en dioxano, 4,54 mL). Al
cabo de 1 hora la reacción se concentró y se secó a alto vacío. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1,155 g) y oxetan-3-ona (0,262 g) y se agitó durante la noche. La reacción se sofocó con una solución saturada de NaHCO3 (20 mL) y se extrajo en diclorometano (2 x 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 3,75%/diclorometano a lo largo de 40 minutos (flujo = 30 mL/minuto) proporcionó el compuesto del título.
Ejemplo 372B (4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metanol A una solución del Ejemplo 372A (0,59 g) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió hidruro de litio y aluminio (1,80 mL)
a 0°C. La reacción se retiró del baño de hielo y se dejó que se templara a temperatura ambiente. La reacción se sofocó mediante la adición gota a gota de 0,6 mL de agua seguido de 0,2 ml de NaOH acuoso 2 N. La reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se enjuagó con acetato de etilo (50 mL). Los extractos orgánicos se concentraron y se cargaron en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se hicieron eluir utilizando un gradiente de metanol de 0,75% a 7,5%/diclorometano a lo largo de 30 minuto (flujo = 40 mL/minutos) para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 372C 5-bromo-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 372B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Ejemplo 36A por 4
fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A. Ejemplo 372D 5-ciano-6-((4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida Este ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 372C por el Ejemplo 36B en el Ejemplo 36C. Ejemplo 372E 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(5-ciano-6-((4
fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 372D por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,58 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,48 -7,30 (m,
4H), 7,06 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,37 -6,22 (m, 2H), 4,65 -4,40 (m, 6H), 3,58 (s, 1H), 3,12 (s, 6H), 2,84 -2,59 (m, 4H), 2,17 (s, 6H), 1,96 (d, 6H), 1,41 (s, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 373 N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)morfolin-4-carboxamida Ejemplo 373A morfolin-4-carboxamida Una solución de cloruro de morfolin-4-carbonilo (2,0 g) en metanol (10 mL) y NH3 7 N en metanol (5 mL) se agitó a
45°C durante la noche. La mezcla se concentró para proporcionar un sólido, que se secó a vacío. Ejemplo 373B N-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)morfolin-4-carboxamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 373A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 373C
N-(4-(N-(2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoil)sulfamoil)-2-nitrofenil)morfolin-4-carboxamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 373B por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,02 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,27 (d, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,67 (m, 4H),3,58 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 374
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[4-(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 374A
(4,4-dietoxiciclohexil)metanol
El 4,4-dietoxiciclohexanocarboxilato de etilo (6,67 g) sintetizado de acuerdo con un procedimiento de la literatura (European Journal of Organic Chemistry, 2008, 5, 895) en tetrahidrofurano (60 mL) se trató con hidruro de litio y aluminio 2 M en tetrahidrofurano (14,5 mL) a 0°C durante 1 hora. Se añadió lentamente agua (3 mL) para sofocar la reacción. Los productos precipitados se separaron mediante filtración y se lavaron con acetato de etilo. El producto filtrado se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 374B
1,1-dietoxi-4-(metoximetil)ciclohexano
El Ejemplo 374A (665 mg) en tetrahidrofurano (20 mL) se trató con NaH (394 mg) durante 30 minutos y a continuación se añadió lentamente CH3I (0,267 mL). La mezcla resultante se agitó durante la noche y la reacción se sofocó con unas pocas gotas de agua. La mezcla se concentró y el residuo se suspendió en agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea, y se eluyó con acetato de etilo al 0-15% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 374C
4-(metoximetil)ciclohexanona
El Ejemplo 374B (2,2 g) en una mezcla de agua (3 mL) y ácido acético (12 mL) se calentó a 65°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se mezcló con agua y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 374D
4-(metoximetil)ciclohexanocarbonitrilo
A una solución fría (-10°C) del Ejemplo 374C (1,18 g) e isocianuro de toluenosulfonilmetilo (2,268 g) en dimetoxietano (3 mL) y etanol absoluto (0,1 mL) se le añadió (en pequeñas porciones) terc-butóxido de potasio (2,235 g). La mezcla de reacción se continuó agitando a <5°C durante 30 minutos, se templó a temperatura ambiente, se calentó a 35°C durante 30 minutos y a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua-salmuera, y se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se purificó mediante cromatografía instantánea, y se eluyó con acetato de etilo al 5% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 374E
(4-(metoximetil)ciclohexil)metanamina
A una solución del Ejemplo 374D (460 mg) en tetrahidrofurano (15 mL) se le añadió hidruro de litio y aluminio 2 M en tetrahidrofurano (2,252 mL) lentamente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se sometió a reflujo durante 1 hora y se enfrió. Se añadieron 2 ml de NaOH 2M acuoso y agua (5 mL). El sólido se separó mediante filtración y se lavó con éter. El producto filtrado se concentró. El residuo se mezcló con diclorometano (50 mL) y la mezcla resultante se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 374F
4-((4-(metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El Ejemplo 374E (450 mg) y 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (693 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se suspendió en una mezcla de CH3CN, metanol y agua. Los precipitados se recogieron, se lavaron con agua y se secaron para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 374G
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((4(metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 374F en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,40 (s, 1H), 8,53 -8,61 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,77 -7,82 (m, 1H), 7,47 -7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,02 -7,09 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,18 -3,27 (m, 5H), 3,04 -3,14 (m, 5H), 2,75 (s, 2H), 2,11 -2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,69 -1,84 (m, 3H), 1,33 1,63 (m, 7H), 0,84 -1,05 (m, 9H).
Ejemplo 375
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-cloro-6-{[1-(1,3-tiazol-2-il)piperidin-4il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 375A
1-(tiazol-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de piperidin-4-carboxilato de metilo (2,045 g), 2-bromotiazol (1,64 g), y Cs2CO3 (5,86 g) en dimetilformamida (15 mL) se calentó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 375B
(1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metanol
Este ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 375A por el Ejemplo 339A en el Ejemplo 339B.
Ejemplo 375C
5-cloro-6-((1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 375B por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol y el Ejemplo 40A por el Ejemplo 36A en el Ejemplo 36B.
Ejemplo 375D
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(5-cloro-6-((1-(tiazol-2-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-ilsulfonil)-4-(4-((2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida Este ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 375C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,65 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48-7,49 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,28 (d, 2H), 3,92 (d, 2H), 2,98-3,10 (m, 6H), 2,86 (s, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,03-2,15 (m, 3H), 1,96 (s, 2H), 1,96 (s, 2H), 1,82-1,86 (m, 2H), 1,331,44 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 376
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 376A
(4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilcarbamato de terc-butilo
Una solución de (4-oxociclohexil)metilcarbamato de terc-butilo (1,00 g) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (4,40 mL). La reacción se agitó durante 2 horas a 78°C a continuación se dejó que se templara a 0°C y se agitó durante 30 minutos. La suspensión resultante se sofocó con agua (10 mL), se diluyó con éter (50 mL), se lavó con cloruro de amonio (25 mL), se lavó con salmuera (25 mL), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 80 g) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo de 5% a 50% /diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 60 mL/min) proporcionó el compuesto del título en forma de una mezcla 2:1 de isómeros cis y trans.
Ejemplo 376B
4-(aminometil)-1 -metilciclohexanol
A una solución del Ejemplo 376A (0,75 g) en diclorometano (3 mL) se le añadieron unas pocas gotas de agua seguido de ácido trifluoroacético (1,19 mL) y la reacción se agito a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2h se añadió ácido trifluoroacético adicional (0,5 mL). Después de 4 h adicionales la reacción se concentró y se secó a alto vacío. El sólido oleoso resultante se trituró con éter dietílico con sonicación. La filtración y el lavado con éter dietílico proporcionó el compuesto del título en forma de una sal de ácido trifluoroacético y una mezcla de isómeros cis y trans.
Ejemplo 376C
6-((cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metilamino)-5-nitropiridin-3-sulfonamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 364D por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Ejemplo 376B por (4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina en el Ejemplo 138D. El compuesto del título se aisló mediante un sistema de HPLC Gilson Prep de fase inversa con una columna prep Phenomenex prep (Luna, 5 µ, C18(2),250X21,20 mm, 5 Å) eluyendo con acetonitrilo al 20-80% en agua con TFA al 0,1%.
Ejemplo 376D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Este ejemplo se preparó sustituyendo el Ejemplo 376C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,64 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,47-7,54 (m, 3H), 7,35 (d, 2H), 7,04 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,10 (s, 4H), 2,83 (s, 2H), 2,152,33 (m, 6H), 1,96 (s, 1H), 1,34-1,59 (m, 9H), 1,17-1,24 (m, 2H), 1,07 (s, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 377
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 378D por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 337D por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 1G. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 3,20 (m, 5H), 3,06 (t, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,57 (d, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,17 (m, 6H), 1,86 (m, 5H), 1,69 (m, 4H), 1,40 (s, 3H), 1,23 (m, 5H).
