ES2483516T3 - Derivados de benzotiazinas, su preparación y aplicación como fármacos - Google Patents

Derivados de benzotiazinas, su preparación y aplicación como fármacos Download PDF

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Abstract

Compuestos que presentan la fórmula general (I):**Fórmula** en la que: R1 representa: Hidrógeno; alquilo C1-C6; COR5; SO2R5; CO(CH2)mR6; CO(CH2)mOR6; (CH2)mR6; (CH2)mCONR7R8; (CH2)nNR7R8; (CH2)nOR6; CHR7OR9; (CH2)mR10 m representa: 1 a 6 n representa: 2 a 6 R2 representa: - un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre un halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe, COMe, CMe(OH)CF3, CH(OH)CF3, COOR7, CONR7R11; - un naftilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, bifenilo, fenilo piridina o un heterociclo diferente de indol, en el caso en el que R1, R4 y R'4 representan un hidrógeno, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre un halógeno o alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, OMe, SMe; - un cicloalquilo, o bien no sustituido o sustituido con OH, CONH2, SO2Me, SO2NH2; con la condición de que: - el grupo R2 siempre está unido al carbonilo a través de un átomo de carbono; - cuando R2 es un fenilo, el sustituyente COOR7 nunca se encuentra en la posición 4 en relación con el carbonilo; R3 representa: metilo o etilo; R4 y R'4, idénticos o diferentes, representan: hidrógeno; halógeno; alquilo C1-C6; CN; CF3; OCF3; SMe; OMe; NR7R8; SO2Me; R5 representa: alquilo C1-C6; fenilo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un naftilo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno o alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un cicloalquilo, o bien no sustituido o sustituido con un CONH2, SO2Me, SO2NH2; heteroarilo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; R6 representa: hidrógeno; alquilo C1-C6; fenilo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un naftilo o heterociclo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno o alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un cicloalquilo, o bien no sustituido o sustituido con CONH2, SO2Me, SO2NH2.

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivados de benzotiazinas, su preparación y aplicación como fármacos.
El objetivo de la presente invención comprende derivados de benzotiazina, el método para su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso como fármacos propuestos para el tratamiento y la prevención de diabetes tipo 2, obesidad, dislipidemias, hipertensión arterial y ateroesclerosis. Estos compuestos también pueden hallar uso en el tratamiento y la prevención de hiperglucemias, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, restenosis, pancreatitis, retinopatía, nefropatía, neuropatía (Reichard et al., N. Engl. J. Med., 1993, 329: 304-309), ciertos tipos de cáncer (Strickler et al., Diabetes Technology & Therapeutics, 2001, 3 (2): 263-274) o glaucoma (Pascale et al., Ophtalmology, 2006, 113 (7): 1081-86).
La presente invención además se refiere a las combinaciones entre los compuestos descriptos y otros agentes utilizados en el tratamiento de estas patologías. De hecho, el tratamiento de patologías tales como diabetes tipo 2 a menudo requiere el uso combinado de varias clases de compuestos, a fin de lograr los valores recomendados de glucemia y mantenerlos equilibrados (Nathan et al., Diabetes Care, 2009 32: 193-203). Estas asociaciones también pueden relacionarse con tratamientos combinados de obesidad y diabetes tipo 2 (Grundy et al., Circulation, 2005,
112: 2735-2752).
El síndrome metabólico es una etapa anterior de varias patologías cardiovasculares graves. Se manifiesta como consecuencia de la resistencia a la insulina, y se caracteriza por la obesidad visceral (Després et al., Nature, 2006 444 (14): 881-87), asociada con ciertos factores de riesgo, tales como la intolerancia a la glucosa y ciertas dislipidemias que pueden asociarse con la hipertensión arterial (Grundy, Nat. Rev. Drug Discov., 2006, 5: 295-309).
La diabetes tipo 2 es una patología bien documentada, ya que los trastornos glucémicos se explican por tres mecanismos principales: una deficiencia de la función de los islotes de Langerhans β en el páncreas, una disminución en el uso de la glucosa en los tejidos periféricos, y un exceso de producción de glucosa por el hígado (Monnier et al., Diabetes & Metabolism, 2008, 34: 207-216). Sin embargo, a pesar de los tratamientos existentes, muchos pacientes afectados con diabetes tipo 2 no logran los valores de glucemia objetivo recomendados (notablemente, HbA1c). Por lo tanto, siempre hay una fuerte demanda de tratamientos de esta patología sobre la base de nuevos mecanismos.
La obesidad es una afección que afecta una creciente cantidad de personas en el nivel mundial. A menudo se asocia con el mayor riesgo de diabetes tipo 2, de enfermedades cardiovasculares, de accidente cerebrovascular y de ciertos tipos de cáncer. Por lo tanto, la obesidad representa un importante factor de riesgo para patologías asociadas con un alto nivel de morbilidad o mortalidad.
Los glucocorticoides (cortisol en humanos, corticosterona en roedores) son hormonas ubicuas que cumplen un rol predominante en la regulación del metabolismo energético. Estas hormonas favorecen la gluconeogénesis e inhiben la secreción de insulina por células beta pancreáticas, al igual que la recuperación periférica de glucosa (Dallman et al., Front Neuroendocrinol., 1993, 14: 303-347).
Recientemente, se demostró que las 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11β-HSD) regulaban las concentraciones de glucocorticoides en ciertos tejidos blanco (hígado, tejido adiposo, riñón, cerebro). En humanos, este mecanismo puede provocar un aumento local del cortisol. En el tejido adiposo, esto puede llevar a un aumento en la masa grasa visceral, debido al efecto de los glucocorticoides sobre la diferenciación de preadipocitos en adipocitos y la lipogénesis; en ciertas situaciones, los glucocorticoides favorecen la lipólisis y los efectos nocivos de los ácidos grasos plasmáticos libres en el hígado, el páncreas, el músculo esquelético, por ejemplo (lipotoxicidad). En el hígado, esta generación de cortisol puede causar un aumento de la glucemia, que puede convertirse en diabetes tipo 2.
Se conocen dos isoformas de 11β-HSD: tipo 1 y tipo 2. 11β-HSD2 se ubica principalmente en los riñones. Cataliza la transformación de glucocorticoides activos en glucocorticoides inactivos (cortisol en cortisona, en humanos), y en consecuencia, está esencialmente involucrada en la protección de los receptores mineralocorticoideos (MR) con respecto a la activación por cortisol (Edwars et al., Lancet, 1988, 2: 986-989). De modo inverso, 11β-HSD1 actúa predominantemente como una 11-ceto-reductasa, y transforma glucocorticoides inactivos en glucocorticoides activos en los tejidos donde se expresa fuertemente (hígado y tejido adiposo). Por lo tanto, la inhibición de esta enzima en el nivel hepático y de adipocito debe expresarse por una reducción de los efectos mencionados anteriormente. Varios estudios conducidos en animales han confirmado la participación de 11β-HSD1 en modelos de obesidad y diabetes. En consecuencia, la expresión de 11β-HSD1 es mayor en ratas Zucker diabéticas, y este incremento se correlacionó con el avance de la patología (Duplomb et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 313: 594-599). Los ratones sin ningún gen codificador para 11β-HSD1 (ratones KO) han demostrado ser resistentes a la hiperglucemia causada por la obesidad o el estrés (Kotelevtsev Y. et al., PNAS, 1997, 94: 14924-14929). De modo inverso, los ratones transgénicos que sobreexpresaban en forma selectiva 11β-HSD1 en el tejido adiposo desarrollaron obesidad visceral, diabetes insulinorresistente e hiperlipidemia (Masuzika et al., Science, 2001, 294: 2166-2170). Esta información experimental enfatiza la ventaja de la inhibición de 11β-HSD1 como un blanco terapéutico (Wamil et al.,
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Drug Discovery Today, 2007, 12: 504-520).
Los compuestos de la presente invención poseen la capacidad de inhibir en forma selectiva 11β-HSD1 en relación con 11β-HSD2, lo que debería traducirse, en humanos, en una acción beneficiosa sobre la diabetes tipo 2, la
5 obesidad, hiperlipidemia, hipertensión arterial, ateroesclerosis y la totalidad de las patologías asociadas con las afecciones anteriores, tales como accidente cerebrovascular coronario, accidente cerebrovascular, o arteritis de las extremidades inferiores (Wilcox et al., Stroke, 2007, 38: 865-873; Wilcox et al., Am. Heart J., 2008, 155: 712-7).
Estos compuestos se distinguen del arte previo por su estructura química diferente y su notable propiedad biológica.
10 El documento JP 2007 197369 divulga un derivado de benzotiadiazina que presenta una acción inhibidora de la 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 o su éster o sal farmacológicamente aceptable. El derivado de benzotiadiazina es representado por la fórmula (1)
imagen1
15 en la que, R1 es un arilo C6-10 que puede ser sustituido por 1-5 grupos seleccionados independientemente de entre un 20 grupo (a) de grupos sustituyentes o similares; R2
es un arilo C6-10 que puede ser sustituido por 1-5 grupos seleccionados independientemente de entre un grupo (b) de grupos sustituyentes o similares; 25 R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; R4 es un átomo de hidrógeno o similar
o su éster o sal farmacéuticamente aceptable
30 El objeto de la presente invención comprende derivados de benzotiazina que tienen la capacidad de inhibir 11β-HSD1, no solo en el nivel enzimático, sino además, en el nivel celular.
Los compuestos de la presente invención tienen la fórmula general (I): 35 R1 imagen2
OO R4
imagen3R2
N S R3
R'4
OO I donde: 40 R1 representa: hidrógeno; alquilo C1-C6; COR5; SO2R5; CO(CH2)mR6; CO(CH2)mOR6; (CH2)mR6; (CH2)mCONR7R8; (CH2)nNR7R8; (CH2)nOR6; CHR7OR9; (CH2)mR10; m representa: 1 a 6; 45 n representa: 2 a 6; R2 representa: un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de un halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe, COMe, CMe(OH)CF3, CH(OH)CF3, COOR7, CONR7R11; un naftilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno,
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bifenilo, fenilo piridina o un heterociclo diferente de indol, en el caso donde R1, R4 y R’4 representan un hidrógeno, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de un halógeno o un alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, OMe, SMe; un cicloalquilo, o bien no sustituido o sustituido con OH, CONH2, SO2Me, SO2NH2;
condición:
-el grupo R2 siempre está ligado al carbonilo a través de un átomo de carbono; -cuando R2 es un fenilo, el sustituyente COOR7 nunca está en la posición 4 en relación con el carbonilo;
R3 representa: metilo o etilo;
R4 y R’4, o bien idénticos o diferentes, representan: hidrógeno; halógeno; alquilo C1-C6; CN; CF3; OCF3; SMe; OMe; NR7R8; SO2Me;
R5 representa: alquilo C1-C6; fenilo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de un halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un naftilo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un cicloalquilo, o bien no sustituido
o sustituido con un CONH2, SO2Me, SO2NH2; heteroarilo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe;
R6 representa: hidrógeno; alquilo C1-C6; fenilo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un naftilo o heterociclo, o bien no sustituido
o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno o alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un cicloalquilo, o bien no sustituido o sustituido con CONH2, SO2Me, SO2NH2;
R7 representa: hidrógeno, alquilo C1-C6;
R8 representa: hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un naftilo o heterociclo, o bien no sustituido
o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un cicloalquilo, o bien no sustituido o sustituido con CONH2, SO2Me, SO2NH2;
R7 y R8 tomados juntos pueden formar un ciclo de 4-6 miembros con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, S u O, y que puede estar o bien no sustituido
o sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 arilo o arilo;
R9 representa: COOMe, COOEt;
R10 representa: halógeno, COOH, COOR7;
R11 representa: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalquilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C1-C6 arilo;
al igual que sus estereoisómeros, sales y solvatos aceptables para uso terapéutico.
En las definiciones anteriores:
Todas las combinaciones de sustituyentes o de variables son posibles siempre que conduzcan a compuestos estables.
El término «halógeno» representa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término «alquilo» representa cadenas de hidrocarburo alifáticas, saturadas o insaturadas, lineales o ramificadas, que comprenden la cantidad especificada de átomos de carbono.
El término «cicloalquilo» representa cadenas de hidrocarburo cíclicas o policíclicas que comprenden 3-12 átomos de carbono. A modo de ejemplo, pueden mencionarse adamantilo, ciclohexilo.
El término «arilo» representa cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico que puede contener hasta 7 átomos por anillo, y en el cual por lo menos uno de los anillos es un anillo aromático. A modo de ejemplo, pueden mencionarse fenilo, bifenilo, naftilo.
El término «heteroarilo» representa o bien un monociclo estable que contiene 5-7 átomos, o un biciclo estable que contiene 8-11 átomos, insaturado, y que consiste en átomos de carbono y en 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S. A modo de ejemplo, pueden mencionarse furano, tiofeno, piridina, benzotiofeno.
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El término «heterociclo» representa o bien un monociclo estable que contiene 5-7 átomos, o un biciclo estable que contiene 8-11 átomos, que puede ser o bien saturado o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y en 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S. En la definición de biciclo, se incluyen también heterociclos monocíclicos condensados con un anillo benceno, excepto indol, cuando en la fórmula I, los radicales R1, R4 y R’4 representan hidrógeno. A modo de ejemplo, pueden mencionarse furano, pirrol, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxadiazol, imidazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirimidina, quinazolina, quinolina, quinoxalina, benzofurano, benzotiofeno, indolina, indolizina, benzotiazol, benzotienilo, benzopirano, benzoxazol, benzo[1,3]dioxol, benzoisoxazol, bencimidazol, cromano, cromeno, dihidrobenzofurano, dihidrobenzotienilo, dihidroisoxazol, isoquinolina, dihidrobenzo[1,4]dioxina, imidazo[1,2-a] piridina, furo[2,3-c] piridina, 2,3-dihidro-1H-indeno, [1,3]dioxolo [4,5-c]piridina, pirrolo[1,2-c]pirimidina, pirrolo [1,2-a] pirimidina, tetrahidronaftaleno, benzo [b][1,4]oxazina.
Cuando se establece que OR1 es un éster o un éter, en el contexto de la presente invención, se tiene el propósito de significar que R1 representa: alquilo C1-C6 o COR5, o CO(CH2)mR6, CO(CH2)mOR6, (CH2)mR6, (CH2)mCONR7R8, (CH2)nNR7R8, (CH2)nOR6, CR7OR9, (CH2)mR10, como se define con anterioridad.
Las sales aceptables para uso terapéutico de los compuestos de la presente invención comprenden las sales no tóxicas convencionales de los compuestos de la invención, tales como aquellas formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos, o a partir de bases orgánicas o inorgánicas. A modo de ejemplo, pueden mencionarse las sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, y aquellas derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos acético, trifluoracético, propiónico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, glutámico, benzoico, salicílico, toluenosulfónico, metanosulfónico, esteárico, láctico. A modo de ejemplo, pueden mencionarse las sales derivadas de bases inorgánicas tales como sosa, potasa
o hidróxido de calcio y las sales derivadas de bases orgánicas tales como lisina o arginina.
Estas sales pueden sintetizarse a partir de los compuestos de la invención que contienen una porción básica o ácida y los correspondientes ácidos o bases, de acuerdo con métodos químicos convencionales.
Los solvatos aceptables para uso terapéutico de los compuestos de la presente invención comprenden solvatos convencionales tales como aquellos formados durante la última etapa de preparación de los compuestos de la invención, debido a la presencia de solventes. A modo de ejemplo, pueden mencionarse los solvatos debido a la presencia de agua o etanol.
Todos los estereoisómeros, incluso todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula general (I), forman también parte de la presente invención, al igual que su mezcla en una forma racémica.
De acuerdo con un rasgo particular de la invención, los compuestos de la fórmula general (I) son aquellos donde:
-R2 representa: un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un naftilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, bifenilo, o heterociclo diferente de indol, en el caso donde R1, R4 y R’4 representan un átomo de hidrógeno, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de un halógeno, o alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, OMe, SMe; un cicloalquilo, o bien no sustituido o sustituido con CONH2, SO2Me, SO2NH2;
con la condición de que: el grupo R2 siempre está ligado al carbonilo a través de un átomo de carbono;
-R4 y R’4, idénticos o diferentes, representan: hidrógeno; halógeno; alquilo C1-C6; CN; CF3; OCF3; SMe; OMe; NR7R8;
-R8 representa:
un hidrógeno, alquilo C1-C6, un fenilo o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de un halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un naftilo, o un heterociclo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de un halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un cicloalquilo, o bien no sustituido o sustituido con CONH2, SO2Me, SO2NH2;
R7 y R8 tomados juntos pueden formar un anillo con 4-6 miembros con el átomo de nitrógeno al cual están ligados, que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de N, S u O, y que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de un alquilo C1-C6 o arilo;
donde R1 se define según lo descripto con anterioridad o a continuación.
De acuerdo con una realización de la invención, los compuestos de la fórmula general (I) son aquellos en los cuales R1 representa un hidrógeno.
De acuerdo con otra realización de la invención, los compuestos de la fórmula general (I) son aquellos en los cuales OR1 representa un éster o un éter, donde R1 representa un alquilo C1-C6 o COR5, CO(CH2)mR6, CO(CH2)mOR6,
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(CH2)mR6, (CH2)mCONR7R8, (CH2)nNR7R8, (CH2)nOR6, CR7OR9, o (CH2)mR10.
De acuerdo con una realización particular de la invención, OR1 representa un éster, donde R1 representa COR5, CO(CH2)mR6, o CO(CH2)mOR6.
5 El objeto de la presente invención se refiere además a los compuestos de la fórmula general (I) donde R2 representa un naftilo o un 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, o bifenilo o una fenil piridina, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de un halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, OMe, SMe; o un fenilo sustituido con uno o más halógenos, CN, CF3 o alquilo C1-C6.
10 De acuerdo con una realización de la invención, los compuestos de la fórmula general (I) son aquellos en los cuales R4 y R’4 representan un hidrógeno.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) que pertenecen a la presente invención, una clase apreciada de 15 compuestos corresponde a los compuestos de la fórmula general (I) donde R1 es un hidrógeno y R2 es un naftilo, o de lo contrario, un 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno.
Asimismo, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) donde OR1 representa un éster
o un éter, y R2 es un naftilo, o de lo contrario, un 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno.
20 Otra clase apreciada de compuestos corresponde a los compuestos de la fórmula general (I) donde R1 es un hidrógeno y R2 es un fenilo sustituido con uno o más halógenos, CN, CF3 o alquilo C1-C6.
Otra clase apreciada de compuestos corresponde a los compuestos de la fórmula general (I) donde R1 es un 25 hidrógeno y R2 es un bifenilo o una fenil piridina, o bien no sustituido o sustituido como se define en la descripción de la fórmula general (I).
Además, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) donde OR1 representa un éster
o un éter, y R2 es un fenilo sustituido con uno o más halógeno, CN, CF3 o alquilo C1-C6.
30 Otra clase apreciada de compuestos corresponde a los compuestos de la fórmula general (I) donde OR1 representa un éster o un éter y R2 es un bifenilo o una fenil piridina, no sustituido o sustituido como se define en la descripción de la fórmula general (I).
35 La presente invención se refiere además a la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) por medio de métodos generales descriptos en los siguientes esquemas de síntesis, en caso de ser necesario, complementados con todas las manipulaciones convencionales que se describen en la literatura o que son bien conocidas por el experto en el arte, o de lo contrario, ejemplificadas en la parte experimental.
imagen4O OR4 OR4O
NH X
imagen5 imagen6N imagen7R2
R2
S SR'4 R'4
O O
O O
imagen8 imagen9 imagen10 imagen11
HO O imagen12HO O
Y R4R4
R3 imagen13R2
imagen14R2
NH S
R'4 R'4
O O OO
IV Ia
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Esquema 1
El Esquema 1 ilustra el primer método general que puede usarse para la preparación de los compuestos de la
45 fórmula general (Ia). En las fórmulas generales anteriores, R2, R3, R4 y R’4, se definen como en la descripción previa de la fórmula general (I), y R1 es igual a hidrógeno. X puede representar un grupo saliente, tal como Cl, Br, I,
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OSO2CH3, OSO2CF3 u O-tosilo. En este caso, la reacción con el compuesto de la fórmula general (II) se conducirá en presencia de una base inorgánica tal como NaH, en un solvente anhidro polar tal como THF o DMF, a una temperatura comprendida entre -20°C y 100°C. El pro ducto intermedio de la fórmula general (III) es transformado en un producto intermedio de la fórmula general (IV) mediante una reacción de redisposición en presencia de una base, tal como MeONa, EtONa, en un solvente anhidro polar tal como MeOH o EtOH (en posible mezcla con un solvente apolar tal como tolueno), a una temperatura comprendida entre 25°C y 100°C. El producto intermedio de la fórmula general (IV) es transformado en un producto de la fórmula general (Ia) por medio de la reacción con R3Y, donde Y puede representar un grupo saliente tal como Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 u O-tosilo, y R3 se define como anteriormente. En este caso, la reacción con el compuesto de la fórmula general (IV) se llevará a cabo en presencia de una base inorgánica tal como NaH, en un solvente anhidro polar tal como THF o DMF, a una temperatura comprendida entre -20°C y 100°C.
El Esquema 2 ilustra el método general que puede usarse para la preparación de los compuestos de la fórmula general (Ib). En las fórmulas generales que siguen, R1, R2, R3, R4 y R’4 se definen como en la descripción anterior de la fórmula general (I), excepto que R1 es diferente de un hidrógeno.
imagen15
Ib Ia
Esquema 2
El producto intermedio de la fórmula general (Ia) es transformado en un compuesto de la fórmula general (Ib) por medio de la reacción con R1-Z. Cuando R1 representa un alquilo C1-C6, (CH2)mR6, (CH2)mCONR7R8, (CH2)nNR7R8, (CH2)nOR6, CHR7OR9 o (CH2)mR10, donde R6, R7, R8, R9, R10, m y n se definen como en la descripción anterior de la fórmula general (I), excepto que R10 no representa un ácido, y Z es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 u O-tosilo, la reacción con el enol de la fórmula general (Ia) puede llevarse a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo, Et3N, iPr2NEt, NaH, piridina, Cs2CO3, K2CO3, en un solvente anhidro polar tal como THF, DMF, DMSO, acetona, a una temperatura comprendida entre -20°C y 140°C, o bien en presenc ia o ausencia de una sal como catalizador, que puede ser KI, Bu4NI, LiI, AgBF4, AgClO4, Ag2CO3, KF, Bu4NF o CsF. La
reacción además puede llevarse a cabo en un «tubo sellado o cerrado a rosca», calentado con energía de calor o energía de microondas, a temperaturas comprendidas entre 80ºC y 180ºC. Z también puede representar un alcohol. En este caso, la reacción con el producto intermedio (Ia) será del tipo «Mitsunobu», y puede llevarse a cabo en presencia de dietilazodicarboxilato (DEAD) y trifenilfosfina en un solvente anhidro polar tal como THF, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 60ºC. Cuando R1 representa COR5, SO2R5 o CO(CH2)mR6, donde R5, R6 y m se definen como en la descripción previa de la fórmula general (I), entonces Z puede representar un cloro. En este caso, la reacción con el enol de la fórmula general (Ia) se reduce a la reacción entre un cloruro ácido y un cloruro de sulfonilo y un alcohol. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo, Et3N, iPr2NEt, NaH, piridina, Cs2CO3, K2CO3, en un solvente anhidro polar tal como THF, DMF, DMSO, diclorometano, a una temperatura comprendida entre -20°C y 140°C. Cuando R 1 representa COR5, CO(CH2)mR6 o CO(CH2)mOR6, donde R5, R6 y m se definen como en la descripción previa de la fórmula general (I), entonces Z puede representar también un hidroxilo. En este caso, la reacción con el enol de la fórmula general (Ia) se reduce a la reacción entre un ácido y un alcohol. Esta reacción puede llevarse a cabo por métodos y técnicas bien conocidos por el experto en el arte. Un método apreciado en particular consiste en la producción de esta condensación en presencia de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC), de 3-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, de una amina terciaria tal como diisopropiletilamina, en un solvente aprótico polar tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre -15°C y 40°C.
El Esquema 3 ilustra el método general que puede emplearse para la preparación de los compuestos de la fórmula general (Ic) donde R1 representa (CH2)nNR7R8 o (CH2)nOR6, donde R6, R7, R8, n y R2, R3, R4 y R’4 se definen como en la descripción previa de la fórmula general (I). El producto intermedio de la fórmula general (Ia) es transformado en un producto intermedio de la fórmula general (V) por medio de la reacción con un reactivo de la fórmula general X(CH2)nX’, donde X y X’ representan un grupo saliente, idénticos o diferentes, por ejemplo, Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 u O-tosilo, y n se define como anteriormente.