Ejemplo 378
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 378A 2-cloro-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enocarbaldehído
La dimetilformamida (1,298 mL) en diclorometano (2,0 mL) a -10°C se trató gota a gota con POCl3 (1,426 mL) para proporcionar una solución incolora. La mezcla se agitó durante 5 minutos y a continuación se templó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La solución se enfrió a -10°C, se trató gota a gota con una solución de 4metoxi-4-metilciclohexanona (1,74 g) en diclorometano (2,5 mL), y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y una solución acuosa al 25% de acetato de sodio. Después de que se fundiera el hielo, la mezcla de reacción se vertió en un embudo separador y se extrajo con éter dietílico (4 x 125 mL). Los extractos en éter dietílico se lavaron con una solución de NaHO3 y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto concentrado se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo de 0 a 5% en hexanos como eluyente.
Ejemplo 378B
2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enocarbaldehído
El Ejemplo 378A (1,55 g), ácido 4-clorofenilborónico (1,542 g), PdOAc2 (0,055 g), K2CO3 (2,84 g) y bromuro de tetrabutilamonio (2,65 g) se combinaron en un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con una barra agitadora magnética. Se añadió agua (9,13 mL). El vial se lavó con un chorro de nitrógeno, se tapó y se agitó a 45°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre salmuera y éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró a través de un tapón de celite, se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo de 5 al 20% en hexanos como eluyente.
Ejemplo 378C
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 378B por 4'-clorobifenil-2-carboxaldehído y el Ejemplo 15F por piperazin-1-carboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 1A excepto que se añadió a la mezcla de reacción una pequeña cantidad de DMSO.
Ejemplo 378D
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 378C por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H.
Ejemplo 378E
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 378D por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,31 (d, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 3,97 (dd, 2H), 3,30 (td, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (t, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,57 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,16 (m, 6H), 1,81 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,57 (dd, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H).
Ejemplo 379
metilo trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanocarboxilato de
Ejemplo 379A trans-4-((2-nitro-4-sulfamoilfenilamino)metil)ciclohexanocarboxilato de metilo
A 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida (0,265 g) e hidrocloruro de trans-4-(aminometil)ciclohexanocarboxilato de metilo en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,526 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche la reacción se cargó en gel de sílice (Reveleris 40 g) y se hizo eluir utilizando un gradiente de metanol de 0,5% a 3,5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 379B
trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanocarboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 379A por el Ejemplo 1F y el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E en el Ejemplo 1G. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,37 (s, 1H), 8,57 (dd, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,50 (s, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,04 (d, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,36 -2,09 (m, 7H), 1,95 (s, 6H), 1,63 (s, 1H), 1,46 -1,19 (m, 4H), 1,15 -0,95 (m, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 380
Ácido trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil} -2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanocarboxílico
A una solución del Ejemplo 379B (0,162 g) en tetrahidrofurano (2 mL) y metanol (0,5 mL) se le añadió LiOH acuoso 1,0 M (0,596 mL) y la reacción se calentó a 50°C durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano (30 mL) y agua (5 mL), y se sofocó con HCl acuoso (1,0 M, 0,6 mL). La capa acuosa se diluyó con una solución saturada de NH4Cl (5 mL) y se eliminó. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice (Reveleris 40 g) eluyendo con un gradiente de metanol de 0,5% a 5%/diclorometano a lo largo de 30 minutos (flujo = 40 mL/minuto) proporcionó el compuesto del título. RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,00 (s, 1H), 11,68 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,55 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,59 7,43 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,05 (t, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,25 (s, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,17 (d, 7H), 1,95 (s, 6H), 1,62 (s, 1H), 1,38 (s, 4H), 1,03 (dd, 2H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 381
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida
Ejemplo 381A
4-cianopiperidin-1-carboxamida
Un matraz de fondo redondo que contenía fosgeno (20% en peso en tolueno, 3,16 mL) y diclorometano (10 mL) se enfrió con un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,385 mL) y piperidin-4-carbonitrilo (0,441 g) en diclorometano (5 mL) a través de una jeringa. La mezcla se agitó durante la noche y a continuación se concentró hasta sequedad. El residuo se disolvió en metanol (10 mL) y 2 ml de NH3 7 N en metanol. La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se concentró y el sólido residual se mezcló con salmuera (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (8x25 mL). La solución orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La sustancia bruta se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con 5% y metanol al 10% en CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 381B
4-ciano-N-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)piperidin-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 381A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 381C
N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 381B por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,02 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,26 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,80 (m, 2H),3,46 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 2,99 (m, 1h), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 382 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-4(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 382A
4-((cis-4-(metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se obtuvo a través de una separación quiral SFC del Ejemplo 374F. La separación se realizó en un sistema SFC Berger utilizando un gradiente de metanol al 10-50% en CO2 a lo largo de 20 minutos, y una columna Chiral Pak AD-H 21 x 250 mm.
Ejemplo 382B
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-4(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 382A en lugar del
Ejemplo 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,47 -8,61 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,46 -7,56 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,00 -7,11 (m, 3H), 6,67 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,22 3,26 (m, 5H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,10 -2,24 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,67 -1,87 (m, 2H), 1,33 -1,54 (m, 10H), 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 383
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 383A 4-((trans-4-(metoximetil)ciclohexil)metilamino)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se obtuvo a través de separación quiral SFC del Ejemplo 374F. La separación se realizó en
un sistema SFC Berger utilizando un gradiente de metanol al 10-50% en CO2 a lo largo de 20 minutos, y una columna Chiral Pak AD-H 21 x 250 mm.
Ejemplo 383B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 11D utilizando el Ejemplo 383A en lugar del Ejemplo 11B. RMN H1 (400 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 11,38 (s, 1H), 8,51 -8,64 (m, 2H), 8,04 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,46 -7,58 (m, 3H), 7,32 -7,38 (m, 2H), 7,00 -7,10 (m, 3H), 6,68 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 3,22 -3,28 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,12 (d, 2H), 3,07 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,10 -2,25 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,76 (t, 4H), 1,45 -1,63 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,85 -1,05 (m, 10H).
Ejemplo 384
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-[1(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzotriazol-5-il]sulfonil} benzamida Ejemplo 384A 3-amino-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)bencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 1F por el Ejemplo 364E en el Ejemplo 370A.
Ejemplo 384B El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 384A por el Ejemplo 370A en el Ejemplo 370B. Ejemplo 384C 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[1(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzotriazol-5-il]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 384B por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,97-8,04 (m, 3H), 7,47-7,55 (m, 3H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,66 (d, 2H), 3,79-3,82 (m, 2H), 3,19-3,23 (m, 2H), 3,16 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,14-2,20 (m, 8H), 1,95 (s, 2H), 1,31-1,40 (m, 6H), 0,92 (s, 2H).
Ejemplo 385
N-({5-cloro-6-[(2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 385A
1-(aminometil)-4-(benciloximetil)ciclohexanol
A suspensión del Ejemplo 341D (5 g), yoduro de cinc (0,183 g) y éter anhidro (50 mL) se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota trimetilsilanocarbonitrilo (3,45 mL). La reacción se dejó que se templara a temperatura ambiente agitando continuamente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se le añadió a través de una jeringa a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2,78 g) en éter (75 mL) gota a gota y la mezcla de reacción se calentó a continuación a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se sofocó muy lentamente mediante adición cuidadosa de agua (2,8 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Se añadió éter (100 mL), seguido de hidróxido de sodio acuoso 4N (2,8 mL) y agua (8,4 mL). La mezcla se diluyó adicionalmente con éter (150 mL) y se añadió sulfato de sodio anhidro (70 g). La suspensión resultante se agitó durante 18 horas y se filtró. Los sólidos se lavaron con éter (4 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 385B
8-(benciloximetil)-1-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-2-ona
Una mezcla del Ejemplo 385A (475 mg) e hidróxido de potasio (641 mg) en tolueno (10 mL) y agua (25 mL) se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota fosgeno (20% en tolueno, 2,178 mL) manteniendo la temperatura por debajo de 3°C. La reacción se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 3 horas mientras se templaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre salmuera (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 385C
8-(hidroximetil)-1-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-2-ona
Una solución del Ejemplo 385B (500 mg) en etanol se añadió hidróxido de paladio sobre carbono húmedo al 20% (2500 mg) en una botella de presión de 50 ml. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en hidrógeno a 2,04 atm. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 385D
5-cloro-6-((2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-8-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
A una solución del Ejemplo 385C (325 mg, 1,755 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (16 mL) y N,Ndimetilformamida (8 mL) se le añadió hidruro de sodio (281 mg, 7,02 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió 5,6-dicloropiridin-3-sulfonamida (389 mg) y la reacción se agitó durante 42 horas. La reacción se sofocó con agua (5 mL) y se concentró. El residuo se diluyó con salmuera al 75% (200 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 200 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice y se hizo eluir con un gradiente escalonado de metanol al 1, 5, y 10% en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 385E
N-({5-cloro-6-[(2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 385D por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,07 (m, 1H), 9,16 (d, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,17 (br s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 2,01 -1,88 (m, 4H), 1,84 -1,68 (m, 5H), 1,39 (m, 2H),1,13 (m, 2H), 0,94 (m, 6H).
Ejemplo 386 N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida
Ejemplo 386A 4-metoxipiperidin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-metoxi-piperidina por piperidin-4-carbonitrilo en el Ejemplo 381A. Ejemplo 386B 4-metoxi-N-(2-nitro-4-sulfamoilfenil)piperidin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 386A por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo
24A. Ejemplo 386C N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 386B por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,03 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,82 (m, 2H),3,38 (m, 2H),
3,36 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 387 N-({5-cloro-6-[(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-5-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 387A 3-bromo-4-oxociclohexanocarboxilato de etilo El 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (3,0 g) en diclorometano (20 mL) se trató con bromo (2,82 g) en
diclorometano (10 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó, y el producto se utilizó sin purificación adicional. Ejemplo 387B
2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-6-carboxilato de etilo Una mezcla del Ejemplo 387A (4,4 g) y etanotioamida (1,33 g) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se calentó a 140 °C durante 20 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre sílice para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 387C
(2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-6-il)metanol El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 387B por el Ejemplo 339A en el Ejemplo 339B. Ejemplo 387D 5-cloro-6-((2-metil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-6-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 40A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida y el Ejemplo 387C por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 24A.
Ejemplo 387E
N-({5-cloro-6-[(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-5-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 387D por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48-7,49 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,05 (d, 2H), 6,68 (dd, 1H), 6,38 (dd, Hz, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,39 (dd, Hz, 2H), 3,11 (s, 4H), 2,89-2,93 (m, 2H), 2,65-2,77 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,32-2,36 (m, 4H), 2,15 (s, 2H), 2,02-2,05 (m, 1H), 1,95 (s, 2H), 1,60-1,63 (m, 1H), 1,40 (t, 2H), 0,93 (s, 2H).
Ejemplo 388
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[1(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}benzamida
Ejemplo 388A
5-bromo-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 36A por 4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida en el Ejemplo 1F.
Ejemplo 388B
(E)-5-(2-etoxivinil)-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piridin-3-sulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 388A (0,65 g), (E)-2-(2-etoxivinil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,735 g), acetato de paladio (0,013 g), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0,057 g), y fosfato de potasio (0,788 g) en CH3CN (9 ml) y agua (6 mL) se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre sílice para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 388C
1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-sulfonamida
El Ejemplo 388B (0,57 g) en ácido acético (15 mL) se calentó a 90 °C durante 2 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se trató con acetato de etilo y hexanos 1:1 y se filtró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 388D
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-{[1(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 388C por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,527,53 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,66 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,79 (dd, 2H), 3,18-3,23 (m, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,13-2,17 (m, 6H), 1,94 (s, 2H), 1,25-1,39 (m, 6H), 0,92 (s, 2H).
Ejemplo 389
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 389A 3-cloro-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-sulfonamida Una mezcla del Ejemplo 388C (0,15 g) y N-clorosuccinimida (0,081 g) en CH3CN (8 mL) se calentó a 90 °C durante
16 horas. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre sílice para proporcionar el compuesto del título. Ejemplo 389B 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H
pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 389A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,48
7,51 (m, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,65 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,15 (d, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,80 (dd, 2H), 3,203,22 (m, 2H), 3,06 (s, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,14-2,21 (m, 6H), 1,95 (s, 2H), 1,23-1,39 (m, 6H), 0,92 (s, 2H). Ejemplo 390 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran
4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 390A 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de metilo El 3-oxociclohexanocarboxilato de metilo (930 mg) y p-toluenosulfonato de piridinio (299 mg) se combinaron en
tolueno (29,8 mL) para proporcionar una solución incolora. Se añadió etilenglicol (0,996 mL) y la reacción se sometió a reflujo en condiciones Dean-Stark durante 2 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió trietilamina, y a continuación la mezcla se concentró mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix hexano al 0-40%/acetato de etilo).
Ejemplo 390B 7-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 390A por 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de
etilo en el Ejemplo 360A. Ejemplo 390C (7-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-7-il)metanol El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 390B por 8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8
carboxilato de etilo en el Ejemplo 360B. Ejemplo 390D 7-(metoximetil)-7-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 390C por el Ejemplo 360B en el Ejemplo 360C.
Ejemplo 390E 3-(metoximetil)-3-metilciclohexanona El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 390D por el Ejemplo 353B en el Ejemplo 353C. Ejemplo 390F 2-cloro-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-enocarbaldehído El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 390E por el Ejemplo 353C en el Ejemplo 353D. Ejemplo 390G 2-(4-clorofenil)-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-enocarbaldehído El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 390F por el Ejemplo 353D en el Ejemplo 353E. Ejemplo 390H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1
il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 390G por el Ejemplo 353E en el Ejemplo 353F. Ejemplo 3901 Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1
il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 390H por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. Ejemplo 390J 2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N
(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó remplazando el Ejemplo 3J por el Ejemplo 390I y el Ejemplo 11B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 11D. En este ejemplo, el producto bruto se purificó utilizando cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, metanol al 0,4 -4% en diclorometano). RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxidod6) δ 11,68 (s, 1H) 11,22 -11,49 (m, 1H) 8,60 (t, 1H) 8,56 (d,1H) 8,04 (d, 1H) 7,80 (dd, 1H) 7,53 (d, 1H) 7,49 -7,52 (m, 1H) 7,48 (s, 1H) 7,34 (d, 1H) 7,11 (d, 1H) 7,04 (d, 2H) 6,68 (dd, 1H) 6,37 -6,41 (m, 1H) 6,19 (d, 1H) 3,80 -3,90
(m, 2H) 3,24 -3,30 (m, 4H) 3,22 -3,25 (m, 3H) 3,04 -3,14 (m, 6H) 2,70 -2,79 (m, 2H) 2,04 -2,29 (m, 7H) 1,77 -1,94 (m, 2H) 1,56 -1,67 (m, 2H) 1,45 -1,56 (m, 1H) 1,30 -1,42 (m, 1H) 1,17 -1,30 (m, 2H) 0,91 (s, 3H). Ejemplo 391 N-[(4-{[4,4-bis(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1
il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 391A 4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxilato de metilo A una solución refrigerada (0 °C) de ácido 4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxílico (40 g) en metanol (632 mL) se le
añadió cloruro de tionilo (22,15 mL) gota a gota a través de un embudo de adición. La reacción se templó lentamente a temperatura ambiente, se agito durante 1 hora, se concentró mediante evaporación rotativa, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, hexanos al 0-100%/acetato de etilo).
Ejemplo 391B 4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)ciclohexanocarboxilato de metilo A una solución del Ejemplo 391A (43,6 g) y trietilamina (42,3 mL) en diclorometano (633 mL) se le añadió cloruro de
terc-butildimetilsililo (38,1 g) y 4-dimetilaminopiridina (3,09 g) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, hexanos al 0-40%/acetato de etilo.
Ejemplo 391C 4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)ciclohexano-1,1-dicarboxilato de dimetilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 391B por 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de
etilo y cloroformiato de metilo por cloroformiato de etilo en el Ejemplo 351A. Ejemplo 391D (4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)ciclohexano-1,1-diil)dimetanol El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 391C por el Ejemplo 351A en el Ejemplo 351B. Ejemplo 391E (3,3-dimetil-2,4-dioxaespiro[5,5]undecan-9-il)metanol A una solución del Ejemplo 391D (1 g) y 2,2-dimetoxipropano (1,276 mL) en N,N-dimetilformamida (6,93 mL) se le
añadió monohidrato de ácido para-toluenosulfónico (1,451 g). La reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se añadió trietilamina y la solución se concentró mediante evaporación rotativa. El residuo se colocó a alto vacío durante la noche para eliminar la N,N-dimetilformamida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix -hexanos al 0-100%/acetato de etilo).