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(CH2)nX'
imagen16R1 HO O Oimagen17O OO
imagen18R7R4 R4 R4HN
X(CH2)nX' imagen19R2
imagen20 imagen21R2 R8 imagen22R2 N
imagen23
N SR3 SR3 SR3 N ou
R'4 R'4 R'4
OO OO HO R6 OO
Ic VIa
Esquema 3
La reacción entre este reactivo y el enol de la fórmula general (Ia) a fin de lograr el producto intermedio de la fórmula general (V) puede llevarse a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo, Et3N, iPr2NEt, NaH, piridina, Cs2CO3, K2CO3, en un solvente anhidro polar tal como THF, DMF, DMSO, acetona, a una temperatura comprendida entre -20°C y 140°C, o bien en presenci a o en ausencia de una sal como catalizador, que puede ser KI, Bu4NI, LiI, AgBF4, AgClO4, Ag2CO3, KF, Bu4NF o CsF. Esta reacción además puede conducirse sin ningún
solvente, con un exceso grande de reactivo X(CH2)nX’. La reacción además puede efectuarse en un «tubo sellado o cerrado a rosca» calentado mediante energía de calor o energía de microondas, a temperaturas comprendidas entre 80ºC y 180°C. X o X’ también pueden representar un alcohol. En este caso, la reacción con el producto intermedio
(V) será del tipo «Mitsunobu», y puede efectuarse en presencia de dietilazodicarboxilato (DEAD) y de trifenilfosfina, en un solvente anhidro polar tal como THF, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 60°C.
El producto intermedio de la fórmula general (V) es transformado en un producto de la fórmula general (Ic) por medio de la reacción con HNR7R8 o HOR6, donde R6, R7 y R8 se definen como en la descripción previa de la fórmula general (I). Esta reacción puede conducirse en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo, Et3N, iPr2NEt, NaH, piridina, Cs2CO3, K2CO3, en un solvente anhidro polar tal como THF, DMF, DMSO, acetona, a una temperatura comprendida entre -20°C y 140°C, o bien en presencia o en ausencia de un solvente como catalizador, que puede ser KI, Bu4NI, LiI, AgBF4, AgClO4, Ag2CO3, KF, Bu4NF o CsF. La selección de las condiciones
experimentales y de los reactivos para llevar a cabo esta reacción, naturalmente, dependen de la naturaleza de los sustituyentes R6, R7 y R8, y se realizará de acuerdo con los métodos y las técnicas bien conocidas por el experto en el arte.
El Esquema 4 ilustra el método general que puede usarse para la preparación de los compuestos de la fórmula general (Id), donde R1 representa (CH2)mCONR7R8, donde R7, R8, m y R2, R3, R4 y R’4 se definen como en la descripción anterior de la fórmula general (I).
(CH2)mCOOY'
(CHimagen242)mCOOH HO O Oimagen25O OO R4 imagen26
R4 imagen27
R4 imagen28Y(CH2)mCOOY'
imagen29R2 Base R2 R2
imagen30
N
N
N SR3 SR3 SR3
R'4 R'4 R'4
OO OO OO
VI VII Ia
imagen31R1 imagen32OO
imagen33R7 R4 HN
imagen34R2
R8
imagen35
N S R3
R'4 OO
Id
Esquema 4
El producto intermedio de la fórmula general (Ia) es transformado en un producto intermedio de la fórmula general
(VI) por medio de la reacción con un reactivo de la fórmula general Y(CH2)mCOOY’, donde Y representa un grupo saliente tal como Cl, Br, I, OSO2CH3, OSO2CF3 u O-tosilo, m se define como anteriormente e Y’ representa un
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radical alquilo C1-C4. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo, Et3N, iPr2NEt, NaH, piridina, Cs2CO3, K2CO3, en un solvente anhidro polar tal como THF, DMF, DMSO, acetona, a una temperatura comprendida entre -20°C y 140°C, o bien en presencia o en ausencia de una s al como catalizador, que puede ser KI, Bu4NI, LiI, AgBF4, AgClO4, Ag2CO3, KF, Bu4NF o CsF. La reacción además puede
5 llevarse a cabo en un «tubo sellado o cerrado a rosca», calentada mediante energía de calor o energía de microondas, hasta temperaturas comprendidas entre 80ºC y 180°C. El producto intermedio de la fórmula g eneral (VI) es transformado en un producto intermedio de la fórmula general (VII) por medio de la reacción con una base inorgánica, tal como NaOH, KOH, LiOH, en un solvente polar tal como metanol, etanol, THF y agua, a una temperatura comprendida entre 20°C y 80°C. El ácido carboxílico (VII) obtenido puede hacerse reaccionar con una
10 amina, a fin de lograr los compuestos de la fórmula general (Id). Esta reacción puede efectuarse por medio de métodos y técnicas bien conocidos por los expertos en el arte. Un método apreciado en particular consiste en la condensación de estas dos entidades en presencia de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDC), de 3hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, de una amina terciaria tal como diisopropiletilamina, en un solvente aprótico polar tal como diclorometano o DMF, a una temperatura comprendida entre -15°C y 50°C. O adicionalmente , por
15 ejemplo, usando benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino) fosfonio hexafluorfosfato (BOP) en presencia de 1hidroxibenzotriazol, de una amina terciaria tal como diisopropiletilamina, en un solvente polar tal como DMF, CH2Cl2
o DMSO, a una temperatura comprendida entre 10°C y 50°C. Otro método apreciado en particular consiste en la transformación del ácido carboxílico en un cloruro ácido, por medio de la reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en ausencia o en presencia de una base tal como piridina o trietilamina, sin solvente o con un solvente tal
20 como tolueno o diclorometano, a una temperatura comprendida entre 20ºC y 100°C. Este cloruro ácido ent onces puede reaccionar con la amina HNR7R8 en presencia de una base tal como piridina o trietilamina, en un solvente tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 100°C.
El Esquema 5 ilustra el método general que puede usarse para la transformación de los compuestos de la fórmula
25 general (Ie), donde R4 representa un flúor, y R2, R3 y R’4 se definen como en la descripción anterior de la fórmula general (I), en compuestos de la fórmula general (If), donde R4 representa NR7R8 donde R7, R8 y R2, R3 y R’4 se definen como en la descripción anterior de la fórmula general (I).
HO OHO O imagen36R7
imagen37R'4R'4
HN R8
imagen38R2R2
imagen39
NN Base R7 imagen40S R3
SR3 imagen41N
F
O O
O O R8
Ie If
30 Esquema 5
Los compuestos de la fórmula general (Ie) pueden transformarse en compuestos de la fórmula general (If) mediante la reacción con una amina de la fórmula general HNR7R8, en presencia de una base orgánica o inorgánica, por
35 ejemplo, Et3N, iPr2NEt, NaH, Cs2CO3, K2CO3, en un solvente anhidro polar tal como DMF, DMSO, a una temperatura comprendida entre 20°C y 140°C.
El Esquema 6 ilustra el método general que puede utilizarse para la transformación de los compuestos de la fórmula general (Ig), donde R3, R4 y R’4 se definen como en la descripción anterior de la fórmula general (I), y donde R2
40 representa un fenilo sustituido con un grupo X que representa un bromo, cloro o un OTf, en compuestos de la fórmula general (Ih) donde R2 representa un bifenilo o una fenil piridina, o bien sustituido o no sustituido, y donde R3, R4 y R’4 se definen como en la descripción previa de la fórmula general (I).
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50 Esquema 6
Los compuestos de la fórmula general (Ig) pueden ser transformados en compuestos de la fórmula general (Ih) por medio de una reacción de tipo Suzuki con u ácido bórico en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo, Et3N, NMP, iPr2NEt, NaH, Cs2CO3, K2CO3, K3PO4, con un catalizador tal como acetato de paladio, paladio tetrakis trifenilfosfina, tris(dibencilidenoacetona) dipaladio, en un solvente polar tal como acetona, metil etil cetona, etanol, DME, agua, dioxano y, opcionalmente, en presencia de una fosfina tal como trifenilfosfina o triciclohexilfosfina, a una temperatura comprendida entre 20°C y 140°C.
El Esquema 7 ilustra el método general que puede usarse para la transformación de los compuestos de la fórmula general (Ii), donde R3, R4 y R’4 se definen como en la descripción anterior de la fórmula general (I), y donde R2 representa un fenilo sustituido con un grupo CN en la posición orto o meta, en compuestos de la fórmula general (Ij) donde R2 representa un fenilo sustituido con un ácido carboxílico en la posición orto o meta, y luego, en compuestos de la fórmula general (Ik) donde R2 representa un fenilo sustituido con una amida de la fórmula CONR7R11, y donde R3, R4, R7, R11 y R’4 se definen como en la descripción anterior de la fórmula general (I).
imagen43OH O OH O OH O R'4 CONR7R11
OOOO OO
Ij Ik Ii
Esquema 7
Los compuestos de la fórmula general (Ii) pueden ser transformados en compuestos de la fórmula general (Ij) mediante el tratamiento con una base inorgánica tal como NaOH, KOH, LiOH en un solvente polar tal como etanol, metanol, THF, agua, a una temperatura comprendida entre 20°C y 140°C, seguido de la acidificación medi ante el tratamiento con un ácido tal como HCl, H2SO4, HCOOH. Los compuestos de la fórmula general (Ij) pueden ser transformados en compuestos de la fórmula general (Ik) mediante la reacción con una amina d ela fórmula HNR7R11. Esta reacción puede conducirse con métodos y técnicas bien conocidas por el experto en el arte. Un método en particular apreciado consiste en la condensación de estas dos entidades en presencia de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etil-carbodiimida (EDC), de 3-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, de una amina terciaria tal como diisopropiletilamina, en un solvente polar aprótico tal como diclorometano o DMF, a una temperatura comprendida entre -15°C y 50°C. O adicionalmente, a modo de eje mplo, utilizando benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino) fosfonio hexafluorfosfato (BOP) en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, de una amina terciaria tal como diisopropiletilamina, en un solvente polar tal como DMF, CH2Cl2 o DMSO, a una temperatura comprendida entre 10°C y 50°C. Otro método apreciado en particular consiste en la transformación del ácido carboxílico en un cloruro ácido, mediante la reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en ausencia o en presencia de una base, tal como piridina o trietilamina, sin solvente o con un solvente tal como tolueno o diclorometano, a una temperatura comprendida entre 20ºC y 100°C. Este cloruro ácido entonces puede hac erse reaccionar con la amina HNR7R11 en presencia de una base tal como piridina o trietilamina, en un solvente tal como diclorometano, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 100°C.
Cuando se desea aislar un compuesto de la fórmula general (I) que contiene por lo menos una función ácida o básica en el estado salino, mediante la adición de una base o un ácido, esto puede lograrse mediante el tratamiento de la base o el ácido libre de la fórmula general (I) (donde por lo menos existe una función ácida o básica) con una base o un ácido adecuado, preferentemente, en una cantidad equivalente.
Los ejemplos que siguen ilustran la invención, no obstante, sin limitar su alcance.
Observación: para la totalidad de los siguientes compuestos (excepto si se menciona lo contrario), las purezas de HPLC se determinaron en las siguientes condiciones:
Columna Waters XTerra MS C18, 4,6 x 50 mm, 5 µm, λ = 220 nm, Gradiente 100% H2O (+ 0,05% TFA) a 100% CH3CN (+ 0,05% TFA) en 6 minutos, y luego, 1 minuto a 100% CH3CN (+ 0,05% TFA). Bomba Waters 600E, caudal de 3 ml/min.
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Ejemplo 1 (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo -2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona
imagen44
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Ejemplo 1A -2-(2-(naftalen-2-il)-2-oxoetil)benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona-1,1-dióxido.
Se introducen la sacarina (25 g, 136 mmol) y DMF (350 ml) en un matraz de tres cuellos equipado con un
10 termómetro y un condensador. El medio se inactiva por medio de una sucesión de vacío/nitrógeno (3 x). Se agrega lentamente hidruro de sodio (6 g, 150 mmol), seguido de 2-bromo-1-(naftalen-2-il)etanona (37,4 g, 150 mmol). El medio de reacción se calienta hasta 65°C durante 4 horas, y luego se enfría hasta temperatura ambiente. El precipitado formado se filtra, se enjuaga con agua y se seca hasta un peso constante a fin de obtener 37 g del producto 1A en forma de un sólido de color pálido (HPLC: T. R. = 4,97 min, 100%). Se obtiene un segundo lote de
15 producto por medio del agregado de agua en el filtrado. El precipitado formado se filtra, se enjuaga con agua y luego con una cantidad mínima de etilo, a fin de obtener, luego del secado, 10 g de producto (HPLC: T. R. = 4,97 min, 93%). El rendimiento total de esta reacción es del 96%.
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 5,62 (s, 2H); 7,68 (t, 1H); 7,73 (t, 1H); 8,00-8,25 (m, 7H); 8,39 (d, 1H); 8,92 (s, 1H).
20 Espectro de masa (ESI+): m/z 352 (MH+, 100%); 369 (MNH4+, 24%).
Ejemplo 1B -(4-hidroxi-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il) metanona.
25 En un matraz de dos cuellos equipado con un condensador y en una atmósfera inerte, se introduce etanol (165 ml) seguido de la lenta adición de sodio cortado en rebanadas delgadas y enjuagado con heptano (8 g, 347 mmol). Al final de la adición, se calienta el medio de reacción hasta 70°C hasta la reacción completa del sodio. Entonces se enfría la reacción hasta temperatura ambiente, y se agrega rápidamente el compuesto 1A (47 g, 131 mmol). Aparece una coloración rojo bermellón intensa y luego rojo sangre, al igual que un precipitado grueso. El medio de
30 reacción se calienta brevemente hasta 60°C, punto e n el que se solidifica. A continuación, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye en 500 ml de acetato de etilo. Luego se agrega una solución acuosa de HCl, 1 N, hasta obtener una suspensión de color amarillo. El precipitado se filtra, se enjuaga con agua y una cantidad mínima de una mezcla 50/50 de agua/EtOH. A continuación, se seca al vacío hasta obtener un peso constante a fin de lograr el producto 1B en forma de un sólido de color amarillo (40,9 g; 88%), HPLC: T. R. = 5,15 min, 100%.
35 1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 7,66 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,95 (amplio s, 3H); 8,05 (d, 2H); 8,11 (amplio s, 2H); 8,22 (amplio s, 1H); 8,64 (s, 1H); 9,99 (s, 1H); 15,59 (s, 1H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 352 (MH+, 100%); 369 (MNH4+, 31%).
40 Ejemplo 1 -(1,1-dioxo-4-hidroxi-2-metil-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona.
En un matraz de dos cuellos, en una atmósfera inerte, se disuelve el compuesto 1B (40,9 g, 116 mmol) en DMF (409 ml); se agrega NaH (6,05 g, 151 mmol). Esta reacción es levemente exotérmica, y el medio de reacción toma una 45 coloración rojo sangre intensa. Se agrega yoduro de metano (10,8 ml, 174 mmol), y se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agrega agua (10 ml), y se concentra el medio de reacción. El residuo se recoge en acetato de etilo, y el precipitado se filtra, se lava con agua y con una cantidad mínima de acetato de etilo (sólido 1). Se lava el producto filtrado dos veces con una solución acuosa de media saturación con NaCl, y luego se concentra hasta obtener la mitad del volumen y se filtra. El precipitado (sólido 2) se enjuaga con una cantidad
50 mínima de mezcla 50/50 de EtOAc/Et2O. El producto filtrado se concentra. Se filtra el residuo sobre sílice (eluyente: 50/50 de heptano/CH2Cl2, y luego, 25/75 de heptano/CH2Cl2), a fin de obtener, luego de la evaporación de los solventes, un polvo de color amarillo (sólido 3). Se recogen los tres sólidos de modo de obtener el producto 1 en forma de un sólido de color amarillo (40,1 g; 89%). HPLC: T. R. = 5,65 min, 99%.
55 1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,65 (s, 3H); 7,66 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 8,00 (amplio s, 3H); 8,02 (d, 1H); 8,12 (amplio s, 3H); 8,22 (amplio s, 1H); 8,67 (s, 1H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 366 (MH+, 100%).
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Preparación de la sal sódica de 4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]-tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona.
Se disuelve una fracción del compuesto 1 en metanol, y se trata a temperatura ambiente con 1,05 equivalentes de 5 una solución acuosa de sosa, 1 N. El medio de reacción se concentra, y el residuo sólido se enjuaga con una mezcla de diclorometano y etil éter. El sólido de color amarillo obtenido de este modo se seca al vacío durante varios días.
HPLC: T. R. = 11,73 min, 99,71% (columna: XBridge C8, 5 µM, 4,6 x 250 mm (Waters); eluyente: CH3CN/H2O/KH2PO4, 600/400/6,8 g, pH 4, 25°C; 1 ml/min; 220 nm).
10 1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,61 (s, 3H); 7,50 (amplio s, 2H); 7,62 (amplio s, 2H); 7,65-7,72 (m, 2H); 7,80 (d, 1H); 7,89 (amplio s, 2H); 7,93-7,98 (m, 2H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 366 (MH+, 100%). 15
Ejemplos 2 a 12.
Los compuestos 2 a 12 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del derivado 1, a partir de sacarina y diversas 2-bromo-1-(alquil o aril)etanonas en la primera etapa, y a partir de yoduro de metilo o 20 yoduro de etilo, en la tercera etapa. El protocolo de disposición en la segunda etapa no cambia.
OH O
imagen45
Ej.**
R Denominación de los compuestos HPLC Rendim. (3 etapas) Masa MH+
2
adamantan-1-ilo (4-hidroxi-2-metil-2H-1,1-dioxo-benzo[e][1,2]tiazin-3il)(adamantan-1-il) metanona 6,11' 98,9% 30% 374
3
4-metilfe-nilo (4-hidroxi-2-metil-2H-1,1-dioxo-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(4metilfenil) metanona 5,33' 99% 49% 330
4
4-clorofe-nilo (4-hidroxi-2-metil-2H-1,1-dioxo-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(4clorofenil) metanona 5,43' 99% 38% 350
5
4-cianofe-nilo (4-hidroxi-2-metil-2H-1,1-dioxo-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(4cianofenil) metanona 4,97' 99% 82% 339*
6
bifenil-4-ilo bifenil-4-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il) metanona 5,86' 98% 57% 392
7
2,4-dicloro-fenilo (4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(2,4diclorofenil)metanona 5,52' 98% 14% 384
* ESI negativo (M-H). ** 1H RMN, dmso-d6. Ej. 2: 1,72 (amplio s, 6H); 2,05 (amplio s, 3H); 2,10 (amplio s, 6H); 2,83 (s, 3H); 7,91 (amplio s, 3H); 8,10 (t, 1H); 16,1 (s, 1H). Ej. 5: 2,63 (s, 3H); 7,99 (s, 3H); 8,11 (s, 4H); 8,19 (amplio s, 1H); 14,5-15,5 (m, 1H, interc.). Ej. 6: 2,70 (s, 3H); 7,46 (t, 1H); 7,54 (t, 2H); 7,82 (d, 2H); 7,95-8,00 (m, 5H); 8,18-8,23 (m, 3H); 15,65 (amplio s, 1H, interc.). Ej. 7: 2,67 (s, 3H); 7,54-7,64 (m, 2H); 7,83 (s, 1H); 7,93 (amplio s, 3H); 8,11 (amplio s, 1H); 13,5-14,5 (amplio s, 1H).
OH O
imagen46
Ej.*
R Denominación de los compuestos HPLC Rend. (3 etapas) Masa (M+H)+
8
adamantan-1-ilo (4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il)(adamantan-1-il) metanona 6,24' 99% 32% 388
9
naftalen-2-ilo (4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen 5,72' 55% 380
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Ej.*
R Denominación de los compuestos HPLC Rend. (3 etapas) Masa (M+H)+
2-il) metanona
99%
10
4-metilfe-nilo (4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(4metilfenil) metanona 5,49' 99% 40% 344
11
4-clorofe-nilo (4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(4clorofenil) metanona 5,58' 99% 35% 364
12
bifenil-4-ilo bifenil-4-il-(4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il)metanona 6,06’ 99% 61% 406
* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 8: 0,68 (t, 3H); 1,71 (amplio s, 6H); 2,05 (amplio s, 3H); 2,09 (amplio s, 6H); 3,44 (q, 2H); 7,89 (amplio s, 3H); 8,05 (amplio s, 1H); 15,00 (s, 1H, interc.). Ej. 9: 0,51 (t, 3H); 3,13 (q, 2H); 7,66 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,99 (amplio s, 3H); 8,05 (d, 1H); 8,12 (amplio s, 3H); 8,22 (amplio s, 1H); 8,64 (s, 1H); 15,39 (s, 1H, interc.). Ej. 11: 0,53 (t, 3H); 3,13 (q, 2H); 7,71 (d, 2H); 7,98 (amplio s, 3H); 8,03 (d, 1H); 8,19 (amplio s, 1H). Ej. 12: 0,56 (t, 3H); 3,18(q, 2H); 7,45 (t, 1H); 7,53 (t, 2H); 7,82 (d, 2H); 7,94-7,98 (m, 5H); 8,16 (d, 2H); 8,20-8,21 (m, 1H); 15,46 (s, 1H, interc.).
Ejemplo 13 (5-Cloro-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona
imagen47
Ejemplo 13A -Ácido 2-cloro-6-sulfamoilbenzoico.
10 En un matraz de tres cuellos equipado con un condensador, se introduce 3-cloro-2-metilbencenosulfonamida (13,27 g, 64,5 mmol) en presencia de 5% de sosa en agua (385 ml). Se agrega lentamente permanganato de potasio (25,5 g, 161 mmol), y luego la mezcla de reacción se calienta hasta 100°C durante 4 horas. La reacción se re torna hasta temperatura ambiente, se filtra, se acidifica hasta un pH de 1 y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan una vez con una solución acuosa saturada de NaCl, y luego se secan sobre
15 sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a fin de obtener el producto 13A en forma de un sólido de color blanco (12,87 g; 83%).
HPLC: T. R. = 1,55 min, 98%.
20 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 7,48 (s, 2H, interc.); 7,62 (t, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,87 (d, 1H); 11-15 (ml, 1H, interc.).
Espectro de masa (ESI-): m/z 234 (M-H-, 55%).
Ejemplo 13B -4-clorosacarina.
25 El compuesto 13A (12,87 g, 54,6 mmol) se introduce en un matraz, seguido de 38,8 ml de ácido sulfúrico concentrado. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1,5 horas, y luego se vierte sobre una mezcla de agua y hielo. El precipitado formado se filtra, se enjuaga con agua y se seca hasta que su peso es constante, de modo de obtener el compuesto 13B en forma de un sólido de color blanco (9,16 g; 77%).
30 HPLC: T. R. = 2,57 min, 100%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 7,91 (amplio s, 2H); 8,08 (amplio s, 1H).
35 Ejemplo 13C -4-cloro-2-(2-(naftalen-2-il)-2-oxoetil)benzo[d]isotiazol-3(2H)-ona-1,1-dióxido.
El compuesto 13C se sintetizó a partir del compuesto 13B (2,2 g, 10 mmol) de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del derivado 1A a fin de obtener el compuesto 13C en forma de un sólido de color beige pálido (3,3 g; 84%).
40 HPLC: T. R. = 5,11 min, 99%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 5,62 (s, 2H); 7,69 (t, 1H), 7,74 (t, 1H); 7,95-8,20 (m, 6H); 8,38 (d, 1H); 8,92 (s, 1H). E10706624
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Espectro de masa (ESI+): m/z 386 (MH+, 100%).
Ejemplo 13D -(5-cloro-1,1-dioxo-4-hidroxi-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il) (naftalen-2-il)metanona.
5 El compuesto 13D se sintetizó a partir del compuesto 13C (3,3 g, 8,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del derivado 1B, a fin de obtener el compuesto 13D en forma de un sólido de color amarillo dorado (1,7 g; 51%).
10 HPLC: T. R. = 5,3 min, 99%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 7,68 (t, 1H), 7,72 (t, 1H); 7,85-8,15 (m, 8H); 8,59 (s, 1H); 10,11 (s, 1H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 386 (MH+, 100%).
15 Ejemplo 13 -El compuesto 13 se sintetizó a partir del compuesto 13D (3 g, 7,7 mmol) de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del derivado 1, a fin de obtener el compuesto 13 en forma de un sólido de color amarillo (2,3 g; 70%).
20 HPLC: T. R. = 5,75 min, 95%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 2,69 (s, 3H); 7,66 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,9-8,2 (m, 7H); 8,60 (amplio s, 1H); 16,15 (amplio s, 1H, interc.).
25 Espectro de masa (ESI+): m/z 400 (MH+, 100%).
Ejemplo 14 (5-Cloro-4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona
30
imagen48
El compuesto 14 se sintetizó a partir del compuesto 13D (1 g, 2,6 mmol) y de yodoetano, de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del derivado 1, a fin de obtener 805 mg (60%) del producto deseado. 35 HPLC: T. R. = 5,77 min, 81%.