Ejemplo 391F 4-((3,3-dimetil-2,4-dioxaespiro[5,5]undecan-9-il)metoxi)-3-nitrobencenosulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 391E por (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol en el Ejemplo
24A. Ejemplo 391G 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(4-((3,3
dimetil-2,4-dioxaespiro[5,5]undecan-9-il)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 3J por el Ejemplo 1E y el Ejemplo 391F por el Ejemplo 1F
en el Ejemplo 1G. En este ejemplo, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, metanol al 0,4 -4% en diclorometano). Ejemplo 391H 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(4-((4,4-bis(hidroximetil)ciclohexil)metoxi)-3-nitrofenilsulfonil)-4-(4-((2-(4
clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzamida A una solución del Ejemplo 391G (680 mg) en diclorometano (3514 µl) se le añadió monohidrato de ácido paratoluenosulfónico (535 mg) y la reacción se dejó agitando durante 3 horas. Se añadió trietilamina (490 µl) y la reacción se concentró mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix diclorometano al 0,5-5%/metanol). RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,69 (s, 1H) 8,35 (s, 1H) 8,03 (d, 2H) 7,46 -7,58 (m, 3H) 7,29 -7,42 (m, 3H) 7,04 (d, 2H) 6,68 (dd, 1H) 6,39 (d, 1H)
6,20 (s, 1H) 4,19 -4,35 (m, 2H) 4,05 (d, 2H) 3,37 (d, 2H) 3,17 (d, 2H) 3,09 (br s, 4H) 2,10 -2,31 (m, 6H) 1,96 (br s, 2H) 1,62 -1,75 (m, 1H) 1,46 -1,62 (m, 4H) 1,39 (t, 2H) 1,05 -1,32 (m, 4H) 0,93 (s, 6H). Ejemplo 392 N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida Ejemplo 392A
3-cloro-4-isocianatobencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo que contenía una solución de fosgeno (1,573 mL) en diclorometano (5 mL) se añadieron 4-amino-3-clorobencenosulfonamida (0,206 g) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,521 mL). La solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y se secó adicionalmente a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 392B N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida A una solución del Ejemplo 392A en tetrahidrofurano anhidro (6 mL) se le añadió 4-metoxipiperidina (451 mg). La
mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió, se mezcló con metanol (20 mL) y gel de sílice (6 g) y se concentró. La sustancia se purificó en una columna de gel de sílice y se eluyó con metanol al 10% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 392C
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 392B por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1
(500MHz, piridin-d5) δ 13,03 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,08 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 3,87 (m, 2H),3,34 (m, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,05 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H).
Ejemplo 393
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida Ejemplo 393A N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo por 4-metoxi-piperidina en el Ejemplo 392B. Ejemplo 393B N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 393A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 12,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,46 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,65 (t, 1H),
7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 3,84 (m, 2H),3,43 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,94 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,86-1,73 (m, 4H), 1,39 (t, 2H), 0,93 (s, 6H). Ejemplo 394 N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxamida Ejemplo 394A N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)-4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-hidroxi-4-metilpiperidina por 4-metoxi-piperidina en el Ejemplo
392B.
Ejemplo 394B
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil} fenil)-4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 394A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,01 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,05 (m, 2H),3,68 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,69 (dt, 2H), 1,39 (t, 2H), 1,36 (s, 3H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 395
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxamida Ejemplo 395A N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-metoximetilpiperidina por 4-metoxi-piperidina en el Ejemplo 392B. Ejemplo 395B N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 395A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,02 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,28 (bd, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,12 (d,
2H), 3,05 (m, 4H), 2,84 (dt, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,79-1,65 (m, 3H), 1,39 (t, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,94 (s, 6H). Ejemplo 396 N-[(5-cloro-6-{[(5r,8r)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 396A Trans-8-(benciloximetil)-1-oxa-3-azaspiro [4,5] decan-2-ona Una mezcla del Ejemplo 385A (5,56 g) e hidróxido de potasio (7,51 g) en tolueno (120 mL) y agua (300 mL) se enfrió
en un baño de hielo y se añadió gota a gota fosgeno (20% en tolueno, 25,5 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 3°C. La reacción se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 3 horas mientras se templaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre salmuera (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice y se hizo eluir con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 50, 75, 100 % en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 396B trans-8-(hidroximetil)-1-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-2-ona El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 396A por el Ejemplo 385B en el Ejemplo 385C. Ejemplo 396C 5-cloro-6-((trans-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-8-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 396B por el Ejemplo 385C en el Ejemplo 385D.
Ejemplo 396D
N-[(5-cloro-6-{[trans-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 396C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,05 (m, 1H), 9,16 (d, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,21 (br s, 1H), 4,19 (d, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,92 (d, 2H), 1,84 -1,68 (m, 5H), 1,39 (m, 2H),1,13 (m, 2H), 0,93 (m, 6H).
Ejemplo 397
N-[(5-cloro-6-{[(5s,8s)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 397A Cis-8-(benciloximetil)-1-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-2-ona Una mezcla del Ejemplo 385A (5,56 g) e hidróxido de potasio (7,51 g) en tolueno (120 mL) y agua (300 mL) se enfrió
en un baño de hielo y se añadió gota a gota fosgeno (20% en tolueno, 25,5 mL) manteniendo la temperatura por debajo de 3°C. La reacción se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 3 horas mientras se templaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre salmuera (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice y se hizo eluir con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 50, 75, 100% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 397B Cis-8-(hidroximetil)-1-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-2-ona El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 397A por el Ejemplo 385B en el Ejemplo 385C. Ejemplo 397C 5-cloro-6-((cis-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]decan-8-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 397B por el Ejemplo 385C en el Ejemplo 385D. Ejemplo 397D N-[(5-cloro-6-{[cis-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 397C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,06 (m, 1H), 9,15 (d, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,36 (br s, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,06 (m, 4H),
2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,13 (m, 4H), 2,02 -1,96 (m, 4H), 1,86 -1,77 (m, 1H), 1,76 -1,71 (m, 2H),1,64 -1,52 (m, 2H), 1,39 (m, 4H), 0,94 (m, 6H). Ejemplo 398 N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5
iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(morfolin-4-il)piperidin-1-carboxamida Ejemplo 398A N-(2-cloro-4-sulfamoilfenil)-4-morfolinopiperidin-1-carboxamida El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-(piperidin-4-il)morfolina por 4-metoxi-piperidina en el Ejemplo
392B.
Ejemplo 398B
N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(morfolin-4-il)piperidin-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 398A por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (500MHz, piridin-d5) δ 13,02 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,28 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,28-4,24 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,92 (dt, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,30-2,24 (m, 3H), 2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,48 (dq, 2H), 1,39 (t, 2H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 399
N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 399A
(((4-metilenociclohexil)metoxi)metil)benceno
Una mezcla de bromuro de metiltrifenilfosfonio (12,27 g) y tetrahidrofurano anhidro (60,0 mL) se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota una suspensión de t-butóxido de potasio (4,37 g) en tetrahidrofurano (60,0 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante1 hora y a continuación durante 1 hora a medida que la reacción se templó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -40 °C y se añadió gota a gota una solución del Ejemplo 341D (5 g), en tetrahidrofurano (35 mL). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se sofocó mediante la adición cuidadosa de salmuera al 33% (150 mL) y se diluyó con éter (150 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter (2 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice y se hizo eluir con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 0, 10, 15, 25 % para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 399B
4-(benciloximetil)-1-(hidroximetil)ciclohexanol
A una solución del Ejemplo 399A (4,77 g) e hidrato de 4-óxido de 4-metilmorfolina (3,28 g), en una mezcla de tetrahidrofurano (90 mL) y agua (13,50 mL) se le añadió dihidrato de sal de potasio de dioxido(dioxo)osmio (0,325 g) y la suspensión resultante se agitó rápidamente durante 18 horas. Se añadieron sulfito de sodio (12,51 g) y agua (90 mL) y se continuó agitando durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice y se hizo eluir con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 50, 100 % en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 399C
Trans-4-(benciloximetil)-1-(metoximetil)ciclohexanol
A una solución del Ejemplo 399B (1 g) en tetrahidrofurano anhidro (50 mL) se le añadió hidruro de sodio (0,192 g) y la suspensión se agitó durante 20 minutos. Se añadió yodometano (0,274 mL) y se continuó agitando durante 72 horas. La reacción se sofocó con salmuera (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice y se hizo eluir con un gradiente escalonado de acetato de etilo al 25, 50% en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 399D
Trans-4-(hidroximetil)-1-(metoximetil)ciclohexanol
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 399C por el Ejemplo 385B en el Ejemplo 385C.
Ejemplo 399E
5-cloro-6-((trans-4-hidroxi-4-metoximetil)ciclohexil)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 399D por el Ejemplo 385C en el Ejemplo 385D.
Ejemplo 399F
N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 399E por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,06 (m, 1H), 9,16 (d, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,51 (br s, 2H), 4,31 (d, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,15 -2,07 (m, 6H), 1,99 -1,91 (m, 5H), 1,71 -1,63 (m, 2H), 1,39 (m, 4H), 0,93 (m, 6H).
Ejemplo 400
N-[(5-cloro-6-{[cis-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 400A
Cis-8-(benciloximetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxaespiro[4,5]decano
Una solución del Ejemplo 399B (1250 mg), hidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (95 mg) y 2,2-dimetoxipropano (624 mg) en acetona (100 mL) se agitó durante 18 horas. La reacción se sofocó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y la resultante se concentró. El residuo acuoso se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (75 mL) y agua (125 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice y se hizo eluir con un gradiente de acetato de etilo al 0 -20 % en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 400B
(cis-2,2-dimetil-1,3-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)metanol
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 400A por el Ejemplo 385B en el Ejemplo 385C.
Ejemplo 400C
5-cloro-6-((cis-2,2-dimetil-1,3-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 400B por el Ejemplo 385C en el Ejemplo 385D.
Ejemplo 400D
2-(1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-iloxi)-N-(5-cloro-6-((cis-2,2-dimetil-1,3-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)metoxi)piridin-3ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperizin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 400C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D.
Ejemplo 400E
N-[(5-cloro-6-{[cis-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
A una solución del Ejemplo 400D (123 mg) en dioxano (2,0 mL) se le añadió agua (0,25 mL) y ácido clorhídrico 2 M (0,261 mL). La mezcla se calentó a 85 °C durante18 horas. Después de enfriar, la reacción se sofocó con bicarbonato de sodio saturado (60 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa y se hizo eluir con un gradiente de tampón de acetonitrilo en acetato de amonio para proporcionar el compuesto del título. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,02 (m, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,32 (br s, 3H), 4,31 (d, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,22 -2,11 (m, 5H), 2,05 (d, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,94 -1,82 (m, 4H), 1,71 -1,61 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,93 (m, 6H).
Ejemplo 401
N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 401A Trans-8-(benciloximetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxaespiro[4,5]decano Una solución del Ejemplo 399B (1250 mg), hidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (95 mg) y 2,2-dimetoxipropano
(624 mg) en acetona (100 mL) se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se sofocó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) y la suspensión resultante se concentró. El residuo acuoso se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (75 mL) y agua (125 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice y se hizo eluir con un gradiente de acetato de etilo al 0 -20 % en hexano para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 401B (trans-2,2-dimetil-1,3-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)metanol El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 401A por el Ejemplo 385B en el Ejemplo 385C. Ejemplo 401C 5-cloro-6-((trans-2,2-dimetil-1,3-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 401B por el Ejemplo 385C en el Ejemplo 385D. Ejemplo 401D 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N-(5-cloro-6-((trans-2,2-dimetil-1,3-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)metoxi)piridin-3
ilsulfonil)-4-(4-((2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-enil)metil)piperizin-1-il)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 401C por el Ejemplo 130C en el Ejemplo 130D. Ejemplo 401E N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4
dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 401D por el Ejemplo 400D en el Ejemplo 400E. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,02 (m, 1H), 9,14 (d, 1H), 8,71 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,44 (d,
2H), 7,07 (d, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,31 (br s, 3H), 4,31 (d, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,28 -2,18 (m, 4H), 2,13 (m, 4H), 2,02 -1,91 (m, 5H), 1,79 -1,70 (m, 2H), 1,49 -1,36 (m, 4H), 0,93 (m, 6H). Ejemplo 402 N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi-5
metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 378D por el Ejemplo 3J y el Ejemplo 277A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (400 MHz, piridin-d5) δ 13,04 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,09
(d, 1 H), 7,67 (m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 6,74 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,64 (m, 4H), 4,53 (d, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,06 (t, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,13 (m, 10H), 1,90 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,21 (s, 3H). Ejemplo 403 4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4
ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida Ejemplo 403A 2-clorociclohex-1-enocarbaldehído
El compuesto del título se preparó sustituyendo ciclohexanona por el Ejemplo 353C en el Ejemplo 353D. Ejemplo 403B 2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enocarbaldehído El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 403A por el Ejemplo 353D en el Ejemplo 353E. Ejemplo 403C 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 403B por el Ejemplo 353E en el Ejemplo 353F. Ejemplo 403D Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)benzoico El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 403C por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H. Ejemplo 403E 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((2-(4-clorofenil)ciclohex-1-enil)metil)piperazin-1-il)-N-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H
piran-4-il)metilamino)fenilsulfonil)benzamida El compuesto del título se preparó remplazando el Ejemplo 3J por el Ejemplo 403D y el Ejemplo 11B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 11D. En este ejemplo, el producto bruto se purificó utilizando cromatografía en columna de fase normal (Analogix, metanol al 0,4 -4% en diclorometano). RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 11,68 (s, 1H) 8,52 -8,64 (m, 2H) 8,04 (d, 1H) 7,80 (dd, 1H) 7,54 (d, 1H) 7,45 -7,53 (m, 2H) 7,29 -7,38 (m, 2H) 7,12 (s, 1H) 7,04 -7,11
(m, 2H) 6,68 (dd, 1H) 6,39 (dd, 1H) 6,17 (d, 1H) 3,85 (dd, 2H) 3,19 -3,30 (m, 5H) 3,01 -3,11 (m, 4H) 2,67 -2,78 (m, 2H) 2,07 -2,31 (m, 8H) 1,79 -1,96 (m, 1H) 1,53 -1,70 (m, 6H) 1,14 -1,34 (m, 2H). Ejemplo 404 Ácido 4-(4-clorofenil)-1-metil-3-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]-3-(1H
pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi)fenil}piperazin-1-il)metil]ciclohex-3-eno-1-carboxílico Ejemplo 404A 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo 4-oxociclohexanocarboxilato de terc-butilo por 3
oxociclohexanocarboxilato de metilo en el Ejemplo 390A. En este ejemplo, la reacción se sometió a reflujo en condiciones Dean-Stark durante 8 horas. Ejemplo 404B
8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 404A por 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de etilo en el Ejemplo 360A.
Ejemplo 404C
1-metil-4-oxociclohexanocarboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 404B por el Ejemplo 353B en el Ejemplo 353C.
Ejemplo 404D
4-cloro-3-formil-1-metilciclohex-3-enocarboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 404C por el Ejemplo 353C en el Ejemplo 353D.
Ejemplo 404E
4-(4-clorofenil)-3-formil-1-metilciclohex-3-enocarboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 404D por el Ejemplo 353D en el Ejemplo 353E.
Ejemplo 404F
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((5-(terc-butoxicarbonil)-2-(4-clorofenil)-5-metilciclohex-1-enil)metil)piperazin-1il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 404E por el Ejemplo 353E en el Ejemplo 353F.
Ejemplo 404G
Ácido 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(4-((5-(terc-butoxicarbonil)-2-(4-clorofenil)-5-metilciclohex-1enil)metil)piperazin-1-il)benzoico
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 404F por el Ejemplo 15G en el Ejemplo 15H.
Ejemplo 404H
3-((4-(3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenil)piperazin-1-il)metil)-4-(4-clorofenil)-1-metilciclohex-3-enocarboxilato de tercbutilo
El compuesto del título se preparó remplazando el Ejemplo 3J por el Ejemplo 404G y el Ejemplo 11B por el Ejemplo 1F en el Ejemplo 11D. En este ejemplo, el producto bruto se purificó utilizando cromatografía en columna de fase normal (Analogix, metanol al 0,4 -4% en diclorometano).