Una fracción de este producto (200 mg) se purificó en una columna de 12 g de sílice esférica (caudal de 12 ml/min, 100% de heptano (2 min), gradiente de EtOAc/heptano de 0 a 50% (30 min), 50% EtOAc/heptano (5 min)), a fin de 40 obtener 64 mg del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo.
HPLC: T. R. = 5,77 min, 97%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 0,51 (t, 3H); 3,11 (q, 2H); 7,66 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85-8,2 (m, 7H); 8,60 (s, 1H); 15,9 (s, 45 1H, interc.).
Espectro de masa (ESI+): m/z 414 (MH+, 100%).
Ejemplo 15
50
(6-Fluor-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona
imagen49
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Ejemplo 15A -(6-fluor-4-hidroxi-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il) (naftalen-2-il)metanona.
El compuesto 15A se sintetizó a partir del compuesto 4-fluor-2-metilbencenosulfonamida de acuerdo con la misma 5 secuencia de etapas que la involucrada en la preparación del compuesto 13D. El producto se obtiene como un sólido de color amarillo, con un rendimiento total de 79%.
HPLC: T. R. = 5,26 min, 96%.
10 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 7,66 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,80 (t, 1H); 7,94-8,11 (m, 6H); 8,64 (s, 1H); 10,18 (s, 1H, interc.); 15,2 (amplio s, 1H, inter.).
Espectro de masa (ESI-): m/z 368 (M-H-, 100%).
15 Ejemplo 15 -(6-fluor-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona.
El compuesto 15 se sintetizó a partir del compuesto 15A (1,5 g, 4 mmol) de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del derivado 1, a fin de obtener 1,47 g (89%) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo.
20 HPLC: T. R. = 5,6 min, 93%.
Una fracción de este producto se recristalizó a partir de etanol a fin de obtener 186 mg de compuesto 15 con mayor pureza (HPLC: T. R. = 5,6 min, 99,4%).
25 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 2,68 (s, 3H); 7,66 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,84 (t, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,02-8,15 (m, 5H); 8,66 (s, 1H); 15,22 (amplio s, 1H, inter.).
Espectro de masa (ESI+): m/z 384 (MH+, 100%). 30
Ejemplo 16 (6-Fluor-4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona
F
35
El compuesto 16 se sintetizó a partir del compuesto 15A (1,5 g, 4 mmol) y de yodoetano, de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del derivado 1, a fin de obtener 520 mg (29%) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo.
40 HPLC: T. R. = 5,8 min, 91%.
Una fracción de este producto se recristalizó a partir de etanol a fin de obtener 71 mg de compuesto 16 con mayor pureza. 45 HPLC: T. R. = 5,8 min, 97%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 0,56 (t, 3H); 3,15 (q, 2H); 7,66 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,82 (t, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,00-8,2 (m, 5H); 8,63 (s, 1H); 14,95 (amplio s, 1H). 50 Espectro de masa (ESI+): m/z 398 (MH+, 100%)-
imagen50
E10706624
18-07-2014
imagen51
Ejemplo 17 (7-Fluor-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona
5
Ejemplo 17A -5-fluor-2-metilbencenosulfonamida.
Se agrega lentamente cloruro de 5-fluor-2-metilbencenosulfonilo (5,00 g, 23,9 mmol), a 0°C, a 23 ml de una solución
10 de amoníaco concentrado. El medio de reacción luego se calienta hasta 100°C durante 1 hora, y luego se enfría hasta temperatura ambiente. El precipitado formado se filtra, se enjuaga con agua y se seca hasta un peso constante. El compuesto 17A se obtiene en forma de un polvo de color blanco (4,55 g; 100%).
HPLC: T. R. = 3,10 min, 96%.
15 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 2,54 (s, 3H); 7,35-7,45 (m, 2H); 7,53 (amplio s, 2H, inter.); 7,58 (de, 1H).
Espectro de masa (ESI-): m/z 188 (M-H-, 100%).
20 Ejemplo 17B -(7-Fluor-4-hidroxi-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il) (naftalen-2-il)metanona.
El compuesto 17B se sintetizó a partir del compuesto 17A de acuerdo con la misma secuencia de etapas que la involucrada en la preparación del compuesto 13D. El producto se obtiene en forma de un sólido de color amarillo, con un rendimiento total de 73%.
25 HPLC: T. R. = 5,18 min, 98%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 7,66 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,81 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,04 (d, 2H); 8,11 (amplio s, 2H); 8,30 (dd, 1H); 8,63 (s, 1H); 10,19 (amplio s, 1H); 15,63 (amplio s, 1H).
30 Espectro de masa (ESI-): m/z 368 (M-H-, 100%).
Espectro de masa (ESI+): m/z 370 (MH+, 100%).
35 Ejemplo 17 -(7-Fluor-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il) (naftalen-2-il)metanona.
El compuesto 17 se sintetizó a partir del compuesto 17B (4,00 g, 10,8 mmol) de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del derivado 1, a fin de obtener dos lotes del producto deseado, con diferentes purezas.
40 Primer lote: 3,79 g; sólido de color marrón pálido; HPLC: T. R. = 5,65 min, 94%.
Segundo lote: 320 mg; sólido de color amarillo; HPLC: T. R. = 5,65 min, 99%.
El rendimiento de esta reacción es del 93%.
45 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 2,68 (s, 3H); 7,66 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,02-8,15 (m, 4H); 8,28 (dd, 1H); 8,62 (s, 1H); 15,62 (amplio s, 1H, inter.).
Espectro de masa (ESI+): m/z 384 (MH+, 100%). 50
E10706624
18-07-2014
Ejemplo 18 (7-Fluor-4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona
F 5 El compuesto 18 se sintetizó a partir del compuesto 17A (1,0 g, 2,7 mmol) y de yodoetano, de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del derivado 1, a fin de obtener dos lotes del producto deseado con diferentes purezas.
10 Primer lote: 716 mg; sólido de color marrón pálido; HPLC: T. R. = 5,78 min, 89%. Segundo lote: 68 mg; sólido de color amarillo; HPLC: T. R. = 5,78 min, 99%.
15 El rendimiento de esta reacción es del 65%. 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 0,54 (t, 3H); 3,14 (q, 2H); 7,66 (t, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,82 (t, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,00-8,15 (m, 4H); 8,29 (dd, 1H); 8,60 (s, 1H); 15,45 (amplio s, 1H, inter.). 20 Espectro de masa (ESI+): m/z 398 (MH+, 100%).
Ejemplo 19 Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido benzoico
25
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O
El compuesto 1 (86 mg, 0,18 mmol) se disuelve en una atmósfera inerte en 0,5 ml de diclorometano y 0,5 ml de piridina. El medio de reacción se enfría hasta 0°C, y luego se agrega cloruro de benzoílo (33 µl, 0,27 mmol). Se
30 remueve el baño frío, y se agita la reacción durante 4 horas a temperatura ambiente. Debido a que la reacción está incompleta, se agregan adicionalmente 16 µl (0,14 mmol) de cloruro de benzoílo, y se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante otras 20 horas, antes de la concentración. El residuo se recoge en acetato de etilo, se lava una vez con agua y una vez con una solución acuosa saturada de NaCl, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Este segundo residuo se coevapora tres veces con tolueno, a fin de eliminar la piridina remanente.
35 El jarabe de color amarillo obtenido de este modo se purifica en una columna de 12 g de sílice esférica (caudal de 12 ml/min, gradiente de CH2Cl2/heptano, de 20 a 100% (30 min)), a fin de obtener el compuesto 19 en forma de una espuma de color amarillo (38 mg; 44%).
HPLC: T. R. = 5,65 min, 96%.
40 1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 3,10 (s, 3H); 7,32 (t, 2H); 7,55-7,30 (m, 6H); 7,86 (dd, 2H); 7,90-8,05 (m, 5H); 8,70 (s, 1H).
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Ejemplo 20 Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ciclohexanocarboxílico
imagen54
O
5 El compuesto 1 (86 mg, 0,18 mmol) se disuelve en una atmósfera inerte en 0,5 ml de piridina. El medio de reacción se enfría hasta 0°C, y luego se agrega cloruro de c iclohexanocarbonilo (62 µl, 0,46 mmol). Se remueve el baño frío, y la reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, y luego se calienta hasta 60°C durante 8 horas. La
10 mezcla de reacción se concentra y se coevapora tres veces con tolueno. El residuo obtenido de este modo se purifica en una columna de 12 g de sílice esférica (caudal de 12 ml/min, gradiente de CH2Cl2/heptano, de 20 a 100% (20 min)), a fin de obtener el compuesto 20 en forma de una espuma de color amarillo (65 mg; 28%).
HPLC: T. R. = 5,99 min, 95%.
15 1H RMN, dmso-d6, δ(ppm): 0,85-1,00 (m, 6H); 1,38 (de, 2H); 1,49 (de, 2H); 2,28 (tt, 1H); 3,06 (s, 3H); 7,66 (t, 2H); 7,75 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,88 (t, 1H); 7,95-8,15 (m, 5H); 8,66 (s, 1H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 493 (MNH4+, 100%). 20
Ejemplo 21
Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ter-butilcarboxílico
imagen55
O
25 El compuesto 1 (86 mg, 0,18 mmol) se disuelve en una atmósfera inerte en 0,5 ml de piridina. El medio de reacción se enfría hasta 0°C, y luego se agrega cloruro de ter-butilcarbonilo (57 µl, 0,46 mmol). Se remueve el baño frío, y la reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se concentra y se coevapora tres
30 veces con tolueno. El residuo obtenido de este modo se purifica en una columna de 12 g de sílice esférica (caudal de 12 ml/min, gradiente de CH2Cl2/heptano, de 20 a 100% (20 min)), a fin de obtener el compuesto 21 en forma de una espuma de color amarillo (47 mg; 53%).
HPLC: T. R. = 5,71 min, 98%.
35 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 0,88 (s, 9H); 3,07 (s, 3H); 7,59 (d, 1H); 7,66 (t, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,84 (t, 1H); 7,89 (t, 1H); 8,00-8,09 (m, 4H); 8,12 (d, 1H); 8,69 (s, 1H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 467 (MNH4+, 100%). 40
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Ejemplo 22 Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-metilbenzoico
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O
5 El compuesto 22 se sintetizó de acuerdo con el mismo procedimiento que para el compuesto 21, a partir del compuesto 1 (86 mg, 0,18 mmol) y de cloruro de 4-metilbenzoílo (62 µl, 0,46 mmol). El producto se obtiene en forma de una espuma de color amarillo (27 mg; 31%).
10 HPLC: T. R. = 5,82 min, 95%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 2,28 (s, 3H); 3,10 (s, 3H); 7,11 (d, 2H); 7,54 (d, 2H); 7,65 (t, 1H); 7,73 (te, 2H); 7,86 (dd, 2H); 7,95 (d, 1H); 7,97-8,05 (m, 4H); 8,69 (s, 1H).
15 Espectro de masa (ESI+): m/z 501 (MNH4+, 100%).
Ejemplo 23 20 Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-clorobenzoico
imagen57
O
Se disuelve ácido 4-clorobenzoico (87 mg, 0,55 mmol) en 2 ml de tolueno en una atmósfera inerte. Se agrega
25 cloruro de oxalilo (100 µl, 1,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta durante 2 horas a 80°C, y luego se concentra y se coevapora tres vece s con tolueno. El residuo se coloca nuevamente en una atmósfera inerte y se enfría hasta 0°C. Se agrega e l compuesto 1 (86 mg, 0,18 mmol) disuelto en una atmósfera inerte en 0,5 ml de piridina y enfriado hasta 0°C. Se remueve el baño frío, y la reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentra el medio de reacción y se coevapora tres veces con tolueno. El residuo
30 obtenido de esta manera se purifica en una columna de 12 g de sílice esférica (caudal de 12 ml/min, CH2Cl2/heptano, gradiente de 20 a 100% (20 min)), a fin de obtener el compuesto 23 en forma de una espuma de color amarillo (51 mg; 42%).
HPLC: T. R. = 5,92 min, 97%.
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1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 3,10 (s, 3H); 7,37 (d, 2H); 7,63-7,67 (m, 3H); 7,72 (t, 1H); 7,79 (amplio s, 1H); 7,86 (amplio s, 2H); 7,94 (d, 1H); 7,95-8,07 (m, 4H); 8,66 (s, 1H).
5 Espectro de masa (ESI+): m/z 521 (MNH4+, 100%); 523 (MNH4+, 37%).
Ejemplos 24 a 27
Los compuestos 24 a 27 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descripto para la preparación del 10 compuesto 21, a partir del compuesto 15 y de diversos cloruro ácidos.
imagen58
Ej.*
R Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MNH4 +
24
ter-Butilo Éster 6-fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ter-butilcarboxílico 5,82' 98% 61% 485
25
Ciclohe-xano Éster 6-fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ciclohexanocarboxílico 6,09' 90% 36% 511
26
Fenilo Éster 6-fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e] [1,2]tiazin-4-ílico de ácido benzoico 5,73' 96% 64% 505
27
4-metilfe-nilo Éster 6-fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-metilbenzoico 5,91' 95% 56% 519
* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 24: 0,87 (s, 9H); 3,08 (s, 3H); 7,32 (d, 1H); 7,63-7,80 (m, 3H); 7,95-8,15 (m, 5H); 8,69 (s, 1H). Ej. 25: 0,80-1,10 (m, 5H); 1,15-1,55 (m, 5H); 2,39 (te, 1H); 3,08 (s, 3H); 7,56 (d, 1H); 7,65-7,70 (m, 2H); 7,76 (t, 1H); 7,95-8,15 (m, 5H); 8,67 (s, 1H). Ej. 26: 3,12 (s, 3H); 7,29 (t, 2H); 7,55-7,75 (m, 7H); 7,94 (d, 1H); 7,98-8,15 (m, 3H); 8,15 (dd, 1H); 8,69 (s, 1H). Ej. 27: 2,28 (s, 3H); 3,11 (s, 3H); 7,09 (d, 2H); 7,51 (d, 2H); 7,60-7,76 (m, 4H); 7,94 (d, 1H); 7,99-8,08 (m, 3H); 8,13 (dd, 1H); 8,69 (s, 1H).
Ejemplos 28 a 31
Los compuestos 28 a 31 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descripto para la preparación del compuesto 21, a partir del compuesto 16 y de diversos cloruros ácidos.
imagen59
Ej.*
R Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MNH4 +
28
ter-Butilo Éster 6-fluor-2-etil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ter-butilcarboxílico 6,00' 98% 53% 499
29
Ciclohexano Éster 6-fluor-2-etil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ciclohexanocarboxílico 6,26' 95% 42% 525
30
Fenilo Éster 6-fluor-2-etil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] tiazin-4-ílico de ácido benzoico 5,90' 99% 40% 519
31
4-metilfe-nilo Éster 6-fluor-2-etil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-metilbenzoico 6,08' 95% 59% 533
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Ej.*
R Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MNH4 +
* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 28: 0,92 (amplio s, 12H); 3,56 (q, 2H); 7,34 (d, 1H); 7,63-7,80 (m, 3H); 8,00-8,15 (m, 5H); 8,68 (s, 1H). Ej. 29: 0,80-1,10 (m, 8H); 1,38 (amplio s, 3H); 1,53 (de, 2H); 2,45 (te, 1H); 3,55 (q, 2H); 7,56 (d, 1H); 7,65-7,70 (m, 2H); 7,76 (t, 1H); 7,95-8,15 (m, 5H); 8,67 (s, 1H). Ej. 30: 0,95 (t, 3H); 3,58 (q, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,557,75 (m, 7H); 7,96 (d, 1H); 7,98-8,10 (m, 3H); 8,14 (dd, 1H); 8,69 (s, 1H). Ej. 31: 0,95 (t, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,57 (q, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,60-7,76 (m, 6H); 7,95 (d, 1H); 7,99-8,08 (m, 3H); 8,14 (dd, 1H); 8,68 (s, 1H).
Ejemplos 32 y 33
Los compuestos 32 y 33 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descripto para la preparación del compuesto 23, a partir de ácido 4-clorobenzoico y a partir de los compuestos 15 y 16, respectivamente.
imagen60
Ej.*
R Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MNH4 +
32
Metilo Éster 6-fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin4-ílico de ácido 4-clorobenzoico 6,00' 95% 18% 539
33
Etilo Éster 6-fluor-2-etil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4ílico de ácido 4-clorobenzoico 6,16' 95% 19% 553
* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 32: 3,12 (s, 3H); 7,34 (d, 2H); 7,55-7,76 (m, 6H); 7,92 (d, 1H); 7,95-8,05 (m, 3H); 8,14 (dd, 1H); 8,65 (s, 1H). Ej. 33: 0,95 (t, 3H); 3,58 (q, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,60-7,80 (m, 6H); 7,94 (d, 1H); 7,00-8,05 (m, 3H); 8,14 (dd, 1H); 8,65 (s, 1H).
10 Ejemplo 34 Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido naftalen-1-ilcarboxílico
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El compuesto 3 (150 mg, 0,455 mmol) se disuelve en una atmósfera inerte en 3 ml de tetrahidrofurano. Se agrega hidruro de sodio (27 mg, 0,68 mmol), seguido de cloruro de naftalen-2-ilcarbonilo (105 µl, 0,68 mmol), 30 minutos más tarde. La reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se neutraliza con agua, y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre
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sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 12 g de sílice esférica (caudal de 12 ml/min, gradiente de 0 a 45% de EtOAc en heptano (20 min)). El producto se obtiene en forma de un sólido de color amarillo (134 mg; 61%).
5 HPLC: T. R. = 6,59 min, 98%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 2,35 (s, 3H); 3,08 (s, 3H); 7,36 (d, 2H); 7,54 (t, 1H); 7,58-7,63 (m, 2H); 7,79-7,87 (m, 3H); 7,92 (d, 2H); 8,00 (d, 1H); 8,04-8,07 (m, 2H); 8,27 (d, 1H); 8,50-8,55 (m, 1H).
10 Espectro de masa (ESI+): m/z 501 (MNH4+, 100%).
Ejemplos 35 a 45
Los compuestos 35 a 45 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descripto para la preparación del 15 compuesto 34, a partir del compuesto 3 o del compuesto 5 y a partir de diversos cloruros ácidos.
En los ejemplos 40 a 45, los cloruros ácidos necesarios para la reacción se preparan en dos etapas, a partir del correspondiente alcohol aromático. La preparación de cloruro de (naftalen-2-iloxi)acetilo se proporciona como un ejemplo:
20 En un matraz de dos cuellos provisto con un condensador y colocado en una atmósfera inerte, se disuelve 2-naftol (3,0 g, 20 mmol) en 95 ml de metiletilcetona (MEK), en presencia de sosa (40 g, 93 mmol), y luego se calienta hasta 50°C durante 30 minutes. Se agrega por goteo ácido 2-bromoetanoico (5,76 g, 41 mmol) disuelto en 23 ml de MEK, en condiciones calientes. El calentamiento se mantiene durante otras 4 horas. Se enfría el medio de reacción hasta
25 temperatura ambiente, y luego se filtra. El sólido recogido mediante la filtración se recoge en una mezcla de acetato de etilo y HCl, 1 N, en agua. Se separan ambas fases, y la fase acuosa se extrae una vez con acetato de etilo. Se recogen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta la aparición de los primeros cristales. Se agrega heptano (aproximadamente 20% del volumen remanente), y se recupera el precipitado formado, se enjuaga con heptano y se seca hasta un peso constante, a fin de obtener 3,04 g (72%) de ácido
30 (naftalen-2-iloxi)acético en forma de un sólido de color blanco.
HPLC: T. R. = 4,10' min, 99%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 4,80 (s, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,35 (td, 1H); 7,45 (td, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,8035 7,86 (m, 2H); 13,07 (amplio s, 1H, inter.).
Espectro de masa (ESI+): m/z 203 (MH+, 100%).
Espectro de masa (ESI-): m/z 201 (M-H, 100%).
40 El ácido formado previamente (3,04 g, 15 mmol) se disuelve en parte en una atmósfera inerte y a temperatura ambiente, en 34 ml de diclorometano. Se agrega cloruro de oxalilo (1,35 ml, 15,7 mmol), seguido de 100 µl de DMF. Precaución: se produce una reacción violenta al agregar DMF. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y luego se concentra, se coevapora dos veces con tolueno y se seca hasta lograr un peso constante, a fin de obtener
45 3,4 g (100%) de cloruro de (naftalen-2-iloxi)acetilo en forma de un sólido de color anaranjado. El cloruro ácido formado de esta manera se usó como tal en la preparación de los compuestos 40 y 41.
imagen62
Ej.
R R' Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MNH4 +
35
Naftalen-2carbonilo CH3 Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido naftalen-2-ilcarboxílico 5,89' 99% 81% 501
36
Naftalen-1carbonilo CN Éster 2-metil-3-(4-cianobenzoil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido naftalen-1-ilcarboxílico 5,59' 98% 85% 512
37
Naftalen-2carbonilo CN Éster 2-metil-3-(4-cianobenzoil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido naftalen-2-ilcarboxílico 5,58' 93% 30% 512
38
4-cloro benzoílo CH3 Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H 5,82' 24% 485
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Ej.
R R' Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MNH4 +
benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-clorobenzoico
96%
39
4-cloro benzoílo CN Éster 2-metil-3-(4-cianobenzoil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-clorobenzoico 5,48' 91% 19% 496
40
(Nafta-len-2iloxi)acetilo CH3 Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (naftaleno-2-iloxi)acético 5,87' 98% 85% 531
41
(Nafta-len-2iloxi)acetilo CN Éster 2-metil-3-(4-cianobenzoil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (naftaleno-2-iloxi)acético 5,59' 98% 21% 542
42
(Nafta-len-1iloxi)acetilo CH3 Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (naftaleno-1-iloxi)acético 5,89' 98% 60% 531
43
(Nafta-len-1iloxi)acetilo CN Éster 2-metil-3-(4-cianobenzoil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (naftaleno-1-iloxi)acético 5,64' 97% 29% 542
44
(4-cloro fenoxi)acetilo CH3 Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (4-clorofenoxi)acético 5,76' 99% 64% 515
45
(4-cloro fenoxi)acetilo CN Éster 2-metil-3-(4-cianobenzoil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (4-clorofenoxi)acético 5,50' 90% 31% 526
* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 35: 2,34 (s, 3H); 3,07 (s, 3H); 7,35 (d, 2H); 7,65 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,75-7,92 (m, 6H); 7,958,06 (m, 4H); 8,39 (s, 1H). Ej. 36: 3,07 (s, 3H); 7,58 (t, 1H); 7,61-7,68 (m, 2H); 7,89 (amplio s, 3H); 7,98 (d, 2H); 8,00-8,10 (m, 5H); 8,31 (d, 1H); 8,60 (dd, 1H). Ej. 37: 3,08 (s, 3H); 7,67 (t, 1H); 7,71-7,79 (m, 2H); 7,90 (amplio s, 3H); 7,99-8,11 (m, 8H); 8,40 (s, 1H). Ej. 38: 2,38 (s, 3H); 3,04 (s, 3H); 7,35 (d, 2H); 7,58 (d, 2H); 7,70-7,80 (m, 3H); 7,83-8,88 (m, 4H); 8,02 (amplio s, 1H). Ej. 39: 3,04 (s, 3H); 7,59 (d, 2H); 7,79 (d, 2H); 7,83-7,90 (m, 3H); 7,99-8,07 (m, 5H). Ej. 40: 2,38 (s, 3H); 2,97 (s, 3H); 5,10 (s, 2H); 7,13 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,36-7,41 (m, 3H); 7,48 (t, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,80-7,99 (m, 7H); 8,00 (amplio s, 1H). Ej. 41: 2,94 (s, 3H); 5,14 (s, 2H); 7,15 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,38 (t, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,69 (d, 1H); 7,81-7,94 (m, 5H); 7,99-8,10 (m, 5H). Ej. 42: 2,38 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 5,14 (s, 2H); 6,70 (d, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,47-7,55 (m, 3H); 7,81-7,88 (m, 4H); 7,92 (d, 2H); 8,00 (d, 1H); 8,08 (d, 1H)). Ej. 43: 2,96 (s, 3H); 5,20 (s, 2H); 6,82 (d, 1H); 7,34 (t, 1H); 7,49-7,56 (m, 3H); 7,88-7,56 (m, 4H); 8,00-8,02 (m, 1H); 8,05-8,11 (m, 5H). Ej. 44: 2,42 (s, 3H); 2,97 (s, 3H); 4,98 (s, 2H); 6,81 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 7,42 (d, 2H); 7,81-7,92 (m, 5H); 7,99 (d, 1H). Ej. 45: 2,95 (s, 3H); 5,01 (s, 2H); 6,90 (d, 2H); 7,28 (d, 2H); 7,85-8,15 (m, 8H).
Ejemplo 46 Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido acético
imagen63
El compuesto 1 (100 mg, 0,274 mmol) se disuelve en una atmósfera inerte en 2 ml de diclorometano. Se agrega trietilamina (230 µl, 1,64 mmol) a 0°C, seguida de cloruro de acetilo (78 µl, 1,09 mmol). Se agita el medio de reacción 10 a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego se concentra. El residuo obtenido de este modo se purifica en una columna de 12 g de sílice esférica, a fin de obtener el compuesto 46 (21 mg; 30%).
HPLC: T. R. = 5,34 min, 97%.
15 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 1,96 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 7,66 (t, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,80-7,91 (m, 3H); 7,99-8,08 (m, 4H); 8,12 (d, 1H); 8,67 (s, 1H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 425 (MNH4+, 100%).
20 Ejemplos 47 a 54
Los compuestos 47 a 54 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descripto para la preparación del compuesto 46, a partir del compuesto 1 y a partir de diversos cloruros ácidos.
E10706624
18-07-2014
imagen64
Ej.
R Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MNH4 +
47
2,4-diclorofenilo Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4ílico de ácido 2,4-diclorobenzoico 6,05' 98% 47% 555
48
4-fluorfe-nilo Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4ílico de ácido 4-fluorbenzoico 5,86' 98% 69% 505
49
Ciclopentilo Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4ílico de ácido ciclopentanoico 5,99' 91% 48% 479
50
Furan-2-ilo Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4ílico de ácido 2-furanoico 5,33' 97% 68% 477
51
Tiofen-2-ilo Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4ílico de ácido tiofen-2-carboxilico 5,68' 99% 61% 493
52
3-clorofe-nilo Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4ílico de ácido 3-clorobenzoico 5,87' 98% 45% 521
53
2-clorofe-nilo Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4ílico de ácido 2-clorobenzoico 5,74' 96% 63% 521
54
Fenoxime-tilo Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-ilcarbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4ílico de ácido fenoxiacetico 5,63' 97% 71% 517
* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 47: 3,11 (s, 3H); 7,29 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,62-7,68 (m, 2H); 7,72 (t, 1H); 7,82-7,92 (m, 3H); 7,958,09 (m, 5H); 8,66 (s, 1H), Ej. 48: 3,10 (s, 3H); 7,15 (t, 2H); 7,63-8,08 (m, 12H); 8,67 (s, 1H). Ej. 49: 1,20-1,31 (m, 6H); 1,501,58 (m, 2H); 2,75 (quintete, 1H); 3,07 (s, 3H); 7,64-7,70 (m, 2H); 7,74 (t, 1H); 7,84 (t, 1H); 7,89 (t, 1H); 7,99-8,08 (m, 4H); 8,12 (d, 1H); 8,67 (s, 1H). Ej. 50: 3,08 (s, 3H); 6,60 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,72-7,77 (m, 2H); 7,88 (amplio s, 2H); 7,95-8,08 (m, 6H); 8,69 (s, 1H). Ej. 51: 3,09 (s, 3H); 7,09 (dd, 1H); 7,62-8,04 (m, 12H); 8,20 (s, 1H). Ej. 52: 3,12 (s, 3H); 7,6 (t, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,60-7,67 (m, 3H); 7,72 (t, 1H); 7,82-8,08 (m, 8H); 8,69 (s, 1H). Ej. 53: 3,11 (s, 3H); 7,20 (t, 1H); 7,497,57 (m, 3H); 7,65 (t, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,85-7,93 (m, 2H); 7,98-8,09 (m, 5H); 8,71 (s, 1H). Ej. 51: 3,04 (s, 3H); 4,89 (s, 2H); 6,66 (d, 2H); 6,86 (t, 1H); 7,09 (t, 2H); 7,65 (t, 1H); 7,76 (t, 1H); 7,83-7,92 (m, 3H); 8,03-8,09 (m, 4H); 8,14 (d, 1H); 8,71 (s, 1H).
Ejemplo 55 (4-Metoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona
imagen65
O
El compuesto 1 (159 mg, 0,435 mmol) se disuelve en una atmósfera inerte en 2 ml de DMF. Se agrega hidruro de
10 sodio (26 mg, 0,65 mmol), seguido de yoduro de metano (30 µl, 0,48 mmol), 30 minutos más tarde. La reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente, y luego, durante 26 horas, a 60°C. En esta etapa, la rea cción aún está incompleta. Se agregan carbonato de cesio (213 mg, 0,65 mmol) y yoduro de metano (150 µl, 2,1 mmol). El medio de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y luego se neutraliza con agua, y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de
15 magnesio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 12 g de sílice esférica (caudal de 12 ml/min, gradiente de 20 a 60% de diclorometano en heptano), a fin de obtener el compuesto 55 en forma de una espuma de color amarillo (70 mg; 38%).
HPLC: T. R. = 5,27 min, 90%.
E10706624
18-07-2014
Espectro de masa (ESI+): m/z 380 (MH+, 100%).
Ejemplos 56 a 58
5
Los compuestos 56 a 58 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento.
10 El compuesto 1 (150 mg, 0,42 mmol) se disuelve en una atmósfera inerte en 0,3 ml de DMF. Se agregan carbonato de cesio (201 mg, 0,61 mmol) y el yoduro de alquilo necesario (4 mmol). Se agita el medio de reacción durante 18 horas a temperatura ambiente, durante 4 horas, a 50°C, y luego se neutraliza con agua; la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Los residuos obtenidos de esta manera se purifican en columnas de 12 g de sílice esférica (caudal de
15 12 ml/min, gradiente de 20 a 60% de diclorometano en heptano), a fin de obtener los productos deseados.
imagen66
Ej.
R Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MH+
56
Etilo (4-etoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2il)metanona 5,43' 99% 66% 394
57
n-Propilo (4-propiloxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2il)metanona 5,61' 99% 65% 408
58
n-Butilo (4-butiloxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2il)metanona 5,81' 97% 24% 422
* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 56: 0,87 (t, 3H): 2,98 (s, 3H); 3,74 (q, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,80-7,93 (m, 3H); 7,958,15 (m, 5H); 8,67 (s, 1H). Ej. 57: 0,49 (t, 3H): 1,28 (sextete, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,63 (t, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,80-7,93 (m, 3H); 7,95-8,15 (m, 5H); 8,68 (s, 1H). Ej. 58: 0,50 (t, 3H): 0,89 (sextete, 2H); 1,23 (quintete, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,66 (t, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,80-7,93 (m, 3H); 7,95-8,15 (m, 5H); 8,67 (s, 1H).
Ejemplo 59
20 (4-(2-Cloroetoxi)-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(p-tolil)metanona
El compuesto 3 (100 mg, 0,3 mmol) se disuelve en 3 ml de THF, en una atmósfera inerte y en presencia de 2
25 cloroetanol (100 µl, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se enfría hasta 0°C, y luego se agregan sucesiva mente trifenilfosfina (318 mg, 1,2 mmol) y dietildiazeno-1,2-dicarboxilato (DEAD, 211 mg, 1,2 mmol), por goteo. Se continúa con la agitación durante 20 horas a temperatura ambiente, y luego se neutraliza la reacción con una solución acuosa saturada con cloruro de amonio. Esta fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido de esta manera se
30 purifica en una columna de 35 g de sílice (caudal de 20 ml/min, gradiente de 0 a 100% de acetato de etilo en heptano), a fin de obtener el compuesto 59 (70 mg; 58%).
HPLC: T. R. = 5,28 min, 99%.
35 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 2,41 (s, 3H); 2,91 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 3,92 (t, 2H); 7,40 (d, 2H,); 7,75-7,98 (m, 6H).
imagen67
E10706624
18-07-2014
Espectro de masa (ESI+): m/z 392 (MH+, 100%); 394 (MH+, 42%).
Ejemplo 60
5
(4-[2-(Naftalen-2-iloxi)etoxi]-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(p-tolil)metanona
imagen68O O
10 El compuesto 59 (70 mg, 0,17 mmol) se disuelve en 2 ml de DMF, en una atmósfera inerte y en presencia de carbonato de potasio (64 mg, 0,53 mmol), yoduro de potasio (31 mg, 0,19 mmol) y 2-naftol (38 mg, 0,27 mmol). El medio de reacción se calienta hasta 65°C durante 22 horas, y luego se neutraliza con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido de esta manera se purifica por medio de la HPLC semipreparatoria en una columna
15 Waters Sunfire (19 x 100 mm, 5 µm), con un caudal de 20 ml/min y un gradiente de 15 minutos de 10 a 100% de acetonitrilo en agua (regulador 0,1% TFA), a fin de obtener el compuesto 60 (30 mg; 29%).
HPLC: T. R. = 5,95 min, 99%.
20 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm) 2,26 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 4,03 (d, 2H); 4,10 (d, 2H); 6,92 (dd, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,24 (d, 2H); 7,33 (t, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,70-7,90 (m, 7H); 7,94-7,98 (m, 2H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 500 (MH+, 100%).
25 Ejemplo 61
(4-(2-Fenoxi-etoxi)-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona
imagen69
O 30 El compuesto 1 (100 mg, 0,274 mmol) se disuelve en 0,5 ml de DMF en presencia de carbonato de potasio (90 mg, 0,55 mmol) y bromuro de 2-fenoxietilo (110 mg, 0,55 mmol). El medio de reacción se calienta en un tubo sellado hasta 80°C durante 16 horas. El medio se recoge en acetato de etilo y luego se lava con agua y con una solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El 35 residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 12 g de sílice (caudal de 20 ml/min, gradiente de 0 a 10% de diclorometano en heptano), a fin de obtener el compuesto 61 en forma de un jarabe de color amarillo (45 mg; 34%).
HPLC: T. R. = 5,88 min, 98%.
40 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm) 2,97 (s, 3H); 3,85-3,87 (m, 2H); 4,01-4,05 (m, 2H); 6,59 (d, 2H); 6,82 (t, 1H); 7,11 (t, 2H); 7,62 (t, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,88 (t, 1H); 7,91-8,04 (m, 6H); 8,62 (s, 1H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 486 (MH+, 100%). 45
E10706624
18-07-2014
Ejemplo 62
Metil 2-(2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi) acetato
5
El compuesto 62 se sintetizó de acuerdo con el mismo procedimiento que para el compuesto 59, a partir del compuesto 3 (300 mg, 0,91 mmol) y a partir de metil glicolato (350 µl, 4,5 mmol), a fin de obtener 300 mg (79%) del producto deseado en forma de un jarabe de color amarillo.
10 HPLC: T. R. = 4,97 min, 97%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 2,42 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 4,42 (s, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,75-7,98 (m, 6H).
15 Espectro de masa (ESI+): m/z 402 (MH+, 100%); 419 (MNH4+, 42%).
Ejemplo 63
Ácido (2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi)acético
20
El compuesto 62 (75 mg, 0,18 mmol) se disuelve en 1 ml de THF, y se agrega hidróxido de litio (1M/H2O, 0,37 mmol). Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se diluye con agua y se
25 extrae dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a fin de obtener 22 mg del producto deseado (HPLC: T. R. = 4,55 min, 97%). El rendimiento de esta operación es del 30%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm) 2,41 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 4,28 (s, 2H); 7,39 (d, 2H); 7,81 (t, 1H); 7,85-7,95 (m, 5H); 12,96 30 (se, 1H, inter.).
Espectro de masa (ESI+): m/z 388 (MH+, 100%); 405 (MNH4+). 54%.
Ejemplos 64 a 66
35 El compuesto 63 (110 mg, 0,28 mmol) se disuelve en 3 ml de DMF. Se agregan diferentes aminas (0,23 mmol), DIEA (82 µl, 0,472 mmol), HOOBT (35 mg, 0,26 mmol) EDCI (50 mg, 0,26 mmol). El medio de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se recoge el medio en diclorometano y luego se lava con sosa, 1 N, agua y una solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y
40 se concentran. Los residuos obtenidos de esta manera se purifican sobre columnas de 12 g de sílice esférica (caudal de 12 ml/min, 0 a 50% de AcOEt en heptano), a fin de obtener los productos deseados.
imagen70
imagen71
E10706624
18-07-2014
R1R2N imagen72O OO N
S
O
O
imagen73
Ej.
R1R2N Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MNH4 +
64
Naftalen-1-ilo 2-(2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin4-iloxi)-N-(naftalen-1-il)acetamida 5,45' 95% 40% 530
65
Adamantan-1-ilo 2-(2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin4-iloxi)-N-(adamantan-1-il)acetamida 5,90' 99% 72% 538
66
Adamantan-2-ilo 2-(2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin4-iloxi)-N-(adamantan-2-il)acetamida 5,83' 99% 85% 538
* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 64: 2,33 (s, 3H); 2,93 (s, 3H); 4,55 (s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,43-7,55 (m, 4H); 7,76 (d, 1H); 7,827,85 (m, 2H); 7,91-7,99 (m, 5H); 8,12 (d, 1H); 7,76 (s, 1H, interc.). 65: 1,51-1,59 (m, 6H); 1,71 (s, 6H); 1,94 (s, 3H); 2,41(s, 3H); 2,88 (s, 3H); 4,05 (s, 2H); 6,78 (s, 1H); 7,42 (d, 2H); 7,81 (t, 1H); 7,87-7,95 (m, 4H); 7,99 (d, 1H). 66: 1,39-1,41 (m, 2H); 1,64-1,77 (m, 12H); 2,41 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,65-3,75 (m, 1H); 4,21 (s, 2H); 7,39 (d, 3H); 7,81 (t, 1H); 7,87-7,95 (m, 4H); 8,0 (d, 1H).
Ejemplo 67 Metil 2-(2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi) acetato
imagen74
O
El compuesto 1 (1,0 g, 2,74 mmol) se disuelve en 2 ml de DMF en presencia de carbonato de potasio (682 mg, 4,1
10 mmol) y bromoacetato de metilo (1,26 ml, 13,68 mmol). Se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas, y luego se agrega nuevamente la misma cantidad de bromoacetato de metilo. Después de una noche a temperatura ambiente, la mezcla se recoge en acetato de etilo y luego se lava con agua y con una solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 90 g de sílice (caudal de 32 ml/min, gradiente de 40
15 a 100% de diclorometano en heptano), a fin de obtener el compuesto 67 en forma de un jarabe de color amarillo (486 mg; 41%).
HPLC: T. R. = 5,23 min, 86%.
20 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm) 2,95 (s, 3H); 3,39 (s, 3H); 4,45 (s, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,81-7,89 (m, 1H); 7,93 (d, 2H); 7,97 (d, 1H); 7,99-8,11 (m, 4H); 8,66 (s, 1H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 438 (MH+, 100%).
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Ejemplo 68 Ácido 2-(2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi)acético
imagen75
O
5 El compuesto 67 (480 mg, 1,1 mmol) se disuelve en THF/agua, mezcla 5:1 (6 ml) y luego se trata con LiOH (103 mg, 4,39 mmol) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se recoge el medio en acetato de etilo y luego se lava con HCl, 1 N, agua, y con una solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de
10 sodio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 30 g de sílice (eluyente de diclorometano/metanol/ácido acético, 95/4,5/0), a fin de obtener el compuesto 68 en forma de una espuma de color amarillo (321 mg; 69%).
HPLC: T. R. = 4,86 min, 99%.
15 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm) 2,93 (s, 3H); 4,29 (s, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,89-8,09 (m, 7H); 8,66 (s, 1H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 424 (MH+, 100%). 20
Ejemplos 69 a 71
imagen76
25 Los compuestos 69 a 71 se prepararon de acuerdo con el siguiente procedimiento.
El compuesto 1 (100 mg, 0,23 mmol) se disuelve en 1,5 ml de diclorometano. Se agregan diferentes aminas (0,23 mmol), DIEA (82 µl, 0,472 mmol), HOOBT (35 mg, 0,26 mmol) y EDCI (50 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 24 horas a temperatura ambiente y luego se agrega exceso de amina (0,07 mmol); se agita el medio
30 durante otras 5 horas. Se recoge el medio en diclorometano y se lava con sosa, 1 N, agua, y con una solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. Los residuos obtenidos de esta manera se purifican en columnas de 12 g de sílice esférica (caudal de 12 ml/min, 1% de una mezcla de metanol/amoníaco, 9:1, en diclorometano), a fin de obtener los productos deseados.
Ej.
NR1R2 Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MH+
69
N 2-[2-Metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]-1-piperidin-1-il-etanona 5,26’ 98% 49% 491
70
NN 2-[2-Metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona 3,93’ 98% 47% 506
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Ej.
NR1R2 Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MH+
71
NN 1-(4-Bencil-piperazin-1-il)-2-[2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]-etanona 4,28’ 98% 20% 582
* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 69: 1,08-1,31 (m, 6H): 2,87 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 4,41 (s, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,84 (m, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,97-8,10 (m, 5H); 8,65 (s, 1H). Ej. 70: 1,85 (t, 2H): 1,92 (t, 2H); 1,95 (s, 3H); 2,94 (amplio s, 5H); 3,04 (amplio s, 2H); 4,44 (s, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,84 (m, 1H); 7,92 (m, 2H); 7,97-8,10 (m, 5H); 8,65 (s, 1H). Ej. 71: 1,88 (amplio s, 2H); 1,96 (amplio s, 2H); 2,92 (m, 5H); 3,08 (amplio s, 2H); 3,22 (s, 2H); 4,42 (s, 2H); 7,16 (d, 2H); 7,21-7,31 (m, 3H); 7,63 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,78 (m, 2H); 7,97-8,09 (m, 5H); 8,65 (s, 1H).
Ejemplos 72 a 74
Los compuestos 72 a 74 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descripto para la preparación del compuesto 46, a partir del compuesto 1 y a partir de diversos cloruros ácidos.
imagen77
Ej.
R Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MNH4 +
72
4-clorofeniloxi -acetilo Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (4-cloro-fenoxi)-acético 6,02' 94% 77% 551
73
Naftalen-1-iloxiacetilo Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (naftalen-1-iloxi)-acético 6,16' 98% 84% 567
74
Naftalen-2-iloxiacetilo Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (naftalen-2-iloxi)-acético 6,11’ 96% 83% 567
* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 72: 3,04 (s, 3H); 4,94 (s, 2H); 6,67 (d, 2H); 7,07 (d, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,84-7,93 (m, 3H); 8,02 (m, 3H); 8,08 (d, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,69 (s, 1H). Ej. 73: 3,05 (s, 3H); 5,10 (s, 2H); 6,59 (d, 1H); 7,12 (t, 1H); 7,38-7,41 (m, 2H); 7,49 (t, 1H); 7,66 (t, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,81-7,90 (m, 4H); 7,98 (d, 1H); 8,02-8,08 (m, 4H); 8,13 (d, 1H); 8,72 (s, 1H). Ej. 74: 3,02 (s, 3H); 5,07 (s, 2H); 7,01 (dd, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,32-7,41 (m, 2H); 7,57 (d, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,70-7,79 (m, 3H); 7,85-7,94 (m, 3H); 8,02-8,12 (m, 5H); 8,71 (s, 1H).
Ejemplos 75 y 76
Los compuestos 75 y 76 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descripto para la preparación del compuesto 60, a partir del compuesto 59 y diversos alcoholes.
imagen78
Ej.
R Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MH+
75
Naftalen-1-ilo (4-[2-(naftalen-1-iloxi)etoxi]-2-metil-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)(p-tolil)metanona 6,00' 97% 38% 500
76
4-Clorofenilo (4-[2-(4-clorofeniloxi)etoxi]-2-metil-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)(p-tolil)metanona 5,87' 98% 48% 484
* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 75: 2,31 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 4,10-4,20 (m, 4H); 6,75 (d, 1H); 7,21 (d, 2H); 7,33 (t, 1H); 7,40-7,44 (m, 2H); 7,51 (t, 1H); 7,78-7,85 (m, 6H); 7,97 (t, 2H). Ej. 76: 2,37 (s, 3H); 2,89 (s, 3H); 3,85-3,95 (m, 2H); 4,00-4,05 (m, 2H); 6,69 (d, 2H); 7,23 (d, 2H); 7,29 (d, 2H); 7,78-7,96 (m, 6H).
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Ejemplos 77 y 78
Los compuestos 77 y 78 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descripto para la preparación del compuesto 34, a partir del compuesto 3 y a partir de cloruro de acetilo y cloruro de propanoílo, respectivamente.
imagen79
Ej.
R Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MNH4 +
77
Metilo Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido acético 5,05' 99% 81% 389
78
Etilo Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido propanoico 5,25' 99% 88% 403
* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 77: 2,04 (s, 3H); 2,42 (s, 3H);2,98 (s, 3H); 7,42 (d, 2H); 7,76-7,90 (m, 5H); 7,98 (d, 1H). Ej. 78: 0,86 (t, 3H); 2,33 (q, 2H); 2,42 (s, 3H); 2,99 (s, 3H); 7,41 (d, 2H); 7,73 (d, 1H); 7,79-7,89 (m, 4H); 7,98 (d, 1H).
Ejemplos 79 y 80
10 Los compuestos 79 y 80 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descripto para la preparación del compuesto 59, a partir del compuesto 3 y a partir de metanol y etanol, respectivamente.
imagen80
Ej.
R Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MH+
79
Metilo (4-metiloxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e] [1,2]tiazin-3-il)(p-tolil)metanona 5,13' 98% 58% 344
80
Etilo (4-etiloxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] tiazin-3-il)(p-tolil)metanona 5,29' 99% 63% 358
* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 79: 2,42 (s, 3H); 2,91 (s, 3H); 3,50 (s, 3H); 7,41 (d, 2H); 7,78-7,95 (m, 6H). Ej. 80: 0,93 (t, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 3,73 (q, 2H); 7,40 (d, 2H); 7,78-7,94 (m, 6H).
15 Ejemplo 81 [4-(2-Bromo-etoxi)-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il]-naftalen-2-il-metanona
imagen81
O
El compuesto 1 (150 mg, 0,41 mmol) se disuelve en metiletilcetona (3 ml) y luego se trata con dibromoetano (71 µl, 0,82 mmol) en presencia de K2CO3 (170 mg, 1,02 mmol). La reacción se calienta con energía de microondas en un tubo sellado a 130°C durante 4 h 30 min. Se recoge el medio en acetato de etilo y luego se lava con agua y con una
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solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido de esta manera (jarabe de color marrón, 197 mg) se usa directamente en la próxima reacción.
Ejemplo 82 {4-[2-(4-Cloro-fenoxi)-etoxi]-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] tiazin-3-il}-naftalen-2-il-metanona
imagen82
O 10 El compuesto 81 (197 mg, 0,41 mmol) se disuelve en metiletilcetona (1,5 ml) y luego se trata con 4-clorofenol (107 µl, 0,82 mmol) en presencia de K2CO3 (173 mg, 1,04 mmol). La reacción se calienta con energía de microondas en un tubo sellado a 130°C durante 2 horas. Se recoge el medio en acetato de etilo y luego se lava con agua y con una solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se 15 concentran. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 12 g de sílice (caudal de 12 ml/min, gradiente de 10 a 100% de diclorometano en heptano), a fin de obtener el compuesto 82 en forma de un jarabe de color amarillo (21 mg; 14%).
HPLC: T. R. = 6,10 min, 89%.
20 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm) 2,96 (s, 3H); 3,85 (m, 2H); 3,97 (m, 2H); 6,57 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 7,61 (t, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,89-8,02 (m, 7H); 8,60 (s, 1H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 520 (MH+, 66%). 25
Ejemplo 83
Ácido carbónico, etil éster 1-[2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]-etil éster
30
imagen83
O
El compuesto 1 (100 mg, 0,27 mmol) se disuelve en DMF (1 ml) y luego se trata con etil 2-cloropropanoato (110 µl, 0,82 mmol) en presencia de K2CO3 (91 mg, 0,55 mmol). La reacción se calienta en un tubo sellado a 60°C durante la
35 noche, y luego, se agrega la misma cantidad de etil 2-cloropropanoato, y la reacción se agita durante otras 24 horas. El medio se recoge en acetato de etilo y luego se lava con agua y con una solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 12 g de sílice (caudal de 12 ml/min, gradiente de 25 a 80% de diclorometano en heptano), a fin de obtener el compuesto 83 en forma de un jarabe de color amarillo (100 mg; 76%).
40 HPLC: T. R. = 5,55 min, 97%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm) 0,94 (t, 3H); 1,25 (d, 3H); 2,94 (s, 3H); 3,80-3,93 (m, 2H); 5,99 (q, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,90 (d, 2H); 7,97 (d, 1H); 8,01-8,11 (m, 4H); 8,69 (s, 1H).
45 Espectro de masa (ESI+): m/z 504 (MNa+, 100%).
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Ejemplo 84 [2-Metil-1,1-dioxo-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il]-naftalen-2-il-metanona
imagen84N OO
O O
5 El compuesto 1 (100 mg, 0,27 mmol) se disuelve en metiletilcetona (0,5 ml) y luego se trata con 1-(2cloroetil)piperidina (252 mg, 1,37 mmol) en presencia de K2CO3 (159 mg, 0,96 mmol). La reacción se calienta hasta 80°C durante la noche. El medio se recoge adicional mente con acetato de etilo y luego se lava con agua y con una
10 solución saturada de NaCl. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 12 g de sílice (caudal de 12 ml/min de diclorometano/MeOH/NH4OH, 99/09/01), a fin de obtener el compuesto 84 en forma de un jarabe de color amarillo (50 mg; 43%).