Ejemplo 404I
Ácido 3-((4-(3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-4-(3-nitro-4-((tetrahidro-2H-piran-4il)metilamino)fenilsulfonilcarbamoil)fenil)piperazin-1-il)metil)-4-(4-clorofenil)-1-metilciclohex-3-enocarboxílico
El Ejemplo 404H (236 mg) se recogió en diclorometano (824 µl) y se añadió ácido trifluoroacético (82 µl). La reacción se agitó hasta que el LC/MS indicó el consumo completo de la sustancia de partida (aprox. 1H). Se añadió un exceso de trietilamina y las sustancias volátiles se eliminaron mediante evaporación rotativa. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea de fase normal (Analogix, metanol al 0,5 -5% en diclorometano). RMN H1 (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) δ 12,20 -12,53 (m, 1H) 11,70 (s, 1H) 8,51 -8,67 (m, 2H) 8,04 (d, 1H) 7,81 (dd, 1H) 7,46 -7,64 (m, 3H) 7,38 (d, 2H) 7,13 (d, 1H) 7,05 (d, 2H) 6,71 (d, 1H) 6,40 (dd, 1H) 6,23 (s, 1H) 3,85 (dd, 2H) 3,22 -3,43 (m, 7H) 2,97 -3,19 (m, 6H) 2,55 -2,74 (m, 2H) 2,27 (dd, 2H) 1,78 -2,11 (m, 3H) 1,61 (d, 3H) 1,21 1,37 (m, 5H).
Ejemplo 405
N-[(5-cloro-6-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
Ejemplo 405A
5-cloro-6-((1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)metoxi)piridin-3-sulfonamida
Se añadió resina de cianoborohidruro de sodio (1,334 g) a una mezcla del Ejemplo 253B (0,534 g) en tetrahidrofurano (11,72 mL) y ácido acético (3,91 mL). Se añadió oxetan-3-ona (0,108 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 46 horas. Se añadió oxetan-3-ona adicional (0,108 g) y se continuó agitando durante otros 2,5 días. La mezcla de reacción se dejó sin agitar durante 16 semanas y a continuación se filtró para retirar la resina. La resina se enjuagó con metanol y tetrahidrofurano. El producto filtrado se concentró, se recogió en diclorometano, se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto concentrado se suspendió en metanol y se filtró. El sólido se suspendió a continuación en CH3CN y se filtró. El sólido se recogió y se secó en un horno de vacío a 80 °C para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 405B N-[(5-cloro-6-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 405A por el Ejemplo 11B en el Ejemplo 11D. RMN H1 (500 MHz, piridin-d5) δ 13,07 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 8,42 (d, 1 H), 8,09 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,51 (m, 2H), 4,62 (m, 4H), 4,23 (d, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,06 (m, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 0,93 (s, 6H).

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)amino]metil} ciclohexanocarboxilato de metilo;Ácido trans-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil-2-nitrofenil)amino]metil}ciclohexanocarboxílico; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[cis-4(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil] sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[trans-4(metoximetil)ciclohexil]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-benzotriazol-5-il]sulfonil}benzamida; N-({5-cloro-6-[(2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzoil]sulfamoil}-2-nitrofenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida; N-({5-cloro-6-[(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1,3-benzotiazol-5-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-N{[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[3-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4-(metoximetil)-4-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(4-{[4,4-bis(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}-3-nitrofenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-metoxipiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-cianopiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-carboxamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(metoximetil)piperidin-1-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[(5r,8r)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[(5s,8s)-2-oxo-1-oxa-3-azaspiro[4,5]dec-8-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-(2-cloro-4-{[4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzoil]sulfamoil}fenil)-4-(morfolin-4-il)piperidin-1-carboxamida; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(metoximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[cis-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[trans-4-hidroxi-4-(hidroximetil)ciclohexil]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-5-metoxi5-metilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;Ácido 4-(4-clorofenil)-1-metil-3-[(4-{4-[({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)carbamoil]-3-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)fenil}piperazin-1-il)metil]ciclohex-3-eno-1-carboxílico; y N-[(5-cloro-6-{[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida.
  2. 2.
    Una composición farmacéutica que comprende un excipiente y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1.
  3. 3.
    Una composición para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga, el cáncer de cerebro, el cáncer de mama, el cáncer de médula ósea, el cáncer cervical, la leucemia linfocítica crónica, el cáncer colorrectal, el cáncer de esófago, el cáncer hepatocelular, la leucemia linfoblástica, el linfoma folicular, una neoplasia maligna linfoide con origen en células T o células B, el melanoma, la leucemia mielógena, el mieloma, el cáncer oral, el
    282
    5 cáncer de ovario, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de próstata, el cáncer de pulmón de células pequeñas o el cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1.
  4. 4. Una composición para su uso en un método de tratamiento del cáncer de vejiga, el cáncer de cerebro, el cáncer
    10 de mama, el cáncer de médula ósea, el cáncer cervical, la leucemia linfocítica crónica, el cáncer colorrectal, el cáncer de esófago, el cáncer hepatocelular, la leucemia linfoblástica, el linfoma folicular, una neoplasia maligna linfoide con origen en células T o células B, el melanoma, la leucemia mielógena, el mieloma, el cáncer oral, el cáncer de ovario, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de próstata, el cáncer de pulmón de células pequeñas o el cáncer de bazo en un paciente, comprendiendo dicha composición una cantidad
    15 terapéuticamente eficaz del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
    283
ES10784398.9T 2010-05-26 2010-11-22 Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias Active ES2546135T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/787,682 US8546399B2 (en) 2009-05-26 2010-05-26 Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US787682 2010-05-26
PCT/US2010/057587 WO2011149492A1 (en) 2010-05-26 2010-11-22 Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2546135T3 true ES2546135T3 (es) 2015-09-18

Family

ID=43836533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10784398.9T Active ES2546135T3 (es) 2010-05-26 2010-11-22 Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias

Country Status (37)

Country Link
US (10) US8546399B2 (es)
EP (1) EP2576546B1 (es)
JP (1) JP5667695B2 (es)
KR (1) KR101725114B1 (es)
CN (1) CN103153993B (es)
AR (1) AR079124A1 (es)
AU (1) AU2010354083B2 (es)
BR (1) BR112012029923A2 (es)
CA (1) CA2799280A1 (es)
CL (1) CL2012003286A1 (es)
CO (1) CO6640274A2 (es)
CR (1) CR20120631A (es)
CY (1) CY1116728T1 (es)
DK (1) DK2576546T3 (es)
DO (1) DOP2012000297A (es)
EC (1) ECSP12012349A (es)
ES (1) ES2546135T3 (es)
GT (1) GT201200314A (es)
HK (1) HK1183866A1 (es)
HR (1) HRP20150925T1 (es)
IL (1) IL223070A (es)
ME (1) ME02215B (es)
MX (1) MX350726B (es)
MY (1) MY160994A (es)
NZ (1) NZ603463A (es)
PE (1) PE20131044A1 (es)
PL (1) PL2576546T3 (es)
PT (1) PT2576546E (es)
RS (1) RS54289B1 (es)
RU (1) RU2554346C2 (es)
SG (1) SG185638A1 (es)
SI (1) SI2576546T1 (es)
SM (1) SMT201600015B (es)
TW (1) TWI501966B (es)
UA (1) UA107706C2 (es)
WO (1) WO2011149492A1 (es)
ZA (1) ZA201208832B (es)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US20120156134A1 (en) 2007-12-20 2012-06-21 Shayne Squires Compositions and methods for detecting or eliminating senescent cells to diagnose or treat disease
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
RU2539587C2 (ru) * 2009-01-19 2015-01-20 Эббви Инк. Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI537269B (zh) * 2009-05-26 2016-06-11 艾伯維巴哈馬有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
TWI540132B (zh) * 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
JP5779591B2 (ja) * 2009-12-22 2015-09-16 アッヴィ・インコーポレイテッド Ａｂｔ−２６３カプセル剤
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
EP2632436B1 (en) 2010-10-29 2018-08-29 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
WO2012071374A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Abbott Laboratories Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
US8722657B2 (en) 2010-11-23 2014-05-13 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
US20140189897A1 (en) 2011-06-21 2014-07-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transgenic animals capable of being induced to delete senescent cells
CN103958508B (zh) 2011-10-14 2019-02-12 艾伯维公司 用于治疗癌症以及免疫与自身免疫性疾病的细胞凋亡诱导剂
AU2012352177A1 (en) 2011-12-13 2014-07-10 Buck Institute For Research On Aging Methods for improving medical therapies
WO2013130093A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Genentech, Inc. Biomarkers for treatment with anti-tubulin chemotherapeutic compounds
US20150064137A1 (en) 2012-04-17 2015-03-05 Kythera Biopharmaceuticals, Inc. Use of engineered viruses to specifically kill senescent cells
US9901081B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse for determining the role of senescent cells in cancer
US9901080B2 (en) 2012-08-23 2018-02-27 Buck Institute For Research On Aging Transgenic mouse having a transgene that converts a prodrug into a cytotoxic compound in senescent cells
JP6408993B2 (ja) 2012-09-07 2018-10-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド タイプＩＩ抗ＣＤ２０抗体と選択的Ｂｃｌ−２インヒビターの併用療法
BR112015021540B1 (pt) 2013-03-13 2022-04-19 Abbvie Ireland Unlimited Company Processos para a preparação de um agente indutor de apoptose
US9006438B2 (en) 2013-03-13 2015-04-14 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20160168155A1 (en) 2013-07-30 2016-06-16 Gilead Connecticut, Inc. Polymorph of syk inhibitors
UY35898A (es) 2013-12-23 2015-07-31 Gilead Sciences Inc ?compuestos inhibidores de syk y composiciones que los comprenden?.