15 HPLC: T. R. = 4,17 min, 92%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 1,21 (amplio s, 6H); 1,99 (amplio s, 4H); 2,19 (t, 2H); 2,98 (s, 3H); 3,72 (t, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,83 (t, 1H); 7,90 (t, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,01-8,11 (m, 5H); 8,66 (s, 1H).
20 Espectro de masa (ESI+): m/z 477 (MH+, 100%).
Ejemplos 85 a 96
Los compuestos 85 a 96 se sintetizaron de acuerdo con el siguiente procedimiento.
25 Los compuestos 13, 15,o 17 (100 mg) se disuelven en una atmósfera inerte en 2 ml de diclorometano en presencia de trietilamina (6 eq.) y luego se tratan con diversos cloruros ácidos (4 eq.) a 0°C. Las mezclas de r eacción se agitan durante 2 horas a 0°C, y luego, a temperatura ambie nte durante 20 horas. Los medios se recogen en acetato de etilo y luego se lavan con agua y con una solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre
30 sulfato de sodio, se filtran y se concentran. Los residuos obtenidos de esta manera se purifican en una columna de 12 g de sílice (caudal de 12 ml/min, gradiente de 0 a 20% de acetato de etilo en heptano), a fin de obtener los compuestos esperados.
imagen85
Ej.
R1 R2 Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MH+/ MNa+
85
4-clorofenilo 5-Cl Éster 5-cloro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-cloro-benzoico 6,43’ 96% 29% 555
86
Ciclohexilo 5-Cl Éster 5-cloro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ciclohexanocarboxílico 6,50' 98% 26% 527
87
Fenilo 5-Cl Éster 5-cloro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido benzoico 6,11’ 92% 65% 521
88
4-clorofenilo 6-F Éster 6-fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-cloro-benzoico 6,30’ 99% 40% 539
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Ej.
R1 R2 Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MH+/ MNa+
89
Ciclohexilo 6-F Éster 6-fluor -2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ciclohexanocarboxílico 6,30’ 97% 55% 511
90
Fenilo 6-F Éster 6-fluor -2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido benzoico 5,90’ 94% 50% 505
91
4-clorofenilo 7-F Éster 7-fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-cloro-benzoico 6,20’ 98% 60% 539
92
Ciclohexilo 7-F Éster 7-fluor -2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ciclohexanocarboxílico 6,37’ 98% 19% 511
93
Fenilo 7-F Éster 7-fluor -2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido benzoico 5,91’ 93% 69% 505
94
Metilo 7-F Éster 7-fluor -2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido acético 5,46’ 97% 62% 448
95
Fenoximetilo 7-F Éster 7-fluor -2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido fenoxi-acético 5,89’ 92% 50% 540
96
4-Cl-fenoximetilo 7-F Éster 7-fluor -2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (4-cloro-fenoxi)-acético 6,10’ 93% 18% 574
Ejemplos 97 a 104.
Los compuestos 97 a 104 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación de los ejemplos 56 a 58, a partir del compuesto 13, 15,o 17 y a partir de los correspondientes sulfatos o yoduros de alquilo.
imagen86
Ej.
R1 R2 Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MH+/ MNH4+
97
Etilo 5-Cl (5-Cloro-4-etoxi-2-metil-1,1-di oxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin -3-il)-naftalen-2-il-metanona 5,61’ 97% 11% 428
98
Propilo 5-Cl (5-Cloro-4-propoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin 2-il-metanona -3-il)-naftalen 6,02' 96% 44% 442
99
Metilo 6-F (6-Fluor-4-metoxi-2-metil-1,1-di oxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin -3-il)-naftalen-2-il-metanona 5,65’ 93% 34% 398
100
Etilo 6-F (6-Fluor-4-etoxi-2-metil-1,1-di oxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin -3-il)-naftalen-2-il-metanona 5,72’ 97% 52% 429
101
Propilo 6-F (6-Fluor-4-propoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin 2-il-metanona -3-il)-naftalen 5,92’ 97% 56% 426
102
Metilo 7-F (7-Fluor-4-metoxi-2-metil-1,1-di oxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin -3-il)-naftalen-2-il-metanona 5,56’ 97% 20% 398
103
Etilo 7-F (7-Fluor-4-etoxi-2-metil-1,1-di oxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin -3-il)-naftalen-2-il-metanona 5,77’ 95% 47% 412
104
Propilo 7-F (7-Fluor-4-propoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin 2-il-metanona -3-il)-naftalen 5,90’ 98% 52% 426
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Ejemplo 105
Éster metílico de ácido [7-fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]acético
imagen87
El compuesto 105 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 67, a partir del compuesto 17 (1 g, 2,61 mmol). El producto se obtiene en forma de un jarabe de color amarillo (810 mg; 68%). 10 HPLC: T. R. = 5,37 min, 95%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 2,95 (s, 3H); 3,40 (s, 3H); 4,45 (s, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,80 (dt, 1H); 7,91 (dd, 1H); 7,99-8,10 (m, 5H); 8,65 (s, 1H). 15 Espectro de masa (ESI+): m/z 456 (MH+, 100%).
Ejemplo 106
20 Éster metílico de ácido [7-fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]acético
imagen88
25 El compuesto 106 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 68, a partir del compuesto 105 (598 mg, 1,31 mmol). El producto se obtiene en forma de un polvo de color beige (262 mg; 45%). HPLC: T. R. = 4,92 min, 97%.
30 Espectro de masa (ESI+): m/z 442 (MH+, 100%).
Ejemplos 107 a 109
Los compuestos 107 a 109 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación de los 35 ejemplos 69 a 71, a partir del compuesto 106 y las correspondientes aminas.
imagen89
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Ej.
NR1R2 Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MH+
107
N 2-[7-Fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-i loxi]-1-piperidin-1-il-etanona 5,40’ 91% 64% 509
108
NN 2-[7-Fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona 3,99’ 99% 67% 524
109
NN 1-(4-Bencil-piperazin-1-il)-2-[7-fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]-etanona 4,35’ 98% 69% 600
* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 107: 1,09-1,14 (m, 4H); 1,31 (m, 2H); 2,87 (t, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 4,41 (s, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,79 (dt, 1H); 7,89 (dd, 1H); 7,99-8,10 (m, 5H); 8,64 (s, 1H). Ej. 108: 1,86 (t, 2H); 1,92 (t, 2H); 1,96 (s, 3H); 2,92-2,95 (m, 5H); 3,05 (t, 2H); 4,44 (s, 2H); 7,64 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,79 (dt, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,98-8,10 (m, 5H); 8,64 (s, 1H). Ej. 109: 1,90 (amplio s, 2H); 1,97 (amplio s, 2H); 2,92 (amplio s, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,09 (amplio s, 2H); 3,22 (s, 2H); 4,43 (s, 2H); 7,16 (d, 2H); 7,21-7,31 (m, 3H); 7,64 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,80 (dt, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,98-8,09 (m, 5H); 8,64 (s, 1H).
Ejemplo 110
Éster 7-fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido bencenosulfónico
OO
imagen90
El compuesto 17 (200 mg, 0,52 mmol) se disuelve en diclorometano (2 ml) y luego se trata a 0°C con cloruro de
10 benceno sulfonilo (67 µl, 0,52 mmol) en presencia de Et3N (145 µl, 1,04 mmol). La reacción se agita a desde 0°C hasta temperatura ambiente durante 4 horas, y luego se recoge el medio en diclorometano y se lava con agua y con una solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 12 g de sílice (caudal de 12 ml/min, gradiente de 20 a 50% de diclorometano en heptano), a fin de obtener el compuesto 110 en forma de un
15 polvo de color crema (177 mg; 65%).
HPLC: T. R. = 5,72 min, 94%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 2,98 (s, 3H); 7,40 (t, 2H); 7,54-7,61 (m, 4H); 7,66 (t, 1H); 7,75 (m, 2H); 7,84-7,90 (m, 2H); 20 8,04-8,09 (m, 3H); 8,57 (s, 1H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 541 (MNH4+, 100%).
Ejemplos 111 a 117
25 Los compuestos 111 a 117 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 110, a partir del compuesto 1 o 17 y los correspondientes cloruros de sulfonilo.
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imagen91
Ej.
R1 R2 Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MH+ /MNa+
111
H H Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido bencenosulfónico 5,59’ 99% 71% 506
112
H Cl Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-cloro-bencenosulfónico 5,84’ 99% 94% 540
113
H Me Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-metil-bencenosulfónico 5,74’ 99% 93% 520
114
H CN Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-ciano-bencenosulfónico 5,50’ 99% 89% 531
115
F Cl Éster 7-fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] tiazin-4ílico de ácido 4-cloro-bencenosulfónico 5,96’ 96% 55% 558 580
116
F Me Éster 7-fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] tiazin-4ílico de ácido 4-metil-bencenosulfónico 5,88’ 97% 59% 538 560
117
F CN Éster 7-fluor-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2] tiazin-4ílico de ácido 4-ciano-bencenosulfónico 5,59’ 97% 56% 549 571
Ejemplo 118 (4-Hidroxi-2-metil-7-piperidin-1-il-1,1-dioxo-2H -benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona
imagen92
El compuesto 17 (200 mg, 0,52 mmol) se disuelve en DMSO (2 ml) en presencia de K2CO3 (144 mg, 1,04 mmol), y
10 luego se trata a temperatura ambiente con piperidina (154 µl, 1,56 mmol). La reacción se agita a 100°C durante 20 horas, y luego se recoge el medio en acetato de etilo y se lava con agua y con una solución saturada de NaCl. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 12 g de sílice (caudal de 12 ml/min, gradiente de 0 a 50% de acetato de etilo en heptano), a fin de obtener el compuesto 118 en forma de un polvo de color amarillo (22 mg; 9,5%).
15 HPLC: T. R. = 6,39 min, 96%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 1,64 (amplio s, 6H); 2,63 (s, 3H); 3,57 (amplio s, 4H); 7,22 (d, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,657,70 (m, 2H); 7,96 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,09-8,11 (m, 3H); 8,62 (s, 1H).
20 Espectro de masa (ESI+): m/z 449 (MH+, 100%).
Ejemplos 119 a 121
25 Los compuestos 119 a 121 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del ejemplo 118, a partir del compuesto 17 y las correspondientes aminas.
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imagen93
Ej.
NR1R2 Denominación de los compuestos HPLC Rend. Masa MH+/M-H
119
NMe2 (7-Dimetilamino-4-hidroxi-2-metil-1,1dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)naftalen-2-il-metanona 5,86’ 100% 35% 409
120
N (4-Hidroxi-2-metil-7-pirrolidin-1-il-1,1dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)naftalen-2-il-metanona 6,18’ 100% 13% 435
121
N N [4-Hidroxi-2-metil-7-(4-fenil-piperazin1-il)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin3-il]-naftalen-2-il-metanona 6,18’ 94% 93% 524
Ejemplo 122 (7-tertButil-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona
imagen94
10 El compuesto 122 se sintetizó a partir de cloruro de 2-metil-5-ter-butilbencenosulfonilo de acuerdo con la misma secuencia de etapas que la involucrada en la preparación del compuesto 17. El compuesto se obtiene en forma de un sólido de color amarillo, con un rendimiento total del 10%.
HPLC: T. R. = 6,33 min, 95%.
15 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 1,38 (s, 9H); 2,65 (s, 3H); 7,66 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 8,12-8,17 (m, 4H); 8,65 (s, 1H); 15,69 (s, 1H, interc.).
Espectro de masa (ESI+): m/z 422 (MH+, 100%). 20
Ejemplos 123 a 130
imagen95OH O
Ar
N R2 SR1
O
O
25 Los compuestos 123 a 130 se sintetizaron a partir de sacarina y a partir de correspondientes 2-bromo-1ariletanonas, de acuerdo con la misma secuencia de etapas que se describe para la preparación del compuesto 1 (para 123, 125, 127 y 128), a partir del compuesto 8 (para 124 y 126), y del compuesto 17 (para 129 y 130).
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Ej.
R1 R2 Ar Denominación de los compuestos HPLC Rend.1 Masa MH+/M-H
123
Me H 3,4-diclorofenilo (4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)(3,4diclorofenil)metanona 5,88’ 99% 60% 382 & 384
124
Et H 3,4-diclorofenilo (4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)(3,4diclorofenil)metanona 6,07’ 99% 64% 396 & 398
125
Me H benzofuran-2-ilo (4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)(benzofuran-2il)metanona 5,31’ 99% 68% 356
126
Et H benzofuran-2-ilo (4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)(benzofuran-2il)metanona 5,54’ 99% 63% 370
127
Me H 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(5,6,7,8tetrahidro-naftalen-2-il)-metanona 6,04’ 100% 60% 370
128
Me H 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-naftalen-2-ilo (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(5,5,8,8-tetrametil5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanona 6,66’ 100% 70% 426
129
Me F 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo (7-Fluor-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(5,6,7,8tetrahidro-naftalen-2-il)-metanona 6,14’ 95% 68% 386
130
Me F 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8tetrahidro-naftalen-2-ilo (7-Fluor-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(5,5,8,8-tetrametil5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanona 6,75’ 93% 80% 442
1 Rendimiento total para las 3 etapas.* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 123: 2,68 (s, 3H); 7,95 (d, 1H); 7,98-8,00 (m, 4H); 8,16 (d, 1H); 8,19-8,21 (m, 1H); 14,93 (s, 1H, interc.). Ej. 124: 0,55 (t, 3H); 3,16 (q, 2H); 7,92 (d, 1H); 7,97-7,98 (m, 4H); 8,16 (d, 1H); 8,19-8,20 (m, 1H); 14,77 (s, 1H, interc.). Ej. 125: 2,98 (s, 3H); 7,43 (t, 1H); 7,62 (dt, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,99-8,04 (m, 4H); 8,20 (se, 1H); 8,34 (s, 1H); 15,56 (se, inter., 1H). Ej. 126: 0,67 (t, 3H); 3,57 (q, 2H); 7,43 (t, 1H); 7,63 (dt, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,96-8,18 (m, 4H); 8,20 (se, 1H); 8,31 (s, 1H); 15,33 (se, inter., 1H). Ej. 127: 1,78 (s, 4H); 2,64 (s, 3H); 2,81 (s, 4H); 7,30 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,98 (m, 3H); 8,18-8,21 (m, 1H); 15,75 (s, 1H). Ej. 128: 1,30 (d, 12H); 1,70 (s, 4H); 2,64 (s, 3H); 7,58 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,98 (m, 3H); 8,18-8,21 (m, 1H); 8,25 (d, 1H); 15,62 (s, 1H). Ej. 129: 1,77 (amplio s, 4H); 2,67 (s, 3H); 2,80 (amplio s, 4H); 7,23 (amplio s, 1H); 7,60-7,85 (m, 4H); 8,21 (m, 1H); 15,85 (s, 1H). Ej. 130: 1,28 (d, 12H); 1,69 (s, 4H); 2,65 (s, 3H); 7,51 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 7,88 (m, 2H); 8,08 (amplio s, 1H); 8,21 (q, 1H); 15,65 (s, 1H).
Ejemplos 131 a 143
imagen96
Los compuestos 131 a 143 se sintetizaron a partir de sacarina y a partir de las correspondientes 2-bromo-1ariletanonas, de acuerdo con la misma secuencia de etapas que la descripta para la preparación del compuesto 1 (R2 = Me) o el compuesto 8 (R2 = Et).
Ej.*
R1 R2 Denominación de los compuestos HPLC Rend.1 MH+
131
imagen97 O Me (2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 5,59’ 98% 24% 358
132
imagen98 O Et (2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-(4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 5,75’ 98% 23% 372
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18-07-2014 E10706624
Ej.*
R1 R2 Denominación de los compuestos HPLC Rend.1 MH+
133
O O Me Benzo[1,3]dioxol-5-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 5,50’ 99% 34% 360
134
O O Et Benzo[1,3]dioxol-5-il-(4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-1,2dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 5,66’ 97% 34% 374
135
O O Me (2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-(4-hidroxi-2-metil1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)metanona 5,53’ 96% 45% 374
136
O O Et (2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-(4-hidroxi-2-etil-1,1dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 5,68’ 99% 42% 388
137
S Me Benzo[b]tiofen-5-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 5,56’ 99% 31% 372
138
O Me Benzofuran-5-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 5,34’ 99% 36% 356
139
N N Me (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(1-metil-1H-benzoimidazol-5il)-metanona 3,72’ 99% 5% 370
140
S Me Benzo[b]tiofen-2-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 5,89’ 99% 48% 372
141
imagen99 Me (4-ter-Butil-fenil)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 6,97’ 99% ** 32% 372
142
Br Me (3-Bromo-fenil)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 6,47’ 99% ** 57% 394/396
143
CN Me 3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzonitrilo 5,84’ 93% ** 37% 358
1 Rendimiento total para las 3 etapas.* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 131: 2,68 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 4,69 (t, 2H); 7,02 (d, 1H); 7,97-7,98 (m, 3H);8,03 (s, 1H); 8,08 (dd, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H); 16,03 (s, 1H, interc.). Ej. 132: 0,55 (t, 3H); 3,18 (q, 2H); 3,28-3,34 (m, 2H); 4,69 (t, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,94-7,98 (m, 4H); 8,03 (d, 1H); 8,17-8,19 (m, 1H); 15,77 (s, 1H, interc.). Ej. 133: 2,69 (s, 3H); 6,21 (s, 2H); 7,19 (d, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,82 (dd, 1H); 7,96-7,99 (m, 3H); 8,18-8,20 (m, 1H); 15,66 (s, 1H, interc.). Ej. 134: 0,56 (t, 3H); 3,18 (q, 2H); 6,20 (s, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,77 (dd, 1H); 7,94-7,96 (m, 3H); 8,17-8,19 (m, 1H); 15,39 (s, 1H, interc.). Ej. 135: 0,55 (t, 3H); 3,18 (q, 2H); 4,33 (t, 2H); 4,37 (t, 2H); 7,09 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,94-7,96 (m, 3H); 8,17-8,19 (m, 1H); 15,55 (s, 1H, interc.). Ej. 136: 0,55 (t, 3H); 3,18 (q, 2H); 4,33 (t, 2H); 4,37 (t, 2H); 7,09 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,94-7,96 (m, 3H); 8,17-8,19 (m, 1H); 15,55 (s, 1H, inter.), Ej. 137: 2,65 (s, 3H); 7,69 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 7,98-8,00 (m, 3H); 8,07 (d, 1H); 8,21-8,23 (m, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 15,69 (s, 1H, interc.). Ej. 138: 2,64 (s, 3H); 7,22 (d, 1H); 7,86 (d, 1H); 7,98-8,00 (m, 3H); 8,09 (dd, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,21-8,45 (m, 1H); 8,45 (s, 1H); 15,71 (s, 1H, interc.). Ej. 139: 2,63 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 7,81 (d, 1H); 7,98-8,05 (m, 4H); 8,20-8,23 (m, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 15,87 (s, 1H, interc.). Ej. 140: 2,97 (s, 3H); 7,53 (t, 1H); 7,61 (t, 1H); 8,00-8,02 (m, 3H); 8,17-8,22 (m, 3H); 8,67 (s, 1H); 15,70 (s, 1H, interc.). Ej. 141: 1,34 (s, 9H), 2,66 (s, 3H); 7,66 (d, 2H); 7,98-8,00 (m, 3H); 8,06 (d, 2H); 8,18-8,21 (m, 1H); 15,71 (s, 1H, interc.). Ej. 142: 2,65 (s, 3H); 7,60 (t, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,95-8,05 (m, 4H); 8,11 (s, 1H); 8,19 (amplio s, 1H); 15,06 (s, 1H, interc.). Ej. 143: 2,65 (s, 3H); 7,84 (t, 1H); 7,95-8,00 (m, 3H); 8,15-8,21 (m, 2H); 8,28-8,31 (m , 2H); 14,86 (amplio s, 1H, interc.).** Columna XBridge.
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Ejemplos 144 a 146
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5 Los compuestos 144 a 146 se sintetizaron a partir de sacarina y a partir de las correspondientes 2-bromo-1ariletanonas, de acuerdo con la misma secuencia de etapas que la descripta para la preparación del compuesto 1.
Las 2-bromo-1-ariletanonas se prepararon por medio de la bromación de las correspondientes ariletanonas, de acuerdo con el procedimiento que se describe para la preparación del compuesto 144A: Se disuelve 1-(3,410 dimetilfenil)etanona (2,5 g, 16,9 mmol) en una atmósfera de nitrógeno, en 42 ml de THF a temperatura ambiente. Se agrega ácido trifluoracético (1,5 ml, 16,9 mmol), seguido de tribromuro de piridinio (6,5 g, 20,2 mmol). La solución se torna de color rojo bermellón, y aparece gradualmente un precipitado de color blanco. Después de tres horas de agitación a temperatura ambiente, la reacción se neutraliza mediante la adición de 50 ml de agua, y luego se extrae con 100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 40 ml de una solución saturada de CuSO4, 40 ml de una
15 solución saturada de NaCl, y luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica en una columna de 130 de sílice, con un gradiente de 0% a 5% de acetato de etilo en heptano, a fin de obtener dos lotes de 2-bromo-1-(3,4-dimetil-fenil)-etanona (144A, 57%).
Lote 1: 1,25 g; HPLC: T. R. = 4,90 min, 90%. 20 Lote 2: 1,90 g; HPLC: T. R. = 4,90 min, 70%.
Ej.*
R1 Denominación de los compuestos HPLC Rend.1 MH+
144
imagen101 (3,4-Dimetil-fenil)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 5,62’ 99% 27% 344
145
F F F (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(3-trifluormetil-fenil)-metanona 6,56’ 99% ** 23% 384
146
F F F (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(4-trifluormetil-fenil)-metanona 6,64’ 99% ** 17% 384
1 Rendimiento total para las 4 etapas.* 1H RMN, dmso-d6. Ej. 144: 2,33 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,98-8,00 (m, 3H); 8,18-8,21 (m, 1H); 15,73 (s, 1H, interc.). Ej. 145: 2,65 (s, 3H); 7,89 (t, 1H); 8,00-8,01 (m, 3H); 8,08 (d, 1H); 8,20-8,22 (m, 1H); 8,30 (amplio s, 2H) , 15,00 (amplio s, 1H, interc.). Ej. 146: 2,64 (s, 3H); 8,00-8,03 (m, 5H); 8,178,21 (m, 3H); 15,06 (amplio s, 1H, interc.).** Columna XBridge.
Ejemplo 147 Adamantan-2-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona
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OO 30 Ejemplo 147A -Adamantano-2-carbonitrilo. Se disuelve adamantanona (2,5 g, 16,6 mmol) en una atmósfera de nitrógeno en 58 ml de 1,2-dimetoxietano (DME),
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en presencia de etanol (1,7 ml) y de TosMIC (4,22 g, 21,6 mmol). El medio de reacción se enfría con un baño de hielo. Se agrega lentamente ter-butilato de potasio (5,72 g, 51 mmol), manteniendo la temperatura del medio de reacción entre 2°C y 11°C. Se agita la reacción dur ante 30 minutos a entre 5°C y 12°C, antes de llevar se nuevamente hasta temperatura ambiente, y se continúa la agitación durante 2 horas. El medio de reacción se filtra, y
5 el precipitado de color blanco se enjuaga con DME. SE concentra el filtrado. El residuo obtenido de esta manera se purifica en sílice (5% de acetato de etilo en heptano), a fin de obtener el compuesto 147A en forma de un sólido de color blanco (2,38 g, 88%).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 1,65-1,95 (m, 12 H); 2,07 (amplio s, 2H); 3,14 (amplio s, 1H).
10 Espectro de masa (ESI+): m/z 162 (MH+, 20%); 194 (MH+,MeOH, 100%).
Ejemplo 147B -1-Adamantan-2-il-etanona.
15 El compuesto 147A (4,63 g, 28,7 mmol) se disuelve, en una atmósfera de nitrógeno, en 61 ml de éter, y luego se enfría con un baño de hielo. Se agrega por goteo Metil litio (27 ml, 1,6 M/Et2O, 43 mmol), manteniendo el medio de reacción entre 5°C y 12°C. Tan pronto como se compl eta la adición, se remueve el baño de hielo, y se continúa con la agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. El medio de reacción entonces se neutraliza con 46 ml de agua. La fase orgánica se recupera, se seca sobre sulfato de magnesio, se seca y se concentra a presión reducida.
20 El residuo se recoge en 28 ml de acetona y 28 ml de HCl, 6 N, y luego se somete a reflujo para el calentamiento durante 80 minutos. Entonces se evapora la acetona, y la fase acuosa residual se extrae dos veces con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido de este modo se purifica en una columna de 90 g de sílice (32 ml/min, 6% de acetato de etilo en heptano), a fin de obtener el compuesto 147B en forma de un sólido de color amarillo (3,66 g, 71%).
25 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 1,45-1,55 (m, 2H); 1,65-1,90 (m, 10H); 2,09 (s, 3H); 2,29 (amplio s, 2H); 2,54 (amplio s, 1H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 179 (MH+, 100%).
30 Ejemplo 147C -1-Adamantan-2-il-2-bromo-etanona.
El compuesto 147B (500 mg, 2,8 mmol) se disuelve en 8,6 ml de metanol en una atmósfera de nitrógeno, y luego se enfría hasta 0°C. Lentamente, se agrega bromo (151 µl, 2,94 mmol). Se agita el medio de reacción durante 1 h 40
35 min a 0°C, y luego se neutraliza con agua y se extr ae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 35 g de sílice (20 ml/min, gradiente de 0% a 15% de acetato de etilo en heptano, en 25 minutes), a fin de obtener el compuesto 147C (1,37 g, 85%).
40 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 1,5-1,6 (m, 2H); 1,65-1,90 (m, 10H); 2,38 (amplio s, 2H); 2,86 (amplio s, 1H); 4,45 (s, 2H).
Ejemplo 147 -Adamantan-2-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e] [1,2]tiazin-3-il)-metanona.
45 El compuesto 147 se sintetizó a partir de sacarina y a partir del compuesto 147C de acuerdo con la misma secuencia de etapas que la descripta para la preparación del compuesto 1, con un rendimiento del 11% para las tres etapas.
Sólido de color blanco.
50 HPLC: T. R. = 6,28 min, 97%.
1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 1,54-1,61 (m, 2H); 1,68-1,93 (m, 8H); 2,05-2,25 (m, 2H); 2,36 (amplio s, 2H); 2,89 (s, 3H); 3,27 (s, 1H); 7,93-7,96 (m, 3H); 8,08-8,11 (m, 1H); 15,22 (s, 1H, interc.).
55 Espectro de masa (ESI-): m/z 372 (M-H -, 100%).
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Ejemplo 148 Croman-6-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona
5
Ejemplo 148A -Cromano.
Se disuelve 4-cromanona (5,0 g, 33,7 mmol) en 102 ml de THF, en una atmósfera de nitrógeno. Se agrega BF3,OEt2
10 (12,8 ml, 101 mmol) a temperatura ambiente, y se agrega lentamente cianoborohidruro de sodio (4,33 g, 67,4 mmol) (reacción violenta). La suspensión de color blanco obtenida de esta forma se calienta hasta 65°C duran te 18 horas, y luego se neutraliza con agua. La mezcla de reacción se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan sucesivamente con una solución saturada de NaHCO3 y una solución saturada de NaCl, y luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo obtenido de esta
15 forma se purifica en sílice (gradiente de 0% a 50% de diclorometano en heptano, y luego, 10% de acetato de etilo en heptano), a fin de obtener el compuesto parcialmente purificado 148A (3,34 g, 61%).
HPLC: T. R. = 4,56 min, 83%.
20 1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 1,91 (q, 2H); 2,72 (t, 2H); 4,11 (t, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,80 (t, 1H); 7,0-7,05 (m, 2H).
Ejemplo 148B -1-Croman-6-il-etanona.
Se disuelve cromano (4,64 g, 29,4 mmol) en 30 ml de diclorometano anhidro (DCM) en una atmósfera de nitrógeno.
25 El medio de reacción se enfría hasta -30°C, y luego se agrega una solución fría (-10°C) de cloruro de etanoílo (4,75 ml, 67 mmol) en 20 ml de DCM anhidro, dentro de los 5 minutos. La mezcla se agita durante 45 min a -15°C, y a continuación, se vierte sobre una mezcla de 100 g de hielo y 50 ml de HCl concentrado y se extrae tres veces con DCM. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 120 g de sílice (gradiente de 0% a 20%
30 de EtOAc en heptano en 60 minutos), a fin de obtener dos lotes de compuesto 148B (70%).
Lote 1: 2,25 g; HPLC: T. R. = 4,09 min, 96,6%.
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 1,93 (q, 2H); 2,49 (s, 3H); 2,79 (t, 2H); 4,21 (t, 2H); 6,81 (d, 1H); 7,65-7,75 (m, 2H). 35 Espectro de masa (ESI+): m/z 177 (MH+, 100%).
Lote 2: 1,79 g; HPLC: T. R. = 4,09 min, 81%.
40 Ejemplo 148C -2-Bromo-1-croman-6-il-etanona.
El compuesto 148C se sintetizó a partir del compuesto 148B de acuerdo con el procedimiento descripto para la preparación del compuesto 144A, con un rendimiento de 65%.
45 HPLC: T. R. = 4,59 min, 74%.
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 1,95 (q, 2H); 2,80 (t, 2H); 4,20 (t, 2H); 4,80 (s, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,70-7,85 (m, 2H).
Ejemplo 148 -Croman-6-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e] [1,2]tiazin-3-il)-metanona.
50 El compuesto 148 se sintetizó a partir sacarina y a partir del compuesto 148C, de acuerdo con la misma secuencia de etapas que la descripta para la preparación del compuesto 1, con un rendimiento total de 36%.
HPLC: T. R. = 5,45 min, 98%.
55 1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 1,98 (t, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,84 (t, 2H); 4,27 (t, 2H); 6,96 (d, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,97-8,02 (m, 4H); 8,17-8,18 (m, 1H); 16,02 (s, 1H, interc.).
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Espectro de masa (ESI+): m/z 372 (MH+, 100%).
Ejemplo 149 5 (4-Cloro-3-trifluormetil-fenil)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona
Ejemplo 149A -1-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenil)-etanol.
10 Se disuelve 4-cloro-3-trifluormetil-benzaldehído (6,19 g, 29,7 mmol) en 124 ml de THF en una atmósfera de nitrógeno. El medio de reacción se enfría hasta -78°C, antes de la adición por goteo de MeMgBr (13 ml, 3M/Et2O, 38,6 mmol), y luego se agita durante otras 2 horas a esta baja temperatura, y finalmente se neutraliza mediante el agregado de 60 ml de una solución saturada de NH4Cl. El medio de reacción se extrae dos veces con acetato de
15 etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución saturada de NaCl, y luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 120 g de sílice (92 ml/min; gradiente de 0% a 35% de acetato de etilo en heptano en 40 min), a fin de obtener el compuesto 149A (5,71 g, 62%).
20 HPLC: T. R. = 5,71 min, 98% (columna XBridge).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 1,33 (d, 3H); 4,81 (quintete, 1H); 5,46 (d, 1H, interc.); 7,60-7,69 (m, 2H); 7,81 (s, 1H).
Ejemplo 149B -1-(4-Cloro-3-trifluormetil-fenil)-etanona.
25 El compuesto 149A (2,62 g, 11,7 mmol) se disuelve en 53 ml de DCM en presencia de 3,8 g de celite. Se agrega PCC (3,77 g, 17,5 mmol) a temperatura ambiente, y el medio de reacción se agita durante la noche antes de la filtración. El producto filtrado se concentra a presión reducida. El residuo obtenido de este modo se purifica en una columna de 80 g de sílice (32 ml/min, gradiente de 0% a 30% de EtOAc en heptano en 26 minutos), a fin de obtener
30 el compuesto 149B (2,27 g, 87%).
HPLC: T. R. = 5,84 min, 97% (columna XBridge).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,65 (s, 3H); 7,92 (d, 1H); 8,22-8,27 (m, 2H). 35 Ejemplo 149C -2-Bromo-1-(4-cloro-3-trifluormetil-fenil)-etanona.
El compuesto 149C se sintetizó a partir del compuesto 149B de acuerdo con el procedimiento descripto para la preparación del compuesto 144A, con un rendimiento de 66%. 40 HPLC: T. R. = 6,18 min, 89% (columna XBridge).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 5,05 (s, 2H); 7,96 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 8,34 (s, 1H).
45 Ejemplo 149 -(4-Cloro-3-trifluormetil-fenil)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)metanona.
El compuesto 149 se sintetizó a partir sacarina y a partir del compuesto 149C de acuerdo con la misma secuencia de etapas que la descripta para la preparación del compuesto 1, con un rendimiento total del 20%. 50 HPLC: T. R. = 6,71 min, 99% (columna XBridge).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,68 (s, 3H); 7,98-8,04 (m, 4H); 8,18-8,21 (m, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 14,82 (s, 1H, interc.). 55 Espectro de masa (ESI-): m/z 416 (M-H -, 100%); 418 (M-H -, 25%).
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Ejemplo 150 (7-Bromo-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona
Br
5
Ejemplo 150A -Ácido 4-bromo-2-sulfamoil-benzoico.
Se disuelve 5-bromo-2-metil-bencenosulfonamida (2,5 g, 9,99 mmol) en 62 ml de sosa (5% en agua). La reacción se
10 calienta hasta 100°C, y se agrega en forma gradual KMnO4 (6,43 g, 25 mmol) dentro de los 15 minutos. Se continúa el calentamiento durante 140 minutos. Se enfría el medio de reacción hasta temperatura ambiente, y luego se filtra. Se lleva nuevamente el pH del producto filtrado a 1,2 con una solución de HCl concentrado, y entonces se filtra. El precipitado se enjuaga con acetato de etilo. Las dos fases del producto filtrado se separan, y la fase acuosa se extrae una vez con acetato de etilo. Se recogen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y
15 se concentran a presión reducida, a fin de obtener el compuesto 150A (1,64 g, 58%).
HPLC: T. R. = 0,29 min, 99,5%.
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 7,35 (s, 2H, interc.); 7,67 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,08 (s, 1H); 13,83 (amplio s, 1H, interc.). 20 Espectro de masa (ESI-): m/z 278 (M-H -, 100%); 280 (M-H -, 87%).
Ejemplo 150B -6-Bromo-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[d]isotiazol-3-ona.
25 El compuesto 150A (1,59 g, 5,56 mmol) se disuelve en 6 ml de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente, y el medio de reacción se agita durante 3 horas, antes de verter sobre hielo. La suspensión se filtra. El precipitado se enjuaga tres veces con agua, y luego se seca durante 24 horas a 50°C y al vacío. El compuesto 150B (1,33 g, 89%) se obtiene en forma de un sólido de color blanco.
30 HPLC: T. R. = 3,16 min, 96%.
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 7,85 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,48 (s, 1H).
Espectro de masa (ESI-): m/z 260 (M-H -, 100%); 262 (M-H -, 94%). 35 Ejemplo 150 -(7-Bromo-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2] tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona.
El compuesto 150 se sintetizó a partir del compuesto 150B y a partir de 2-bromo-1-(naftalen-2-il)etanona, de acuerdo con la misma secuencia de etapas que la descripta para la preparación del compuesto 1, con un 40 rendimiento total de 55%.
HPLC: T. R. = 6,14 min, 97%.
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,68 (s, 3H); 7,66 (t, 1H); 7,73 (t, 1H); 8,04-8,15 (m, 5H); 8,19-8,22 (m, 2H); 8,65 (s, 1H); 45 15,38 (s, 1H, inter.).
Espectro de masa (ESI+): m/z 444 (MH+, 100%); 446 (MH+, 99%).
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Ejemplo 151
(7-Cloro-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona
Cl
5
Ejemplo 151A -6-Cloro-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[d]isotiazol-3-ona.
Se calienta metil 2-amino-4-clorobenzoato (5 g, 26,9 mmol) en 18 ml de HCl (20% en agua) hasta la disolución
10 completa, y luego se enfría hasta 0°C. Se agrega po r goteo una solución de NaNO2 (1,85 g, 26,9 mmol) en 4,5 ml de agua, manteniendo la temperatura entre 2°C y 6°C. E l medio de reacción entonces se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. En un segundo matraz, se hacen burbujear aproximadamente 15 g de gas SO2 en 22 ml de ácido acético y 2,3 ml de agua, a 0°C; luego se agr ega CuCl (666 mg, 6,7 mmol). Entonces se agrega el primer medio de reacción a esta solución de color azul-verde, a entre 1°C y 3°C. Se observa la emanación de g as. La
15 agitación a baja temperatura se continúa durante 45 minutos antes de remover el baño frío, y entonces se vierte el medio de reacción sobre 100 g de hielo, y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se recogen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de NaHCO3, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se recoge en 5 ml de THF a 0°C, y se agregan lentamente 2,8 ml de una sol ución concentrada de amoníaco. Se remueve el baño frío, y la agitación continúa durante 1 hora. Se concentra el medio de
20 reacción, se recoge con una solución saturada de NaHCO3, se lava una vez con éter, y luego se lleva nuevamente hasta pH =1 con una solución de HCl concentrado. Se filtra el precipitado formado, se enjuaga con agua y se seca a presión reducida a 50°C a fin de obtener el compues to 151A (896 mg, 15%).
HPLC: T. R. = 3,07 min, 99%.
25 1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 7,94 (amplio d, 2H); 8,38 (s, 1H).
Espectro de masa (ESI-): m/z 216 (M-H -, 100%); 218 (M-H -, 32%).
30 Ejemplo 151 -(7-Cloro-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2] tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona.
El compuesto 151 se sintetizó a partir del compuesto 151A y a partir de 2-bromo-1-(naftalen-2-il)etanona, de acuerdo con la misma secuencia de etapas que la descripta para la preparación del compuesto 1, con un rendimiento total del 39%.
35 HPLC: T. R. = 6,13 min, 95%.
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,68 (s, 3H); 7,66 (t, 1H); 7,74 (t, 1H); 8,03-8,16 (m, 6H); 8,21 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 15,41 (se, 1H, inter.).
40 Espectro de masa (ESI-): m/z 398 (M-H -, 100%); 400 (M-H -, 32%).
Ejemplo 152
45 (4-Hidroxi-2,7-dimetil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona
imagen106
imagen107
Ejemplo 152A -2-Ciano-5-metil-bencenosulfonamida. Se calienta 2-amino-4-metil-benzonitrilo (2,5 g, 18,9 mmol) en 12 ml de HCl (20% en agua) hasta la disolución
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completa), y luego se enfría hasta 0°C. Se agrega p or goteo una solución de NaNO2 (1,3 g, 18,9 mmol) en 3,2 ml de agua, manteniendo la temperatura a entre 2°C y 6°C. Entonces se agita el medio de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. En un segundo matraz, se hacen burbujear aproximadamente 15,7 g de gas SO2 en 15 ml de ácido acético y 1,6 ml de agua a 0°C; luego se agre ga CuCl (468 mg, 4,7 mmol). Entonces se agrega el primer 5 medio de reacción a esta solución de color azul-verde a entre 1°C y 3°C. Se observa la emanación de ga s. La agitación a baja temperatura continúa durante 45 minutos antes de remover el baño frío, y luego, la mezcla de reacción se vierte sobre 70 g de hielo y se extrae tres veces con una mezcla de 20% de metanol en DCM. Se recogen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de NaHCO3, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se recoge en 5 ml de THF a 0°C, y se agregan lentamente
10 2,8 ml de una solución concentrada de amoníaco. Se remueve el baño frío, y la agitación continúa durante 1 hora. Se concentra el medio de reacción, se recoge con una solución saturada de NaHCO3, se lava con éter, y luego se lleva nuevamente a pH = 1 con una solución concentrada de HCl. El precipitado formado se filtra, se enjuaga con agua y se seca a presión reducida a 50°C, a fin de obtener el compuesto 152A (800 mg, 21%).
15 HPLC: T. R. = 3,67 min, 99% (columna XBridge).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 7,61 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,77 (amplio s, 2H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 197 (MH+, 100%). 20 Ejemplo 152B -Ácido 4-metil-2-sulfamoil-benzoico.
El compuesto 152A (620 mg, 3,15 mmol) se disuelve en 7,5 ml de KOH (30% en agua) y 530 µl de peróxido de hidrógeno (30% en agua). El medio de reacción se someta a reflujo con calentamiento durante 4 horas, y luego se
25 enfría hasta temperatura ambiente, se lleva nuevamente a pH = 1 con una solución de HCl concentrado y se extrae tres veces con una mezcla de 20% de metanol en DCM. Se recogen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida, a fin de obtener el compuesto 152B (428 g, 60%).
HPLC: T. R. = 4,11 min, 95% (columna XBridge).
30 1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,41 (s, 3H); 7,19 (amplio s, 2H, inter.); 7,48 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 12,5-14,5 (amplio s, 1H, inter.).
Espectro de masa (ESI-): m/z 214 (M-H -, 100%). 35 Ejemplo 152C -6-Metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[d]isotiazol-3-ona.
El compuesto 152B (428 mg, 1,94 mmol) se disuelve en 3 ml de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas y luego se vierte sobre hielo y se filtra. El precipitado se 40 enjuaga abundantemente con agua, y luego se seca a fin de obtener el compuesto 152C (359 mg, 93%) en forma de un sólido de color rosado.
HPLC: T. R. = 4,00 min, 96% (columna XBridge).
45 1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 7,74 (d, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,00 (s, 1H).
Espectro de masa (ESI-): m/z 196 (M-H -, 100%).
Ejemplo 152 -(4-Hidroxi-2,7-dimetil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona.
50 El compuesto 152 se sintetizó a partir del compuesto 152C y a partir de 2-bromo-1-(naftalen-2-il)etanona, de acuerdo con la misma secuencia de etapas que la descripta para la preparación del compuesto 1, con un rendimiento total de 21%.
55 HPLC: T. R. = 6,87 min, 98% (columna XBridge).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,55 (s, 3H); 2,64 (s, 3H); 7,66 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,11-8,11 (m, 4H); 8,67 (s, 1H); 15,75 (s, 1H, interc.).
60 Espectro de masa (APCI+): m/z 380 (MH+, 24%).
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Ejemplo 153 Bifenil-3-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona
imagen108
O O
5 Ejemplo 153 -Bifenil-3-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2] tiazin-3-il)-metanona.
El compuesto 142 (200 mg, 0,5 mmol) se disuelve en una atmósfera inerte en 1,1 ml de acetona y 1,2 ml de agua,
10 en presencia de ácido benceno bórico (68 mg, 0,55 mmol), de carbonato de potasio (175 mg, 1,27 mmol) y de acetato de paladio (5 mg, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta 85°C durante 1 hora y 30 minutos, y luego se lleva nuevamente hasta temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae tres veces con DCM. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 12 g de sílice con DCM, a fin de obtener el
15 compuesto 153 (141 mg, 68%).
HPLC: T. R. = 7,07 min, 96% (columna XBridge).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,68 (s, 3H); 7,44 (t, 1H); 7,53 (t, 2H); 7,69-7,76 (m, 3H); 7,97-8,04 (m, 5H); 8,21 (amplio 20 s, 1H); 8,31 (s, 1H); 15,36 (amplio s, 1H, interc.).
Espectro de masa (ESI-): m/z 390 (M-H -, 100%).
Ejemplos 154 a 169
25
Los compuestos 154 a 169 se sintetizaron a partir del compuesto 142 y a partir de diversos ácidos bóricos de acuerdo con el mismo método que el descripto para la preparación del compuesto 153.
imagen109
Ej.*
R Denominación de los compuestos HPLC** Rend. M-H(MH+)
154
F imagen110 (2'-Fluor-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 6,80’ 95,9% 27% 404
155
imagen111 F (3'-Fluor-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 6,93’ 98,2% 66% 408
156
imagen112 F (4'-Fluor-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 6,92’ 98,7% 64% 408
157
Cl imagen113 (2'-Cloro-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 6,99’ 94,8% 11% (426)
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Ej.*
R Denominación de los compuestos HPLC** Rend. M-H(MH+)
158
imagen114 Cl (3'-Cloro-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 7,19’ 98% 58% (426)
159
imagen115 Cl (4'-Cloro-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 7,22’ 97,9% 67% (426)
160
imagen116 (2'-Metil-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 7,08’ 98,4% 61% 404
161
imagen117 imagen118 (3'-Metil-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 7,15’ 99,6% 60% 404
162
imagen119 imagen120 (4'-Metil-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 7,16’ 99,5% 70% 404
163
O imagen121 (2'-Metoxi-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 6,85’ 100% 69% 420
164
imagen122 O (3'-Metoxi-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 6,86’ 98,5% 53% 420
165
imagen123 O (4'-Metoxi-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 6,83’ 99,5% 72% 420
166
imagen124 F F F (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il)-(3'-trifluormetil-bifenil-3-il)-metanona 7,17’ 97,5% 45% 458
167
imagen125 F F F (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il)-(4'-trifluormetil-bifenil-3-il)-metanona 7,22’ 98,3% 44% 458
168
imagen126 N 3'-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina3-carbonil)-bifenil-3-carbonitrilo 6,57’ 99,5% 50% 415
169
imagen127 N 3'-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina3-carbonil)-bifenil-4-carbonitrilo 6,57’ 97,1% 61% 415
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Ej.*
R Denominación de los compuestos HPLC** Rend. M-H(MH+)
* 1H RMN, dmso-d6, Ej. 154: 2,68 (s, 3H); 7,35-7,41 (m, 2H); 7,47-7,52 (m, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,89 (d, 1H); 7,99-8,01 (m, 3H); 8,08 (d, 1H); 8,21-8,22 (m, 1H); 8,26 (s, 1H); 15,41 (amplio s, inter. 1H). Ej. 155: 2,67 (s, 3H); 7,28 (t, 1H); 7,55-7,61 (m, 3H); 7,74 (t, 1H); 8,00-8,06 (m, 5H); 8,21-8,23 (m, 1H); 8,32 (s, 1H); 15,26 (amplio s, inter. 1H). Ej. 156: 2,67 (s, 3H); 7,37 (t, 2H); 7,72 (t, 1H); 7,77-7,80 (m, 2H); 7,99-8,05 (m, 5H); 8,20-8,23 (m, 1H); 8,27 (s, 1H); 15,32 (amplio s, inter. 1H). Ej. 157: 2,68 (s, 3H); 7,45-7,50 ( m, 3H); 7,63-7,65 (m, 1H); 7,71-7,74 (m, 2H); 7,97-7,99 (m, 3H); 8,03 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,19-8,20 (m, 1H); 15,41 (amplio s, inter. 1H). Ej. 158: 2,67 (s, 3H); 7,51 (d, 1H); 7,57 (t, 1H); 7,72-7,76 (m, 2H); 7,81 (d, 1H); 7,98-8,07 (m, 5H); 8,21-8,23 (m, 1H); 8,31 (s, 1H); 15,26 (amplio s, inter. 1H). Ej. 159: 2,67 (s, 3H); 7,59 (d, 2H); 7,72-7,78 (m, 3H); 7,99-8,02 (m, 4H); 8,06 (d, 1H); 8,20-8,23 (m, 1H); 8,28 (s, 1H); 15,30 (amplio s, inter. 1H). Ej. 160: 2,32 (s, 3H); 2,68 (s, 3H); 7,27-7,38 (m, 4H); 7,67-7,73 (m, 2H); 7,98-8,04 (m, 5H); 8,20-8,22 (m, 1H); 15,45 (amplio s, inter. 1H). Ej. 161: 2,41 (s, 3H); 2,67 (s, 3H); 7,25 (d, 1H); 7,41 (t, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,98-8,03 (m, 5H); 8,21-8,23 (m, 1H); 8,32 (s, 1H); 15,35 (amplio s, 1H, interc.). Ej. 162: 2,37 (s, 3H); 2,67 (s, 3H); 7,34 (d, 2H); 7,63 (d, 2H); 7,70 (t, 1H); 7,97-8,01 (m, 5H); 8,20-8,21 (m, 1H); 8,30 (s, 1H); 15,37 (amplio s, 1H, inter.). Ej. 163: 2,70 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 7,09 (t, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,35-7,44 (m, 2H); 7,67 (t, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,97-8,01 (m, 4H); 8,19-8,23 (m, 1H); 8,29 (s, 1H); 15,58 (amplio s, 1H, inter.). Ej. 164: 2,68 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 7,00 (dd, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,98-8,03 (m, 5H); 8,19-8,24 (m, 1H); 8,37 (s, 1H); 15,32 (amplio s, 1H, inter.). Ej. 165: 2,67 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 7,09 (d, 2H); 7,66-7,71 (m, 3H); 7,94-8,02 (m, 5H); 8,19-8,23 (m, 1H); 8,28 (s, 1H); 15,38 (amplio s, 1H, inter.). Ej. 166: 2,66 (s, 3H); 7,747,83 (m, 3H); 7,97-8,12 (m, 7H); 8,19-8,24 (m, 1H); 8,37 (s, 1H); 15,22 (amplio s, 1H, inter.). Ej. 167: 2,68 (s, 3H); 7,78 (t, 1H); 7,89 (d, 2H); 7,95-8,02 (m, 5H); 8,08-8,13 (m, 2H); 8,19-8,24 (m, 1H); 8,34 (s, 1H); 15,27 (amplio s, 1H, inter.). Ej. 168: 2,67 (s, 3H); 7,73 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,00 (amplio s, 3H); 8,07-8,10 (m, 3H); 8,19-8,25 (m, 2H); 8,32 (s, 1H); 15,23 (amplio s, 1H, inter.). Ej. 169: 2,67 (s, 3H); 7,78 (t, 1H); 7,94-8,03 (m, 7H); 8,08-8,12 (m, 2H); 8,19-8,23 (m, 1H); 8,33 (s, 1H); 15,23 (amplio s, 1H, inter.).** Columna XBridge.
Ejemplo 170 (4-Hidroxi-7-metanosulfonil-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona
5 imagen128OH O
O OO
O
Ejemplo 170 -(4-Hidroxi-7-metanosulfonil-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e] [1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-ilmetanona.
10 El compuesto 170 se sintetizó a partir de cloruro de 5-metanosulfonil-2-metil-bencenosulfonilo de acuerdo con la misma secuencia de etapas que la descripta para la preparación del compuesto 17, con un rendimiento total de 7%.
HPLC: T. R. = 5,43 min, 97%.
15 1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,71 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 7,67 (t, 1H); 7,73 (t, 1H); 8,05-8,15 (m, 4H); 7,42-8,49 (m, 3H); 8,67 (s, 1H); 14,76 (se, 1H, inter.).
Espectro de masa (ESI+): m/z 444 (MH+, 100%). 20
Ejemplo 171 (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(1-fenil-ciclopropil)-metanona
imagen129
OO E10706624
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Ejemplo 171A -1-(1-Fenil-ciclopropil)-etanona. El compuesto 171A se sintetizó a partir 1-fenil-ciclopropanocarbonitrilo de acuerdo con el mismo procedimiento que
5 aquel descripto para la preparación del compuesto 147B, con un rendimiento del 40%. HPLC: T. R. = 4,30 min, 96% (columna XBridge). 1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 1,15 (dd, 2H); 1,47 (dd, 1H); 1,92 (s, 3H); 7,23-7,40 (m, 5H).
10 Espectro de masa (ESI+): m/z 161 (MH+, 100%). Ejemplo 171 -(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(1-fenil-ciclopropil)-metanona. 15 El compuesto 171 se sintetizó a partir del compuesto 171A de acuerdo con la misma secuencia de etapas que la descripta para la preparación del compuesto 144, con un rendimiento total del 6%. HPLC: T. R. = 6,40 min, 96% (columna XBridge). 20 1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 1,38-1,41 (m, 2H); 1,65-1,68 (m, 2H); 2,46 (s, 3H); 7,25-7,37 (m, 5H); 7,78-7,83 (m, 1H); 7,86-7,91 (m, 2H); 8,06-8,08 (m, 1H), 15,31 (s, 1H, interc.). Espectro de masa (ESI+): m/z 356 (MH+, 100%). 25 Ejemplo 172 1-[3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-fenil]-etanona
imagen130OH O O
OO 30 Ejemplo 172 -1-[3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-fenil]-etanona.
El compuesto 172 se sintetizó a partir 1-(3-acetil-fenil)-etanona de acuerdo con la misma secuencia de etapas que la descripta para la preparación del compuesto 144, con un rendimiento total de 21%. 35 HPLC: T. R. = 6,25 min, 97% (columna XBridge).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,64 (s, 3H); 2,66 (s, 3H); 7,79 (t, 1H); 8,00 (amplio s, 3H); 8,15-8,35 (m, 3H); 8,58 (s, 1H); 15,21 (amplio s, 1H, interc.). 40 Espectro de masa (ESI-): m/z 356 (M-H -, 100%).
Ejemplo 173
45 (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]-metanona
imagen131
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18-07-2014
Ejemplo 173A -1-[3-(2,2,2-Trifluor-1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-etanona.
Se disuelve 1-(3-acetil-fenil)-etanona (2,5 g, 15,4 mmol) en 120 ml de THF en una atmósfera de nitrógeno y a 0°C, en presencia de TMS-CF3 (2,7 ml, 18,4 mmol). Se agrega TBAF (1M/THF, 18,4 ml, 18,4 mmol) dentro de los 20 5 minutos por medio de una bomba de jeringa. Se remueve el baño frío, y el medio de reacción se agita durante otras 18 horas y luego se neutraliza mediante el agregado de una solución saturada de NaHCO3, y finalmente, se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se combinan las fases orgánicas, se lavan con agua y luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo obtenido de este modo se purifica sobre sílice (gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en heptano en 20 min), a fin de obtener el compuesto parcialmente
10 purificado 173A (2,87 g), que se usa como tal en la siguiente etapa.
Ejemplo 173B -2-Bromo-1-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-etanona.
El compuesto 173B se sintetizó a partir del compuesto 173A de acuerdo con el procedimiento para la preparación 15 del compuesto 144A, con un rendimiento del 57%.
HPLC: T. R. = 5,50 min, 74% (columna XBridge).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 1,73 (s, 3H); 4,96 (s, 2H); 6,81 (amplio s, 1H, interc.); 7,60 (t, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,03 (d, 20 1H); 8,17 (s, 1H).
Ejemplo 173 -(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-metanona.
25 El compuesto 173 se sintetizó a partir de sacarina y a partir del compuesto 173B, de acuerdo con la misma secuencia de etapas que aquella descripta para la preparación del compuesto 1, con un rendimiento total del 52%.
HPLC: T. R. = 6,05 min, 95% (columna XBridge).
30 1H RMN, dmso-d6. δ (ppm): 1,76 (s, 3H); 2,61 (s, 3H); 6,84 (s, 1H, interc.); 7,67 (t, 1H); 7,90-8,05 (m, 5H); 8,17-8,23 (m, 1H); 8,36 (s, 1H); 15,47 (amplio s, 1H, interc.).
Espectro de masa (ESI+): m/z 445 (MNH4+, 100%).
35 Ejemplo 174
(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-etil)-fenil]metanona
Ejemplo 174A -1-[3-(2,2,2-Trifluor-1-trimetilsilaniloxi-etil)-fenil]-etanona.
Se disuelve 3-acetilbenzaldehído (1,27 g, 8,57 mmol) en 30 ml de DMF, en una atmósfera de nitrógeno en presencia
45 de carbonato de potasio (59 mg, 0,42 mmol) y el TMS-CF3 (1,52 ml, 10,3 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se neutraliza con 1 ml de una solución saturada de NH4Cl y se concentra a presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y luego se lava una vez con HCl (1 N en agua), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida, a fin de obtener el compuesto parcialmente purificado 174A (2,55 g), que se usa como tal en la siguiente etapa.
50 HPLC: T. R. = 5,15 min, 42% (OH) y 6,91 min, 40% (OTMS) (columna XBridge, desprotección parcial en la columna).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 0,09 (s, 9H); 2,60 (s, 3H); 5,60 (q, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,08 (s, 55 1H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 291 (MH+, 100%).
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18-07-2014
Ejemplo 174B -2-Bromo-1-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-etil)-fenil]-etanona.
El compuesto 174B se sintetizó a partir del compuesto 174A de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del compuesto 144A, con un rendimiento de 60%. 5 HPLC: T. R. = 5,23 min, 83% (columna XBridge).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 4,93 (s, 2H); 5,32 (q, 1H); 7,03 (amplio s, 1H, interc.); 7,61 (t, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,11 (s, 1H).
10 Ejemplo 174 -(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-etil)fenil]-metanona.
El compuesto 174 se sintetizó a partir sacarina y a partir del compuesto 174B de acuerdo con la misma secuencia 15 de etapas que aquella descripta para la preparación del compuesto 1, con un rendimiento total del 33%.
HPLC: T. R. = 5,92 min, 92% (columna XBridge).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,60 (s, 3H); 5,32 (amplio s, 1H); 7,05 (d, 1H, interc.); 7,67 (t, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,98 20 (amplio s, 3H); 8,08 (d, 1H); 8,20 (amplio s, 2H); 15,45 (amplio s, 1H, interc.).
Espectro de masa (ESI+): m/z 431 (MNH4+, 100%).
Ejemplo 175
25
Ácido 3-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzoico
imagen133
30 Ejemplo 175 -Ácido 3-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzoico.
El compuesto 143 (100 mg, 0,29 mmol) se disuelve en 1 ml de KOH (30% en agua) en presencia de 330 µl de etanol, y luego se calienta hasta 70°C durante 18 h oras. Se diluye el medio de reacción con 10 ml de agua, se lava dos veces con éter, se lleva nuevamente hasta pH = 2 con una solución de HCl (6 N en agua), y finalmente, se
35 extrae tres veces con una solución de metanol al 20% en DCM. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a fin de obtener el compuesto 175 en forma de un sólido de color amarillo (99 mg, 93%).
HPLC: T. R. = 5,49 min, 98% (columna XBridge).
40 1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,64 (s, 3H); 7,77 (t, 1H); 7,99-8,00 (m, 3H); 8,20-8,24 (m, 2H); 8,28 (d, 1H); 8,61 (s, 1H); 13,33 (s, inter. 1H); 15,32 (s, inter. 1H).
Espectro de masa (ESI-): m/z 358 (M-H -, 100%). 45
Ejemplo 176
3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-N-metil-benzamida
50
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Ejemplo 176 -3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-N-metil-benzamida.
El compuesto 175 (150 mg, 0,41 mmol) se disuelve en 3 ml de DMF en una atmósfera inerte en presencia de
clorhidrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (120 mg, 0,62 mmol), de 3-hidroxi-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4
5 ona (102 mg, 0,62 mmol) e iPr2NEt (162 mg, 1,25 mmol), y luego se agita a temperatura ambiente durante 72 horas.
La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se diluye con 20 ml de DCM y se lava dos veces con HCl (1
N en agua). Se recogen las fases acuosas y se extraen con DCM. Se combinan las fases orgánicas, se secan sobre
sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de
12 g de sílice (12 ml/min, gradiente de 0% a 25% de acetona en DCM en 20 minutes), a fin de obtener el compuesto 10 176 en forma de un sólido de color amarillo (101 mg, 64%).
HPLC: T. R. = 5,21 min, 97% (columna XBridge).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,63 (s, 3H); 2,82 (d, 3H); 7,72 (t, 1H), 7,99 (d, 3H); 8,10 (d, 1H); 8,20-8,22 (m, 2H); 8,42 15 (s, 1H); 8,66 (d, 1H); 15,35 ( amplio s, 1H, interc.).
Espectro de masa (ESI+): m/z 373 (MH+, 100%).
Ejemplos 177 a 183
20
imagen135
Los compuestos 177 a 183 se sintetizaron a partir del compuesto 175 y a partir de diversas aminas, de acuerdo con el mismo procedimiento que aquel descripto para la preparación del compuesto 176.
Ej.*
R Denominación de los compuestos HPLC** Rend. MH+
177
imagen136 N 3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina3-carbonil)-N,N-dimetil-benzamida 5,33’ 95,8% 44% 387
178
imagen137 N H N-Etil-3-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzamida 5,41’ 96,9% 39% 387
179
imagen138 N 3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina3-carbonil)-N,N-dietil-benzamida 5,71’ 96,9% 34% 415
180
N H N-Ciclopropil-3-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzamida 5,43’ 96,6% 33% 399
181
imagen139 N H N-Ciclopropilmetil-3-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzamida 5,71’ 98,7% 33% 413
182
N H 3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina3-carbonil)-N-fenil-benzamida 6,09’ 99,5% 67% 435
183
imagen140 N H N-Bencil-3-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2Hbenzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzamida 5,96’ 93,8% 6% 449
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Ej.*
R Denominación de los compuestos HPLC** Rend. MH+
* 1H RMN, dmso-d6, Ej. 177: 2,65 (s, 3H); 2,98 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 7,68-7,75 (m, 2H);7,99-8,07 (m, 4H); 8,08 (d, 1H); 8,20-8,21 (d, 1H); 15,28 (amplio s, inter. 1H). Ej. 178: 1,15 (t, 3H); 2,63 (s, 3H); 3,29-3,36 (m, 2H + H2O); 7,71 (t, 1H); 7,99-8,00 (m, 3H); 8,12 (d, 1H); 8,21-8,22 (m, 2H); 8,42 (s, 1H); 8,68 (t, 1H); 15,36 (amplio s, inter. 1H). Ej. 179: 1,09-1,23 (m, 6H); 2,64 (s, 3H); 3,24-3,47 (m, 4H+ H2O); 7,66-7,72 (m, 2H); 7,95-8,08 (m, 5H); 8,20-8,21 (m, 1H); 15,28 (amplio s, inter. 1H). Ej. 180: 0,71-0,75 (m, 2H); 0,8 (m , 2H); 2,63 (s, 3H); 2,86-2,91 (m, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,99-8,00 (m, 3H); 8,09 (d, 1H); 8,20-5,21 (m, 2H); 8,40 s(1H); 8,66 (d, 1H); 15,34 (amplio s, inter. 1H). Ej. 181: 0,450,47 (m, 2H); 0,6 (m, 2H); 1,06 (m, 1H); 2,64 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 7,72 (t, 1H); 7,99-8,00 (m, 3H); 8,13 (d, 1H); 8,21 (m, 2H); 8,43 (s, 1H); 8,78 (t, 1H); 15,35 (amplio s, inter. 1H). Ej. 182: 2,66 (s, 3H); 7,13 (t, 1H); 7,38 (t, 2H); 7,787,81 (m, 3H), 8,00 (d, 3H); 8,21-8,28 (m, 3H); 8,52 (s, 1H); 10,47 (s, 1H); 15,33 (amplio s, inter. 1H). Ej. 183: 2,63 (s, 3H); 4,52 (d, 2H); 7,25-7,28 (m, 1H); 7,32-7,36 (m, 4H); 7,73 (t, 1H); 8,00 (d, 3H); 8,17-8,25 (m, 3H); 8,49 (s, 1H); 9,26-9,27 (m, 1H); 15,34 ( amplio s, inter. 1H).** Columna XBridge.
Ejemplo 184 3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzamida
imagen141
Ejemplo 184 -3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzamida.
10 El compuesto 175 (150 mg, 0,42 mmol) se disuelve en 3 ml de THF en presencia de PiBOP (239 mg, 0,46 mmol), de amoníaco (152 µl, 1,25 mmol) y de DIEA (80 µl, 0,46 mmol), y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluye el medio de reacción con 20 ml de DCM y se lava con HCl (1 N en agua). Se extrae la fase acuosa cuatro veces con DCM. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a fin de obtener el compuesto 184 en forma de un sólido de color amarillo (71 mg, 46%).
15 HPLC: T. R. = 5,06 min, 97,4% (columna XBridge).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,63 (s, 3H); 7,57 (s, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,99 (d, 3H); 8,14-8,23 (m, 4H); 8,46 (s, 1H); 15,36 (amplio s, inter. 1H).
20 Espectro de masa (ESI+): m/z 359 (MH+, 100%).
Ejemplo 185
25 Éster etílico de ácido 3-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzoico
imagen142
Ejemplo 185 -Éster etílico de ácido 3-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)30 benzoico.
El compuesto 175 (150 mg, 0,42 mmol) se disuelve en 6 ml de etanol en presencia de pTsOH (8 mg, 0,04 mmol), y se somete a reflujo con agitación durante 18 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 12 g de sílice (12 ml/min, DCM), a fin de obtener el
35 compuesto 185 en forma de un sólido de color amarillo (138 mg, 84%).
HPLC: T. R. = 6,28 min, 95,8% (columna XBridge).
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18-07-2014
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 1,36 (t, 3H); 2,64 (s, 3H); 4,37 (q, 2H); 7,79 (t, 1H); 8,00 (d, 3H); 8,20-8,30 (m, 3H); 8,65 (s, 1H), 15,23 (amplio s, inter. 1H).
Espectro de masa (ESI+): m/z 405 (MH+, 100%).
Ejemplo 186 (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(3-piridin-3-il-fenil)-metanona
imagen143
O O
10 Ejemplo 186 -(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(3-piridin-3-il-fenil)-metanona.
El compuesto 142 (200 mg, 0,5 mmol) se disuelve en una atmósfera inerte en 1,5 ml de 1,4-dioxano en presencia de
15 ácido piridin-3-ilbórico (104 mg, 0,76 mmol), de ortofosfato tripotásico (1,27 mol/l, 679 µl, 0,86 mmol), de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (23 mg, 0,025 mmol) y de triciclo-hexilfosfina (21 mg, 0,076 mmol). El medio de reacción se calienta hasta 100°C durante 18 horas y luego se lleva nuevamente hasta temperatura ambiente, se diluye con DCM y se lava con una solución saturada de NH4Cl. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purifica en una columna de 12 g
20 de sílice (16 ml/min, gradiente de 0% a 5% de metanol en 7 min), a fin de obtener el compuesto 186 (128 mg, 62%).
HPLC: T. R. = 5,07 min, 97,5% (columna XBridge).
1H RMN, dmso-d6, δ (ppm): 2,67 (s, 3H); 7,77-7,82 (m, 3H); 7,98-8,01 (m, 3H); 8,11-8,15 (m, 2H); 8,22 (dd, 1H); 8,39 25 (s, 1H); 8,71 (d, 2H); 15,20 (amplio s, 1H, inter.).
Espectro de masa (ESI+): m/z 393 (MH+, 100%).
Ejemplos 187 a 195
30
imagen144
Los compuestos 187 a 195 se sintetizaron a partir del compuesto 144 y a partir de diversos ácidos bóricos, de acuerdo con el mismo método que aquel descripto para la preparación del compuesto 186.
Ej.*
R Denominación de los compuestos HPLC** Rend. M-H(MH+)
187
imagen145 N (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il)-(3-piridin-4-il-fenil)-metanona 5,02’ 97,5% 62% 393
188
imagen146 N (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il)-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-metanona 5,04’ 93% 49% 407
189
imagen147 N (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il)-[3-(5-metil-piridin-3-il)-fenil]-metanona 5,09’ 97,9% 53% 407
E10706624
18-07-2014
Ej.*
R Denominación de los compuestos HPLC** Rend. M-H(MH+)
190
N (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il)-[3-(4-metil-piridin-3-il)-fenil]-metanona 5,05’ 98,1% 60% 407
191
N (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il)-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-metanona 5,02’ 100% 70% 407
192
N O (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il)-[3-(4-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-metanona 5,07’ 100% 21% 423
193
N F (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il)-[3-(6-fluor-piridin-3-il)-fenil]-metanona 6,28’ 97,3% 37% 411
194
N O (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il)-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-metanona 6,41’ 96,9% 63% 423
195
N O (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il)-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-metanona 6,35’ 97,5% 27% 423
* 1H RMN, dmso-d6, Ej. 187: 2,67 (s, 3H); 7,77-7,82 (m, 3H); 7,98-8,01 (m, 3H); 8,11-8,15 (m, 2H); 8,22 (dd, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,71 (d, 2H); 15,20 (amplio s, 1H, interc.). Ej. 188: 2,54 (s, 3H); 2,67 (s, 3H); 7,41 (d, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,988,07 (m, 6H); 8,19-8,23 (m, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 15,28 (amplio s, 1H, interc.). Ej. 189: 2,40 (s, 3H); 2,97 (s, 3H); 7,76 (t, 1H); 7,98-8,09 (m, 6H); 8,19-8,24 (m, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 15,25 (amplio s, 1H, interc.). Ej. 190: 2,35 (s, 3H); 2,68 (s, 3H); 7,42 (d, 1H); 7,76 (d, 2H); 7,97-8,07 (m, 5H); 8,19-8,23 (m, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 15,35 (amplio s, 1H, interc.). Ej. 191: (CDCl3) 2,58 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); 7,24 (dd, 1H); 7,51-7,64 (m, 3H); 7,78-7,84 (m, 2H); 7,91-7,96 (m, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,19-8,23 (m, 2H); 8,56 (dd, 1H); 15,75 (s, 1H, interc.). Ej. 192: 2,70 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 7,24 (d, 1H); 7,69 (t, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,96-8,00 (m, 4H); 8,17-8,21 (m, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,51 (d, 1H); 15,48 (amplio s, 1H, interc.). Ej. 193: 2,67 (s, 3H); 7,37 (dd, 1H); 7,77 (t, 1H); 8,00 (amplio s, 3H); 8,04-8,11 (m, 2H); 8,19-8,23 (m, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,32-8,39 (td, 1H); 8,32 (s, 1H); 15,24 (amplio s, 1H, interc.). Ej. 194: 2,70 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 7,16 (dd, 1H); 7,70 (t, 1H); 7,82-7,89 (m, 2H); 7,98-8,03 (m, 4H); 8,17-8,24 (m, 2H); 8,37 (s, 1H); 15,53 (amplio s, 1H, interc.). Ej. 195: 2,67 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 6,98 (d, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,998,05 (m, 5H); 8,09 (dd, 1H); 8,21 (amplio s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 15,30 (amplio s, 1H, interc.).** Columna XBridge.
Ejemplos 196 y 197
imagen148
Los compuestos 196 y 197 se sintetizaron a partir de sacarina y a partir de 2-bromo-1-(3-clorofenil)etanona y 2bromo-1-(3-fluorfenil)etanona, respectivamente, de acuerdo con el mismo método que aquel descripto para la preparación del compuesto 1.
Ej.*
R Denominación de los compuestos HPLC** Rend.1 M-H
196
Cl (3-Cloro-fenil)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin3-il)-metanona 6,43’ 98,7% 37% 348/350
197
F (3-Fluor-fenil)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3il)-metanona 6,14’ 96,5% 19% 332
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1 Rendimiento total para las 3 etapas.
* 1H RMN, dmso-d6, Ej. 196: 2,66 (s, 3H); 7,67 (t, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,99 (s, 5H); 8,15 (amplio s, 1H); 15,07 (amplio s, 1H, inter.). Ej. 197: 2,65 (s, 3H); 7,58 (t, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,76 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 7,99 (amplio s, 3H); 8,20 (amplio s, 1H); 15,15 (amplio s, 1H, inter.).** Columna XBridge.
Los derivados de la presente invención son inhibidores selectivos de 11β-HSD1 en relación con 11β-HSD2, como queda demostrado con los resultados de los modelos que se describen a continuación.
1) Actividad enzimática humana de 11β-HSD1 de microsomas hepáticos luego del tratamiento con compuestos inhibidores (% inhibición).
El ensayo enzimático se basa en la conversión de cortisona en cortisol por 11β-HSD1. La reacción enzimática se inicia mediante la adición de 1 µg de microsoma hepático humano (Xenotech) a receptáculos (placas de 96 receptáculos de medio volumen, volumen de reacción de 50 µl) que contienen 160 nM de cortisona en un regulador Tris, 20 mM (pH 7,4) con EDTA, 5 mM, 200 µM de NADPH, y el compuesto inhibidor o el vehículo (DMSO al 1%). Se produce una curva de calibración de concentraciones de cortisol conocidas, en forma simultánea, en las mismas condiciones experimentales. Las placas se incuban durante 2 horas a 37°C (fase enzimática). Mediante e l agregado de 25 µl de conjugado de cortisol-d2 y de 25 µl de anticuerpo anticortisol marcado con Eu3+ criptato, por receptáculo, puede detenerse la reacción enzimática, y luego de la incubación durante 2 horas a temperatura ambiente, puede cuantificarse el cortisol formado (fase de detección) por HTRF® (CIS bio international, referencia 62CO2PEC). Se llevan a cabo las mediciones de fluorescencia con un lector Fusion™ α (Perkin Elmer). Para cada receptáculo, se mide la fluorescencia a 620 nm y a 665 nm. Se calculan una relación (λ665 nm/λ620 nm) y una señal FRET específica, con las cuales puede determinarse un porcentaje de inhibición para cada concentración de compuesto inhibidor evaluada.
Referencias (pósteres):
"IC50 determination of Carbenoxolone and Glycyrrhetinic acid on 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity by HTRF®": C. Tokuda et al., Screentech, March 2004, San Diego (USA).
"New Cortisol assay for 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type 1 activity using a new HTRF® acceptor, d2": M. Amoravain et al., SBS, 12th Annual Conference, September 2006, Seatle (USA).
2) Actividad enzimática humana de 11β-HSD1 de microsomas hepáticos luego del tratamiento con compuestos inhibidores (% inhibición o EC50).
El ensayo enzimático se basa en la conversión de [3H] cortisona en [3H] cortisol por 11β-HSD1. La reacción enzimática se inicia mediante la adición de 1 µg (estandardización de esta cantidad a fin de obtener 80% del máximo de la conversión de sustrato en las condiciones experimentales) de microsomas hepáticos humanos (Xenotech) a receptáculos (Optiplate™ placas de 96 receptáculos, volumen de reacción de 50 µl) que contenían 20 nM de [1,2-3H] cortisona (actividad específica de 40-50 Ci/mmol, Amersham-GE Healthcare) en un regulador de HEPES, 50 mM, a (pH 7,4), con KCl, 100 mM; NaCl, 5 mM; MgCl2, 2 mM; NADPH, 1 mM, y el compuesto inhibidor o el vehículo (DMSO al 1%). Las placas selladas se centrifugan a baja velocidad, para la mezcla de los componentes, y luego se incuban durante 2 horas a 37°C (fase enzimática). La reacci ón enzimática se detiene mediante la adición de 70 µl/receptáculo de complejo [10 mg/ml de cuentas SPA de itrio silicato asociadas con la proteína A (GE Healthcare) y preincubadas con un anticuerpo monoclonal anticortisol (East Coast Biologics, ME)] que contiene 10 µM de ácido 18β-glicerrhitínico. Las placas se sellan y luego se incuban con baja agitación orbital durante 2 horas a temperatura ambiente (fase de detección). Después de la centrifugación, se realizan las mediciones con un contador de centelleo (TopCount NXT (Perkin Elmer). Se calcula un porcentaje de inhibición para cada concentración de compuesto evaluada, en relación con la actividad enzimática estándar (portador de DMSO al 1%), con el cual puede determinarse entonces el potencial de cada compuesto (EC50 obtenido por el programa informático SigmaPlot v.11, una ecuación logística con 4 parámetros).
Referencias:
"Development and application of a scintillation proximity assay (SPA) for identification of selective inhibitors of 11βhydroxysteroid dehydrogenase type 1": S. Mundt et al., ASSAY and Drug Development Technologies, volume 3, number 4, 367-375, 2005.
"High-throughput screening of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in scintillation proximity assay format": K. Solly et al., ASSAY and Drug Development Technologies, volume 3, number 4, 377-384, 2005.
3) Actividad enzimática humana de 11β-HSD2 de microsomas renales luego del tratamiento con los compuestos inhibidores (% inhibición).
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El ensayo enzimático se basa en la conversión de [3H] cortisol en [3H] cortisona por 11β-HSD2. La reacción enzimática se inicia mediante la adición de 0,75 µg (estandarización de esta cantidad a fin de obtener 80% del máximo de conversión del sustrato en las condiciones experimentales) de microsomas renales humanos (Xenotech) a receptáculos (placas de 96 receptáculos Optiplate™, un volumen de reacción de 50 µl) que contienen 8 nM [1,2,6,7-3H] cortisol (actividad específica de 70-75 Ci/mmol, Amersham-GE Healthcare) en un regulador de HEPES, 50 mM (pH 7,4) con KCl, 100 mM; NaCl, 5 mM; MgCl2, 2 mM; NAD+, 1 mM; y el compuesto inhibidor o el vehículo (DMSO al 1%). Las placas selladas se centrifugan a baja velocidad a fin de mezclar los componentes, y luego se incuban durante 2 horas a 37°C (fase enzimática). L a reacción enzimática se detiene mediante el agregado de 70 µl/receptáculo de complejo [10 mg/ml de cuentas SPA de itrio silicato asociadas con proteína A (GE Healthcare) y preincubadas con un anticuerpo monoclonal anticortisol (East Coast Biologics, ME)] que contiene 10 µM de ácido 18β-glicerrhitínico. Las placas se sellan y luego se incuban con baja agitación orbital durante 2 horas a temperatura ambiente (fase de detección). Después de la centrifugación, se realizan las mediciones con un contador de centelleo TopCount NXT (Perkin Elmer). Se calcula un porcentaje de inhibición para cada concentración de compuesto evaluada en relación con la actividad enzimática estándar (portador de DMSO al 1%).
Referencias:
"Development and application of a scintillation proximity assay (SPA) for identification of selective inhibitors of 11βhydroxysteroid dehydrogenase type 1": S. Mundt et al., ASSAY and Drug Development Technologies, volume 3, number 4, 367-375, 2005.
"High-throughput screening of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in scintillation proximity assay format": K. Solly et al., ASSAY and Drug Development Technologies, volume 3, number 4, 377-384, 2005.
Resultados:
Los ejemplos que siguen, seleccionados de compuestos de la presente invención, ilustran la capacidad muy inesperada de estos compuestos para la inhibición selectiva de 11β-HSD1, en relación con 11β-HSD2:
Ejemplos
11β-HSD1/HTRF 11β-HSD1/SPA 11β-HSD2/SPA
% inhib. (10 -6 M)
% inhib. (10 -6 M)
EC50 (nM) % inhib. (10 -5 M)
1
99 97 16 42
3
99 93 64 33
9
98 88 60 5
17
100 99 11 61
18
100 91 69 25
46
100 91 72 63
54
100 97 27 71
123
100 93 43 31
142
100 87 21 -
192
100 98 17 -
El objeto de la presente invención comprende los compuestos de la fórmula general (I), o uno de sus estereoisómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como un fármaco.
El objeto de la presente invención además comprende composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula general (I), o uno de sus estereoisómeros, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable, como fármacos. Estas composiciones, por ejemplo, pueden adoptar la forma de composiciones sólidas, líquidas, emulsiones, lociones o cremas.
Estas composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula general (I)
o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse para la inhibición de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11βHSD1).
Estas composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula general (I)
o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse tanto para el tratamiento curativo como preventivo de la diabetes tipo 2.
Estas composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula general (I)
o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden usarse tanto para el tratamiento curativo como preventivo de trastornos relacionados con la 11β-hydroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11βHSD1); o de la obesidad; o dislipidemia; hipertensión arterial; ateroesclerosis y patologías clínicas que son consecuencia de las anteriores, tales como accidente cerebrovascular coronario, accidente cerebrovascular, arteritis de los miembros inferiores, hiperglucemia; intolerancia a la glucosa; o insulinorresistencia; hipertrigliceridemia;
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hipercolesterolemia; restenosis, pancreatitis; retinopatía, nefropatía, neuropatía; o ciertos tipos de cáncer o glaucoma.
Estas composiciones pueden administrarse junto con un agente antidiabético, por ejemplo, biguanidas (tales como metformina), diversas formas de insulina, sulfonilureas (por ejemplo, carbutamida, glibornurida, glipizida, gliclazida, glibenclamida, glimepirida), meglitinidas (por ejemplo, nateglinida, repaglinida, mitiglinida), moduladores de PPAR (sigla en inglés de "receptor activado por proliferador de peroxisoma") (por ejemplo, pioglitazona), inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, miglitol, voglibosa), análogos de GLP-1 (GLP: sigla en inglés de "péptido de tipo glucagón") (por ejemplo, exenatida, liraglutida), inhibidores de DPP-4 (sigla en inglés de "dipeptidil peptidasa") (por ejemplo, sitagliptina, vildagliptina), análogos de amilina (por ejemplo, pramLintida).
Estas composiciones además pueden administrarse junto con un agente contra la obesidad, tal como orlistat o sibutramina.
Como composiciones sólidas para la administración oral, pueden usarse comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, comprimidos) o gránulos. En estas composiciones, el ingrediente activo de acuerdo con la invención se mezcla con uno o más diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo una corriente de argón. Estas composiciones además pueden comprender agentes diferentes de los diluyentes, por ejemplo, uno
o más lubricantes tales como estearato de magnesio o talco, o un agente colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para la administración oral, pueden usarse soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elíxires, todos farmacéuticamente aceptables, que contienen diluyentes inertes tales como agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina, Estas composiciones pueden comprender agentes diferentes de los diluyentes, por ejemplo, agentes humectantes, edulcorantes, espesadores, agentes saborizantes o estabilizadores.
Las composiciones estériles para la administración parenteral, preferentemente, pueden ser soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como solvente o vehículo, pueden usarse agua, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, en particular, aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo, etil oleato u otros solventes orgánicos adecuados. Estas composiciones además pueden contener coadyuvantes, en particular, agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizadores. La esterilización puede lograrse de varias formas, por ejemplo, mediante la filtración aséptica, mediante la incorporación, en la composición, de agentes esterilizantes, mediante la irradiación o mediante el calentamiento. Además, pueden prepararse como composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento de uso, en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del ingrediente activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; en general, comprenden entre 0,001 g y 1 g (preferentemente, entre 0,005 g y 0,75 g) por día, preferentemente, por vía oral, para un adulto, con dosis unitarias que varían de 0,1 mg a 500 mg de ingrediente activo. En general, el médico determinará la dosificación adecuada de acuerdo con la edad, el peso y otros factores específicos para el sujeto tratado.

Claims (17)

  1. E10706624
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    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos que presentan la fórmula general (I):
    R1 imagen1
    OO R4 imagen2R2
    N S R3R'4
    5 OO
    I
    en la que:
    10 R1 representa: Hidrógeno; alquilo C1-C6; COR5; SO2R5; CO(CH2)mR6; CO(CH2)mOR6; (CH2)mR6; (CH2)mCONR7R8; (CH2)nNR7R8; (CH2)nOR6; CHR7OR9; (CH2)mR10
    m representa: 1 a 6 15 n representa: 2 a 6
    R2 representa:
    20 -un fenilo sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre un halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe, COMe, CMe(OH)CF3, CH(OH)CF3, COOR7, CONR7R11;
    -un naftilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, bifenilo, fenilo piridina o un heterociclo diferente de indol, en el caso en el que R1, R4 y R’4 representan un hidrógeno, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos 25 seleccionados de entre un halógeno o alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, OMe, SMe;
    -un cicloalquilo, o bien no sustituido o sustituido con OH, CONH2, SO2Me, SO2NH2;
    con la condición de que:
    30 -el grupo R2 siempre está unido al carbonilo a través de un átomo de carbono; -cuando R2 es un fenilo, el sustituyente COOR7 nunca se encuentra en la posición 4 en relación con el
    carbonilo;
    35 R3 representa: metilo o etilo;
    R4 y R’4, idénticos o diferentes, representan: hidrógeno; halógeno; alquilo C1-C6; CN; CF3; OCF3; SMe; OMe; NR7R8; SO2Me;
    40 R5 representa: alquilo C1-C6; fenilo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un naftilo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno o alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un cicloalquilo, o bien no sustituido o sustituido con un CONH2, SO2Me, SO2NH2; heteroarilo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe;
    45 R6 representa: hidrógeno; alquilo C1-C6; fenilo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un naftilo o heterociclo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno o alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un cicloalquilo, o bien no sustituido o sustituido con CONH2, SO2Me, SO2NH2;
    50 R7 representa: hidrógeno, alquilo C1-C6;
    R8 representa: hidrógeno, alquilo C1-C6, fenilo, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un naftilo o heterociclo, o bien no 55 sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, SMe; un cicloalquilo, o bien no sustituido o sustituido con CONH2, SO2Me, SO2NH2;
    R7 y R8 tomados juntos pueden formar un ciclo de 4 a 6 miembros con el átomo de nitrógeno al que están unidos, que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, S u O, y que puede estar o bien no
    sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 arilo o arilo; R9 representa: COOMe, COOEt; R10 representa: halógeno, COOH, COOR7; R11 representa: hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 cicloalquilo, cicloalquilo, arilo, alquilo C1-C6 arilo;
    además de sus estereoisómeros, sales y solvatos aceptables para uso terapéutico.
  2. 2.
    Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por que R1 es un hidrógeno.
  3. 3.
    Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por que OR1 representa un éster o un éter.
  4. 4.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados por que R2 representa un naftilo o un 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, o un bifenilo o una fenilo piridina, o bien no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de un halógeno, alquilo C1-C6, CN, OH, CF3, OCF3, OMe, SMe; o un fenilo sustituido con uno o más halógenos, CN, CF3 o alquilo C1-C6.
  5. 5.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados por que R4 y R’4 representan un hidrógeno.
  6. 6.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il) metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(adamantan-1-il) metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(4-metilfenil) metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(4-clorofenil) metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(4-cianofenil) metanona Bifenil-4-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il) metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(2,4-diclorofenil) metanona (4-Hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(adamantan-1-il) metanona (4-Hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il) metanona (4-Hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(4-metilfenil) metanona (4-Hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(4-clorofenil) metanona Bifenil-4-il-(4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)metanona (5-Cloro-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il) metanona (5-Cloro-4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il) metanona (6-Fluoro-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il) metanona (6-Fluoro-4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il) metanona (7-Fluoro-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il) metanona (7-Fluoro-4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il) metanona Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido benzoico Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ciclohexanocarboxílico Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ter-butilcarboxilico
    Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-metilbenzoico Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-clorobenzoico Éster 16-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ter
    butilcarboxilico
    Éster 6-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ciclohexanocarboxílico Éster 6-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido benzoico Éster 6-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-metilbenzoico Éster 6-fluoro-2-etil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ter-butilcarboxílico Éster 6-fluoro-2-etil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido
    ciclohexanocarboxílico Éster 6-fluoro-2-etil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido benzoico Éster 6-fluoro-2-etil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-metilbenzoico Éster 6-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-clorobenzoico Éster 6-fluoro-2-etil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-clorobenzoico Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido naftalen-1-ilcarboxílico Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido naftalen-2-ilcarboxílico Éster 2-metil-3-(4-cianobenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido naftalen-1-ilcarboxílico Éster 2-metil-3-(4-cianobenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido naftalen-2-ilcarboxílico Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-clorobenzoico Éster 2-metil-3-(4-cianobenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-clorobenzoico Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (naftaleno-2-iloxi)acético Éster 2-metil-3-(4-cianobenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (naftaleno-2-iloxi)acético Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (naftaleno-1-iloxi)acético Éster 2-metil-3-(4-cianobenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (naftaleno-1-iloxi)acético Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (4-clorofenoxi)acético Éster 2-metil-3-(4-cianobenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (4-clorofenoxi)acético Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido acético Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 2,4-diclorobenzoico Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-fluorobenzoico Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin -4-ílico de ácido ciclopentanoico Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 2-furanoico Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido tiofen-2-carboxílico Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 3-clorobenzoico Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 2-clorobenzoico Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-ilcarbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin -4-ílico de ácido fenoxiacético (4-Metoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona (4-Etoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il) metanona (4-Propiloxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il) metanona (4-Butiloxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il) metanona (4-(2-Cloroetoxi)-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(p-tolil) metanona (4-[2-(Naftalen-2-iloxi)etoxi]-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il) (p-tolil)metanona (4-(2-Fenoxi-etoxi)-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il)metanona Metilo 2-(2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi) acetato Ácido 2-(2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi)acético 2-(2-Metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi)-N-(naftalen-1-il)acetamida 2-(2-Metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi)-N-(adamantan-1-il)acetamida 2-(2-Metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi)-N-(adamantan-2-il)acetamida Metilo 2-(1,1-dioxo-2-metil-3-(4-metilbenzoil)-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi) acetato Ácido (1,1-dioxo-2-metil-3-(4-metilbenzoil)-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi)acético 2-[2-Metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]-1-piperidin-1-il-etanona 2-[2-Metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona 1-(4-Bencil-piperazin-1-il)-2-[2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]-etanona Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (4-cloro-fenoxi)-acético Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (naftalen-1-iloxi)-acético Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (naftalen-2-iloxi)-acético (4-[2-(naftalen-1-iloxi)etoxi]-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(p-tolil)metanona (4-[2-(4-clorofeniloxi)etoxi]-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(p-tolil)metanona Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido acético Éster 2-metil-3-(4-metilbenzoil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido propanoico (4-metiloxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(p-tolil)metanona (4-etiloxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(p-tolil)metanona [4-(2-Bromo-etoxi)-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il]-naftalen-2-il-metanona {4-[2-(4-Cloro-fenoxi)-etoxi]-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il}-naftalen-2-il-metanona Etilo éster 1-[2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]-etílico de ácido carbónico [2-Metil-4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il]-naftalen-2-il-metanona Éster 5-cloro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-cloro-benzoico Éster 5-cloro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido ciclohexanocarboxílico Éster 5-cloro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido benzoico Éster 6-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-cloro-benzoico Éster 6-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido
    ciclohexanocarboxílico Éster 6-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido benzoico Éster 7-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-cloro-benzoico Éster 7-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido
    ciclohexanocarboxílico Éster 7-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido benzoico Éster 7-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido acético Éster 7-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido fenoxi-acético Éster 7-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido (4-cloro-fenoxi)
    acético (5-Cloro-4-etoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona (5-Cloro-4-propoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona (6-Fluoro-4-metoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona (6-Fluoro-4-etoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona (6-Fluoro-4-propoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona (7-Fluoro-4-metoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona (7-Fluoro-4-etoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona (7-Fluoro-4-propoxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona Éster metílico de ácido[7-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]-acético Éster metílico de ácido[7-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]-acético 2-[7-Fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]-1-piperidin-1-il-etanona 2-[7-Fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]-1-(4-metil-piperazin-1-il)
    etanona
    1-(4-Bencil-piperazin-1-il)-2-[7-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-iloxi]etanona Éster 7-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido bencenosulfónico Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido bencenosulfónico Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-cloro-bencenosulfónico Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-metil-bencenosulfónico Éster 2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-ciano-bencenosulfónico Éster 7-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-cloro
    bencenosulfónico Éster 7-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-metil
    bencenosulfónico Éster 7-fluoro-2-metil-3-(naftaleno-2-carbonil)-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-4-ílico de ácido 4-cianobencenosulfónico
    (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-7-piperidin-1-il-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona (7-Dimetilamino-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-7-pirrolidin-1-il-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona [4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-7-(4-fenil-piperazin-1-il)-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il]-naftalen-2-il-metanona (7-ter-butil-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(naftalen-2-il) metanona (4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(3,4-diclorofenil) metanona (4-Hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(3,4-diclorofenil) metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(benzofuran-2-il) metanona (4-Hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)(benzofuran-2-il) metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)
    metanona (7-Fluoro-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-metanona (7-Fluoro-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2
    il)-metanona (2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)-(4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona Benzo[1,3]dioxol-5-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona Benzo[1,3]dioxol-5-il-(4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-(4-hidroxi-2-etil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona Benzo[b]tiofen-5-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona Benzofuran-5-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(1-metil-1H-benzoimidazol-5-il)-metanona Benzo[b]tiofen-2-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (4-ter-Butil-fenil)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (3-Bromo-fenil)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzonitrilo (3,4-Dimetil-fenil)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(3-trifluorometil-fenil)-metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(4-trifluorometil-fenil)-metanona Adamantan-2-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona Croman-6-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (7-Bromo-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona (7-Cloro-4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona (4-Hidroxi-2,7-dimetil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona Bifenil-3-il-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (2'-Fluoro-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (3'-Fluoro-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (4'-Fluoro-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (2'-Cloro-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (3'-Cloro-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (4'-Cloro-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (2'-Metil-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (3'-Metil-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (4'-Metil-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (2'-Metoxi-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (3'-Metoxi-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (4'-Metoxi-bifenil-3-il)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(3'-trifluorometil-bifenil-3-il)-metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(4'-trifluorometil-bifenil-3-il)-metanona 3'-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-bifenil-3-carbonitrilo 3'-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-bifenil-4-carbonitrilo (4-Hidroxi-7-metanosulfonil-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-naftalen-2-il-metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(1-fenil-ciclopropil)-metanona 1-[3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil) -fenil]-etanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]
    metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil)-fenil]-metanona Ácido 3-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzoico 3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-N-metil-benzamida 3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-N,N-dimetil-benzamida N-Etil-3-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzamida 3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-N,N-dietil-benzamida N-Ciclopropil-3-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzamida N-Ciclopropilmetil-3-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzamida
    5 3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-N-fenil-benzamida N-Bencil-3-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzamida
    10 3-(4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzamida Éster etílico de ácido 3-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazina-3-carbonil)-benzoico (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(3-piridin-3-il-fenil)-metanona
    15 (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-(3-piridin-4-il-fenil)-metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-metanona 20 (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-[3-(5-metil-piridin-3-il)-fenil]-metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-[3-(4-metil-piridin-3-il)-fenil]-metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-metanona 25 (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-[3-(4-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-[3-(6-fluoro-piridin-3-il)-fenil]-metanona 30 (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-metanona (4-Hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-fenil]-metanona (3-Cloro-fenil)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona 35 (3-Fluoro-fenil)-(4-hidroxi-2-metil-1,1-dioxo-1,2-dihidro-2H-benzo[e][1,2]tiazin-3-il)-metanona
  7. 7. Método para la preparación de los compuestos de la fórmula general (Ia), que corresponde a la fórmula I según
    cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, caracterizado por que se 40 condensa un producto intermedio de la fórmula general (IV)
    imagen3
    IV
    en la que R2, R4 y R’4 se definen según la reivindicación 1, con un producto intermedio de la fórmula general R3-Y, 45 en la que R3 se define según la reivindicación 1, e Y representa un grupo saliente.
  8. 8. Método para la preparación de los compuestos de la fórmula general (Ib), que corresponde a la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R1 es diferente de un átomo de hidrógeno, caracterizado por que se condensa un producto intermedio de la fórmula general (Ia)
    50
    imagen4
    Ia
    en la que R2, R3, R4 y R’4 se definen segun la reivindicación 1, con un producto intermedio de la fórmula general R1-Z en la que R1 se define como anteriormente, y Z representa un grupo saliente.
    5 9. Método para la preparación de los compuestos de la fórmula general (Ic), que corresponde a la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R1 representa (CH2)nNR7R8 o (CH2)nOR6, caracterizado por que se condensa un producto intermedio de la fórmula general (V)
    imagen5(CH2)nX'
    OO R4 imagen6R2
    N S R3R'4
    OO
    V
    10 en la que R2, R3, R4, R’4, n se definen según la reivindicación 1, y X’ representa un grupo saliente, con un producto intermedio de la fórmula general R7R8NH o R6OH, en la que R7 R8 y R6 se definen según la reivindicación 1.
  9. 10. Método para la preparación de los compuestos de la fórmula general (Id), que corresponde a la fórmula I según
    15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R1 representa (CH2)nCONR7R8, caracterizado por que se condensa un producto intermedio de la fórmula general (VII)
    (CH2)mCOOH
    imagen7
    OO R4
    imagen8R2
    N S R3R'4
    OO
    VII
    20 en la que R2, R3, R4, R’4 y m se definen según la reivindicación 1, con un producto intermedio de la fórmula general R7R8NH en la que R7 y R8 se definen según la reivindicación 1.
  10. 11. Método para la preparación de los compuestos de la fórmula general (If), que corresponde a la fórmula I según
    cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R4 representa NR7R8, caracterizado por que se condensa un 25 producto intermedio de la fórmula general (Ie)
    imagen9HO O R'4
    R2
    N S R3F
    OO
    Ie
    en la que R2, R3, y R’4 se definen según la reivindicación 1, con un producto intermedio de la fórmula general 30 R7R8NH en la que R7 y R8 se definen según la reivindicación 1.
  11. 12. Método para la preparación de los compuestos de la fórmula general (Ih), que corresponde a la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R2 representa un bifenilo o fenilo piridina, o bien no sustituido o sustituido, caracterizado por que se condensa un producto intermedio de la fórmula general (Ig)
    35
    imagen10
    imagen11OH O
    R'4
    N S R3
    R4 X
    OO
    Ig
    en la que R3, R4, R’4 se definen según la reivindicación 1, y X representa un grupo saliente, con un ácido bórico.
    5 13. Método para la preparación de los compuestos de la fórmula general (Ik), que corresponde a la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R2 representa un fenilo sustituido con una amida en la posición orto o meta, caracterizado por que se condensa un producto intermedio de la fórmula general (Ij)
    OH O
    Ij
    10 en la que R3, R4, R’4 se definen según la reivindicación 1, con una amina de la fórmula general R7R11NH en la que R7 y R11 se definen según la reivindicación 1.
  12. 14.
    Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como fármacos. 15
  13. 15. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo por lo menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, como fármacos.
  14. 16.
    Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 15, tanto para el tratamiento curativo como preventivo de la 20 diabetes tipo 2.
  15. 17. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 15, tanto para el tratamiento curativo como preventivo de trastornos relacionados con la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11βHSD1); o de la obesidad; o dislipidemia; o hipertensión arterial; o ateroesclerosis y patologías clínicas que son resultado de las mismas, tales
    25 como accidente cerebrovascular coronario, accidente cerebrovascular, o arteritis de los miembros inferiores; o hiperglucemia; o intolerancia a la glucosa; o insulinorresistencia; o hipertrigliceridemia; o hipercolesterolemia; o restenosis; o pancreatitis; o retinopatías; o nefropatías; o neuropatías; o ciertos tipos de cáncer o glaucomas.
  16. 18. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 15, en combinación con un vehículo farmacéuticamente
    30 aceptable y administradas junto con un agente antidiabético, tal como biguanidas, diversas formas de insulina, sulfonilureas, meglitinidas, moduladores de PPAR, inhibidores de alfa-glucosidasa, análogos de GLP-1, inhibidores de DPP-4 y análogos de amilina.
  17. 19. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 15, en combinación con un vehículo farmacéuticamente 35 aceptable y administradas junto con un agente contra la obesidad tal como orlistat o sibutramina.
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