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
CA2939121C (en) 2014-01-28 2020-11-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Effective treatment of osteoarthritis, pulmonary disease, ophthalmic disease, and atherosclerosis by removing senescent cells at the site of the disease
US9238652B2 (en) 2014-03-04 2016-01-19 Abbvie Inc. Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
JP6310144B2 (ja) 2014-07-14 2018-04-18 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド がんを処置するための組み合わせ
PL3179991T3 (pl) * 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
TW201639573A (zh) 2015-02-03 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 有關治療癌症之合併治療
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
SI3319995T1 (sl) 2015-07-07 2019-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Kombinirana terapija s konjugatom protitelo anti-HER-2 in zdravilo ter zaviralcem bcl-2
CN108601839B (zh) 2015-11-03 2021-10-26 基因泰克公司 用于治疗癌症的Bcl-2抑制剂和MEK抑制剂组合产品
WO2017132474A1 (en) 2016-01-30 2017-08-03 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
EP3426655A1 (en) 2016-03-10 2019-01-16 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of venetoclax and processes for preparation of venetoclax
US11027021B2 (en) 2016-03-15 2021-06-08 Seagen Inc. Combinations of PBD-based antibody drug conjugates with Bcl-2 inhibitors
EP4129999A1 (en) 2016-08-05 2023-02-08 The Regents Of The University Of Michigan N-(phenylsulfonyl)benzamides and related compounds as bcl-2 inhibitors
WO2018029711A2 (en) 2016-08-12 2018-02-15 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of venetoclax
WO2018041248A1 (zh) * 2016-09-01 2018-03-08 北京赛林泰医药技术有限公司 Bcl-2选择性抑制剂及其制备和用途
US10800777B2 (en) 2016-10-14 2020-10-13 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of VENCLEXTA
RS62036B1 (sr) 2016-10-28 2021-07-30 Morphosys Ag Kombinacija anti cd19 antitela sa bcl-2 inhibitorom i njihova upotreba
WO2018085069A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Gilead Sciences, Inc. Combination of a bcl-2 inhibitor and a bromodomain inhibitor for treating cancer
CN110177788B (zh) * 2017-01-07 2023-03-24 重庆复创医药研究有限公司 作为bcl-2选择性凋亡诱导剂的化合物
JOP20190191A1 (ar) 2017-02-22 2019-08-08 Astrazeneca Ab وحدات شجرية علاجية
WO2018167652A1 (en) * 2017-03-13 2018-09-20 Laurus Labs Limited Process for preparation of amorphous form of venetoclax
PT3612531T (pt) 2017-04-18 2022-10-04 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Agentes indutores de apoptose
WO2018200841A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Method for treating cancer using a bcl-2 inhibitor in conjunction with an alpha-emitting radioimmunotherapeutic
WO2018202910A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia Combination of antibiotic and bcl-2 inhibitor and uses thereof
HUE063119T2 (hu) 2017-05-31 2024-01-28 Morphosys Ag Kezelési paradigma anti-CD19 antitest és venetoclax kombinációs kezeléshez
EP3412666A1 (en) 2017-06-07 2018-12-12 Albany Molecular Research, Inc. Process and intermediates for the preparation of bcl-2 inhibitors including venetoclax through reductive amination
WO2018236904A1 (en) 2017-06-19 2018-12-27 Surface Oncology, Inc. COMBINATION OF ANTI-CD47 ANTIBODIES AND CELL DEATH INDUCING AGENTS, AND USES THEREOF
JP7374496B2 (ja) * 2017-06-26 2023-11-07 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 Ｂｃｌ－２タンパク質を阻害するためのＮ－ベンゼンスルホニルベンズアミド系化合物、その組成物および使用
KR20200031127A (ko) * 2017-07-25 2020-03-23 헤파진 테라퓨틱스, 인크. 세포자멸사 단백질의 이량체 펩타이드 억제제
CA3073446A1 (en) 2017-08-23 2019-02-28 Newave Pharmaceutical Inc. Bcl-2 inhibitors
CN115028640A (zh) 2017-08-25 2022-09-09 吉利德科学公司 Syk抑制剂的多晶型物
WO2019135253A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of venetoclax
JP2021510165A (ja) 2018-01-10 2021-04-15 リキュリウム アイピー ホールディングス リミテッド ライアビリティー カンパニー ベンズアミド化合物
EP3788042A4 (en) * 2018-04-29 2022-01-26 BeiGene, Ltd. BCL-2 INHIBITORS
WO2020003272A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Fresenius Kabi Oncology Ltd. An improved process for the preparation of venetoclax
KR20210003731A (ko) 2018-07-31 2021-01-12 어센테지 파마 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드 Bcl-2 억제제와 MDM2 억제제의 병용 제품 및 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 이의 용도
AU2019314819A1 (en) 2018-07-31 2020-10-22 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of Bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
UA125241C2 (uk) 2018-07-31 2022-02-02 Есентейдж Фарма (Сучжоу) Ко., Лтд. СИНЕРГІЧНИЙ ПРОТИПУХЛИННИЙ ЕФЕКТ ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З РИТУКСИМАБОМ ТА/АБО БЕНДАМУСТИНОМ АБО ІНГІБІТОРА Bcl-2 В ПОЄДНАННІ З CHOP
CN110772521A (zh) 2018-07-31 2020-02-11 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
US11903950B2 (en) 2018-08-22 2024-02-20 Newave Pharmaceutical Inc. BCL-2 inhibitors
AU2019374142A1 (en) 2018-11-01 2021-05-27 Syros Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer in biomarker-identified patients with non-covalent inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
TW202038958A (zh) 2018-12-18 2020-11-01 比利時商阿根思公司 Ｃｄ７０組合治療
JP2022521413A (ja) 2019-02-22 2022-04-07 クロノス バイオ インコーポレイテッド Ｓｙｋ阻害剤としての縮合ピラジンの固体形態
EP3705109A1 (en) 2019-03-05 2020-09-09 Greenaltech, S.L. Carotenoids in the treatment of senescence-related diseases
JP2022532519A (ja) 2019-05-03 2022-07-15 モルフォシス・アーゲー 限られた数のｎｋ細胞を有する患者における抗ｃｄ１９療法
WO2020232214A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Abbvie Inc. Treating acute myeloid leukemia (aml) with mivebresib, a bromodomain inhibitor
SG11202113356XA (en) 2019-06-12 2021-12-30 Juno Therapeutics Inc Combination therapy of a cell-mediated cytotoxic therapy and an inhibitor of a prosurvival bcl2 family protein
WO2021009770A1 (en) * 2019-07-12 2021-01-21 Natco Pharma Limited A process for the preparation of venetoclax and its polymorphs thereof
US20220339141A1 (en) 2019-09-18 2022-10-27 Aprea Therapeutics Ab Combination treatment with a p53 reactivator and an inhibitor of an antiapoptotic bcl-2 family protein
US20230029336A1 (en) 2019-10-14 2023-01-26 Astrazeneca Ab Combination Therapy for Treating a Hematological Malignancy
CN112661751A (zh) * 2019-10-16 2021-04-16 南京天印健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
KR20220103947A (ko) 2019-10-21 2022-07-25 노파르티스 아게 베네토클락스 및 tim-3 억제제를 사용한 조합 요법
BR112022007179A2 (pt) 2019-10-21 2022-08-23 Novartis Ag Inibidores de tim-3 e usos dos mesmos
US20230128137A1 (en) * 2020-03-12 2023-04-27 Medshine Discovery Inc. Benzo five-membered cyclic compound
US20230183236A1 (en) 2020-04-10 2023-06-15 Abbvie Inc. Crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
WO2021231486A1 (en) * 2020-05-13 2021-11-18 Unity Biotechnology, Inc. Cancer treatment by senescence induction followed by a senolytic
CN113880834B (zh) * 2020-07-01 2023-01-20 苏州亚盛药业有限公司 N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物及其中间体的合成方法
WO2022014025A1 (ja) * 2020-07-17 2022-01-20 Ｄｅｌｔａ－Ｆｌｙ Ｐｈａｒｍａ株式会社 血液がんの新規治療法及び新規治療剤
CN114057728A (zh) * 2020-08-06 2022-02-18 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物
AU2021334165A1 (en) 2020-08-29 2023-03-02 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Method of treatment of patients having reduced sensitivity to a BCL-2 inhibitor
CA3198447A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Novartis Ag Combination therapies with chimeric antigen receptor (car)-expressing cells
WO2022133030A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Juno Therapeutics, Inc. Combination therapy of a cell therapy and a bcl2 inhibitor
CA3211639A1 (en) * 2021-03-19 2022-09-22 Volodymyr KYSIL Compounds having ((3-nitrophenyl)sulfonyl)acetamide as bcl-2 inhibitors
WO2022216942A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for the treatment of cancer
CN117616023A (zh) * 2021-04-13 2024-02-27 爱新医药科技(香港)有限公司 Bcl-2或bcl-2/bcl-xl调节剂及其用途
IT202100025976A1 (it) 2021-10-06 2023-04-06 Univ Degli Studi Di Perugia Combinazione di principi attivi per il trattamento della leucemia acuta mieloide (LAM) con mutazione della nucleofosmina (NPM1)
TW202345849A (zh) 2022-03-04 2023-12-01 日商大塚製藥股份有限公司 以iap拮抗劑化合物治療癌症之方法及組合療法
WO2023186968A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Netris Pharma Novel mcl-1 inhibitor and combination of mcl-1 and a bh3 mimetic, such as a bcl-2 inhibitor
WO2023215471A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Treeline Biosciences, Inc. Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
WO2023215482A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Treeline Biosciences, Inc. Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
WO2023215449A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Treeline Biosciences, Inc. Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2579596B1 (fr) 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
CA1338238C (en) 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
CA2016710A1 (en) 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB9110625D0 (en) 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CZ141795A3 (en) 1992-12-02 1995-11-15 Pfizer 4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
DE69631347T2 (de) 1995-09-15 2004-10-07 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
WO1999018099A1 (en) 1997-10-03 1999-04-15 Merck Frosst Canada & Co. Aryl thiophene derivatives as pde iv inhibitors
US20030220234A1 (en) * 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
AU767456B2 (en) 1998-07-06 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
CO5170498A1 (es) 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
GB9918037D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
MXPA02006474A (es) * 1999-12-28 2002-11-29 Eisai Co Ltd Compuestos heterociclicos que contienen sulfonamida.
GB2361003A (en) 2000-04-07 2001-10-10 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
JP2002237014A (ja) 2001-02-09 2002-08-23 Tdk Corp サスペンション、ヘッドジンバルアセンブリ及びヘッドジンバルアセンブリの製造方法
DE60213810T2 (de) 2001-06-06 2007-02-01 Eli Lilly And Co., Indianapolis Benzoylsulfonamide und sulfonylbenzamidine zur verwendung als antitumor-mittel
WO2003026587A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful for treating hepatitus c virus
FR2836914B1 (fr) 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
DE602004009344T2 (de) 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
BRPI0511070A (pt) * 2004-06-17 2007-11-27 Infinity Pharmaceuticals Inc compostos e processos para inibição da interação de proteìnas bcl com parceiros de ligação
WO2006008754A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
WO2006039164A2 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Amr Technology, Inc. Novel cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
PT1888550E (pt) * 2005-05-12 2014-09-03 Abbvie Bahamas Ltd Promotores de apoptose
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
US20080300267A1 (en) 2005-05-16 2008-12-04 Barun Okram Compounds and Compositions as Protein Kinase Inhibitors
TW200716636A (en) * 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
BRPI0611863B1 (pt) * 2005-06-22 2021-11-23 Plexxikon, Inc Composto, bem como composição e kit compreendendo o mesmo, composto intermediário na preparação do mesmo, método para tratamento e uso do mesmo
US7514068B2 (en) * 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
US20090105388A1 (en) * 2006-06-07 2009-04-23 Sumitomo Chemical Company, Limited Epoxy Resin Composition and Cured Epoxy Resin
EP2061560A2 (en) 2006-09-05 2009-05-27 Abbott Laboratories Bcl inhibitors for treating platelet excess
US8796267B2 (en) * 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
WO2008064116A2 (en) * 2006-11-16 2008-05-29 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
KR101335845B1 (ko) * 2007-02-15 2013-12-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
US8536157B2 (en) 2007-04-13 2013-09-17 The University Of Melbourne Non-steroidal compounds
US7528131B2 (en) * 2007-04-19 2009-05-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Substituted morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) * 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
WO2009035598A1 (en) * 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) * 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) * 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
WO2009045476A1 (en) * 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
US20090098118A1 (en) 2007-10-15 2009-04-16 Thomas Friess Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent
US8410124B2 (en) * 2007-10-18 2013-04-02 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
WO2009055006A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated darunavir
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8563735B2 (en) * 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
MX2011005922A (es) * 2008-12-05 2011-06-16 Abbott Lab Derivados de sulfonamida como agentes inductores de apoptosis selectiva de bcl-2 para el tratamiento del cancer y enfermedades inmunes.
US20110245156A1 (en) 2008-12-09 2011-10-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
WO2010072734A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Targeting prodrugs and compositions for the treatment of gastrointestinal diseases
RU2539587C2 (ru) 2009-01-19 2015-01-20 Эббви Инк. Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний
CN104945311A (zh) 2009-01-19 2015-09-30 Abbvie公司 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂
TWI537269B (zh) 2009-05-26 2016-06-11 艾伯維巴哈馬有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘發劑
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
RU2568611C2 (ru) 2010-03-25 2015-11-20 Эббви Инк. Средства, индуцирующие апоптоз, для лечения рака, иммунных и аутоиммунных заболеваний
TWI520960B (zh) * 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
EP2632436B1 (en) 2010-10-29 2018-08-29 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
US8722657B2 (en) 2010-11-23 2014-05-13 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
WO2012071374A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Abbott Laboratories Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP12012349A (es) 2013-09-30
SG185638A1 (en) 2012-12-28
JP5667695B2 (ja) 2015-02-12
WO2011149492A1 (en) 2011-12-01
PE20131044A1 (es) 2013-10-20
KR20130116002A (ko) 2013-10-22
KR101725114B1 (ko) 2017-04-10
PT2576546E (pt) 2015-10-28
HK1183866A1 (en) 2014-01-10
DK2576546T3 (en) 2015-11-02
SMT201600015B (it) 2016-02-25
EP2576546B1 (en) 2015-07-22
IL223070A (en) 2016-02-29
US20120190688A1 (en) 2012-07-26
CR20120631A (es) 2013-03-19
NZ603463A (en) 2014-11-28
US20170158666A1 (en) 2017-06-08
EP2576546A1 (en) 2013-04-10
TW201141860A (en) 2011-12-01
AU2010354083A1 (en) 2012-11-29
UA107706C2 (en) 2015-02-10
IL223070A0 (en) 2013-02-03
US9174982B2 (en) 2015-11-03
PL2576546T3 (pl) 2015-12-31
SI2576546T1 (sl) 2015-10-30
CA2799280A1 (en) 2011-12-01
MX2012013708A (es) 2013-02-26
CO6640274A2 (es) 2013-03-22
MX350726B (es) 2017-09-14
RU2554346C2 (ru) 2015-06-27
US20150329541A1 (en) 2015-11-19
US20140113910A1 (en) 2014-04-24
CL2012003286A1 (es) 2014-02-21
US20130267534A1 (en) 2013-10-10
RS54289B1 (en) 2016-02-29
US20200231566A1 (en) 2020-07-23
US9045475B2 (en) 2015-06-02
TWI501966B (zh) 2015-10-01
AU2010354083B2 (en) 2015-02-12
ME02215B (me) 2016-02-20
AR079124A1 (es) 2011-12-28
RU2012156844A (ru) 2014-07-10
ZA201208832B (en) 2013-07-31
US20210221789A1 (en) 2021-07-22
JP2013527202A (ja) 2013-06-27
CY1116728T1 (el) 2017-03-15
US20140094471A1 (en) 2014-04-03
CN103153993A (zh) 2013-06-12
BR112012029923A2 (pt) 2017-02-21
CN103153993B (zh) 2016-06-01
US20190119247A1 (en) 2019-04-25
US8546399B2 (en) 2013-10-01
DOP2012000297A (es) 2013-01-15
HRP20150925T1 (hr) 2015-10-09
US20100305122A1 (en) 2010-12-02
GT201200314A (es) 2014-03-14
MY160994A (en) 2017-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2546135T3 (es) Agentes inductores de apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
ES2546294T3 (es) Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento de cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
US9034875B2 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US11897864B2 (en) Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
AU2016277708B2 (en) Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases